CN101708140A - 血运重建生物可降解镁合金药物支架及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种血运重建生物可降解镁合金药物支架，包括空心管，所述空心管的材质为镁或镁合金，所述空心管为管壁上设置有0-50个直径为0.2mm-1mm小孔的管或多孔网状结构的管或螺旋管状结构的管，所述空心管的内表面和外表面上设置有含有细胞生长因子或/和肝素的生物可降解聚合物层。由于选用镁或镁合金为原料，本发明的药物支架，径向支撑性能较好，可以阻止血运重建孔道闭合，保持其血流灌注通畅，同时支架侧孔可以促进血流对侧壁肌肉直接灌注；生物相容性较好，体内作用炎症反应较小；可以促进血管再生，起到抗凝血的作用；可以促进缺血心肌或缺血下肢血运重建。

Description

血运重建生物可降解镁合金药物支架及制备方法

技术领域

本发明属于生物植入材料领域，涉及一种生物可降解性支架及制备方法，特别是涉及一种血运重建生物可降解镁合金药物支架及制备方法。

背景技术

血运重建术是近些年发展起来的用于治疗局部缺血性疾病的一项新型外科技术，该方法利用激光或机械方法对缺血性肌肉组织进行穿透性打孔，该方法可用于心肌血运重建和缺血下肢血运重建。其中透室壁性心肌血运重建术(TMR)近些年在世界范围内的基础研究和临床应用取得了很大进展，对心肌血运重建有较好的作用，该方法利用激光或机械方法进行透室壁性心肌打孔，它主要用于治疗CABG(冠状动脉旁路移植术)或PTCA(经皮动脉插管冠脉成型术)不适应症的晚期心绞痛患者，其减轻心绞痛、提高缺血心肌灌注、改善心功能的作用已得到广泛关注。另外，血运重建术还可以拓展到缺血下肢骨骼肌血运重建治疗，对缺血部位进行直接灌注，改善侧枝循环，促进远端下肢血流供应，提高血运重建效果，以解决不适宜血管成形术及旁路移植术等常规治疗的重症下肢缺血疾病。但是血运重建术后短时间内，管道因凝血而闭塞。将血运重建术和支架置入方法结合起来，将会增进血运重建效果。美国Myocardial stents公司和Kensey Nash公司分别在专利US5878757和US6514271中公开了心肌血运重建术结合支架的方法，但他们都没有涉及到血运重建药物支架的制备及应用。

镁作为医用植入材料，与现在已投入临床使用的各种金属植入材料相比，具有良好的生物相容性和生物可降解性，是人体内仅次于钾、钠、钙的细胞内正离子，参与蛋白质合成，能激活体内多种酶，调节神经肌肉和中枢神经系统的活动，保障心肌正常收缩。同时和生物可降解聚合物材料相比具有力学性能优异，代谢产物对机体影响较小的特点。根据镁及镁合金的耐蚀性特点，其在生物医用可降解植入材料及器件，如可降解心血管支架及周边支架、内固定用接骨板和骨钉以及组织工程用支架材料等方面有较好的应用前景[Lancet2007；369：1869-75；Biomaterials 27(2006)1728-1734；Circulation.2005；112：e303-e304]，其作为血运重建支架的应用未见报道。生物可降解性镁合金支架能够在一定时间内保持支架的支撑性能，当它们完成其支撑作用后，可以被组织完全吸收，副作用较少，同时其力学性能和降解时间可以通过其表面保护层来控制。与生物可降解聚合物支架相比，镁合金支架具有更优的径向支撑性能，同时可以减少由于聚合物降解后的酸性环境产生的炎症反应。因此镁合金支架在临床应用上有较大的潜力。

“分子血管搭桥术”，即生长因子促进血管再生治疗法，通过给与外源性蛋白因子，提高缺血区域促血管生长因子浓度，从而刺激内皮细胞增殖、出芽和血管再生，从细胞水平改善微循环灌注，作为一种新方法用于治疗局部缺血性疾病，能够促进侧枝循环的建立，改善缺血心肌或缺血下肢的血运，特别适合于因伴发弥漫性血管病变、吻合口狭小、桥血管再闭塞以及缺乏桥血管等问题的治疗。研究人员[International Journal of Cardiology，2004，95(1)：S70-72，Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery，2004，3：138-144；European Journal of Cardio-thoracic Surgery，2003，23：74-80.]将血运重建术和细胞生长因子的作用结合起来，结果表明心肌打孔血运重建术结合生长因子促进血管再生治疗比单纯血运重建术效果好，它能够提高局部缺血组织血流灌注效果，促进动脉血管生成，有助于局部缺血组织功能的修复。但是生长因子在血液循环中的半衰期很短，而且靶向定位差，难以发挥长久的、持续的促血管生成作用，全身性大量应用又具有其它方面的潜在副作用和危险性，另外，由于肝素与细胞生长因子有很高的亲和性，它能提高细胞生长因子生物活性、延长其半衰期，还有助于凝血现象的抑制。因此，亟需一种用于心肌血运重建或缺血下肢血运重建的既能使生长因子缓慢释放，又有助于凝血，具有良好生物相容性的血运重建生物可降解支架。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种用于心肌血运重建或缺血下肢血运重建的生物可降解镁合金药物支架。该支架可以保持血运重建孔道通畅，支架侧孔可以对侧壁肌肉组织进行直接灌注，缓释生长因子类药物促进血管再生，同时具有一定的抗凝血效果。

本发明的第二个目的是提供一种血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

血运重建生物可降解镁合金药物支架，包括空心管，所述空心管的材质为镁或镁合金，所述空心管的内径为0.2mm-5mm，壁厚为0.05-0.5mm，长度为0.5-3cm，所述空心管为管壁上设置有0-50个直径为0.2mm-1mm小孔的管或多孔网状结构的管或螺旋管状结构的管，所述空心管的内表面和外表面上设置有含有细胞生长因子或/和肝素的生物可降解聚合物层，所述细胞生长因子、肝素和聚合物的比例为0ug-50ug∶0mg-50mg∶0-200mg。

所述镁合金为镁质量百分含量为90％-99.9％的镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系列合金或镁钙合金。

所述细胞生长因子为碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子或β型转化生长因子。

所述生物可降解聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、胶原蛋白、明胶或壳聚糖至少一种。

血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁或镁合金为原料，加工成内径为0.2mm-5mm，壁厚为0.05-0.5mm，长度为0.5-3cm的空心管，在管壁上打出0-50个贯穿壁的直径为0.2mm-1mm的孔；或者以镁或镁合金为原料，加工成内径为0.2mm-5mm，壁厚为0.05-0.5mm，长度为0.5-3cm的多孔网状结构的空心管；或者以镁或镁合金为原料，加工成内径为0.2mm-5mm，壁厚为0.05-0.5mm，长度为0.5-3cm的螺旋管状结构的空心管；

(2)按0-200mg∶1ml的比例，将生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃或丙酮或二甲基甲酰胺中，制成生物可降解聚合物溶液，将0ug-50ug∶0mg-50mg的细胞生长因子和肝素均匀分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通过浸泡或喷涂处理，设置在所述步骤(1)制备的空心管的内表面和外表面上，即制成一种血运重建生物可降解镁合金药物支架。

所述镁合金为镁质量百分含量为90％-99.9％的镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系列合金或镁钙合金。

所述细胞生长因子为碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子或β型转化生长因子。

所述生物可降解聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、胶原蛋白、明胶或壳聚糖至少一种。

本发明的优点是：1.本发明的血运重建生物可降解镁合金药物支架，由于选用镁或镁合金为原料，径向支撑性能较好，可以阻止血运重建孔道闭合，保持其血流灌注通畅，同时支架侧孔可以促进血流对侧壁肌肉直接灌注；2.本发明的支架生物相容性较好，体内作用炎症反应较小；3.含有药物的聚合物涂层缓慢释放的生长因子类可以促进血管再生，肝素可以起到抗凝血的作用，可以促进缺血心肌或缺血下肢血运重建，有利于局部缺血组织功能的修复；4.镁合金支架的外层聚合物涂层可延缓镁合金支架的降解时间，达到逐步降解的目的，聚合物涂层降解完全后镁合金支架在一定时期内可以继续支撑，直至生物可降解性镁合金支架完全降解后排出体外，避免长时间滞留体内带来不利影响。

附图说明

图1为本发明的血运重建生物可降解镁合金药物支架结构示意图。

图2为支架作用后心肌组织内皮vWF免疫组织化学染色图片(黑色箭头所指为新生血管)。

图3为支架治疗前后心肌灌注垂直短轴、水平长轴、垂直长轴切面SPECT断层显像。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

一种血运重建生物可降解性镁合金药物支架，包括空心管1，空心管的材质为镁质量百分含量为99.9％的镁铝合金，管的内径为2.4mm，壁厚为0.3mm，长度为0.5cm，空心管的壁上设置有8个直径为0.2mm的贯穿壁的小孔2，空心管的内表面和外表面上设置有含有碱性成纤维生长因子和肝素的聚己内酯层3，所述碱性成纤维生长因子、肝素和聚己内酯的比例为30ug∶20mg∶0.2g。

心肌血运重建动物实验将实验猪通过戊巴比妥钠注射麻醉，建立心肌缺血模型，沿胸骨正中切口，打开胸腔及心包，暴露心脏，直视下在左室前壁进行心肌打孔，穿透心壁后血液自心腔射出，迅速将本发明制备的血运重建生物可降解性镁合金药物支架放在心肌孔道内，并于管道外口处结扎固定。动物均于术后通过灌注核素显像(SPECT)评价动物血流灌注的效果，动物处死后支架周围心肌取材经福尔马林固定.石蜡连续切片，染色，光镜下观察血管再生与重建等形态学变化。(见图2，图3)支架作用后心肌组织内皮vWF免疫组织化学染色结果表明镁合金药物支架可以明显的促进血管再生(黑色箭头所指为新生血管)(见图2)，动物实验心肌灌注垂直短轴、水平长轴、垂直长轴切面SPECT断层显像结果表明支架作用后明显改善血流灌注效果(见图3)

实施例2

一种血运重建生物可降解性镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：以镁为材料通过机械加工方式制备成内径为2.4mm，壁厚0.3mm，长度1cm的空心管状支架，用电动机械钻头在管的侧壁四周均匀打贯穿的小孔，孔径为1mm，小孔数量为一周4个，4排共16个小孔，将二氯甲烷加入到聚己内酯-聚乳酸共聚物(摩尔比为60/40)中，配成浓度为10％(g/ml)的聚合物的二氯甲烷溶液，充分搅拌，溶解，取上述溶液1ml，取50ug的β型转化生长因子均匀分散在聚合物的二氯甲烷溶液中，加入到注射器中，在电压13KV，流量为10ul/ml下，通过静电纺丝设备制成纳米纤维，用管状镁合金支架作为收集器收集纳米纤维卷绕成壁厚为0.5mm的外表面涂层，待溶剂挥发完全后取下，最后按0.1g∶1ml的比例，将摩尔比为60/40的聚己内酯-聚乳酸共聚物加入至二氯甲烷，制成溶液，取上述溶液1ml，将50mg的肝素均匀分散在溶液中，均匀涂在镁合金支架内表面，制成一种血运重建生物可降解性镁合金药物支架。

实施例3

一种血运重建生物可降解性镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：以镁质量百分含量为90％的镁锰合金为材料通过机械加工方式制备成内径为2.4mm，壁厚0.3mm，长度3cm的空心管，用直径为1mm的电动机械钻头在管的侧壁均匀打贯穿的小孔，小孔数量为50个，将二氯甲烷加入到聚己内酯-聚乳酸共聚物(摩尔比为60/40)中，配成浓度为15％(g/ml)的聚己内酯-聚乳酸共聚物的二氯甲烷溶液，充分搅拌，溶解；按50ug∶40mg的比例将β型转化生长因子和肝素均匀分散在1ml聚己内酯-聚乳酸共聚物的二氯甲烷溶液中，均匀喷涂在镁合金支架内外表面，制成一种血运重建生物可降解性镁合金药物支架，使每个支架含β型转化生长因子50ug和肝素40mg。

实施例4

血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量百分含量为90％的镁铝合金为原料，加工成内径为0.2mm，壁厚为0.3mm，长度为0.7cm的空心管；

(2)按0.1g∶2ml的比例，将聚乳酸溶解到二氯甲烷中，制成可生物降解的聚乳酸的二氯甲烷溶液，将50ug的碱性成纤维生长因子均匀分散在1ml聚乳酸的二氯甲烷溶液中，通过浸泡处理，设置在步骤(1)制备的空心管的内表面和外表面上，即制成一种血运重建生物可降解镁合金药物支架。

实施例5

血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量百分含量为98％的镁锰合金为原料，加工成内径为5mm，壁厚为0.1mm，长度为1cm的空心管，在管壁上打出20个贯穿壁的直径为0.8mm的孔；

(2)按0.1g∶2ml的比例，将聚乙醇酸溶解到三氯甲烷中，制成可生物降解的聚乙醇酸的三氯甲烷溶液，将20ug∶50mg的血管内皮生长因子和肝素均匀分散在1ml的聚乙醇酸的三氯甲烷溶液中，喷涂在步骤(1)制备的空心管的内表面和外表面上，即制成一种血运重建生物可降解镁合金药物支架。

实施例6

血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量百分含量为99％的镁锌合金为原料，加工成内径为3mm，壁厚为0.05mm，长度为0.5cm的空心管，在管壁上打出9个贯穿壁的直径为0.2mm的孔；

(2)按0.4g∶2ml的比例，将聚乳酸-聚乙醇酸共聚物溶解到四氢呋喃中，制成聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的四氢呋喃溶液，将50mg的肝素均匀分散在1ml聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的四氢呋喃溶液中，通过浸泡，沉积在步骤(1)制备的空心管的内表面和外表面上，即制成一种血运重建生物可降解镁合金药物支架。

实施例7

血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量百分含量为91％的镁锆合金为原料，加工成内径为0.2mm，壁厚为0.1mm，长度为0.5cm的多孔网状结构的空心管；

(2)按0.1g∶2ml的比例，将聚二氧六环溶解到丙酮中，制成聚二氧六环的丙酮溶液，将50ug∶10mg的碱性成纤维生长因子和肝素均匀分散在1ml聚二氧六环的丙酮溶液中，喷涂在步骤(1)制备的空心管的内表面和外表面上，即制成一种血运重建生物可降解镁合金药物支架。

实施例8

血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量百分含量为99％的镁钙合金为原料，加工成内径为5mm，壁厚为0.5mm，长度为3cm的多孔网状结构的空心管；

(2)按0.1g∶2ml的比例，将胶原蛋白溶解到二甲基甲酰胺中，制成胶原蛋白的二甲基甲酰胺溶液，将10ug∶30mg的血管内皮生长因子和肝素均匀分散在1ml胶原蛋白的二甲基甲酰胺溶液中，喷涂在步骤(1)制备的空心管的内表面和外表面上，即制成一种血运重建生物可降解镁合金药物支架。

实施例9

血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量百分含量为95％的镧镁合金为原料，加工成内径为5mm，壁厚为0.1mm，长度为1cm的螺旋管状结构的空心管；

(2)按0.2g∶2ml的比例，将质量比为1∶2的明胶和壳聚糖溶解到二甲基甲酰胺中，制成可生物降解聚合物溶液，将50ug∶10mg的β型转化生长因子和肝素均匀分散在1ml所述的可生物降解聚合物溶液中，浸泡后，沉积在步骤(1)制备的空心管的内表面和外表面上，即制成一种血运重建生物可降解镁合金药物支架。

实施例10

透室壁性心肌血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量百分含量为99％的钕镁合金为原料，加工成内径为0.2mm，壁厚为0.5mm，长度为0.5cm的螺旋管状结构的空心管；

(2)按0.2g∶2ml的比例，将壳聚糖溶解到二甲基甲酰胺中，制成壳聚糖的二甲基甲酰胺溶液，将10ug∶20mg的β型转化生长因子和肝素均匀分散在1ml壳聚糖的二甲基甲酰胺溶液中，喷涂在步骤(1)制备的空心管的内表面和外表面上，即制成一种血运重建生物可降解镁合金药物支架。

实施例11

透室壁性心肌血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量百分含量为99％的镁铝合金为原料，加工成内径为0.2mm，壁厚为0.5mm，长度为0.5cm的螺旋管状结构的空心管，即制成一种血运重建生物可降解镁合金药物支架。

Claims (8)

1.血运重建生物可降解镁合金药物支架，包括空心管，所述空心管的材质为镁或镁合金，所述空心管的内径为0.2mm-5mm，壁厚为0.05-0.5mm，长度为0.5-3cm，所述空心管为管壁上设置有0-50个直径为0.2mm-1mm小孔的管或多孔网状结构的管或螺旋管状结构的管，所述空心管的内表面和外表面上设置有含有细胞生长因子或/和肝素的生物可降解聚合物层，所述细胞生长因子、肝素和聚合物的比例为0ug-50ug∶0mg-50mg∶0-200mg。

2.根据权利要求1所述的血运重建生物可降解镁合金药物支架，其特征是所述镁合金为镁质量百分含量为90％-99.9％的镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系列合金或镁钙合金。

3.根据权利要求1所述的血运重建生物可降解镁合金药物支架，其特征是所述细胞生长因子为碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子或β型转化生长因子。

4.根据权利要求1所述的血运重建生物可降解镁合金药物支架，其特征是所述生物可降解聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、胶原蛋白、明胶或壳聚糖至少一种。

5.血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，其特征是包括如下步骤：

(1)以镁或镁合金为原料，加工成内径为0.2mm-5mm，壁厚为0.05-0.5mm，长度为0.5-3cm的空心管，在管壁上打出0-50个贯穿壁的直径为0.2mm-1mm的孔；或者以镁或镁合金为原料，加工成内径为0.2mm-5mm，壁厚为0.05-0.5mm，长度为0.5-3cm的多孔网状结构的空心管；或者以镁或镁合金为原料，加工成内径为0.2mm-5mm，壁厚为0.05-0.5mm，长度为0.5-3cm的螺旋管状结构的空心管；

(2)按0-200mg∶1ml的比例，将生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃或丙酮或二甲基甲酰胺中，制成生物可降解聚合物溶液，将0ug-50ug∶0mg-50mg的细胞生长因子和肝素均匀分散在所述可生物降解聚合物溶液中，通过浸泡或喷涂处理，设置在所述步骤(1)制备的空心管的内表面和外表面上，即制成一种血运重建生物可降解镁合金药物支架。

6.根据权利要求5所述的血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，其特征是所述镁合金为镁质量百分含量为90％-99.9％的镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系列合金或镁钙合金。

7.根据权利要求5所述的血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，其特征是所述细胞生长因子为碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子或β型转化生长因子。

8.根据权利要求5所述的血运重建生物可降解镁合金药物支架的制备方法，其特征是所述生物可降解聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、胶原蛋白、明胶或壳聚糖至少一种。

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