CN101468216A - 一种带药可降解镁合金心血管支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及生物材料技术领域，特别适用于生物医用材料的表面改性领域；具体为一种带药可降解镁合金心血管支架及其制备方法，旨在降低镁合金在生物体内的初期降解速度，并在镁合金支架表面携带治疗性药物，从而保证镁合金支架在体内的力学性能并更好地抑制新生内膜的增生。在镁合金支架表面制备含氟转化膜，并在镁合金支架外层制备载药层；防护层为含氟转化膜，含氟转化膜在镁合金的降解过程中有自愈合能力，可有效降低镁合金支架的体内降解速度，表面光滑，不易在支架表面开裂、脱落；载药层由药物载体聚合物或蛋白与治疗性药物组成，载药层可释放治疗性药物，减少支架植入后再狭窄的发生率，并对镁合金支架的降解速度有控制作用。

Description

一种带药可降解镁合金心血管支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物材料技术领域，特别适用于生物医用材料的表面改性领域；具体为一种带药可降解镁合金心血管支架及其制备方法。

背景技术

在心血管治疗领域中，介入性支架治疗成为最重要的手段。载药金属支架使得术后再狭窄率较非支架治疗有了明显的降低。但心血管支架目前仍以非降解的金属材料为主(如316L不锈钢、钴-铬合金等)，属于永久植入器械。然而，其存在对血管管壁的永久性物理刺激、与非植入部位血管力学性能的不相匹配、长期植入后的内膜增生、不能引导术后的血管再生以及由于重金属离子释放引起的局部炎症反应等不足。可降解心血管支架的开发可以很好地解决非降解支架的上述问题，并可在病变部位二次植入支架。然而目前大部分可降解的高分子支架在力学性能上尚不能满足支架的要求，造成支架植入后的早期弹性回缩，高分子降解过程中所诱发的急性及慢性炎症等也限制了可降解高分子支架的发展。

可降解镁合金心血管支架的开发受到了人们的广泛关注，它可在支架植入初期，为受损血管提供足够而稳定的力学支撑作用，并随着血管再生的完成，在体内实现完全降解。同时，由于镁具有优异的生物相容性，是人体内仅次于钙、钠和钾的常量元素，参与体内一系列新陈代谢过程，并具有抑制内膜增生的功能，可以减少支架植入后的再狭窄发生率，因而镁合金被寄希望成为新一代的心血管支架材料。

瑞士的Biotronic公司自2003年开始开发镁合金支架，采用WE43镁合金制作出可降解镁合金心血管支架，其力学性能与传统的316L不锈钢支架相当，并进行了动物试验及初期的临床试验。近几年，国内也相继开展了镁合金心血管支架的研究与开发。

从国内外研究结果可以看出，镁合金在血管内的降解速度仍然过快，这会引起一系列不良后果，如：力学损失过快；局部过高的pH值破坏了环境的生物相容性；剧烈的气泡生成，不利于内皮细胞及时地包裹支架。此外，目前的镁合金支架表面未携带药物涂层，使得初期抑制的内膜增生效果不够明显。在一项中国专利申请(公开号：CN 100998897A)中介绍了一种具有双重可控释放涂层的可吸收镁合金支架及其制备方法，对镁合金支架进行了防护处理并在表面携带了药物涂层。然而，其表面防护层采用的稀土转化膜、阳极氧化膜等都具有很大的脆性，易在支架膨胀和压缩过程中产生裂纹甚至断裂，影响支架的力学性能及耐蚀性能。因而，本发明提出一种更加适合镁合金支架的表面防护方法及表面携带药物涂层。

发明内容

本发明提供了一种带药可降解镁合金心血管支架及其制备方法，旨在降低镁合金在生物体内的初期降解速度，并在镁合金支架表面携带治疗性药物，从而保证镁合金支架在体内的力学性能及更好地抑制新生内膜的增生。

本发明的技术方案是：

一种带药可降解镁合金心血管支架，在镁合金支架表面设有防护层，并在镁合金支架外层设有载药层；其中，防护层为含氟转化膜，可以控制镁合金支架的降解速度；载药层由药物载体聚合物或蛋白等与治疗性药物组成，可以释放治疗性药物，降低镁合金支架植入后的再狭窄率。

所述镁合金支架包括由下列镁合金采用激光加工方法制备的心血管支架：纯镁；Mg-Mn，Mg-Al-Zn，Mg-Al-Mn，Mg-Al-Si，Mg-Al-RE，Mg-Al-Ca，Mg-Al-Ca-RE，Mg-Al-Sr，Mg-Zn-Zr，Mg-Zn-Al，Mg-Zn-Al-Ca，Mg-Zn-Mn，Mg-RE-Zr，Mg-RE，Mg-RE-Mn，Mg-RE-Zn等镁合金系；以及为了提高镁合金性能而设计的新型镁合金体系。

所述镁合金支架在制备含氟转化膜之前，经过机械抛光、电解抛光、表面清洗、去酯、去氧化膜等工艺。然后，在镁合金支架表面制备含氟转化膜，并在镁合金支架外层制备载药层。

所述含氟转化膜中的氟，在镁合金的降解过程中可与镁离子形成氟化镁沉积在镁合金表面，从而有一定程度的自愈合功能，提高了镁合金的耐蚀性。其制备过程为：将镁合金支架浸泡于含有氟离子的化学转化液中，在一定的温度、pH值、时间条件下，通过化学反应、扩散等作用，在镁合金支架表面形成一定厚度的含氟转化膜。该层含氟转化膜的厚度为：10nm-50um。

本发明中含氟转化膜的制备为本领域常规技术，目的是获得含一定量氟的表面防护层。所述含氟转化膜的化学组成可以包括MgF₂，还可以包括MgO、Mg₃(PO₄)₂或Mg(OH)₂等，其中氟含量为0.1-40wt.％。所述含有氟离子的化学转化液可以包括氟盐或氢氟酸，还可以包括与氟起协同作用的磷酸盐或锰盐等，其余为水，其中氟离子的含量为0.1—80％(重量/体积)。

所述的带药聚合物(或蛋白)涂层，药物主要为可抑制支架植入后的内膜过度增生、降低植入后再狭窄的治疗性药物，如：紫杉醇(paclitaxel)、雷帕霉素(sirolimus)、肝素(heparin)、他克莫司(tacrolimus)、平滑肌细胞抑制剂(ABT—578)、硝普钠(SNP)等中的一种或几种。所述聚合物及蛋白主要作为治疗性药物的载体，用来控制药物的释放速度，并与内层转化膜一起对镁合金支架的降解速度起到协同作用。所述聚合物及蛋白包括：磷酸胆碱、聚乳酸及其共聚物、壳聚糖、聚乙二醇、聚氨酯、聚对二氧环己酮及其共聚物、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯及其共聚物、胶原蛋白、明胶、硫酸软骨素等，以及上述聚合物、蛋白的共混物质。所述药物的携带方式包括物理共混、化学接枝、静电吸附等方式，该载药层可分为单层或多层，厚度为10nm-50μm，载药层中的药物总含量可以控制在5-50wt.％。在多层结构中，每层中药物含量在0—100wt.％不等。

所述的带药聚合物(或蛋白)涂层可采用浸涂、喷涂、电镀、物理气相沉积、LBL技术等在带有含氟转化膜的镁合金支架表面上制备。

本发明中重量/体积的单位是：g/mL。

本发明的特点在于：

1、本发明提出一种带有表面含氟转化膜及载药层的镁合金心血管支架，该含氟转化膜具有一定程度的自愈合功能，可有效降低支架的降解速度，减少点蚀的发生，并且表面光滑，可承受支架的压缩、膨胀变形，不易在支架表面开裂、脱落。由于支架体积小，表面转化膜中氟含量很少，完全可以控制在人体的安全范围之内，不会因为含氟而改变支架的生物相容性。相反，由于控制了镁合金的降解速度，降低了降解产物的pH值，使支架的生物学性能更能满足生物体的要求。

2、本发明表面防护层采用含氟转化膜，在镁合金的降解过程中有一定的自愈合能力，可有效降低镁合金支架的体内降解速度，表面光滑，不易在支架表面开裂、脱落。

3、本发明外层设有载药层，载药层可释放治疗性药物，减少支架植入后再狭窄的发生率，并对镁合金支架的降解速度有一定的控制作用。

具体实施方式

实施例1

将Mg-Zn系镁合金(ZAC8502)用激光加工方法雕刻成支架，然后采用如下工艺对支架进行处理：

1、预处理

采用机械抛光及电解抛光工艺获得光滑的支架表面，用浓氢氟酸(重量/体积浓度为40％)、磷酸按体积比1：1复配的酸溶液洗涤，除去氧化皮、腐蚀产物及其它污物，处理温度为30℃，时间为1分钟，水洗。然后采用浓度为5％(重量/体积)的氢氟酸水溶液在40℃下，去除支架表面极薄的氧化膜，去除酸洗灰，时间为1分钟，水洗，干燥。

2、表面含氟转化膜的制备

转化液成份为：KH₂PO₄：13.5g/l，K₂HPO₄：27g/l，NaHF₂：3-5g/l，余量为水；处理温度为50-60℃，时间为20-50min，pH值为5-7，水洗，干燥。由此可获得含氟转化膜。本实施例中，含氟转化膜的主要成分为MgF₂、Mg₃(PO4)₂、Mg(OH)₂，通过能谱表征，其元素含量重量比为Mg：F：P：O＝80：8：10：2，其厚度为1μm。

3、外层载药层的制备

采用浸提法，将表面带有转化膜的镁合金支架浸于含有1％聚乳酸(重量/体积)、0.3％(重量/体积)雷帕霉素的三氯甲烷溶液中1分钟，60℃真空干燥，然后重复浸提、干燥过程4次。由此获得载药层，其厚度为8μm。

经过上述步骤所制备的镁合金支架，表面光滑，经过支架的压握、膨胀，表面无裂纹、脱离。

实施例2

将Mg-RE系镁合金(WE43)用激光加工方法加工成心血管支架，采用实施例1相同的表面预处理过程。其表面含氟转化膜的制备过程为：转化液成分为：20g/l硝酸锰，50g/l磷酸二氢钠，2g/l氟化钾，余量为水；处理温度为60℃，时间为60分钟，pH为5，水洗，干燥。本实施例中，含氟转化膜的主要成分为MgF₂、Mg₃(PO4)₂、Mg(OH)₂、MgO。通过能谱表征，其元素含量重量比为Mg：F：P：O＝80：3：8：9，转化膜厚度为1μm。

外层载药层的制备过程为：采用喷涂工艺，用专用喷涂装置将含有1-5％(重量/体积)壳聚糖/聚乙二醇共混物(其中，壳聚糖占40wt.％，聚乙二醇占60wt.％)、0.2-2％(重量/体积)紫杉醇的三氯甲烷溶液喷涂于支架表面，60℃真空干燥，获得的涂层厚度为2μm。然后，在外表面喷涂一层不含紫杉醇的1-5％(重量/体积)壳聚糖/聚乙二醇共混物(其中，壳聚糖占40wt.％，聚乙二醇占60wt.％)的三氯甲烷溶液，60℃真空干燥，获得的涂层厚度为5μm。

经过如上工艺处理的镁合金支架在模拟血浆中浸泡2周，无明显的点蚀现象发生，模拟血浆中有紫杉醇药物释放。

实施例3

将Mg-Al系镁合金(AZ31)用激光加工方法制备成心血管支架，采用实施例1相同的表面预处理过程。其表面含氟转化膜的制备过程为：将镁合金支架浸泡于20-40℃浓度为30％(重量/体积)的氢氟酸水溶液中48小时，水洗，干燥。本实施例中，含氟转化膜的成分为MgF₂、Mg(OH)₂。通过能谱表征，其元素含量重量比为Mg：F：O＝90：6：4，转化膜厚度为2μm。然后，在外表面制备载药层，其制备工艺如实施例2，不同的是药物载体采用聚三亚甲基碳酸酯共聚物(P(LA-TMC))，治疗性药物采用他克莫司(tacrolimus)。

经过如上工艺处理的镁合金支架，表面光滑，经过支架的压握、膨胀，表面无裂纹、脱离，细胞毒性为1级，满足植入性医疗器械的要求。表面药物释放周期为25-35天，镁合金支架的降解周期大于3个月。

实施例4

与实施例3不同的是，采用Mg-Zn合金(ZAC8502)制备镁合金支架，药物载体为聚对二氧环己酮共聚物(P(LA-PDO))，治疗性药物为硝普钠(SNP)。所得镁合金支架，在模拟血浆中的溶血率为2％，满足要求，表面药物释放周期小于30天，镁合金支架的降解周期大于3个月。

实施例5

与实施例2不同的是，采用纯镁(重量纯度>99.99％)制备镁合金支架，药物载体为胶原蛋白，并将其交联，提高其力学性能及血液相容性，治疗性药物为平滑肌细胞抑制剂(ABT-578)。

所得支架，浸泡于模拟血浆中，外层涂层不会因为镁基体降解而产生脱落现象，表面药物释放时间小于30天，镁支架的降解周期约为5个月。

实施例6

与实施例2不同的是，药物载体采用明胶/硫酸软骨素共混物(其中，明胶与硫酸软骨素的重量比为7：3)，药物采用肝素与雷帕霉素的共混药物(其中，肝素与雷帕霉素的重量比为1：3)。用所得支架的浸提液培养平滑肌细胞，细胞可见凋亡现象，说明所释放药物具有生物活性。

本发明含氟转化膜中，氟含量可以在0.1-40wt.％范围内，含氟转化膜厚度可以在10nm-50μm范围内；药物载体可以为：磷酸胆碱、聚乳酸及其共聚物、壳聚糖、聚乙二醇、聚氨酯、聚对二氧环己酮及其共聚物、聚酸酐、胶原蛋白、明胶或硫酸软骨素；或者，上述聚合物、蛋白的共混物质；治疗性药物为可抑制支架植入后的内膜过度增生、降低植入后再狭窄的治疗性药物，包括：紫杉醇、雷帕霉素、肝素、他克莫司、平滑肌细胞抑制剂、硝普钠中的一种或几种，载药层中的药物总重量含量控制可以在5-50％范围内；所述药物的携带方式可以包括物理共混、化学接枝或静电吸附等方式，载药层厚度可以为单层或多层，厚度在10nm-50μm范围内。载药层可以采用浸涂、喷涂、电镀、物理气相沉积、化学接枝或LBL技术在带有含氟转化膜的镁合金支架表面制备而得。

实验表明，以上选择均可适用于本发明。

Claims (6)

1.一种带药可降解镁合金心血管支架，其特征在于，在镁合金支架表面设有防护层，在镁合金支架外层设有载药层；其中，防护层为含氟转化膜，载药层由药物载体与治疗性药物组成。

2.如权利要求1所述的带药可降解镁合金心血管支架，其特征在于，含氟转化膜中，氟含量为0.1-40wt.％。

3.如权利要求1所述的带药可降解镁合金心血管支架，其特征在于，药物载体为：磷酸胆碱、聚乳酸及其共聚物、壳聚糖、聚乙二醇、聚氨酯、聚对二氧环己酮及其共聚物、聚酸酐、胶原蛋白、明胶或硫酸软骨素；或者，上述聚合物、蛋白的共混物质。

4.如权利要求1所述的带药可降解镁合金心血管支架，其特征在于，治疗性药物为可抑制支架植入后的内膜过度增生、降低植入后再狭窄的治疗性药物，包括：紫杉醇、雷帕霉素、肝素、他克莫司、平滑肌细胞抑制剂、硝普钠中的一种或几种，载药层中的药物总重量含量控制在5-50％。

5.如权利要求1所述的带药可降解镁合金心血管支架，其特征在于：含氟转化膜厚度为：10nm-50μm；载药层厚度为单层或多层，厚度为10nm-50μm。

6.一种如权利要求1所述的带药可降解镁合金心血管支架的制备方法，其特征在于：在镁合金支架表面制备含氟转化膜，在镁合金支架外层制备载药层；含氟转化膜的制备过程为：将镁合金支架浸泡于含有氟离子的化学转化液中，在镁合金支架表面形成厚度为10nm-50μm的含氟转化膜；载药层采用浸涂、喷涂、电镀、物理气相沉积、化学接枝或LBL技术在带有含氟转化膜的镁合金支架表面制备而得。