CN106237397A - 一种适用于膝关节以下动脉血管的生物可降解血管支架 - Google Patents

一种适用于膝关节以下动脉血管的生物可降解血管支架 Download PDF

Info

Publication number
CN106237397A
CN106237397A CN201610037858.4A CN201610037858A CN106237397A CN 106237397 A CN106237397 A CN 106237397A CN 201610037858 A CN201610037858 A CN 201610037858A CN 106237397 A CN106237397 A CN 106237397A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mass parts
magnesium
vascular scaffold
biodegradable vascular
biodegradable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610037858.4A
Other languages
English (en)
Inventor
沈晨阳
李伟浩
张韬
张永保
杨明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201610037858.4A priority Critical patent/CN106237397A/zh
Publication of CN106237397A publication Critical patent/CN106237397A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/02—Inorganic materials
    • A61L31/022—Metals or alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2002/823—Stents, different from stent-grafts, adapted to cover an aneurysm
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0009—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using materials or accessories for preventing galvanic or electrolytic corrosion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00011—Metals or alloys
    • A61F2310/00035—Other metals or alloys
    • A61F2310/00041—Magnesium or Mg-based alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00389—The prosthesis being coated or covered with a particular material
    • A61F2310/0097—Coating or prosthesis-covering structure made of pharmaceutical products, e.g. antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

本发明公开了一种适用于膝关节以下动脉血管的生物可降解血管支架。本发明提供的适用于膝关节以下的动脉血管的生物可降解血管支架，包括镁合金或镁制成的本体和覆盖本体表面的药物涂层；所述本体呈中空筒状圆柱型，截面直径为2.0-4.0mm，柱高为20-150mm。本发明将引领国内医用耗材的革命性创新，为膝下脉闭塞性病变的患者带来福音，并具有极高的科学意义和潜在经济效益。

Description

一种适用于膝关节以下动脉血管的生物可降解血管支架
技术领域
本发明属于植入人体的医疗器械领域，具体涉及一种适用于膝关节以下动脉血管的生物可降解血管支架。
背景技术
闭塞性下肢动脉硬化症和糖尿病下肢动脉闭塞症是最常见外周血管疾病之一，70岁以上的人群发病率在10％-20％以上。研究指出，膝关节以下动脉(膝下动脉)的狭窄/闭塞性病变是下肢动脉硬化闭塞症患者、尤其是有重症肢体缺血患者截肢和死亡的重要原因。对于膝关节以下的动脉病变，目前已有的治疗手段均“力不从心”：全身药物治疗对于重症肢体缺血患者的临床疗效欠佳，保守治疗的患者中6个月内有大约三分之一不得不进行踝上截肢；而由于血管流出道缺乏，适应血管搭桥手术的病例只占很少的比例；而传统的球囊扩张成形的疗效有限。
血管内支架的出现和发展是血管腔内治疗的里程碑式发展，其在冠脉、颈动脉、肾动脉、膝关节以上下肢动脉的治疗效果已得到世界范围内大量研究所证实。从第一代不锈钢支架，到新一代镍钛记忆合金支架、药物洗脱支架、覆膜支架，支架成形术处理动脉闭塞性病变的发展一日千里。
但由于膝下动脉存在特殊的力学环境、足部末梢血运的可重塑性使得适用于膝下动脉的血管支架需要不同于其他部位的力学特性。首先，膝下动脉潜行于与小腿强劲的肌肉深面及内部，作为人体行走的动力来源，小腿肌肉的收缩-舒张运动导致膝下动脉内血管支架承受了巨大的径向压力及轴向剪切力，反复的牵拉-压缩更可能导致长期留存的血管支架的金属疲劳，诱发支架断裂、变形，继发急性的动脉血栓形成和远端肢体的急性缺血，严重者需要截肢治疗。其次，包括美国血管外科学会(SVS)、美国心脏病协会(AHA)等指南均指出，膝下动脉成形手术的主要目标是为进展为严重肢体缺血(静息痛、溃疡不愈、坏疽)的患者提供及时的血运重建，避免截肢、促进溃疡愈合、争取通过运动锻炼建立侧枝的时间，因此，保持短期(1-3个月)的通畅对于膝下动脉至关重要，而相对而言中远期的通畅与否对于患者预后关系较小。
发明内容
本发明提供了基于膝关节以下动脉解剖生理特点、下肢动脉硬化闭塞的病程进展以及足部血运重建理论而设计的、专用于膝下动脉血管的一款新型生物可降解血管支架。
本发明提供了一种适用于膝关节以下的动脉血管的生物可降解血管支架，其特征在于：所述生物可降解血管支架包括镁合金或镁制成的本体和覆盖本体表面的药物涂层；所述本体呈中空筒状圆柱型，截面直径为2.0-4.0mm，柱高为20-150mm。
所述本体的截面直径具体可为3.0mm，柱高具体可为100mm。
镁是人体内第二重要的阳离子，含量仅次于钾，其在人体正常新陈代谢过程中不可或缺。镁离子在细胞外液的浓度波动于0.7-1.05mmol/L之间，由肾脏和小肠保持其浓度稳定。然而，由于镁的化学性质极为活泼(－2.36VSCE)，并且在腐蚀介质中产生的氧化膜疏松多孔(PBR＝0.8)，镁及镁合金耐蚀性能较差，尤其是在含有Cl-离子的人体生理环境中更是如此。这一问题长久以来一直被认为是镁及镁合金的缺点，也成为限制其作为植入物在生物医学应用的最主要原因。本发明的发明人克服本领域工作人员的技术偏见，进行逆向思维，利用镁及镁合金耐蚀性能差的特点，将它们作为生物可降解材料应用到临床医学领域。镁合金具有优异的性能：质轻(密度仅为铝合金的2/3，钢的1/4)；比强度和比刚度都高于铝合金和钢；优良的尺寸稳定性与良好的能量吸震性；高达85％以上的废料回收利用率；机械加工容易、焊接性能良好。
进一步的，本发明的发明人通过调整镁合金中各种的元素的比例，获得了满足膝关节以下动脉解剖生理特点的生物可降解血管支架本体，其力学特征及化学性质阐述如下：
一、径向支撑力
胫后动脉、腓动脉潜行于强劲的腓肠肌内部及深面，而胫前动脉则需要穿过坚韧的胫骨腓骨骨间膜，因此要求用于植入的血管支架的初始径向支撑力为18牛顿以上，且在溶解时间窗(溶解时间窗的定义即血管支架能有效支撑动脉壁弹性回缩的时间)内径向支撑力为15牛顿以上。
二、溶解时间窗
如前述，膝下动脉成形手术的主要目标是为进展为严重肢体缺血(静息痛、溃疡不愈、坏疽)的患者提供及时的血运重建，避免截肢、促进溃疡愈合、争取通过运动锻炼建立侧枝的时间，因此，保持短期(1-3个月)的通畅对于膝下动脉至关重要，而相对而言中远期的通畅与否对于患者预后关系较小。小腿肌肉的收缩-舒张运动导致膝下动脉内血管支架承受了巨大的径向压力及轴向剪切力，反复的牵拉-压缩更可能导致长期留存的血管支架的金属疲劳，诱发支架断裂、变形，继发急性的动脉血栓形成和远端肢体的急性缺血，严重者需要截肢治疗。本发明的发明人进行预实验后发现膝下动脉血管支架留存的最佳时间为1个月，因此将血管支架的溶解时间窗设定为15-45天，优选27-33天。
三、最大溶解时间
最大溶解时间的定义为：血管支架自植入人体时刻起至支架完全溶解(肉眼)的时间。由于镁及镁合金的特性，一旦开始自身腐蚀溶解过程后，其溶解时间是相当快的，而对于生物可降解支架，在最佳治疗窗口后，溶解时间的加快可以减少支架因缓慢溶解断裂成小的碎片掉落导致远端小动脉栓塞的可能。本发明的发明人进行预实验后，将血管支架的最大溶解时间设定为30-90天，优选40-50天。
所述镁合金为如下(1)至(8)中的任意一种：
(1)由93.3-94.7质量份镁、4.5-5.5质量份锌和0.8-1.2质量份锰组成的镁合金；
(2)由92.1-93.9质量份镁、4.5-5.5质量份锌、0.8-1.2质量份锰和0.8-1.2质量份钙组成的镁合金；
(3)由94质量份镁、5质量份锌和1质量份锰组成的镁合金；
(4)由93.3质量份镁、5.5质量份锌和1.2质量份锰组成的镁合金；
(5)由94.7质量份镁、4.5质量份锌和0.8质量份锰组成的镁合金；
(6)由93质量份镁、5质量份锌、1质量份锰和1质量份钙组成的镁合金；
(7)由92.1质量份镁、5.5质量份锌、1.2质量份锰和1.2质量份钙组成的镁合金；
(8)由93.9质量份镁、4.5质量份锌、0.8质量份锰和0.8质量份钙组成的镁合金。
所述本体由金属丝组成的，呈镂空网状。
所述镂空网状的形态为：部分金属丝呈若干环形波浪状，每个波浪的波峰或波谷与相邻的波浪的波峰或波谷通过金属丝连接。
所述金属丝的直径为0.5-1.5mm，优选为1.0mm。
所述本体的制作工艺包括但不限于机械加工或激光雕刻支撑。
所述药物涂层的厚度为0.01-1mm，优选为0.1mm。
所述药物涂层中的药物具体可为局部作用的药物。所述药物涂层中的药物可为抗内膜增生药物和/或抗血栓形成的药物。所述抗内膜增生药物包括但不限于如下药物：雷帕霉素(Rapamycin)、与雷帕霉素结构相似和/或作用机理相同和/或受体相同的药物、紫杉醇(Paclitaxel)、与紫杉醇结果相似和/或作用机理相同的药物。所述抗血栓形成的药物可为抗凝和/或抗血小板药物。所述抗凝和/或抗血小板药物包括但不限于如下药物：Xa因子抑制剂及凝血酶原抑制剂、糖蛋白GPⅡh/Ⅲa复合物抑制剂、水蛭素类药物。所述Xa因子抑制剂及凝血酶原抑制剂包括但不限于肝素(Heparin)、利伐沙班(rivaroxaban)。所述糖蛋白GPⅡh/Ⅲa复合物抑制剂包括但不限于氯吡格雷(clopidogrel)。所述水蛭素类药物包括但不限于比伐卢定(bivalirudin)。
所述药物涂层的制作工艺可为如下任一工艺或如下工艺中一种或几种的组合：超声喷涂、激光镂空、浸涂、喷涂、热喷涂、静电涂敷、溶胶凝胶和超临界液态涂覆工艺。
生物可降解材料的引入能极大的减轻因金属支架永久留存血管内而带来的一些列迟发并发症的风险。但是，由于支架支撑力随着溶解而迅速消失，血管平滑肌层的迁移和增殖随之增加，支架放置部位长期将面临新生内膜增生、管腔丢失和再狭窄的风险。局部作用的抑制内膜增生药物被证明可以有效降低术后再狭窄的发生率，降低病变部位需要再次血运重建的风险。局部作用的药物都需要一定的运送载体到达病变部位。生物可降解支架是比球囊和传统金属支架更好的载药载体。药物球囊面临的最大问题是由于球囊作用于病变部位的时间有限，为了达到一定的血药浓度，必须要求较高的载药密度，而过高的载药密度以及相对较低的有效利用率会引起全身药物浓度的瞬时血药峰值，存在全身脏器损害和迟发性肿瘤发生的风险。药物金属支架虽然具有充分的药物施放时间、较高的药物利用度和相对稳定的局部药物浓度，但一旦药物释放完毕后，药物支架即转变成传统的金属支架，同样具有传统金属支架的各种问题。负载药物的生物可降解支架则兼得了药物球囊无异物留存、药物支架稳定而高效的局部药物作用浓度，从而可以发挥更好的抗内膜增生作用。
本发明提供的生物可降解血管支架的本体采用在人体内能完全降解的镁或镁合金制作，同时本体表面覆有药物涂层(主要用于抑制内膜增生及抗血栓形成)，具有如下优点：以特有的力学特征及溶解行为适应了膝关节以下动脉的解剖生理特点以及下肢动脉硬化闭塞症患者膝下动脉病变的血运重建要求；在降解前能有效提供径向支撑力用于短期改善及维持远端肢体血运，避免截肢、促进溃疡愈合及争取功能锻炼时间；在降解后避免了长期金属异物留存导致的支架断裂、血栓形成等远期并发症。本发明提供的生物可降解血管支架较传统药物球囊或药物金属支架更有利于发挥药物局部作用。
具体的，本发明在实施例中提供了一种采用镁合金材质的支架本体、覆盖有雷帕霉素涂层的适用于下肢膝关节以下动脉的生物可降解血管支架。一方面雷帕霉素涂层所载药物通过缓慢释放作用于支架放置部位，抑制平滑肌迁移和增殖、炎性细胞聚集浸润等支架植入后炎性反应，抑制内膜增生、减轻管腔丢失。另一方面，镁合金的生物可降解特性可以在支架在合适时间逐渐被人体内自然降解，避免了传统支架成为血管内长久异物的缺陷，保存靶血管舒缩功能，对于抑制术后血栓形成有重要意义。
所述膝关节以下(以胫骨平台为标记)的动脉血管可为腘动脉P3段、胫前动脉、胫腓干动脉、胫后动脉、腓动脉或它们的自然延续(例如足背动脉弓)。
本发明提供的生物可降解血管支架由医生按照血管支架的常规使用方法使用即可。
本发明将引领国内医用耗材的革命性创新，为膝下脉闭塞性病变的患者带来福音，并具有极高的科学意义和潜在经济效益。
附图说明
图1为支架本体的纵切剖视图。
图2为材质Ⅰ和材质Ⅳ的晶体图像。
图3为镁离子浓度和雷帕霉素浓度的结果(生物可降解血管支架Ⅰ)。
图4为镁离子浓度和雷帕霉素浓度的结果(生物可降解血管支架Ⅳ)。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
模拟血液的组成：NaCl 8.00g/L、KCl 0.40g/L、CaCl2 0.14g/L、NaHCO3 0.35g/L、MgSO4·7H2O 0.20g/L、Na2HPO4·12H2O 0.12g/L、KH2PO4 0.06g/L，余量为水。
人主动脉血管平滑肌细胞(HA-VSMC)：CRL-1999TM。
检测镁离子浓度的方法：使用络合滴定法测定镁离子浓度(国标中文标准：无机化工产品中镁含量测定的通用方法络合滴定法；国标标准号：GB/T 21525-2008)。
雷帕霉素浓度：使用目前国内通用的高效液相光谱法测定雷帕霉素浓度(见刘忠，赵丽丽，孙钦美，唐云峰，高效液相色谱法测定雷帕霉素，生物加工过程[J]，2013。11(5)：71-73)。色谱条件：色谱柱Zorbax Eclipse XDB－C8(4.6mm X 150mm，3.5微米)反相柱。流动相：体积(乙腈)：体积(水)＝51:49。流速1.0mL/min。紫外检测波长278nm。柱温55摄氏度。使用雷帕霉素标准品配制不同浓度的雷帕霉素乙腈溶液，在上述色谱条件下进样，记录色谱图，以峰面积对浓度进行线性回归，建立标准品色谱曲线。
实施例1、预实验
分别采用各种不同材质制备支架本体(具体材质见表1)。
支架本体的纵切剖视图见图1。支架本体的形状为中空筒状圆柱型，截面直径为3.0mm，柱高为100mm；支架本体由直径为1.0mm的金属丝组成的，呈镂空网状(镂空网状的形态为：部分金属丝呈若干环形波浪状，每个波浪的波峰与相邻的波浪的波峰通过金属丝连接)。
表1
本体Ⅰ的材质的晶体图像见图2A。本体Ⅳ的材质的晶体图像见图2B。本体Ⅳ的材质的晶体性能更佳。
通过力学试验检测各个材质制备的支架本体的径向支撑力。本体Ⅰ的径向支撑力为21.53牛顿，本体Ⅱ的径向支撑力为20.83牛顿，本体Ⅲ的径向支撑力为20.93牛顿，本体Ⅳ的径向支撑力为23.14牛顿，本体Ⅴ的径向支撑力为22.89牛顿，本体Ⅵ的径向支撑力为22.68牛顿。
将各个材质制备的支架本体在模拟血液中浸泡(环境条件：37℃、3％CO2、湿度99％)，本体Ⅰ径向支撑力降低至15牛顿的时间为29天，本体Ⅱ径向支撑力降低至15牛顿的时间为27天，本体Ⅲ径向支撑力降低至15牛顿的时间为28天，本体Ⅳ径向支撑力降低至15牛顿的时间为31天，本体Ⅴ径向支撑力降低至15牛顿的时间为30天，本体Ⅵ径向支撑力降低至15牛顿的时间为30天。
将各个材质制备的支架本体在模拟血液中浸泡(环境条件：37℃、3％CO2、湿度99％)，本体Ⅰ的最大溶解时间为43天，本体Ⅱ的最大溶解时间为41天，本体Ⅲ的最大溶解时间为41天，本体Ⅳ的最大溶解时间为45天，本体Ⅴ的最大溶解时间为44天，本体Ⅵ径的最大溶解时间为44天。
实施例2、生物可降解血管支架的制备
生物可降解血管支架包括本体(本体Ⅳ或本体Ⅰ)和覆盖本体表面的雷帕霉素涂层。本体呈中空筒状圆柱型，截面直径为3.0mm，柱高为100mm。本体由直径为1.0mm的金属丝组成的，呈镂空网状(镂空网状的形态为：部分金属丝呈若干环形波浪状，每个波浪的波峰与相邻的波浪的波峰通过金属丝连接)。雷帕霉素涂层厚度为0.1mm。
本体Ⅰ的材质即为实施例1中的表1中的本体Ⅰ的材质。
本体Ⅳ的材质即为实施例1中的表1中的本体Ⅳ的材质。
采用本体Ⅰ时，生物可降解血管支架命名为生物可降解血管支架Ⅰ。
采用本体Ⅳ时，生物可降解血管支架命名为生物可降解血管支架Ⅳ。
实施例3、生物可降解血管支架的性能
一、径向支撑力
通过力学试验检测实施例2制备的生物可降解血管支架的径向支撑力。生物可降解血管支架Ⅰ的径向支撑力为21.53牛顿，生物可降解血管支架Ⅳ的径向支撑力为23.14牛顿。
二、溶解时间窗
将实施例2制备的生物可降解血管支架在模拟血液中浸泡(环境条件：37℃、3％CO2、湿度99％)，生物可降解血管支架Ⅰ径向支撑力降低至15牛顿的时间为29天，生物可降解血管支架Ⅳ径向支撑力降低至15牛顿的时间为31天。
三、最大溶解时间
将实施例2制备的生物可降解血管支架在模拟血液中浸泡(环境条件：37℃、3％CO2、湿度99％)，生物可降解血管支架Ⅰ的最大溶解时间为43天，生物可降解血管支架Ⅳ的最大溶解时间为45天。
四、降解情况
将实施例2制备的生物可降解血管支架在模拟血液中浸泡(环境条件：37℃、3％CO2、湿度99％)，每天取液体样本，检测液相样本中的镁离子浓度和雷帕霉素浓度。生物可降解血管支架Ⅰ的结果见图3，A为镁离子浓度结果，B为雷帕霉素浓度的结果。生物可降解血管支架Ⅳ的结果见图4，A为镁离子浓度结果，B为雷帕霉素浓度的结果。
五、对血管平滑肌的作用效果
待测溶液分别为步骤四中第1天、第7天、第14天、第30天和第45天取的液体样本。
1、取人主动脉血管平滑肌细胞，用胰酶消化，然后用含20％胎牛血清的DMEM培养基悬浮，得到(5-10)×104个细胞/ml的细胞悬液。
2、取96孔板，每孔加入100μl步骤1得到的细胞悬液，然后培养至细胞单层铺满孔底。
3、完成步骤2后，取所述96孔板，吸弃上清液，每孔加入100μl待测溶液，然后培养36小时。设置用等体积模拟血液代替待测溶液的阴性对照。
4、完成步骤3后，取所述96孔板，每孔加入10μl MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。
5、完成步骤4后，吸弃上清液，每孔加入150μl二甲基亚砜使结晶物充分溶解，在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。
上述步骤中，细胞培养条件为：5％CO2，37℃。
细胞增殖率＝试验组的吸光度/阴性对照的吸光度×100％。
每种待测溶液设置5个重复处理，结果取平均值。
结果见表2。生物可降解血管支架的降解液抑制了人主动脉血管平滑肌细胞的增殖，也就是说其实现了抗内膜增生的效果。
表2

Claims (10)

1.一种适用于膝关节以下的动脉血管的生物可降解血管支架，其特征在于：所述生物可降解血管支架包括镁合金或镁制成的本体和覆盖本体表面的药物涂层；所述本体呈中空筒状圆柱型，截面直径为2.0-4.0mm，柱高为20-150mm。
2.如权利要求1所述的生物可降解血管支架，其特征在于：所述生物可降解血管支架的初始径向支撑力为18牛顿以上；自植入人体时刻起至所述生物可降解血管支架径向支撑力降低至15牛顿止的时间为15-45天，优选为27-33天。
3.如权利要求1或2所述的生物可降解血管支架，其特征在于：自植入人体时刻起所述生物可降解血管支架的完全溶解的时间为30-90天，优选为40-50天。
4.如权利要求1至3中任一所述的生物可降解血管支架，其特征在于：所述镁合金为如下(1)至(8)中的任意一种：
(1)由93.3-94.7质量份镁、4.5-5.5质量份锌和0.8-1.2质量份锰组成的镁合金；
(2)由92.1-93.9质量份镁、4.5-5.5质量份锌、0.8-1.2质量份锰和0.8-1.2质量份钙组成的镁合金；
(3)由94质量份镁、5质量份锌和1质量份锰组成的镁合金；
(4)由93.3质量份镁、5.5质量份锌和1.2质量份锰组成的镁合金；
(5)由94.7质量份镁、4.5质量份锌和0.8质量份锰组成的镁合金；
(6)由93质量份镁、5质量份锌、1质量份锰和1质量份钙组成的镁合金；
(7)由92.1质量份镁、5.5质量份锌、1.2质量份锰和1.2质量份钙组成的镁合金；
(8)由93.9质量份镁、4.5质量份锌、0.8质量份锰和0.8质量份钙组成的镁合金。
5.如权利要求1至4中任一所述的生物可降解血管支架，其特征在于：所述药物涂层中的药物为抗内膜增生药物和/或抗血栓形成的药物。
6.如权利要求1至4中任一所述的生物可降解血管支架，其特征在于：所述药物涂层中的药物为雷帕霉素、紫杉醇肝素、利伐沙班、氯吡格雷或比伐卢定。
7.如权利要求1至6中任一所述的生物可降解血管支架，其特征在于：所述本体由金属丝组成的，呈镂空网状。
8.如权利要求7所述的生物可降解血管支架，其特征在于：所述镂空网状的形态为：部分金属丝呈若干环形波浪状，每个波浪的波峰或波谷与相邻的波浪的波峰或波谷通过金属丝连接。
9.如权利要求7或8所述的生物可降解血管支架，其特征在于：所述金属丝的直径为0.5-1.5mm，优选为1.0mm。
10.如权利要求1至9中任一所述的生物可降解血管支架，其特征在于：所述药物涂层的厚度为0.01-1mm，优选为0.1mm。
CN201610037858.4A 2016-01-20 2016-01-20 一种适用于膝关节以下动脉血管的生物可降解血管支架 Pending CN106237397A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610037858.4A CN106237397A (zh) 2016-01-20 2016-01-20 一种适用于膝关节以下动脉血管的生物可降解血管支架

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610037858.4A CN106237397A (zh) 2016-01-20 2016-01-20 一种适用于膝关节以下动脉血管的生物可降解血管支架

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106237397A true CN106237397A (zh) 2016-12-21

Family

ID=57626862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610037858.4A Pending CN106237397A (zh) 2016-01-20 2016-01-20 一种适用于膝关节以下动脉血管的生物可降解血管支架

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106237397A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050209680A1 (en) * 1997-04-15 2005-09-22 Gale David C Polymer and metal composite implantable medical devices
CN101468216A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 中国科学院金属研究所 一种带药可降解镁合金心血管支架及其制备方法
CN101708140A (zh) * 2009-03-30 2010-05-19 中国医学科学院生物医学工程研究所 血运重建生物可降解镁合金药物支架及制备方法
CN204951247U (zh) * 2015-07-20 2016-01-13 上海交通大学 一种生物可降解金属血管支架

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050209680A1 (en) * 1997-04-15 2005-09-22 Gale David C Polymer and metal composite implantable medical devices
CN101468216A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 中国科学院金属研究所 一种带药可降解镁合金心血管支架及其制备方法
CN101708140A (zh) * 2009-03-30 2010-05-19 中国医学科学院生物医学工程研究所 血运重建生物可降解镁合金药物支架及制备方法
CN204951247U (zh) * 2015-07-20 2016-01-13 上海交通大学 一种生物可降解金属血管支架

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ma et al. Endothelial cellular responses to biodegradable metal zinc
Reilly et al. Aspirin in cardiovascular disease
Ward et al. Activation and inflammation of the venous endothelium in vein graft disease
ES2321082T3 (es) Productos medicos que comprenden un revestimiento hemocompatible, produccion y uso de los mismos.
CN106974751A (zh) 雷帕霉素容器洗脱支架
JP2005305168A (ja) 脈管の病気の予防および治療のための薬物／薬物配給システム
Sethuraman et al. Biomaterials and nanotechnology for tissue engineering
Dong et al. Localized light-Au-hyperthermia treatment for precise, rapid, and drug-free blood clot lysis
CN106214295A (zh) 一种适用于动脉血管的具有锥度的生物可降解血管支架
Sikiric et al. Stable Gastric pentadecapeptide BPC 157 as useful cytoprotective peptide therapy in the heart disturbances, myocardial infarction, heart failure, pulmonary hypertension, arrhythmias, and thrombosis presentation
Hatoum et al. Impact of BASILICA on sinus and neo-sinus hemodynamics after valve-in-valve with and without coronary flow
CN106237397A (zh) 一种适用于膝关节以下动脉血管的生物可降解血管支架
Sheriff et al. Platelet dynamics in blood flow
Langleben et al. Altered artery mechanics and structure in monocrotaline pulmonary hypertension
CN205379387U (zh) 适用于动脉血管的具有锥度的生物可降解血管支架
CN202146455U (zh) 一种心血管复合药物支架
Berceli et al. Evaluation of a novel hirudin-coated polyester graft to physiologic flow conditions: hirudin bioavailability and thrombin uptake
Spadaccio et al. CURRENT DEVELOPMENTS IN DRUG ELUTING DEVICES: Introductory Editorial: drug-eluting stents or drug-eluting grafts? Insights from proteomic analysis
CN106138019A (zh) Gpr35受体激动剂及其应用
CN206745486U (zh) 一种防止血管再狭窄的血管支架
Garilevich et al. Shock-wave therapy: status update on the problem and possibilities of application in clinical practice
Chakraborty Frontier advances on biomechanical therapies
Desai Can Zofenopril be the answer to the Achilles heel of vascular surgery?
LU et al. The effect of magnetic stent on coronary restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty in dogs
Voskerician Improving the hemocompatibility of biomedical composites

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20161221

RJ01 Rejection of invention patent application after publication