CN101815483B - 生物器官用修复材料 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供能够足以承受动脉压而防止血液的漏出或血管的破裂、成为血液的血管组织再生的支架、并且不需要再次手术等的生物器官用修复材料。本发明涉及一种生物器官用修复材料，由薄膜层与多孔层的层压体构成，所述薄膜层由生物吸收性材料构成，所述多孔层由生物吸收性材料构成。

Description

生物器官用修复材料
技术领域
本发明涉及能够足以承受动脉压而防止血液的漏出或血管的破裂、成为血管组织再生的支架、并且不需要再次手术等的生物器官用修复材料。
背景技术
左心发育不良综合征是从左心室至主动脉瓣、主动脉的血管形成不完善的疾病，是现在的小儿心血管外科中死亡率最高、救治困难的疾病。另外，主动脉弓狭窄症、离断症是主动脉的中间极端狭窄或主动脉的一部分发生离断的疾病。这些小儿先天性心脏病的特征均为主动脉的血管自身发生缺损。因此，目前进行的是如下术式：使用牺牲与主动脉相比重要性较低的其它动脉(例如，左锁骨下动脉等)、在血管上切开切口而使血管扩张的方法(垂片成形术，flap method)，或者用修复材料弥补血管床面积的绝对不足。
作为这种修复材料，例如，使用自体心包膜。自体心包膜具有与血管的亲和性高、而且也不会发生排斥等问题的特征。但是，自体心包膜从其性质上考虑能够使用的量有限。事实上，存在只能在首次手术中使用的问题。因此，正在对由人造材料构成的生物器官用修复材料进行研究。
作为由人造材料构成的生物器官用修复材料，例如，专利文献1中记载了由聚酯纤维等的生物不吸收性的多孔的外层和内层、以及硅橡胶等的生物不吸收性的中间层构成的环状的血管修复材料。另外，专利文献2中记载了将由硅橡胶等构成的多孔的内层和由聚酯纤维等构成的外层层压而得到的血管修复材料。另外，还进行了利用由聚乙烯或氟树脂等构成的所谓人造血管作为生物器官用修复材料的尝试。
但是，特别是在将由这些不吸收性材料构成的生物器官用修复材料用于小儿的情况下，存在下述的较大问题：补有生物器官用修复材料的部分的血管不能随小儿的成长而充分地生长、或者发生愈合或钙化的可能性非常高，因而需要为重新置换而再次实施手术。
专利文献1：国际专利公开第99/12496号小册子
专利文献2：日本特开平11-99163号公报
发明内容
鉴于上述现状，本发明的目的在于提供能够足以承受动脉压而防止血液的漏出或血管的破裂、成为血液的血管组织再生的支架、并且不需要再次手术等的生物器官用修复材料。
本发明涉及一种生物器官用修复材料，由薄膜层与多孔层的层压体构成，所述薄膜层由生物吸收性材料构成，所述多孔层由生物吸收性材料构成。
以下，对本发明进行详细说明。
本发明人进行了深入研究，结果发现：由生物吸收性材料构成的薄膜层与由生物吸收性材料构成的多孔层的层压体，即使在作为生物器官用修复材料使用的情况下，也能足以承受动脉压而防止血液的漏出或血管的破裂，同时成为血管再生的支架而使患者的血管在极短的期间内再生，并且，在一定期间后分解、吸收而不会钙化，不需要通过再次手术来更换，从而完成了本发明。
本发明的生物器官用修复材料，由薄膜层与多孔层的层压体构成。
所述薄膜层赋予本发明的生物器官用修复材料足以承受动脉压的强度，从而发挥防止漏血的作用。另外，所述薄膜层还发挥防止空气漏出、防止播种的细胞漏出、防止组织在一定期间内沿某一方向进入(愈合防止作用)等作用。
所述多孔层由无纺布、海绵、或它们的复合物构成，通过播种细胞或者使细胞由周围的血管侵入而发挥作为血管再生的支架的作用。
构成所述薄膜层的生物吸收性材料没有特别限制，可以列举例如：聚乙交酯、聚丙交酯(D、L、DL型)、聚己内酯、乙交酯-丙交酯(D、L、DL型)共聚物、乙交酯-ε-己内酯共聚物、丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物、聚对二氧杂环己酮、乙交酯-丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物等合成吸收性高分子；以及明胶、胶原或纤维蛋白等天然高分子。这些生物吸收性材料可以单独使用，也可以两种以上并用。其中，从高强度、柔软性及表现出适度的分解行为这些方面考虑，优选：选自由丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物、乙交酯-ε-己内酯共聚物和乙交酯-丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物组成的组中的至少一种。
所述薄膜层由丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物等构成的情况下，丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物中丙交酯的含量的优选下限为40摩尔％，优选上限为80摩尔％。如果丙交酯的含量低于40摩尔％，则有时不能获得承受动脉压所需的强度。如果超过80摩尔％，则紧贴血管所需的柔软性有时不充分。丙交酯含量的更优选的下限为50摩尔％，更优选的上限为75摩尔％。
所述薄膜层由丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物等构成的情况下，丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物的重均分子量的优选下限为100000，优选上限为500000。如果所述丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物的重均分子量低于100000，则有时不能获得承受动脉压所需的强度。如果超过500000，则有时在溶剂中的溶解性减小、或者加工性降低。所述丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物的重均分子量的更优选的下限为150000，更优选的上限为400000。
所述薄膜层的厚度没有特别限制，优选的下限为30μm，优选的上限为1mm。如果所述薄膜层的厚度小于30μm，则有时不足以承受动脉压而发生变形或破裂。如果超过1mm，则有时不能充分紧贴血管而固定。所述薄膜层的厚度的更优选的下限为50μm，更优选的上限为800μm。
构成所述多孔层的生物吸收性材料没有特别限制，可以列举例如：聚乙交酯、聚丙交酯(D、L、DL型)、乙交酯-丙交酯(D、L、DL型)共聚物、乙交酯-ε-己内酯共聚物、丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物、聚对二氧杂环己酮、乙交酯-丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物等合成吸收性高分子。这些生物吸收性材料可以单独使用，也可以两种以上并用。其中，从高强度、柔软性及表现出适度的分解行为这些方面考虑，优选：选自由丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物、乙交酯-ε-己内酯共聚物和乙交酯-丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物组成的组中的至少一种。
所述多孔层由丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物等构成的情况下，丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物中丙交酯的含量的优选下限为40摩尔％，优选上限为80摩尔％。如果丙交酯的含量低于40摩尔％，则强度有时不充分。如果超过80摩尔％，则紧贴血管所需的柔软性有时不充分。丙交酯含量的更优选的下限为50摩尔％，更优选的上限为75摩尔％。
所述多孔层由丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物等构成的情况下，丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物等的重均分子量的优选下限为100000，优选上限为700000。如果所述丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物等的重均分子量低于100000，则有时不能获得承受动脉压所需的强度。如果超过700000，则有时在溶剂中的溶解性减小、或者加工性降低。所述丙交酯(D、L、DL型)-ε-己内酯共聚物等的重均分子量的更优选的下限为150000，更优选的上限为500000。
作为所述多孔层，可以列举无纺布、海绵或它们的复合物等。其中优选无纺布。
所述多孔层为无纺布的情况下，其单位面积重量没有特别限制，优选的下限为35g/m2，优选的上限为300g/m2。如果所述多孔层的单位面积重量小于35g/m2，则有时即使播种细胞或者使细胞侵入，细胞密度也不会变高而使血管的再生难以进行，如果超过300g/m2，则有时细胞难以侵入至多孔层内部而阻碍血管的再生。所述多孔层的单位面积重量的更优选的下限为50g/m2，更优选的上限为250g/m2。
所述多孔层为海绵、或海绵与无纺布的复合物的情况下，其孔径、密度也与所述无纺布的情况下同样。
所述多孔层的厚度没有特别限制，优选的下限为80μm，优选的上限为5mm。如果所述多孔层的厚度小于80μm，则有时不能充分发挥作为血管再生的支架的作用。如果超过5mm，则有时不能充分紧贴血管而固定。所述多孔层的厚度的更优选的下限为100μm，更优选的上限为4mm。
所述多孔层为无纺布的情况下，可以进行亲水化处理。通过进行亲水化处理，能够使其在与细胞悬浮液接触时迅速地吸收该细胞悬浮液，从而能够更有效且均匀地播种细胞，另外，能够使细胞更容易从周围的血管侵入。
所述亲水化处理没有特别限制，可以列举例如：等离子体处理、辉光放电处理、电晕放电处理、臭氧处理、表面接枝处理或紫外线照射处理等。其中，等离子体处理能够在不改变无纺布的外观的情况下大幅度地提高吸水率，因此优选。
为了调节孔的尺寸或密度或者提高细胞的粘附性，可以将所述无纺布与由所述生物吸收性材料、淀粉、海藻酸、透明质酸、壳素、果胶酸及其衍生物等多糖类、明胶、胶原、白蛋白、纤维蛋白等蛋白质等天然高分子构成的海绵一体化。通过使用这种使海绵层与无纺布一体化而得到的复合多孔层，能够实现特别优良的细胞侵入性。
使用2cm×10cm的试验片、通过以JIS L-1096的硬挺性A法中规定的悬臂试验法为基准的方法测定的、本发明的生物器官用修复材料的硬挺度优选为10cm以下。如果所述硬挺度超过10cm，则有时柔软性不充分而不能与血管紧贴。
本发明的生物器官用修复材料的制造方法没有特别限制，例如可以列举下述方法等：分别制备所述薄膜层和多孔层后，用有机溶剂溶解所得薄膜的表面的一部分并且重叠多孔层，进行干燥而使其一体化。
所述薄膜层的制备方法没有特别限制，例如可以列举下述方法等：将在适当溶剂中溶解所述生物吸收性材料而得到的溶液流延到脱模片上，然后使其干燥。
所述多孔层(无纺布)的制备方法没有特别限制，例如可以列举下述方法等：针刺法，利用熔融纺丝法等制作所述生物吸收性材料的纤维，使编织该纤维而得到的布通过装有许多针的针刺机而使纤维机械性缠绕在一起；熔喷法，一边从许多喷嘴同时喷出熔融的所述生物吸收性材料来制作细纤维，一边使该纤维沿各个方向呈蜘蛛网状配置来制作厚度均匀的网，并使丝之间自然或机械性胶粘；ESD法，一边通过对熔融的所述生物吸收性材料施加高电压引起喷射而制作细纤维，一边在基板上制作均匀且具有纳米级纤维直径的网，并使丝之间自然或机械性胶粘。
本发明的生物器官用修复材料，在左心发育不良综合征、主动脉弓狭窄症、离断症等小儿先天性心脏病的治疗中，作为在狭窄部位的主动脉上切开切口使其扩张的同时弥补血管面积的不足的修复材料特别有用。另外，还可以适用于闭塞性动脉硬化症、真性主动脉瘤(夹层主动脉瘤)、主动脉夹层等的治疗。
在本发明的生物器官用修复材料中，移植后细胞从周围的血管蠕动出来而侵入所述多孔层内。另外，存在于循环血液中的血管内皮前体细胞等粘附在所述多孔层中，还可以期待其游走或分化。所述多孔层成为血管再生的支架，因此，能够极早地再生自体的血管。
本发明的生物器官用修复材料不仅可以适用于血管，而且也可以适用于膀胱(防止体液的漏出)、气管(防止空气的漏出)、肠管和软骨等。
本发明的生物器官用修复材料可以在所述多孔层中浸渗药物来使用。
所述药物没有特别限制，可以列举例如：作为生长因子的aFGF、bFGF、EGF、VEGF、TGF-β、HGF等；作为抗血栓剂的阿司匹林等；作为抗凝剂的肝素、华法林等；作为抗血小板聚集剂的西洛他唑、阿司匹林等；作为糖皮质激素(甾体激素)的氢化泼尼松、地塞米松、氢化可的松等；作为非甾体类抗炎药(NSAID)的阿司匹林、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、甲氧萘丙酸等。
另外，为了进一步促进血管的再生，可以在移植前在所述多孔层中以离体方式播种内皮细胞、骨髓细胞、平滑肌细胞或成纤维细胞，播种后不培养而直接进行移植、或者以离体方式培养后进行移植。或者，也可以不以离体方式播种细胞而直接使用。
另外，在本发明的生物器官用修复材料的多孔层中以离体方式播种细胞、再以离体方式进行培养的移植用生物器官用修复材料的制造方法，也属于本发明之一。
另外，通过在本发明的生物器官用修复材料的多孔层中以离体方式播种细胞、再进行培养从而以离体方式再生心血管系统组织的心血管系统组织再生法，也属于本发明之一。
另外，通过在本发明的生物器官用修复材料的多孔层中以离体方式播种内皮细胞、骨髓细胞、平滑肌细胞或成纤维细胞、再以离体方式培养而得到的移植用生物器官用修复材料，也属于本发明之一。
发明效果
根据本发明，可以提供能够足以承受动脉压而防止血液的漏出或血管的破裂、成为血液的血管组织再生的支架、并且不需要再次手术等的生物器官用修复材料。
附图说明
图1是表示术后1、3、6个月后的补有本发明的生物器官用修复材料的部分的血管的状态的照片；
图2是表示术后1个月后的补有本发明的生物器官用修复材料的部分的血管的HE染色、ME染色及VB染色的显微镜照片(上层50倍，下层150倍)；
图3是表示术后3个月后的补有本发明的生物器官用修复材料的部分的血管的HE染色、ME染色及VB染色的显微镜照片(上层50倍，下层150倍)；
图4是表示术后6个月后的补有本发明的生物器官用修复材料的部分的血管的HE染色、ME染色及VB染色的显微镜照片(上层50倍，下层150倍)；
图5是表示术后1、3、6个月后的补有本发明的生物器官用修复材料的部分的血管的αSMA染色的显微镜照片(200倍)；
图6是表示术后12个月后的补有市售人造血管的部分的血管的状态的照片。
具体实施方式
以下，列举实施例更详细地说明本发明的实施方式，但是，本发明不限于这些实施例。
(实施例1)
利用熔融纺丝法制作L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比75∶25、重均分子量300000)的纤维，使编织该纤维而得到的布通过装有许多针的针刺机，制备无纺布。所得无纺布的厚度为约3mm。
另一方面，将L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50、重均分子量200000)溶解于二氧杂环己烷，制备4重量％的二氧杂环己烷溶液。将所得溶液倒入玻璃平皿，进行风干和热处理，由此得到厚度为约100μm的薄膜。
通过在所得薄膜的一个面的表面上少量涂布二氧杂环己烷使该表面部分地溶解，在其上层压得到的无纺布，并进行干燥，使薄膜与无纺布一体化，得到生物器官用修复材料。另外，得到的生物器官用修复材料的厚度为约3mm。
(实施例2)
利用熔融纺丝法制作聚乙交酯的纤维(35丹尼尔)，使编织该纤维而得到的布通过装有许多针的针刺机，制备无纺布。所得无纺布的厚度为约700μm。
另一方面，将L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50、重均分子量200000)溶解于二氧杂环己烷，制备4重量％的二氧杂环己烷溶液。
用玻璃板夹住得到的无纺布，在其间倒入所得的溶液后，在-40℃下冻结。然后，在-40～40℃下冻干、热处理12小时，制备无纺布与海绵一体化的材料。得到的无纺布-海绵的厚度为约1mm。
将L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50、重均分子量200000)溶解于二氧杂环己烷，制备4重量％的二氧杂环己烷溶液。将所得溶液倒入玻璃平皿，进行风干和热处理，由此得到厚度为约100μm的薄膜。
通过在所得薄膜的一个面的表面上少量涂布二氧杂环己烷使该表面部分地溶解，在其上层压得到的无纺布-海绵，并进行干燥，使薄膜与无纺布-海绵一体化，得到生物器官用修复材料。另外，得到的生物器官用修复材料的厚度为约1mm。
(动物实验评价)
将狗(小猎犬、体重约为10kg)的降主动脉沿纵向切开30mm，在此处补上实施例1中制作的生物器官用修复材料(20mm×30mm)，并在周围用直径6-0的普理灵(Prolene)线缝合固定。术后，从补有生物器官用修复材料的部分完全未观察到血液的漏出或血管的破裂。
术后1、3和6个月后实施安乐死，取出补有生物器官用修复材料的部分的血管。图1表示将补有生物器官用修复材料的部分的血管沿纵向切开的状态的照片。另外，制作组织切片，图2～4表示缝合部附近的苏木精-伊红(HE)染色、马森三色(MS)染色和维多利亚蓝(VB)染色的显微镜照片，图5表示α平滑肌肌动蛋白(αSMA)染色的显微镜照片。
由图1可以看出，尽管存在个体差异，但术后1个月时补有生物器官用修复材料的部分的血管内腔面已经内皮化，其概观在术后3个月、6个月更加成熟，形成了更接近自体动脉壁的组织。
图2～5中，图像上侧为血管内侧，从术后1个月开始，可以观察到以血管内侧为中心的组织的增殖，但是在无纺布内部细胞的侵入少。到术后3个月时，血管内侧的内膜组织变厚，而另一方面无纺布的厚度变薄。术后6个月时，作为支架的无纺布已经基本分解、吸收，而以血管平滑肌细胞和胶原纤维为中心的细胞外基质增殖，形成了更成熟的血管壁结构。
(参考例)
在狗(小猎犬、体重约为10kg)的降主动脉部的主动脉上沿纵向切开30mm的切口并使其扩张。为了弥补该血管的面积的不足，补上20mm×30mm的市售人造血管(商品名Gelseal，是在氟树脂上涂布明胶而得到的材料)，并在周围用缝合线缝合而固定。术后，在补有人造血管的部分未管观察到血液的漏出或血管的破裂。
术后12个月后实施安乐死，取出补有人造血管的部分的血管。图6表示将补有人造血管的部分的血管沿纵向切开的状态的照片。
由图6可以判断，尽管术后已达12个月，但是内皮化几乎没有进展。
产业上的利用可能性
根据本发明，可以提供能够足以承受动脉压而防止血液的漏出或血管的破裂、成为血液的血管组织再生的支架、并且不需要再次手术等的生物器官用修复材料。

Claims (8)

1.一种生物器官用修复材料，由薄膜层与多孔层的层压体构成，所述薄膜层由生物吸收性材料构成，所述多孔层由生物吸收性材料构成，所述生物器官用修复材料能够足以承受动脉压而防止血液的漏出或血管的破裂，成为血管组织再生的支架，并且不需要再次手术，其特征在于，
所述薄膜层由丙交酯的含量为40摩尔％～80摩尔％的丙交酯-ε-己内酯共聚物构成，所述丙交酯包括D型、L型和DL型，
所述多孔层由无纺布构成，所述无纺布由丙交酯的含量为40摩尔％～80摩尔％的丙交酯-ε-己内酯共聚物构成，所述丙交酯包括D型、L型和DL型。
2.如权利要求1所述的生物器官用修复材料，其特征在于，薄膜层的厚度为30μm～1mm的范围。
3.如权利要求1所述的生物器官用修复材料，其特征在于，无纺布层的单位面积重量为35～300g/m2的范围。
4.如权利要求1所述的生物器官用修复材料，其特征在于，使用2cm×10cm的试验片、通过以JIS L-1096的硬挺性A法中规定的悬臂试验法为基准的方法测定的硬挺度为10cm以下。
5.如权利要求1所述的生物器官用修复材料，其特征在于，多孔层中浸渗有药物。
6.如权利要求1所述的生物器官用修复材料，其特征在于，多孔层中以离体方式播种有细胞。
7.如权利要求6所述的生物器官用修复材料，其特征在于，播种的细胞为骨髓细胞。
8.一种生物器官用修复材料，由薄膜层与多孔层的层压体构成，所述薄膜层由生物吸收性材料构成，所述多孔层由生物吸收性材料构成，所述生物器官用修复材料能够足以承受动脉压而防止血液的漏出或血管的破裂，成为血管组织再生的支架，并且不需要再次手术，其特征在于，
所述薄膜层由丙交酯的含量为40摩尔％～80摩尔％的丙交酯-ε-己内酯共聚物构成，所述丙交酯包括D型、L型和DL型，
所述多孔层由海绵与无纺布的复合物构成，所述海绵由丙交酯的含量为40摩尔％～80摩尔％的丙交酯-ε-己内酯共聚物构成，所述丙交酯包括D型、L型和DL型，所述无纺布由聚乙交酯构成。
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