CN103418031A - 一种可吸收硬脑膜修复补片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可吸收硬脑膜修复补片及其制备方法，首先将可降解高分子材料加工成膜状防渗层；同时将可降解高分子材料编织成网状片层；再将所述膜状防渗层和网状片层进行热合处理，制得包含防渗层和网状层的双层复合材料；最后将生物活性成分覆盖在所述双层复合材料网状层的表面，制得可吸收硬脑膜修复补片。本发明的可吸收硬脑膜修复补片具有优异的生物降解性、生物相容性、生物可吸收性以及优异的柔韧性，无排斥反应、无毒性、无致癌、致畸作用，在新生组织生成后被完全吸收，从而能够更加安全、有效地应用于硬脑膜修复相关医疗手术。

Description

一种可吸收硬脑膜修复补片及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，具体涉及一种可吸收硬脑膜修复补片及其制备方法。

背景技术

硬脑膜是一厚而坚韧的双层膜，其外层称为骨膜层，是颅骨内面的骨膜，仅疏松地附于颅盖；其内层称为脑膜层，较外层厚而坚韧，与硬脊膜在枕骨大孔处续连，硬脑膜的主要作用是保护大脑。在神经外科开颅手术时必须切开硬脑膜，硬脑膜出血、电凝止血、肿瘤侵犯硬脑膜切除、外伤性硬脑膜损伤等均可导致硬脑膜缺损。在神经外科手术中，硬脑膜的完整性十分重要。硬脑膜修补材料对于重建硬脑膜完整性，保护脑组织，防止脑脊液漏、颅内感染、脑膨出、癫痫等并发症具有重要作用。

目前硬脑膜修复材料有自身组织，如自体颅骨骨膜、颞肌筋膜、帽状腱膜、阔筋膜等，这些材料不会产生不利或有害的免疫排斥反应，不会传递感染，取材方便，是目前世界范围内广泛认为的最为安全且并发症最少的硬脑膜替代材料，然而组织提取需要附加手术，有些肿瘤病人不能提供骨膜组织，或是硬脑膜缺损较大没有足够的自身组织修补。生物替代材料作为硬脑膜替代材料是非常有效的，具有良好的生物适应性，国内临床上常使用牛心包、羊心包、年腹膜、猪腹膜、肠系膜等代替硬膜，其具有使用安全有效、较柔韧、易于操作、来源广泛、价格低廉等优点。然而，其同时也具有导致粘连、不易保存、不易消毒、有可能发生免疫反应等缺陷。

天然材料如天然胶原蛋白虽具有良好的柔韧性及弹性，容易吸收等优点，但生物蛋白膜贴覆不严，易形成脑膜外积液；此外由于生物蛋白膜可吸收，在后期作颅骨修补时易被吸收而缺乏对脑膜的保护，容易误伤脑组织。除了上述生物材料外，人工合成的可吸收高分子材料也逐渐应用于外科微创性修补中，如聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚已内脂以及聚乳酸-羟基乙酸等，这些材料虽然弹性和强度可满足需求，但生物相容性相对薄弱，还可能造成局部液体积聚、无菌性炎症等。

理想的硬脑膜替代材料应该密不透水、能够防止脑脊液漏、保护脑组织；具有可靠的强度和良好的柔韧性、弹性，在外科修补时及修补后能够承受一定的力并产生变形而不破损；经处理后能杜绝传递潜在已知或未知感染；无排斥反应、无毒性、无致癌、致畸作用；能够在新生组织生成后被完全吸收；容易保存，术前准备简单方便；材料来源方便，价格相对适中。随着医学科学的飞速发展，对硬脑膜替代材料的研究也在不断地深入进行中。

公开号为CN 1317297A的中国发明专利公开了一种可吸收性的人工硬脑膜及其制备方法，其将含甘油、明胶和诺氟沙星的3％壳聚糖混合液，采用水平流涎或水平喷涂方法将其涂敷在聚乳酸网或无纺布上，经烘干、稀碱中和、蒸馏水冲洗、浸泡、干燥、分切、封装、消毒等步骤即得到不同厚度、不同规格的双层结构的人工硬脑膜。其制备的硬脑膜材料生物相容性好，无毒，无抗原反应，抑菌，缝合时无脱边，为细胞生长可提供三维支架结构，在人内可缓慢吸收，它可用于硬脑膜缺损的修复和胸膜、心色缺损、腹膜、腹肌筋膜缺损的修复、防粘连等多种用途，然而其防渗漏性和力学性能有限。

发明内容

本发明的首要目的是针对上述现有技术存在的问题提供一种可吸收硬脑膜修复补片及其制备方法，本发明的硬脑膜修复补片具有更高力学性能及更好的防渗作用的，能够有效地防止脑脊液漏、保护脑组织，还可以更好的促进细胞生长、迁移到脑膜补片内部，有利于促进修复效果。

为了达到上述目的，本发明一方面提供一种可吸收硬脑膜修复补片，其特征在于，包括：

由可降解高分子材料制成的膜状防渗层；

含有生物活性成分的修复层；以及

由可降解高分子材料编织而成的网状片层，其一侧表面与所述膜状防渗层连接，另一侧表面覆盖有所述修复层。

其中，所述膜状防渗层的可降解高分子材料选自对二氧环已酮（PDO）的均聚物或共聚物、三亚甲基碳酸酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和己内酯的共聚物中的一种。所述对二氧环已酮的均聚物为聚对二氧环已酮（PPDO），所述对二氧环已酮的共聚物为对二氧环已酮(PDO)与丙交酯(LA)、乙交酯(GA)的聚合物。本发明所述膜状防渗层的可降解高分子材料优选为聚对二氧环已酮，其主链兼具酯键和醚键结构，从而赋予其优异的生物降解性、生物相容性、生物可吸收性以及优异的柔韧性、抗张强度、打结强度，制成的膜状防渗层具有良好的防渗功能，防渗层密不透水、能够有效地防止脑脊液漏、保护脑组织。

特别是，所述膜状防渗层的长度为20-250mm，宽度为20-200mm，厚度为0.05-0.5mm，其在100-155mmHg的压力下可保持1分钟不渗透，具有良好的防渗液功能。尤其是，所述膜状防渗层优选为长度为20-250mm，宽度为20-200mm，厚度为0.05-0.1mm。

其中，所述网状片层的可降解高分子材料为丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯、对二氧环己酮的均聚物或共聚物。

特别是，所述网状片层为两种以上所述可降解高分子材料编织而成，从而使形成的网状编织结构具有更好的力学性能。本发明的网状片层优选为由乳酸-羟基乙酸共聚物、丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物与聚对二氧环己酮编织而成，特别优选为由乳酸-羟基乙酸共聚物（PG910）与聚对二氧环己酮（PPDO）编织而成。

尤其是，编织网状片层的可降解高分子材料为线状，其直径为0.05-0.65mm，优选为0.05-0.1mm；编织形成的网状片层的长度为20-250mm，宽度为20-200mm，厚度为0.1-1.0mm，优选厚度为0.1-0.2mm。

本发明所述的网状片层的拉伸强度为4-8MPa，断裂伸长率为20-40%，力学性能优异。

其中，所述修复层所含有的生物活性成分为胶原或胶原复合材料。所述胶原是从牛跟腱提取出的I型胶原，其是动物细胞合成的一种生物高分子，是细胞外基质成分，具有良好的生物学特性，可作为组织支持物，对细胞、组织及器官正常发挥功能及外伤修复有重要作用；所述胶原复合材料是胶原与壳聚糖、明胶、海藻酸盐、丝素蛋白等按照现有技术中常规交联、共混等方法所形成的复合材料。修复层中所含有的生物活性成分能与脑组织接触，可以更好的促进细胞生长、迁移到脑膜补片内部，有利于促进修复效果。本发明所形成的修复层的长度为20-250mm，宽度为20-200mm，厚度为0.01-0.05mm。

本发明另一方面一种可吸收硬脑膜修复补片的制备方法，包括如下步骤：

A）将可降解高分子材料加工成膜状防渗层；

B）将可降解高分子材料编织成网状片层；

C）将所述膜状防渗层和网状片层进行热合处理，制得包含防渗层和网状层的双层复合材料；

D）将生物活性成分覆盖在所述双层复合材料网状层的表面，制得可吸收硬脑膜修复补片。

其中，步骤A）中采用热压工艺或挤出吹膜工艺将所述可降解高分子材料加工成膜状防渗层，其中所述可降解高分子材料选自对二氧环已酮的均聚物或共聚物、三亚甲基碳酸酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和己内酯的共聚物中的一种,优选为聚二氧环已酮；所述热压工艺的绝对压力为30-80MPa，温度为80-130℃,时间为10-30秒；所述挤出吹膜工艺的温度为100-140℃，牵引速度为1-3米/分钟。

其中，步骤B）中所述可降解高分子材料为丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯、对二氧环己酮的均聚物或共聚物，优选为乳酸-羟基乙酸共聚物与聚对二氧环己酮，所述网状片层的拉伸强度为4-8MPa，断裂伸长率为20-40%。

其中，步骤C）中所述热合处理的绝对压力为30-80MPa，温度为80-130℃,时间为10-30秒。

其中,步骤D）中采用静电纺丝或涂覆的方式将生物活性成分覆盖在所述双层复合材料网状层的表面，其中所述生物活性成分为质量百分含量为0.2-2%的胶原或胶原复合材料。

特别是，所述静电纺丝控制电压为15-25kV,电场距离为10-30cm，纺丝速率为0.5-3mL/h。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、本发明的可吸收硬脑膜修复补片为三层复合结构，其中防渗层在100-155mmHg下保持1分钟不渗透，能够有效地防止脑脊液漏，保护脑组织；网状片层结构的拉伸强度为4-8MPa，断裂伸长率为20-40%，具有优良的力学性能；修复层与脑组织接触，可以更好的促进细胞生长、迁移到脑膜补片内部，有利于促进修复效果；

2、本发明的可吸收硬脑膜修复补片具有优异的生物降解性、生物相容性、生物可吸收性以及优异的柔韧性，无排斥反应、无毒性、无致癌、致畸作用，在新生组织生成后被完全吸收，从而能够更加安全、有效地应用于硬脑膜修复相关医疗手术。

附图说明

图1为本发明可吸收硬脑膜修复补片的制备工艺流程图。

具体实施例方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

本发明中所采用的材料如下：

胶原，医用级，为从牛跟腱提取出的I型胶原，购自sigma公司；

壳聚糖，医用级，分子量约为160000,脱乙酰化程度85%,购自Sigma公司；

明胶B，医用级，购自Sigma公司；

胶原/壳聚糖（或明胶）复合材料，医用级，按现有技术将胶原与壳聚糖（或明胶）共混制得；

乳酸-羟基乙酸共聚物（PG910）、己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物购自Purac公司，特性粘度≥1.7dl/g；

聚对二氧环己酮（PPDO）、对二氧环己酮-丙交酯共聚物、三亚甲基碳酸酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物购自Evonik公司，特性粘度为1.5-2.2dl/g。

实施例1

1、制备防渗层

将聚对二氧环已酮置于热压机中,开启热压机的加热器进行加热，在绝对压力为60MPa，温度为100℃下热压处理20s，制得20mm×20mm×0.05mm的防渗层；

在绝对压力为100-155mmHg下测定防渗层对生理盐水的渗透性能，结果表明防渗层在100-155mmHg下保持1分钟不渗透；

2、制备网状片层

采用编织机将直径均为0.05mm的线状材料乳酸-羟基乙酸共聚物和聚对二氧环已酮横纵交错编织，制成20mm×20mm×0.1mm的网状片层；

采用GB/T 1040-2:2006方法测量网状片层的拉伸强度和断裂伸长率，结果见表1；

3、制备双层复合材料

采用热合机将上述制备的防渗层和网状片层在绝对压力为50MPa，温度为100℃下热合处理30s，制得双层结构的复合材料；

4、制备可吸收硬脑膜修复补片

将胶原溶于六氟异丙醇中，经过充分搅拌至完全溶解，制成0.2%的胶原溶液；

将所述胶原溶液置于注射装置中，将上述制备的双层结构的复合材料置于接收装置端，接通高压电源，控制电压为15kV，电场距离为30cm，注射速率为3ml/h，使胶原溶液喷射于复合材料上形成厚度为0.01mm的纳米纤维（修复层）；即制得尺寸为20mm×20mm×0.15mm的可吸收硬脑膜修复补片。

实施例2

1、制备防渗层

将三亚甲基碳酸酯-乙交酯共聚物置于热压机中,开启热压机的加热器进行加热，在绝对压力为30MPa，温度为130℃下热压处理10s，制得60mm×40mm×0.1mm的防渗层，防渗层在100-155mmHg下保持1分钟不渗透；

2、制备网状片层

采用编织机将直径均为0.1mm的线状材料丙交酯三亚甲基碳酸酯共聚物和聚对二氧环已酮横纵交错编织，制成60mm×40mm×0.2mm的网状片层；网状片层的拉伸强度和断裂伸长率结果见表1；

3、制备双层复合材料

采用热合机将上述制备的防渗层和网状片层在绝对压力为30MPa，温度为120℃下热合处理20s，制得双层结构的复合材料；

4、制备可吸收硬脑膜修复补片

将胶原溶于三氟乙醇中，经过充分搅拌至完全溶解，制成0.5%的胶原溶液；

将所述胶原溶液涂覆在双层结构的复合材料的网状层表面，形成厚度0.01mm的纳米纤维（修复层）；即制得尺寸为60mm×40mm×0.3mm的可吸收硬脑膜修复补片。

实施例3

1、制备防渗层

将干燥好的对二氧环己酮-丙交酯共聚物颗粒送入挤出机中，经塑化挤出、形成管坯、吹胀成型、冷却、牵引等工艺，制得80mm×60mm×0.05mm的防渗层，其中控制挤出温度为140℃，牵引速度为3米/分钟；制备的防渗层在100-155mmHg下保持1分钟不渗透；

2、制备网状片层

采用针织机将直径均为0.05mm的线状材料乳酸-羟基乙酸共聚物和聚对二氧环已酮横纵交错编织，制成80mm×60mm×0.1mm的网状片层；网状片层的拉伸强度和断裂伸长率的结果见表1；

3、制备双层复合材料

采用热合机将上述制备的防渗层和网状片层在绝对压力为80MPa，温度为90℃下热合处理10s，制得双层结构的复合材料；

4、制备可吸收硬脑膜修复补片

将胶原/壳聚糖复合材料溶于甲酸中，经过充分搅拌至完全溶解，制成1%的胶原/壳聚糖溶液；

将所述胶原/壳聚糖溶液置于注射装置中，将上述制备的双层结构的复合材料置于接收装置端，接通高压电源，控制电压为20kV，电场距离为20cm，注射速率为2ml/L，使胶原溶液喷射于复合材料上形成厚度为0.02mm的纳米纤维（修复层）；即制得尺寸为80mm×60mm×0.17mm的可吸收硬脑膜修复补片。

实施例4

1、制备防渗层

将聚对二氧环已酮置于热压机中,开启热压机的加热器进行加热，在绝对压力为80MPa，温度为80℃下热压处理30s，制得150mm×100mm×0.1mm的防渗层，防渗层在100-155mmHg下保持1分钟不渗透；

2、制备网状片层

采用针织机将直径均为0.05mm的线状材料己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物和聚对二氧环已酮横纵交错编织，制成150mm×100mm×0.1mm的网状片层；网状片层的拉伸强度和断裂伸长率的结果见表1；

3、制备双层复合材料

采用热合机将上述制备的防渗层和网状片层在绝对压力为60MPa，温度为115℃下热合处理20s，制得双层结构的复合材料；

4、制备可吸收硬脑膜修复补片

将胶原/明胶复合材料溶于醋酸中，经过充分搅拌至完全溶解，制成1%的胶原/明胶溶液；

将所述胶原/明胶溶涂覆在双层结构的复合材料的网状层表面，形成厚度0.05mm的纳米纤维（修复层）；即制得尺寸为150mm×100mm×0.2mm的可吸收硬脑膜修复补片。

实施例5

1、制备防渗层

将干燥好的丙交酯-己内酯共聚物颗粒送入挤出机中，经塑化挤出、形成管坯、吹胀成型、冷却、牵引等工艺，制得250mm×200mm×0.1mm的防渗层，其中控制挤出温度为100℃，牵引速度为1米/分钟；制备的防渗层在100-155mmHg下保持1分钟不渗透；

2、制备网状片层

采用针织机将直径均为0.1mm的线状材料乳酸-羟基乙酸共聚物和聚对二氧环已酮横纵交错编织，制成250mm×200mm×0.2mm的网状片层；网状片层的拉伸强度和断裂伸长率的结果见表1；

3、制备双层复合材料

采用热合机将上述制备的防渗层和网状片层在绝对压力为60MPa，温度为100℃下热合处理20s，制得双层结构的复合材料；

4、制备可吸收硬脑膜修复补片

将胶原溶于六氟异丙醇中，经过充分搅拌至完全溶解，制成2%的胶原溶液；

将所述胶原溶液置于注射装置中，将上述制备的双层结构的复合材料置于接收装置端，接通高压电源，控制电压为25kV，电场距离为10cm，注射速率为1ml/L，使胶原溶液喷射于复合材料上形成厚度为0.05mm的纳米纤维（修复层）；即制得尺寸为250mm×200mm×0.3mm的可吸收硬脑膜修复补片。

表1本发明网状片层的拉伸强度和断裂伸长率

实施例	拉伸强度（MPa）	断裂伸长率（%）
			实施例1	4.2	23
实施例2	6.8	35
			实施例3	4.5	25
实施例4	5.2	28
			实施例5	6.5	33

试验例

取20只新西兰兔，体重（2500±40）g，雌雄各半，麻醉后施行顶部开颅，用剥离器分离骨膜，暴露双顶部颅骨后，用高速磨钻磨开颅骨，双顶部形成骨窗，剪掉双侧顶部10mm×10mm大小的正方形硬脑膜，制造出顶部硬脑膜缺损；

将实施例1-5制备的硬脑膜修复补片剪成与上述硬脑膜缺损尺寸相应大小后，分别贴覆于上述10只新西兰兔的硬脑膜缺损部位，每实施例的补片贴覆5只，缝合后对动物进行常规喂养与观察；

术后动物进食进水正常，切口愈合，且无脑脊液漏；术后12个月，以手术部位为中心，在大于手术部位1cm范围切取标本，可见内侧表面可见上皮细胞覆盖，上皮下可见纤维组织增生，宿主新生组织侵入，材料降解，总量明显减少，新老组织界面无炎症细胞反应，脑组织正常。

Claims (10)

1.一种可吸收硬脑膜修复补片，其特征在于，包括：

由可降解高分子材料制成的膜状防渗层；

含有生物活性成分的修复层；以及

由可降解高分子材料编织而成的网状片层，其一侧表面与所述膜状防渗层连接，另一侧表面覆盖有所述修复层。

2.如权利要求1所述的可吸收硬脑膜修复补片，其特征在于，所述膜状防渗层的可降解高分子材料选自对二氧环已酮的均聚物或共聚物、三亚甲基碳酸酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和己内酯的共聚物中的一种。

3.如权利要求1所述的可吸收硬脑膜修复补片，其特征在于，所述网状片层的可降解高分子材料为丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯、对二氧环己酮的均聚物或共聚物。

4.如权利要求1所述的可吸收硬脑膜修复补片，其特征在于，所述修复层所含有的生物活性成分为胶原或胶原复合材料。

5.一种可吸收硬脑膜修复补片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

A）将可降解高分子材料加工成膜状防渗层；

B）将可降解高分子材料编织成网状片层；

C）将所述膜状防渗层和网状片层进行热合处理，制得包含防渗层和网状层的双层复合材料；

D）将生物活性成分覆盖在所述双层复合材料网状层的表面，制得可吸收硬脑膜修复补片。

6.如权利要求5所述的可吸收硬脑膜修复补片的制备方法，其特征在于，步骤A）中采用热压工艺将所述可降解高分子材料加工成膜状防渗层，其中所述可降解高分子材料选自对二氧环已酮的均聚物或共聚物、三亚甲基碳酸酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和己内酯的共聚物中的一种,所述热压工艺的绝对压力为30-80MPa，温度为80-130℃,时间为10-30秒。

7.如权利要求5所述的可吸收硬脑膜修复补片的制备方法，其特征在于，步骤A）中采用挤出吹膜工艺将所述可降解高分子材料加工成膜状防渗层，其中所述可降解高分子材料为对二氧环已酮的均聚物或共聚物、三亚甲基碳酸酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和己内酯的共聚物中的一种,所述挤出吹膜工艺的温度为100-140℃，牵引速度为1-3米/分钟。

8.如权利要求5所述的可吸收硬脑膜修复补片的制备方法，其特征在于，步骤B）中所述可降解高分子材料为丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯、对二氧环己酮的均聚物或共聚物，所述网状片层的拉伸强度为4-8MPa，断裂伸长率为20-40%。

9.如权利要求5所述的可吸收硬脑膜修复补片的制备方法，其特征在于，步骤C）中所述热合处理的绝对压力为30-80MPa，温度为80-130℃,时间为10-30秒。

10.如权利要求5所述的可吸收硬脑膜修复补片的制备方法，其特征在于,步骤D）中采用静电纺丝或涂覆的方式将生物活性成分覆盖在所述双层复合材料网状层的表面，其中所述生物活性成分为质量百分含量为0.2-2%的胶原或胶原复合材料。

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