CN110859996A - 心脏补片 - Google Patents

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Abstract

心脏补片。提供了一种心脏补片，所述心脏补片包括：(A)弹性膜，所述弹性膜包括生物可降解材料；(B)多孔结构体，所述多孔结构体包括生物可降解材料；所述弹性膜位于所述多孔结构体上。

Description

心脏补片
技术领域
本申请涉及一种心脏补片，更具体涉及具有两层或多层结构的心脏补片。
背景技术
心肌梗死及其他因素(毒性物质，药物，酒精，遗传变异，基因突变等，病毒或细菌感染)引起的心脏功能衰竭已成为现代化国家人类死亡一个重要原因。据统计，慢性心力衰竭和心肌梗死而导致的死亡占心血管死亡的50％以上，而且心肌梗死与心力衰竭的发病人群趋于年轻化。心肌梗死与心力衰竭已引起人们的高度关注。
当心脏冠状动脉发生堵塞；一些遗传变异或重要基因突变，或者毒性物质，药物，酒精，病毒或细菌感染后，导致心室肌内的部分心肌细胞死亡，心肌遭到不可逆的损伤而无法再生，随后心室发生自我重构，导致心室壁变薄，并且发生成纤维细胞增生形成瘢痕组织。因此，心肌梗死与其他各类因素导致心肌的功能随着病程的发展而逐渐降低，最终会导致心力衰竭。
目前治疗心肌梗死的方法主要有四种：介入血管支架、心脏搭桥手术、药物治疗及终末期的心脏移植。前两者主要是恢复心肌的血供，第三者主要提供药物支持治疗，但三者均从根本上逆转心脏发生左室重构，故也无法根本逆转心脏心梗后发生吸力衰竭的进程，心脏移植由于供体的严重短缺，故难以大规模推广。
最近的研究显示，通过在心外膜包覆弹性材料对心室壁进行力学增强，可以改善心梗区心室的重塑过程，抑制纤维细胞增生及纤维组织的形成，改善心肌功能。可能机制包括(1)改善心肌局部力学微环境，抑制纤维细胞增生，促进心肌再生和血管生成；(2)增加室壁厚度，降低室壁压强，稳定心室大小，重塑心室几何形状，防止室壁瘤形成。
早期的研究采用双心室包覆的方法来进行力学增强，例如Acorn CorCap心脏支持器件和Paracor HeartNet心脏支持器件。随后开发了左心室心肌增强的器件，如MyocorCoapsys左心室支持器件和CardioClasp心脏支持器件。上述器件的植入程序较为复杂，而且器件体积较大，过多与正常心肌接触会对正常心肌造成有害的影响。
心脏补片作为一种新的治疗方式收到了很大的关注。其主要一个作用是为心脏心梗区域提供良好的力学支持，改善心脏的左室重构，防止其出现心力衰竭。近年来，一些研究者开发了局部植入于心肌梗死部位的心肌增强材料，直接作用于病变部位。例如，Fujimoto等人将聚氨酯脲(PEUU)制备的薄膜利用手术缝线固定于大鼠急性心肌梗死部位(参见文献：An Elastic,Biodegradable CardiacPatch Induces Contractile SmoothMuscle and Improves Cardiac Remodeling andFunction in Subacute MyocardialInfarction,2007)。Liao等人将一个商品双层网状膜(内层为聚丙烯，外层为聚四氟乙烯)用缝线植入于大鼠慢性心肌梗死部位(参见文献：Attenuation of Left VentricularAdverse Remodeling With Epicardial Patching After Myocardial Infarction,2010)。Chi等人用蛋白纤维胶将壳聚糖-透明质酸/丝素蛋白复合材料固定于心肌梗死部位(参见文献：Cardiac repair using chitosan-hyaluronan/silkfibroin patches in arat heart model with myocardial infarction,2013)。
目前研究的心脏补片集中在其材料及结构的设计和选择上。在材料的选择上，包括天然材料和合成高分子材料。天然材料包括常用的胶原、凝胶等，具有良好的生物相容性，但力学性能较差。合成高分子材料包括聚己内酯(PCL)、癸二酸甘油酯(PGS)等，其具有良好的力学性能，但生物相容性相对较差。如何选择良好的材料用于制作心脏补片，是非常值得探讨和研究。在补片结构选择上，包括单层结构、多层结构、网状结构等，不同结构其内在的力学性能也差别甚大，如何设计良好的结构也是非常值得探讨和研究的。
Lin等人(“A viscoelastic adhesive epicardial patch for treatingmyocardial infarction”，NATURE BIOMEDICAL ENGINEERING,https://doi.org/10.1038/s41551-019-0380-9)报道了一个胶状的结构，用于心梗治疗。其优点具有较好的力学性能，其缺点是在临床应用上具有较难的操作性，很难移植到心脏表面，同时不具有药物投递的功能。
Jackman等人(“Engineered cardiac tissue patch maintains structural andelectrical properties after epicardial implantation”，Biomaterials,2018)公开了一种单层补片。Yang等人(“Elastic 3D-Printed Hybrid Polymeric Scaffold ImprovesCardiac Remodeling after Myocardial Infarction”，ADVANCED HEALTHCAREMATERIALS,2019.8)以及Lei等人(“3D printing of biomimetic vasculature fortissue regeneration”，ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY COMMUNICATION,2019.02)公开了多层网状和多层空心管结构，其具有良好的成血管作用，但缺点是力学性能较差。
Whyte等人(“Sustained release of targeted cardiac therapy with areplenishable implanted epicardial reservoir”，NATURE BIOMEDICAL ENGINEERING,https://doi.org/10.1038/s41551-018-0247-5)公开了用于心脏表面药物投递的心脏补片，其优点可在心脏表面进行药物缓释，其最大的缺点是改补片材料力学强度差，没有良好的弹性，不具有可降解性，不能给心脏提供良好的力学支持。
因此，本领域急需一种心脏补片，其具有以下的特性：良好的力学强度和弹性、可降解性和生物相容性及多用途性(如药物投递)。
发明内容
为了达到上述目的，本申请提供了一种心脏补片，所述心脏补片包括：
(A)弹性膜，所述弹性膜包括生物可降解材料；
(B)多孔结构体，所述多孔结构体包括生物可降解材料；
所述弹性膜位于所述多孔结构体上。
在本申请的一个优选实例中，所述生物可降解聚合物材料包括多肽、聚氨基酸、聚氨酯、聚酯、聚乳酸、甲壳素、骨胶原/明胶、聚己内酯、聚癸二酸甘油酯及其组合。
在本申请的一个优选实例中，用于形成弹性膜的材料包括聚己内酯、聚癸二酸甘油酯及其组合。
在本申请的一个优选实例中，用于形成弹性膜的材料包括聚己内酯和聚癸二酸甘油酯的混合物；或者，用于形成弹性膜的材料包括重量比为5：95－95：5的聚己内酯/聚癸二酸甘油酯混合物，优选重量比为10：90－90：10，更优选的重量比为20：80－80：20，还要优选的重量比为30：70－70：30。
在本申请的一个优选实例中，所述弹性膜的压缩模量通常1-20MPa；所述弹性膜的拉伸模量通常为0.1-10MPa。
在本申请的一个优选实例中，所述多孔结构体包括多层仿生血管层，其中相邻两层的仿生血管层的仿生血管取向相同或不同。
在本申请的一个优选实例中，相邻两层的仿生血管层的仿生血管取向不同；优选的，相邻两层的仿生血管层的仿生血管取向成5-90度；更优选地，相邻两层的仿生血管层的仿生血管正交放置。
在本申请的一个优选实例中，所述多孔结构体包括2-10层仿生血管层，优选为2-8层仿生血管层，更优选2-6层仿生血管层，最优选2-4层仿生血管层。
在本申请的一个优选实例中，所述的心脏补片还包括导管。
本申请另一方面提供了聚己内酯和聚癸二酸甘油酯的混合物的制备心脏补片中的用途，优选的，所述用途包括提高心脏补片的力学性能，例如拉伸模量或压缩模量。
附图说明
图1描述了本申请所述心脏补片的示意图。
图2是实施例1中四种不同比例的复合多孔结构体的照片，其中a为纯PCL支架，b为PCL：明胶＝3：1的支架，c为PCL：明胶＝1：1的支架，d为纯明胶支架。
图3为不同比例PCL和PGS复合弹性膜的薄膜的照片，其中a为PGS膜，b为PGS/PCL＝9:1复合膜，c为PGS/PCL＝8:2复合膜，d为PGS/PCL＝7:3复合膜，e为PCL膜。
图4是纯PCL支架的显微照片。
图5是PCL/明胶(3:1)支架的显微照片。
图6是PCL/明胶(1:1)支架的显微照片。
图7是纯明胶支架的显微照片。
图8是薄膜的截面电镜图，其中a-b分别为纯PGS膜的75倍和800倍电镜图，c-d分别为PGS/PCL＝9:1膜的75倍和800倍电镜图，e-f分别为纯PCL膜的75倍和800倍电镜图。
图9是薄膜表面电镜图，其中a-b分别为纯PGS膜的75倍和800倍电镜图，c-d分别为PGS/PCL＝9:1膜的75倍和800倍电镜图，e-f分别为纯PCL膜的75倍和800倍电镜图。
图10描述了不同材料支架的接触角。
图11描述了不同材料薄膜的接触角。
图12描述了多孔结构体的力学性能，其中a是单次压缩曲线图，b是循环压缩曲线图。
图13表示支架压缩模量对比柱状图。
图14描述了弹性膜的力学性能，其中a为拉伸断裂曲线图，b为循环拉伸曲线图，c为单次压缩曲线图，d为循环压缩曲线图。
图15表示薄膜模量对比柱状图，其中a为压缩模量对比，b为拉伸模量对比。
图16描述了PET所得照片。
具体实施方式
在本文中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份都指相对于组合物的重量百分数或者重量份。
在本文中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。
在本文中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本文中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本文中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100％。
在本文中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。
在本文中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本文中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。
在本文中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本文所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60－120和80－110的范围，理解为60－110和80－120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1－3、1－4、1－5、2－3、2－4、和2－5。
在本文中，除非另有说明，各步骤都在常温常压下进行。
在本文中，除非另有说明，各个反应步骤可以顺序进行，也可以不按顺序进行。例如，各个步骤之间可以包含其他步骤，而且步骤之间也可以调换顺序。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
在本文中，除非另有说明，所述设备或其部件可以是本领域中常规的设备或部件，并且以本领域常规的方式操作和/或连接。例如，设备的各个部件之间可以通过管道、线路或其组合连接，以进行质量传递或能量传递。
本申请提供了一种心脏补片，所述心脏补片包括：
(A)弹性膜，所述弹性膜包括生物可降解材料；
(B)多孔结构体，所述多孔结构体包括生物可降解材料；
所述弹性膜位于所述多孔结构体上。
弹性膜
用于形成所述弹性膜的材料为生物可降解材料，其可包括生物可降解聚合物材料和生物可降解陶瓷材料。所述生物可降解聚合物材料包括但不限于多肽、聚氨基酸、聚氨酯、聚酯、聚乳酸、甲壳素、骨胶原/明胶、聚己内酯、聚癸二酸甘油酯及其组合。所述生物可降解陶瓷材料包括但不限于P-磷酸三钙。在本申请的一个实例中，用于形成基底膜的材料包括但不限于聚氨酯、聚酯、聚乳酸、甲壳素、聚己内酯、聚癸二酸甘油酯及其组合。在本申请的另一个实例中，用于形成弹性膜的材料包括但不限于聚己内酯、聚癸二酸甘油酯及其组合。在本申请的另一个实例中，用于形成基底膜的材料包括聚己内酯和聚癸二酸甘油酯的混合物。在本申请的一个优选实例中，用于形成基底膜的材料包括重量比为5：95－95：5的聚己内酯/聚癸二酸甘油酯混合物，优选的重量比为10：90－90：10，更优选的重量比为20：80－80：20，还要优选的重量比为30：70－70：30。
用于形成弹性膜的方法是本领域所所知的，例如流延、挤出、浇注、压延等。所述形成基底膜的方法可使得所述生物可降解材料发生交联。例如，在使用聚己内酯和聚癸二酸甘油酯混合物的情况下，聚己内酯和聚癸二酸甘油酯在形成弹性膜的过程中发生交联。在本申请的一个实例中，所述聚己内酯和聚癸二酸甘油酯在真空、温度为100-250℃的条件下交联10-72小时。
通常，所述弹性膜的厚度一般为0.1-5mm，优选为0.2-3mm，更优选为0.3-2mm，最优选为0.5-2mm。所述基底膜的厚度可以根据实际需要进行调整。
通常，所述弹性膜具有良好的弹性及大尺度形变恢复性，同时具有良好的耐疲劳性。所述弹性膜的压缩模量通常1-20MPa，优选2-15MPa，更优选为3-10MPa，最优选为4-8MPa；所述弹性膜的拉伸模量通常为0.1-10MPa，优选为0.5-5MPa，更优选为0.8-4MPa，最优选为1-3MPa。
多孔结构体
用于形成所述多孔结构体的材料与用于形成基底膜的材料相同或不同。用于形成所述多孔结构体的材料为生物可降解材料，其可包括生物可降解聚合物材料。所述生物可降解聚合物材料包括但不限于多肽、聚氨基酸、聚氨酯、聚酯、聚乳酸、甲壳素、骨胶原/明胶、聚己内酯、聚癸二酸甘油酯及其组合。在本申请的一个实例中，所述用于形成所述多孔结构体的材料包括骨胶原/明胶、聚己内酯、聚癸二酸甘油酯及其组合。
所述多孔结构体的具体结构是本领域所熟知的，其可以是但不限于多层网状结构或多层空心管结构。所述多层网状结构可参见Yang等人(“Elastic3D-Printed HybridPolymeric Scaffold Improves Cardiac Remodeling after Myocardial Infarction”，ADVANCED HEALTHCARE MATERIALS,2019.8)。所述多层空心管结构可参见Lei等人(“3Dprinting of biomimetic vasculature for tissue regeneration”，ROYAL SOCIETY OFCHEMISTRY COMMUNICATION,2019.02)。
在本申请的一个优选实例中，所述多孔结构体包括多层仿生血管层，其中相邻两层的仿生血管层的仿生血管取向相同或不同。优选，相邻两层的仿生血管层的仿生血管取向不同，例如相邻两层的仿生血管层的仿生血管取向成5-90度，更优选15-90度，还要优选30-90度，还要更优选45-90度，最优选60-90度。在本申请的一个实例中，相邻两层的仿生血管层的仿生血管正交放置。
在本申请的一个实例中，所述仿生血管的直径约为0.01-1mm，更优选为0.02-0.5mm，还要优选为0.05-0.2mm。
在本申请的一个实例中，所述多孔结构体2-10层仿生血管层，优选为2-8层仿生血管层，更优选2-6层仿生血管层，最优选2-4层仿生血管层。
所述多孔结构体的厚度一般为0.1-5mm，优选为0.2-3mm，更优选为0.3-2mm，最优选为0.5-2mm。所述多孔结构体的厚度可以根据实际需要进行调整。
用于形成多孔结构体的方法是本领域所熟知的。例如，可参见Yang等人(“Elastic3D-Printed Hybrid Polymeric Scaffold Improves Cardiac Remodeling afterMyocardial Infarction”，ADVANCED HEALTHCARE MATERIALS,2019.8)和Lei等人(“3Dprinting of biomimetic vasculature for tissue regeneration”，ROYAL SOCIETY OFCHEMISTRY COMMUNICATION,2019.02)。
通常，所述多孔结构体的的拉伸模量为120-750kPa，优选150-600kPa，更优选200-500kPa；拉伸断裂强度为20-300kPa，优选50-250kPa，更优选100-200kPa；拉伸断裂伸长率超过35％，优选超过50％，更优选超过100％，还要更优选为35％-300％。
所述多孔结构体也可负载用于治疗心肌梗死的药物，还可以是多肽，生长因子等大分子蛋白，基因和干细胞等。所述药物包括但不限于新活素、地高辛、可达龙、左西孟旦、利多卡因、肾上腺素及其组合。可以将所述多孔结构体浸没在药物溶液中，使药物负载在多孔结构体的孔隙中。
将多孔结构体和基底膜结合在一起的方法包括但不限于将多孔结构体和基底膜压合在一起，用粘合剂将多孔结构体和基底膜粘附在一起，或者将基底膜置于多孔结构体上并加热。
所述心脏补片还可进一步包括管道，其用于将多孔结构体中负载的药物释放到心脏。所述管道可穿过所述基底膜，一端接触多孔结构体，另一端接触心脏组织。
导管
本申请所述的心脏补片还可包括导管。通常，所述导管从弹性膜中部(例如中心位置)穿过弹性膜接触所述多孔结构体，有助于将多孔结构体中的药物以缓释的方式施加到心脏。
所述导管的一端还可包括片状转接头，有助于将导管附着到多孔结构体。
用于形成所述导管和片状转接头的材料可以是生物可降解材料，其可与形成多孔结构体或弹性膜的材料相同或者不同。
本申请另一方面还提供了聚己内酯和聚癸二酸甘油酯的混合物的制备心脏补片中的用途。具体来说，所述心脏补片可用于治疗心脏疾病，包括但不限于心肌梗死等。在本申请的一个优选实例中，所述用途包括提高心脏补片的力学性能，例如拉伸模量或压缩模量。
图1描述了本申请所述心脏补片的示意图。心脏补片包括弹性膜1和多孔结构体2。
以下结合实施例进一步说明本申请，但本申请的范围并不局限于此。
Figure BDA0002239427280000091
Figure BDA0002239427280000101
实施例1：3D打印构筑三维结构仿生血管网络支架(PHMs)
利用熔融层积成型技术[Fused Deposition Modeling,FDM]打印支架的模板，模板材料选择蔗糖作为原料。使用上海富奇凡的挤出式3D打印机(HTS-400)，选择3D打印所需的模型(本实验选用常规的Box模型)。然后将挤压杆下降，压实料筒内的白糖，防止其被空气氧化。打开2号头的加热装置，设置挤压腔温度和喷嘴温度都为160℃，进行预热。接着进行参数设置：层高为0.45mm，网格填充宽度为1.2mm，x位置为160，y位置为120，轮廓填充次数为0，角度为90°和0°。点击菜单中的XY轴速度，填写相应的XY轴运动速度和T轴挤料速度，其中XY轴运动速度为2.4-2.6mm/s，T轴挤料速度为0.007-0.008mm/s(根据后续打印情况调整)，保存数据点击“确定”并填充路径。然后将x轴位置调到160，y轴位置调到120，通过调整z轴来调节针头离接收板的高度，使蔗糖挤出后能附着在接收板上。最后点击“回零”，使打印机回到初始位置，等到蔗糖完全熔融且能产生连续稳定的液滴时，将挤压腔温度和喷嘴温度设为130-135℃(根据蔗糖的挤出流动状态改变温度，蔗糖流动性的变化在该温度范围内十分敏感，挤出过快则略微调低温度，若挤出过慢则略微提高温度)，按Auto即可开始打印。
在六氟异丙醇中配置下表1所示比例的聚己内酯(PCL)和明胶溶液，其中溶液的总浓度为4％，体积为10mL。
表1：明胶与PCL的混合比例
Figure BDA0002239427280000102
将上述溶液缓慢倒入放有糖模的容器内，使之完全浸渍，待糖模外层充分涂覆溶液后用镊子将其夹出，置于通风处挥发溶剂(可适当用氮气吹拂模板表面)，之后将模板放入10％戊二醛-乙醇溶液中固化2-5min(纯PCL支架无需固化)，最后用水将模板溶解，经过冷冻干燥即可得到支架。
实施例2：弹性膜的制备
设计了三组不同比例的混合溶液，选用四氢呋喃作溶剂，混合比例如表2所示。
表2：PGS与PCL的混合比例
Figure BDA0002239427280000111
将上述五组溶液分别倒入聚四氟乙烯模具中。之后放置于真空烘箱150℃，真空度-0.1MPa使其交联。隔段时间取出查看表面是否平滑、有无气泡。前两个小时反应较剧烈，有可能溶剂挥发过快、产生较多气泡，需时刻注意真空烘箱，通过对温度和真空度的调节，防止气泡和孔洞的产生。待反应变得缓慢，表面呈现光滑且无气泡时，保持烘箱温度为150℃，真空反应24h左右。
实施例3：表征和测试
3.1宏观结构评价
选取实施例1中不同比例PCL和明胶复合的支架，通过判断支架整体结构形态是否完整进行宏观结构评价。
选取实施例2中不同比例PCL和PGS复合的薄膜，通过判断薄膜整体形态是否完整进行宏观结构评价。
图2分别是实施例1中四种不同比例的复合多孔结构体的照片，其中a为纯PCL支架，b为PCL：明胶＝3：1的支架，c为PCL：明胶＝1：1的支架，d为纯明胶支架。
从图2可看出，随着明胶的加入，支架结构完整性逐渐降低，保形性逐渐变差。图2中d为纯明胶支架，在除去糖模后，该支架无法很好的保持形态，不能从水中取出。
图3为不同比例PCL和PGS复合弹性膜的薄膜的照片，其中a为PGS膜，b为PGS/PCL＝9:1复合膜，c为PGS/PCL＝8:2复合膜，d为PGS/PCL＝7:3复合膜，e为PCL膜。
从图3中可以看出，纯PGS薄膜透明度较高，纯PCL薄膜呈白色不透明状，PGS/PCL复合薄膜透明度介于二者之间。其中，PGS/PCL＝9：1复合膜形态较好、比较均匀，而PGS/PCL＝8：2和PGS/PCL＝7：3的复合膜出现分相，且PCL加入的越多，分相越严重。
3.2微观结构评价
通过扫描电子显微镜对实施例1和2所得支架、薄膜结构进行表征，观察支架的形态、PHMs管道是否保持以及内部存在的微孔结构，观察薄膜表面形态，有无缺陷或孔洞。
图4是纯PCL支架的显微照片。图5是PCL/明胶(3:1)支架的显微照片。图6是PCL/明胶(1:1)支架的显微照片。图7是纯明胶支架的显微照片。
从图4-7的电镜图片可以看出，纯PCL支架和3：1支架具有较完整、清晰的管道结构，支架内部存在微孔结构。图6的1：1支架管道结构大致完整，然而支架中的纤维单元之间存在不连通的孔洞，内部微孔较少。图7的纯明胶支架管道结构存在塌陷现象，纤维单元之间不连通的孔洞较多，几乎无法看到内部微孔结构。相较而言，纯PCL支架和3：1支架形态较好，且具有连通的内部管道网络和具有微孔结构的可渗透性管壁，更有利于作为组织工程支架来使用。
图8是薄膜的截面电镜图，其中a-b分别为纯PGS膜的75倍和800倍电镜图，c-d分别为PGS/PCL＝9:1膜的75倍和800倍电镜图，e-f分别为纯PCL膜的75倍和800倍电镜图。
图9是薄膜表面电镜图，其中a-b分别为纯PGS膜的75倍和800倍电镜图，c-d分别为PGS/PCL＝9:1膜的75倍和800倍电镜图，e-f分别为纯PCL膜的75倍和800倍电镜图。
从图8可看出，三组薄膜截面平滑，形态较好。而从图9可以看出，纯PCL膜表面存在孔洞；纯PGS膜和PGS/PCL＝9：1膜表面光滑，无明显孔洞或缺陷。
3.3接触角测试
用全自动视频微观接触角测量仪(OCA40Micro)进行测试。选取实施例1和2所得结构形态较好的支架、薄膜进行测试，将蒸馏水滴于样品表面，设置滴落液滴体积为5μL，速度为1μL/s，接着通过显微镜头与相机获得液滴的外形图像，再运用软件自带的分析处理将图像中的液滴的接触角计算出来。每组样品均取5-6个有效数据，且拍摄1-2个视频。由于3：1支架、1：1支架和纯明胶支架亲水性很好，不能及时拍照读取接触角大小，故这3组样品只拍摄视频，后续通过视频截取图片以测量接触角。
从图10可以看出，明胶的加入显著提高了支架的亲水性。纯PCL支架初始接触角为101.2±7.9°，整体是疏水的，随着时间的推移，接触角逐步减小，25s后降低为75.4±2.9°，样品上的水滴仍肉眼可见。3：1支架初始接触角为64.3±3.9°，整体是亲水的，3s后接触角就降为0，亲水性较好。1：1支架初始接触角为51.6±3.1°，低于3：1支架，且液滴消失时间少于3：1支架，亲水性很好。纯明胶支架初始接触角为47.4±2.2°，为四组里最低，且接触角最快下降到0。
从图11可以看出，随着PGS的加入，上层薄膜接触角逐渐减小，薄膜亲水性逐渐提高。纯PCL膜接触角为95.1±5.23°；PGS/PCL＝9：1复合膜接触角为45.8±4.84°；纯PGS膜接触角为40.2±2.67°。
3.4力学性能测试
用打孔器将实施例1和2所得样品制成直径为8mm的小圆片，将3-4片圆片叠在一起，用游标卡尺和测厚仪读出平均直径、厚度，通过万能力学测试机进行单次压缩、循环压缩、拉伸断裂、循环拉伸实验，绘制应力-应变曲线、循环拉伸和压缩曲线，从而得到支架、薄膜的强度和模量。其中循环压缩测试形变程度为40％、压缩回程形变程度为5％，循环次数为10次。
图12描述了多孔结构体的力学性能，其中a是单次压缩曲线图，b是循环压缩曲线图。图13表示支架压缩模量对比柱状图。
从图12中的a和图13可看出明胶的加入会提高模量，纯PCL多孔结构体模量最小，为5.37±0.89kPa；1：1多孔结构体模量最大，为19.25±2.24kPa；3：1多孔结构体模量介于前两者之间，为12.75±1.73kPa。通过图12中的b的循环压缩曲线可以看出纯PCL的支架具有较好的弹性，多次形变恢复的曲线基本重合，耐疲劳性较强；而随着明胶加入量增多，滞后现象明显增加，支架的弹性降低，耐疲劳性较差。
图14描述了弹性膜的力学性能，其中a为拉伸断裂曲线图，b为循环拉伸曲线图，c为单次压缩曲线图，d为循环压缩曲线图。图15表示薄膜模量对比柱状图，其中a为压缩模量对比，b为拉伸模量对比。
根据图14和15，PGS膜压缩模量为4.74±0.44MPa，PGS/PCL＝9：1复合膜压缩模量为5.87±0.32MPa；PGS膜拉伸模量为1.03±0.02MPa，PGS/PCL＝9：1复合膜拉伸模量为1.61±0.26MPa。从图14和图15的对比可看出，PGS/PCL＝9：1复合薄膜有更优异的力学性能，其强度和弹性模量均高于纯PGS薄膜。
实施例4：心脏补片动物实验测试结果
动物种类及来源：健康雄性Sprague-Dawley大鼠，体质量为200-250g，由上海交通大学医学院实验动物科学部提供，动物生产许可证号为SCXK(沪)2018-0006，使用许可证号为：SYXK(沪)2013-0050，将动物饲养在12h光照、黑暗交替，恒湿恒温环境下。
动物模型：心肌梗死模型(MI)
具体模型构建方法：SD大鼠进行气体麻醉后，固定于手术台，小动物呼吸机(DW-3000A/B，北京众实迪创科技发展有限责任公司)维持其呼吸，胸部去毛并消毒铺巾，于左侧第4～5肋间隙打开胸腔，打开心包，暴露SD大鼠心脏，6-0普理灵(prolene)缝合线于左心耳前下部约3～4mm处缝合，结扎左冠状动脉前降支，结扎后可观察到心尖部及前壁心肌组织出现苍白色，前壁收缩运动减弱。
实验分组：
假手术组：阴性对照，除了不结扎左冠状动脉前降支，其他与模型构建方法一致，n＝5
MI组：心肌梗死模型(MI)，n＝5
PCL组：MI+PCL，n＝5
PGS组：MI+PGS，n＝5
PGS/PCL 9:1组：MI+PGS/PCL，n＝5
PCL组是双层补片装置的简称，弹性膜的材料为PCL，多空结结构体材料为PCL/明胶3:1；
PGS组是双层补片装置的简称，弹性膜的材料为PGS，多空结结构体材料为PCL/明胶3:1；
PGS/PCL 9:1组是双层补片装置的简称，弹性膜的材料为PCL/PGS 9:1，多空结结构体材料为PCL/明胶3:1
补片装置移植方法：
用8-0普理灵(prolene)缝合线，分别在12点、6点、9点和3点钟方向，通过4针缝合，将补片装置缝合于心肌梗死心脏表面。
使用心脏正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission ComputedTomography，PET，瑞派宁科技有限公司的Trans-PET BioCaliburn 700system)进行对小鼠心脏进行拍摄。图16描述了PET所得照片。在图16中，从左到右分别是假手术组、MI组、PCL组、PGS组和PGS/PCL(9:1)组。结果显示，于假手术组比，MI组、PCL组、PGS组和PGS/PCL(9:1)组都出现了部分代谢缺损。相比而言，PGS/PCL(9:1)组的缺损较少，说明改组心梗范围较小，治疗作用最好。
表3:PET结果定量分析
假手术组 MI组 PCL组 PGS组 PGS/PCL(9:1)组
n 5 5 5 5 5
SUV 8.44±1.19 3.03±0.65 4.52±0.55 4.76±0.49 6.61±1.82
注：SUV指标准摄取值(standard uptake value，SUV)，值越大说明心脏心肌细胞的代谢越好；
n：每个分组SD大鼠的数量；

Claims (10)

1.一种心脏补片，所述心脏补片包括：
(A)弹性膜，所述弹性膜包括生物可降解材料；
(B)多孔结构体，所述多孔结构体包括生物可降解材料；
所述弹性膜位于所述多孔结构体上。
2.如权利要求1所述的心脏补片，其特征在于，所述生物可降解聚合物材料包括多肽、聚氨基酸、聚氨酯、聚酯、聚乳酸、甲壳素、骨胶原/明胶、聚己内酯、聚癸二酸甘油酯及其组合。
3.如权利要求1所述的心脏补片，其特征在于，用于形成弹性膜的材料包括聚己内酯、聚癸二酸甘油酯及其组合。
4.如权利要求1所述的心脏补片，其特征在于，用于形成弹性膜的材料包括聚己内酯和聚癸二酸甘油酯的混合物；或者，用于形成弹性膜的材料包括重量比为5：95－95：5的聚己内酯/聚癸二酸甘油酯混合物，优选重量比为10：90－90：10，更优选的重量比为20：80－80：20，还要优选的重量比为30：70－70：30。
5.如权利要求1所述的心脏补片，其特征在于，所述弹性膜的压缩模量通常1-20MPa；所述弹性膜的拉伸模量通常为0.1-10MPa。
6.如权利要求1所述的心脏补片，其特征在于，所述多孔结构体包括多层仿生血管层，其中相邻两层的仿生血管层的仿生血管取向相同或不同。
7.如权利要求6所述的心脏补片，其特征在于，相邻两层的仿生血管层的仿生血管取向不同；优选的，相邻两层的仿生血管层的仿生血管取向成5-90度；更优选地，相邻两层的仿生血管层的仿生血管正交放置。
8.如权利要求6所述的心脏补片，其特征在于，所述多孔结构体包括2-10层仿生血管层，优选为2-8层仿生血管层，更优选2-6层仿生血管层，最优选2-4层仿生血管层。
9.如权利要求1所述的心脏补片，其特征在于，所述的心脏补片还包括导管。
10.聚己内酯和聚癸二酸甘油酯的混合物的制备心脏补片中的用途，优选的，所述用途包括提高心脏补片的力学性能，例如拉伸模量或压缩模量。
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