CN110234366A - 高功能生物可吸收支架 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种变形特性优异、能够长期维持径向力且具有生物可吸收性的支架。还提供生物可吸收支架及其制造方法，所述生物可吸收支架的特征在于，在具有由镁合金构成的芯结构体的生物可吸收支架中，所述芯结构体具有由镁合金形成的平滑表面，所述镁合金含有90质量％以上的Mg作为主成分、含有Zn、Zr及Mn作为次要成分、且不含Sc、Y、Dy、Sm、Ce、Gd、La中的至少一种稀土及铝、选自由Fe、Ni、Co及Cu组成的组中的不可避免的杂质的含量为30ppm以下，在所述由镁合金构成的芯结构体的平滑表面上，形成有以氟化镁为主要成分的、具有亲水性平滑表面的防腐层。

Description

高功能生物可吸收支架
相关申请
本申请要求2017年1月30日在日本提出申请的日本特愿2017-014668的优先权，通过参考引用其整体内容并将其作为本申请的一部分。
技术领域
本发明涉及一种留置在生物体的管腔、特别是留置在冠状动脉中所产生的狭窄部或阻塞部以维持开放状态，且同时在生物体内逐渐消失的生物可吸收支架。
背景技术
由冠状动脉狭窄或阻塞引起的缺血性心脏病(心肌梗塞或心绞痛等)为阻碍心肌的血液(营养或氧气等)供给的严重的疾病，被列为日本人的第二大死因。作为该疾病的治疗，近年来，使用导管的微创手术(经皮冠状动脉成形术)正在广泛地普及，而非开胸手术这样的外科手术(冠状动脉搭桥手术)。其中，与以往的球囊成形术相比，冠状动脉支架留置术由于狭窄的复发(再狭窄)率小，因此被认为是最有效的治疗方法。
然而，即使在冠状动脉支架已广泛普及的现在，也一直有在术后远期发生并发症的病例。这是因为，以钴铬合金或不锈钢为基材的该支架留置在患部后以扩张血管内壁的状态残留，因此妨碍了本来的血管舒缩(博动)，持续对血管内壁施加机械和化学刺激。在医疗实践中，作为解决该技术问题的新的医疗器械，越来越期待对缺血性心脏病治疗同时具有有效性及安全性、且可恢复术后远期的血管舒缩的生物可吸收支架。另外，近年来，生物可吸收支架(bioabsorbable stent)也被称作生物可吸收支架(bioabsorbablescaffold)。此处记作生物可吸收支架(bioabsorbable stent)的同样也指生物可吸收支架(bioabsorbable scaffold)。
生物可吸收支架由于具有在患部的治愈过程中逐渐分解的创新功能，因此认为其最适于早期消除这些刺激，使患部恢复正常的血管舒缩。该功能还进一步有利于缩短防止并发症的抗血小板药物的服用期、扩大术后再治疗的选项。
生物可吸收支架大致可分为聚合物(非金属)制与金属制这两种。在金属制支架之前，前一种以聚乳酸为主要成分的聚合物制支架，以2010年在欧洲获得CE标志为开端，到2016年的现在，已在包括日本在内的世界100个以上的国家销售。然而，专利文献1中记载的聚合物制支架已被举出下述技术问题：与金属制支架相比强度小，不具有充分的血管支撑力(径向力)。即使通过增加厚度(支柱)而获得了与金属支架同等的径向力，但再狭窄率也会增加，且会失去向患部的输送性(delivery)，因此不实用。在支架支柱大的情况下(例如150μm)，难以将其应用于3mm以下的小口径的冠状动脉，欠缺泛用性，且同时有人指出由于过度扩张而导致在血管壁发生损害从而成为再狭窄或支架内血栓的原因。
另一方面，若将以生物可吸收镁合金为基材的裸金属支架在水溶液中扩张，则具有在水分子所接触的整个表面进行分解(腐蚀)，机械强度立即受损的问题，因而很难以这种状态进行实用化。与聚乳酸在生物体环境下的分解速度相比，镁合金在生物体环境下的分解速度稍微大，但若考虑到必须在支架留置后3～6个月的期间内维持充分的血管支撑力(径向力)，也绝对不是适宜的特性。
专利文献2中公开了在以镁或镁合金为基材的生物可吸收医疗器械中，可通过经臭氧氧化处理而形成在该基材的表面上的氧化膜来调节基材的分解速度。
作为通过防水屏障抑制含有铝及稀土的镁合金基材的腐蚀的方法，专利文献3中列举了一种在该基材的表面上形成氟化镁层与化学转化涂膜层(氧化铝、氧化铈等)的处理。
专利文献4及专利文献5中公开了可通过形成于基材的表面的生物可降解聚合物涂层调节基材的分解速度。
专利文献4及专利文献5中记载的原本应该缓和伴随镁合金的腐蚀而发生的pH上升的尝试，反而常常引起局部集中且加速的腐蚀(局部腐蚀)，以基材物性(特别是径向力)的致命的损耗告终。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第2842943号公报
专利文献2：日本特开2013-215332号公报
专利文献3：US2016/0129162A1
专利文献4：日本专利第5425364号公报
专利文献5：日本专利第5701497号公报
发明内容
本发明要解决的技术问题
由于专利文献3中公开的镁合金使用了含有铝或稀土的镁合金，因此在对人体的安全性方面存在问题，有必要使用不含铝或稀土、具有被控制的生物可降解性且变形特性优异的镁合金。
此外，认为由于专利文献3中公开的、通过对镁合金表面进行氟化处理而形成的氟化镁(MgF2)层对水的溶解性极低，因此发挥优异的防腐蚀效果。然而，本申请的发明人着眼于镁合金的腐蚀速度因支架的芯结构体的表面性状而大大不同。例如，发现专利文献3中记载的经氟化处理的氟化镁层的防腐蚀效果根据通过电解研磨而进行了平滑表面处理的表面性状而不同，不均匀的表面形状会引起孔状腐蚀(局部腐蚀)，并因加速腐蚀而导致基材严重损伤。
其原因之一在于，因支架扩张而在基材-聚合物界面生成的狭小的空隙。空隙导致局部的pH上升且伴随着氢氧化镁或氢气之类的腐蚀产物的滞留，因而成为问题。另一方面，认为龟裂所带来的不均匀的表面形状可成为孔状腐蚀(局部腐蚀)的诱因。除非改善基材-聚合物间的粘合性，否则不可能谋求从根本上解决任何问题。
进一步发现，形成在由镁合金构成的支架基材的表面上的氟化镁层提高生物可降解聚合物对基材的粘合性，抑制因支架扩张而产生的基材-聚合物界面的空隙。例如，专利文献4及专利文献5中记载的涂布在基材表面上的聚合物对基材的粘合性不佳，因此反而成为加速腐蚀的原因。
本发明的目的在于提供一种生物可吸收镁合金支架：(1)得到不含稀土或铝、对人体的安全性高且变形特性优异的镁合金；(2)使用该合金形成具有平滑表面的芯结构体(支架骨架形状体)；(3)通过在所述芯结构体上形成均匀的防腐层，由此可在37℃〃5％CO2的氛围下的人工血浆(EMEM+10％FBS)中及猪冠状动脉中扩张后，维持1个月以上的机械强度，且(4)所述防腐层具有与生物可降解聚合物的粘合性。
解决技术问题的技术手段
为了达成上述目的，本申请的发明人对形成支架基材的镁合金的合金组成及镁合金的表面处理进行了仔细研究，结果完成了本发明。
本发明的第一构成为一种生物可吸收支架，其具有由镁合金构成的芯结构体，其中，
所述芯结构体具有由镁合金形成的平滑表面，该镁合金含有90质量％以上的Mg作为主要成分、含有Zn、Zr及Mn作为次要成分、且不含Sc、Y、Dy、Sm、Ce、Gd、La中的至少一种稀土及铝、选自由Fe、Ni、Co及Cu组成的组中的不可避免的杂质的含量为30ppm以下，
在由所述镁合金构成的芯结构体平滑表面上形成有以氟化镁(MgF2)为主要成分的、具有亲水性平滑表面的防腐层。
在本发明中，所述芯结构体是指形成为螺旋状的、具有扩张性的管状构件(支架骨架构件)。在本发明中，优选所述防腐层的层厚为1μm以上、10μm以下。
关于本发明的第二构成，优选在所述第一构成中，所述次要成分由1.0～2.0质量％的Zn、0.05～0.80质量％的Zr及0.05～0.40质量％的Mn构成。
关于本发明的第三构成，优选在所述第二构成中，所述镁合金进一步含有0.005～0.20质量％的Ca。
关于本发明的第四构成，优选在所述第一～第三构成中的任意一个构成中，作为不可避免的杂质的Fe、Ni、Co、Cu的含量各自小于10ppm。
关于本发明的第五构成，优选在所述第一～第四构成中的任意一个构成中，所述平滑表面的表面粗糙度为0.20μm以下。
关于本发明的第六构成，优选在所述第一～第五构成中的任意一个构成中，在所述具有亲水性平滑表面的防腐层的至少一部分的表面上形成有生物可降解聚合物层。
关于本发明的第七构成，优选在所述第六构成中，所述防腐层与所述生物可降解聚合物层间不存在空隙。
关于本发明的第八构成，优选在所述第六或第七中的任意一个构成中，所述生物可降解聚合物层含有血管内膜增厚抑制剂(intimal thickening inhibitor)。
关于本发明的第九构成，优选在所述第八构成中，所述血管内膜增厚抑制剂为选自由西罗莫司、依维莫司、百奥莫司A9(biolimus A9)、佐他莫司及紫杉醇组成的组中的至少一种。
本发明的第十构成为一种生物可吸收支架的制造方法，其为具有由镁合金构成的芯结构体的生物可吸收支架的制造方法，其中，
制造由镁合金构成的芯结构体，该镁合金含有90质量％以上的Mg作为主要成分、含有Zn、Zr及Mn作为次要成分、且不含铝及稀土(Sc、Y、Dy、Sm、Ce、Gd、La)、不可避免的杂质(Fe、Ni、Co和/或Cu)的含量为30ppm以下，
对得到的芯结构体进行电解研磨，
对电解研磨处理后的芯结构体表面进行氟化处理，形成以氟化镁为主要成分的、具有亲水性平滑表面的防腐层。
关于本发明的第十一构成，优选在所述第十构成中，进行所述电解研磨直至芯结构体表面的表面粗糙度(Ra)成为0.20μm以下。进一步优选进行至得到0.10μm以下的平滑表面。
另外，权利要求书和/或附图中公开的至少2个构成要素的任意组合均包含在本发明中。特别是权利要求书中所记载的2个以上的权利要求的任意组合也包含在本发明中。
发明效果
由于本发明的第一构成的支架在镁为90质量％以上的Mg中以规定的比例含有Zn、Zr及Mn，因此变形特性优异，而且，由于选自由Fe、Ni、Co及Cu组成的组中的不可避免的杂质为30ppm以下、且不含稀有金属及铝，因此对人体的安全性优异。镁含量若为93质量％以上，则更优选，若为95质量％以上，则进一步优选。
根据本发明的第一构成，通过将所述芯结构体的表面制成Ra为0.20μm以下的高水准的平滑表面(优选Ra为0.10μm以下)而作为形成所述防腐层的预处理，可使形成的所述防腐层的表面平滑化，因此能够得到追随缩径及扩径所带来的物理变化的支架。
由于对由上述组成的镁合金构成的芯结构体表面进行平滑化从而在芯结构体的整个表面上形成氟化镁层，因此不仅耐腐蚀性优异，而且变形追随性也优异。此外，由于氟化镁层具有亲水性，因此具有形成在氟化镁层上的生物可降解聚合物层与氟化镁层间的粘合性好的特性。
优选所述防腐层的层厚为1μm以上、10μm以下，通过所述防腐层，能够得到兼具所期望的耐腐蚀性、变形追随性及与聚合物涂层的粘合性的支架。
由于本发明的第一构成的支架的所述芯结构体及所述防腐层全部由生物可降解材料构成，因此能够得到经1年左右而被生物体吸收的支架。
根据本发明的第一构成，能够得到与不属于本发明的支架或不具有所述防腐层的支架(芯结构体单一体)相比，在37℃〃5％CO2氛围下的人工血浆(EMEM+10％FBS)中及猪冠状动脉中的径向力的经时下降被显著抑制且在至少1个月及以上的长期(3～6个月)内维持径向力的支架。
根据本发明的第二构成，通过以规定范围内的含量含有作为次要成分的Zn、Zr及Mn，可得到微细的合金组织，可得到强度性质优异且耐腐蚀性优异的镁合金制支架。
根据本发明的第三构成，通过以规定量含有Ca作为次要成分，能够得到一边保持镁合金的强度的性质、一边提高耐腐蚀性的支架。
根据本发明的第四构成，通过使不可避免的杂质(Fe、Ni、Co、Cu)的含量为10ppm以下，具有抑制镁合金的腐蚀的效果。
在本发明的第五构成中，由于所述平滑表面的表面粗糙度(Ra)为0.2μm以下(优选为0.10μm以下，进一步优选为0.05μm以下)，表面平滑度高，因此氟化镁层在镁合金层上形成均匀层，耐腐蚀性优异。
在本发明的第六构成中，生物可降解聚合物也可以为聚酯。
在本发明的第七构成中，由于所述防腐层与所述生物可降解聚合物层间不存在空隙，因此可得到腐蚀抑制效果。
根据本发明的第八及第九构成，通过在所述防腐层的整个表面或一部分上形成由所述生物可降解聚合物与所述血管内膜增厚抑制剂构成的所述覆盖层，能够以不加速所述芯结构体的腐蚀的方式得到发挥血管内膜增厚抑制效果的支架。
根据本发明的第十及第十一构成，通过对芯结构体表面进行电解研磨，可得到平滑表面，可在平滑表面上形成氟化镁层，因此能够得到耐腐蚀性高的芯结构体。
另外，权利要求书和/或附图中公开的至少2个构成要素的任意组合也包含在本发明中。特别是权利要求书中所记载的2个以上的权利要求的任意组合也包含在本发明中。
附图说明
根据参考说明书附图的以下的优选实施方式的说明，应该能更清楚地理解本发明。然而，实施方式及附图仅用于图示及说明，不应该用于限制本发明的范围。本发明的范围根据权利要求书而确定。在说明书附图中，多个附图中的相同的参考标记表示相同部分。
图1A为示出本发明支架的骨架结构的一个例子的平面图。
图1B为示出本发明支架的骨架结构的另一个例子的平面图。
图2为示出本发明支架的缩径及扩径所带来的物理变化的示意图。
图3为内径扩张至3mm的本发明支架的显微镜观察图像的一个例子。
图4为示出本发明支架的构成要素的示意图。
图5为本发明支架的截面的SEM观察图像。
图6为示出本发明支架的表面性状的示意图。
图7为体外(in vitro)试验中使用的本发明支架(实施例1)的SEM观察图像。
图8为体外试验中使用的本发明支架(实施例2)的SEM观察图像。
图9为体外试验中使用的比较支架1的SEM观察图像。
图10为体外试验中使用的比较支架2的SEM观察图像。
图11为具有与本发明支架同样的表面性状的圆盘(disk)的水接触角测定图像。
图12为示出本发明支架表面的聚合物涂层的状态变化的SEM观察图像。
具体实施方式
(支架的基本结构)
如图4所示，本发明的支架由由镁合金(Mg合金)4构成的芯结构体、形成在所述芯结构体的整个表面上的以氟化镁(MgF2)层5为主要成分的防腐层构成。图5中示出了本发明的芯结构体(由Mg合金层6与MgF2层7构成)的截面照片，Mg合金层6上密合有MgF2层。
作为所述构成的技术要素，具有：选定形成具有生物可降解性且变形特性优异的芯结构体的镁合金组成的要素；为了抑制由选定的镁合金构成的芯结构体的腐蚀，在所述芯结构体的整个表面上形成以MgF2为主要成分的所述防腐层的要素；为了防止伴随加速腐蚀的机械强度的降低，控制所述芯结构体及所述防腐层的表面性状的要素；确保覆盖所述芯结构体的生物可吸收材料对所述芯结构体表面的粘合性的要素。
(镁合金)
本发明的支架的芯结构体由生物可吸收性的镁合金形成。作为生物可吸收金属，可列举出纯镁、镁合金、纯铁、铁合金等，若斟酌生物可吸收性与机械性能，则宜为镁合金。
在本发明中，支架的芯结构体由镁合金构成，该镁合金含有90质量％以上的镁(Mg)作为主要成分、含有锌(Zn)、锆(Zr)及锰(Mn)作为次要成分、且不含钪(Sc)、钇(Y)、镝(Dy)、钐(Sm)、铈(Ce)、钆(Gd)、镧(La)中的至少一种稀土及铝、选自由铁(Fe)、镍(Ni)、钴(Co)及铜(Cu)组成的组中的不可避免的杂质的含量为30ppm以下。通过具有该构成，从而确保生物安全性及机械特性。
为了提高生物安全性及机械特性，Mg的含量若为93质量％以上则更加适宜，若为95质量％以上则进一步适宜。
通过不含Sc、Y、Dy、Sm、Ce、Gd、La中的至少一种稀土及铝，能够防止对人体的危害性。
(次要成分)
优选以1.0～2.0质量％含有作为次要成分的Zn、以0.05～0.80质量％含有作为次要成分的Zr、以0.05～0.40质量％含有作为次要成分的Mn。
Zn与Mg固溶，并被添加以提高合金的强度、伸长率。若Zn过少，则得不到所期望的效果，若Zn的含量过多，则超过固溶度极限，形成富含Zn的析出物，降低耐腐蚀性，因此不优选。
Zr与Mg几乎不固溶，具有形成微细的析出物、防止合金的晶粒度粗化的效果。若Zr的添加量过少，则得不到添加的效果。若添加量过多，则析出物的量变多，加工性能降低，因此不优选。
Mn具有合金组织的微细化及提高耐腐蚀性的效果。若Mn的含量过少，则得不到所期望的效果。若Mn的含量过多，则具有塑性成形性降低的倾向。
也可以进一步以0.05质量％以上且小于0.20质量％的比例向上述次要成分中添加钙(Ca)。能够期待Ca保持镁合金的强度且同时提高耐腐蚀性的效果，因此能够根据需要进行添加。若Ca的量过少，则得不到添加的效果，若Ca的量过多，则容易形成析出物，不易得到单相的完全固溶体，因此不优选。
(不可避免的杂质)
优选控制不可避免的杂质的含量。由于会促进镁合金的腐蚀，因此Fe、Ni、Co、Cu各自的含量优选小于10ppm，进一步优选为5ppm以下。优选将不可避免的杂质的总量设为30ppm以下，进一步优选设为10ppm以下。不可避免的杂质的含量例如能够通过ICP发射光谱分析法进行确认。
(镁合金的制备)
按照通常的镁合金的制法，向坩埚内加入Mg、Zn、Zr、Mn的金属块或合金以及根据需要的Ca，在温度650～800℃下溶解、铸造，由此能够制备镁合金。根据需要，也可以在铸造后进行固溶热处理。稀土及铝不包含在金属块中。通过使用高纯度的金属块，能够抑制杂质中Fe、Ni、Cu的量。此外，对于杂质中的Fe、Ni、Co，也可以在熔融阶段通过除铁处理来去除。此外，也可以使用经蒸馏冶炼的金属块。
(支架的骨架形状)
对通过上述得到的铸块进行热挤压加工，由此得到镁合金管材，对得到的镁合金管材实施激光加工，由此能够得到支架的骨架形状(芯结构体)。
本发明的支架能够使用包含以往的骨架形状的各种各样的骨架形状。例如可列举出图1A及图1B所示的骨架形状。
(电解研磨：形成平滑表面)
作为用于形成具有平滑表面的防腐层的预处理，优选使用下述方法：通过以经激光加工的支架骨架为阳极、以金属板为阴极，将两者通过直流电源连接，并在电解液中施加电压，从而对阳极的支架骨架进行研磨，制备任意尺寸的芯结构体。
(形成防腐层)
为了形成具有平滑表面的防腐层，通过电解研磨对经镜面加工的芯结构体进行氟化处理。只要能够形成MgF2层，则氟化处理的条件没有特别限定，例如，能够将芯结构体浸渍在氢氟酸溶液等处理液中来进行。浸渍时，优选例如以50～200ppm、优选以80～150ppm进行振荡。然后，取出形成有MgF2层的芯结构体，用清洗液(例如，丙酮溶液)充分清洗。作为清洗，例如进行超声波清洗，在清洗后使芯结构体干燥时，优选使用在减压下、于50～60℃干燥24小时以上的方法。
(防腐层的表面性状)
从发挥耐腐蚀性及变形追随性方面出发，本发明的支架的防腐层的表面粗糙度(Ra)适宜为0.20μm以下。Ra越小、即平滑表面性状的水准越高，变形追随性越会得以提高，因此Ra更适宜为0.10μm以下，进一步适宜为0.05μm以下。
此处，Ra是指基于JIS B 0601：2001测量的算术平均粗糙度。将平滑表面定义为Ra为0.20μm以下的平滑的表面状态(也称作镜面性状)。
(防腐层的构成)
本发明的支架的防腐层以含有90％以上的MgF2为主要成分而构成，当进一步含有MgO及Mg(OH)2这样的氧化物以及氢氧化物的防腐层在防腐层(MgF2)层上形成生物可降解聚合物层时，MgF2层与生物可降解聚合物层间的粘合性得以提高，变形追随性得以提高。另外，也可以含有除了镁以外的构成上述支架的金属的氧化物及氢氧化物。但是，只有通过使防腐层的表面具有高水准的平滑表面，作为芯结构体的镁合金才能即使在伴随缩径及扩径等物理变化的情况下，也可抑制腐蚀。即，形成于芯结构体的表面的防腐层具备变形追随性及与聚合物涂层的粘合性是重要的，即使对不伴随物理变化的芯结构体发挥耐腐蚀性，但仅靠这一点作为支架性能也是不充分的。
(防腐层的层厚)
从发挥耐腐蚀性的方面出发，本发明的支架的防腐层的层厚适宜为1μm以上，从发挥变形追随性的方面出发，适宜为10μm以下。由于不能发生因耐腐蚀性过高反而使生物可吸收性受损的情况，因此更适宜为5μm以下，进一步适宜为3μm以下。
(覆盖层)
本发明的支架也可以在防腐层的整个表面或一部分上形成由生物可降解聚合物与血管内膜增厚抑制剂构成的覆盖层。作为生物可降解聚合物，可列举出聚酯等，例如可列举出聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D,L-乳酸(PDLLA)、聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-ε-己内酯(PLCL)、聚乙醇酸-ε-己内酯(PGCL)、聚对二氧环己酮、聚乙醇酸-三亚甲基碳酸酯、聚-β-羟基丁酸等。
(血管内膜增厚抑制剂)
作为血管内膜增厚抑制剂，可列举出西罗莫司、依维莫司、百奥莫司A9、佐他莫司、紫杉醇等。
(支架的性能)
与不属于本发明的支架或不具有防腐层的支架(芯结构体单一体)相比，如上所述地形成了具有平滑表面的防腐层的支架在37℃〃5％CO2氛围下的人工血浆(EMEM+10％FBS)及猪冠状动脉中的径向力的经时下降被显著抑制(参考后述的实施例〃比较例)。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体说明。另外，本发明并不受下述实施例的限定。
实施例及比较例中采用了具有图1A所示的设计的支架骨架。另外，即使在采用图1B所示的设计时，也得到了同样的结果。
(1)构成支架的镁合金的制备
准备Mg、Zn、Mn、Zr的高纯度金属块以及Ca作为材料。以成为下文所记载的成分浓度的方式，分别秤量它们并加入坩埚中，在730℃下熔融并搅拌，铸造得到的熔融物，制成铸块。即使作为不可避免的杂质，使用的原料中也不含希土类元素或铝。
作为镁金属块，使用杂质Cu的浓度低、纯度为99.9％的镁金属块，并在炉内进行除铁处理以从熔融金属中去除铁、镍。
使用ICP发射光谱仪(Agilent Technologies,Inc.制造，AGILENT 720ICP-OES)，测定得到的铸块的杂质浓度。
得到的铸块的成分浓度(质量％)如下所示。
Mg剩余部分；Zn 1.5％；Mn 0.4％；Zr 0.4％，
上述铸块中以下述浓度含有Fe、Ni、Co及Cu作为不可避免的杂质。
Fe 5ppm、Ni 5ppm、Co ND(检出限以下)、Cu 1ppm
(2)支架骨架的制造
通过对上述的镁合金铸块进行挤出加工，得到厚度为150μm(外径1.8mm/内径1.5mm)的细管，将该细管激光加工成图1A所示的形状，从而得到支架骨架。
(3)电解研磨
用酸性溶液去除附着在所得到的支架骨架的表面上的氧化物。接着，将其作为阳极侧浸渍在电解液中，通过直流电源将其与作为阴极侧的金属板连接后，施加电压，由此进行镜面研磨直至阳极的支架骨架的厚度成为100μm(外径1.75mm/内径1.55mm)，从而得到平滑表面。为了谋求电压施加时的粘液层的稳定化，一边搅拌电解液，一边以温度恒定的方式进行控制。此外，为了抑制阴极中气泡的发生，适当重复电压的施加与切断。另外，若从阴极释放的气泡附着于支架骨架，则会成为表面精度不良的原因。
(4)测试样品
使用该支架骨架，制作下述实施例及比较例所示的支架样品后，将其以外径成为1.2mm的方式载置(卷缩(recoil))于安装在球囊导管的远端部位的球囊上。
(耐腐蚀性及变形追随性评价)
具有优异的耐腐蚀性及变形追随性的表面能够在血管内延缓芯结构体的伴随加速腐蚀的机械强度的下降。因此，通过在37℃〃5％CO2氛围下的人工血浆(EMEM+10％FBS)及猪冠状动脉中测定芯结构体的重量变化、径向力残存率及回缩率，能够评价耐腐蚀性及变形追随性。
(与聚合物涂层的粘合性评价)
具有与聚合物涂层的优异的粘合性的防腐层表面，其表面自由能相对高，呈现亲水性。因此，通过测定相对于表面的水接触角，能够评价与聚合物涂层的粘合性。此外，观察缩径及扩径所带来的聚合物涂层的形态变化。
(重量变化及径向力残存率评价方法)
将卷缩于球囊导管的支架样品在37℃的人工血浆(EMEM+10％FBS)中浸渍2分钟，然后均匀扩张至内径成为3mm(图3)，在37℃〃5％CO2的氛围下、以100rpm浸渍〃振荡。在该阶段中，支架会受到朝向球囊导管的卷缩(缩径)及由支架术(扩径)引起的塑性弹性变形(物理变化)(图2)。浸渍28天后，测定抽出的样品的径向力，同时对表面进行SEM观察。此外，用铬酸溶液进行超声波清洗，完全去除氢氧化镁等腐蚀产物，评价芯结构体的重量变化(n＝5)。另外，径向力测定中，使用了RX550/650(Machine Solutions.)。
(猪冠状动脉留置试验)
将卷缩于球囊导管的支架样品(实施例1及比较例2)插入白猪(50～55kg)的冠状动脉(LAD、LCX、RCA)中，在血管内腔直径约为3mm的部位进行扩张。另外，如表1所示，从每头的3条冠状动脉中选定2条，以2根支架/头的方式留置。
[表1]
留置部位与样品的组合
LAD LCX RCA
白猪① 实施例1 比较例2 —
白猪② — 实施例1 比较例2
白猪③ 比较例2 — 实施例1
(猪冠状动脉留置试验中的回缩率(recoil value)的评价方法)
在刚完成留置后确认到支架密合于血管壁后，使用血管造影装置测定支架内腔面积(a)。在猪冠状动脉留置28天后，再次使用血管造影装置测定支架内腔面积(b)，并用下式计算出相对于刚完成留置后的支架内腔面积的减少率(回缩率)(n＝3)。
回缩率＝(a-b)/a
[实施例1]
通过电解研磨，将电解研磨前的支架骨架(Ra0.57±0.18μm)加工成边缘部也平滑的(光滑圆润)Ra为0.05±0.01μm的支架骨架，将其在2mL的27M氢氟酸溶液中、以100rpm浸渍〃振荡。24小时后，将抽出的支架用丙酮溶液充分地进行超声波清洗后，在减压下、于60℃干燥24小时。在支架的表面上形成了厚度为10μm以下的MgF2层[图4〃图5·图6(左图)]。关于Ra，未确认到在氟化处理前与氟化处理后有大的差异。将制作的样品卷缩于球囊导管上后，进行环氧乙烷气体(EOG)灭菌。在与此条件同样的条件下制备共计5根样品。
[实施例2]
通过电解研磨，将电解研磨前的支架骨架(Ra0.57±0.18μm)加工成Ra为0.20±0.01μm的支架骨架，将其在2mL的27M氢氟酸溶液中、以100rpm浸渍〃振荡。24小时后，将抽出的支架用丙酮溶液充分地进行超声波清洗后，在减压下、于60℃干燥24小时。在芯结构体的表面上形成了厚度为10μm以下的MgF2层[图6(左图)]。关于Ra，未确认到氟化处理前与氟化处理后有大的差异。最后，将制备的样品卷缩于球囊导管上后，进行EOG灭菌。在与此条件同样的条件下制备共计5根样品。
[比较例1]
通过电解研磨，将电解研磨前的支架骨架(Ra0.57±0.18μm)加工成Ra为0.30±0.01μm(非平滑表面性状)的支架骨架，将其在2mL的27M氢氟酸溶液中、以100rpm浸渍〃振荡。24小时后，将抽出的支架用丙酮溶液充分地进行超声波清洗后，在减压下、于60℃干燥24小时。在芯结构体的表面上形成了厚度为10μm以下的MgF2层[图6(中央图)]。关于Ra，未确认到研磨前与研磨后有大的差异。最后，将制备的样品卷缩于球囊导管上后，进行EOG灭菌。在与此条件同样的条件下制备共计5根样品。
[比较例2]
通过电解研磨，将电解研磨前的支架骨架(Ra0.57±0.18μm)加工成Ra为0.05±0.01μm的支架骨架[图6(右图)]，将其卷缩于球囊导管后，进行EOG灭菌。在与此条件同样的条件下制备5根样品。
实施例的支架具有图6左图所示的结构。比较例中所使用的支架具有图6中央图及图6右图所示的结构。图6左图由下述结构构成：由生物可吸收镁合金构成的芯结构体8、具有平滑表面10的由MgF2构成的防腐层9。图6中央图由下述结构构成：由生物可吸收镁合金构成的芯结构体11、具有非平滑表面13的由MgF2构成的防腐层12。图6右图仅由由生物可吸收镁合金构成的芯结构体14构成，并具有平滑表面15。
将上述实施例1〃2及比较例1〃2中得到的样品的构成、耐腐蚀性及变形追随性的评价结果示于表2。
[表2]
实施例1〃2及比较例1〃2的样品的构成与性能(耐腐蚀性、变形追随性)
(刚完成扩张后的支架表面观察)
关于具有基于本发明的构成要素的样品(实施例1〃2)，对由缩径及扩径引起的两次物理变化，未确认到防腐层有大的损伤(龟裂〃断裂)(图7〃8)。此外，由于未确认到作为腐蚀的指标的氢气的产生，暗示发挥了耐腐蚀效果。此外，即使在不具有防腐层的比较样品(比较例2)的表面，也未确认到大的损伤或瞬发性的腐蚀(图10)。这是由于镁合金表面具有平滑表面，形成有均匀的氧化覆膜。另一方面，在偏离平滑表面的定义的比较样品(比较例1)的防腐层中，确认到了伴随扩张的龟裂(图9)。
(浸渍前后的支架重量变化)
测定浸渍于人工血浆前及浸渍28天后的样品的重量。根据浸渍前的样品的重量，计算浸渍后的重量残存率，将结果示于表3。另外，浸渍前的样品的重量为5.92±0.32mg。
[表3]
浸渍前后的支架样品的重量变化(重量残存率[％])
浸渍前 浸渍28天后 (备注)
实施例1 100 95.6±1.4 图7
实施例2 100 94.3±2.9 图8
比较例1 100 85.7±3.0 图9
比较例2 100 72.2±6.2 图10
(浸渍28天后的相对评价)
与本发明范围外的比较样品(比较例1〃2)相比，具有基于本发明的构成要素的样品(实施例1〃2)的重量残存率显著地高，暗示了通过防腐层抑制了腐蚀。
如图7〃图8所示，实施例1〃实施例2的样品中未观察到明显的腐蚀痕迹，确认到牢固地维持着支架形状。另一方面，如图9所示，比较例1的样品的腐蚀的进行相对快，导致局部的损伤(局部腐蚀)。这意味着在获得变形追随性方面，具有平滑表面是重要的。如图10所示，在比较例2的样品中确认到全面均匀的腐蚀(整体腐蚀)。这一点暗示了，与本发明范围外的比较样品(比较例1〃2)相比，具有基于本发明的构成要素的样品(实施例1〃2)发挥显著的腐蚀抑制效果。
(浸渍前后的支架的物性变化)
测定浸渍于人工血浆前及浸渍28天后的支架的径向力。根据浸渍前的支架的径向力，计算浸渍后的径向力残存率，将结果示于表4。另外，浸渍前的芯结构体的径向力为63.12±5.36N/mm。
[表4]
浸渍前后的支架样品的物性变化(径向力残存率[％])
浸渍前 浸渍28天后 (备注)
实施例1 100 92.8±4.1 图7
实施例2 100 89.0±5.8 图8
比较例1 100 59.4±9.4 图9
比较例2 100 67.6±5.0 图10
(浸渍28天后的相对评价)
确认到具有基于本发明的构成要素的样品(实施例1〃2)的径向力维持在70％以上，发挥了由防腐层带来的腐蚀抑制效果。另一方面，本发明范围外的比较样品(比较例1〃2)的结果为腐蚀进行快、径向力显著受损。即，确认到为了实现本发明的目的，必须在芯结构体的表面上形成兼具耐腐蚀性及变形追随性的MgF2层。细节如下文所述。
(与比较例1的比较)
如上所述，实施例1及实施例2为基于本发明的例示性支架的构成要素，其由下述结构构成：由生物可吸收镁合金构成的芯结构体、具有平滑表面(Ra0.05μm及Ra0.20μm)的由MgF2构成的防腐层。与此不同，比较例1中，形成于芯结构体的表面的防腐层的表面粗糙度(Ra0.30μm)偏离平滑表面的定义。暗示了由于该防腐层不具有充分的变形追随性，因此因在人工血浆中的扩张而产生龟裂，诱发孔状腐蚀(局部腐蚀)。由表3及表4确认到，相对于比较例1，实施例1及实施例2的重量残存率及径向力残存率显著地高。由此可知，对得到追随缩径及扩径所带来的物理变化的支架而言，形成具有平滑表面的防腐层的重要性。
(与比较例2的比较)
比较例2为不具有防腐层而具有平滑表面的芯结构体(Ra0.03μm)单一体。相对于比较例2，实施例1及实施例2的重量残存率及径向力残存率显著地高。即，暗示了为了发挥所期望的效果，形成防腐层是不可欠缺的。另外，相对于具有防腐层的比较例1，比较例2的径向力残存率显著地高。这暗示了两者间的腐蚀机理不同。可推测：比较例1的支架在扩张阶段以防腐层上产生的龟裂为起点，陷入加速腐蚀(局部腐蚀)，而比较例2的支架进行全面均匀的腐蚀(整体腐蚀)。据此，也可以说本发明范围外的(偏离平滑表面的定义)防腐层反而会引起机械强度的显著损失。
(猪留置试验中支架的物性变化)
测定猪冠状动脉留置28天后的支架的回缩率。根据留置前的支架的内腔面积，计算留置28天后的回缩率，将结果示于表5。
[表5]
猪留置28天后的支架样品的回缩率
(猪留置28天后的相对评价)
刚完成猪冠状动脉留置后，确认到实施例1的样品及比较例2的样品均密合于血管壁。关于支架内腔面积，未发现两者间有重大差异。然而，关于留置28天后的回缩率，实施例1为7.05±1.37％而比较例2为18.95±2.21％，两者间有显著差异。比较例2中观察到的大的回缩率起因于伴随整面腐蚀的径向力的加速降低。这一点暗示了：即使在猪冠状动脉中，与本发明范围外的比较样品(比较例2)相比，具有基于本发明的构成要素的样品(实施例1)也发挥显著的腐蚀抑制效果。
(水接触角评价方法)
对进行了表面处理的圆盘样品(下述实施例3及比较例3)滴加0.1μL的水滴，测定相对于样品表面的接触角。另外，水接触角测定中使用DM-700(Kyowa Interface Science,Inc)。
[实施例3]
将加工为Ra0.05±0.01μm的Φ5mm×T1mm的圆盘样品在2mL的27M氢氟酸溶液中、以100rpm浸渍〃振荡。24小时后，用水及丙酮溶液对抽出的圆盘充分地进行超声波清洗后，在减压下、于60℃干燥24小时。在与此条件同样的条件下制备共计3个样品。
[比较例3]
用水及丙酮溶液充分地对加工为Ra0.05±0.01μm的Φ5mm×T1mm的圆盘样品进行超声波清洗后，在减压下、于60℃干燥24小时。在与此条件同样的条件下制备共计3个样品。
(水对圆盘表面的亲和性变化)
对具有平滑表面的圆盘表面测定水接触角，将结果示于表6。
[表6]
相对于圆盘表面的水接触角
(水接触角的相对评价)
关于相对于圆盘表面的水接触角，实施例3为10.3±1.1°(图11左图)，而比较例3为52.1±0.3°(图11右图)，确认到两者间有显著差异。如此，可知与本发明范围外的比较样品(比较例3)的表面相比，具有基于本发明的构成要素的样品(实施例3)的表面相对为亲水性。这一点暗示了，通过对具有平滑表面的镁合金的氟化处理而形成的防腐层由Mg(OH)2- XFX构成。
(聚合物涂层状态变化观察方法)
将涂布有聚合物的支架样品(下述实施例4及比较例4)在37℃的人工血浆(EMEM+10％FBS)中浸渍2分钟后，均匀地扩张至内径成为3mm，然后对表面进行SEM观察。
[实施例4]
制备每1根支架上喷涂了含有100±10μg西罗莫司的200±20μg聚己内酯(PCL)的样品。
将被加工成Ra0.05±0.01μm的支架骨架在2mL的27M氢氟酸溶液中、以100rpm浸渍〃振荡。24小时后，将抽出的支架用水及丙酮溶液充分地进行超声波清洗后，在减压下、于60℃干燥24小时(至此以与实施例1同样的方式进行处理)。接着，将其装载于涂布装置的芯棒(mandrel)，在喷嘴下9mm的位置，进行伴随120rpm的往复运动。接着，使用喷嘴以0.02mL/分钟喷射将西罗莫司/PCL溶解于THF而成的0.5％/1％涂布溶液，经过约120秒而涂布在支架的从边缘至中央的表面。在减压下、于60℃干燥3分钟后，涂布剩余的一半。将制备的样品卷缩于球囊导管上后，进行环氧乙烷气体(EOG)灭菌。在与此条件同样的条件下制备共计3根样品。
[比较例4]
制备每1根支架上喷涂了含100±10μg西罗莫司的200±20μg聚己内酯(PCL)的样品。
将被加工为Ra0.05±0.01μm的支架骨架用水及丙酮溶液充分地进行超声波清洗后，在减压下、于60℃干燥24小时(至此以与比较例2同样的方式进行处理)。接着，将其装载于涂布装置的芯棒，在喷嘴下9mm的位置，进行伴随120rpm的往复运动。接着，使用喷嘴以0.02mL/分钟喷射将西罗莫司/PCL溶解于THF而成的0.5％/1％涂布溶液，经约120秒而涂布在支架的从边缘到中央的表面。在减压下、于60℃干燥3分钟后，涂布剩余的一半。将制备的样品卷缩于球囊导管上后，进行环氧乙烷气体(EOG)灭菌。在与此条件同样的条件下制备共计3根样品。
(扩张后的支架表面观察)
关于具有基于本发明的构成要素的样品(实施例4)，对由缩径及扩径引起的两次物理变化，未确认到聚合物涂层表面上有大的损伤(龟裂〃剥离)(图12左图)。另一方面，关于本发明范围外的比较样品(比较例4)，在聚合物涂层表面上确认到伴随扩张的龟裂〃剥离(图12右图)。这一点暗示了，形成于镁合金表面的亲水性的防腐层有助于提高与聚合物的粘合性。
工业实用性
本发明通过提供一种具有防腐层的生物可吸收支架，对医疗技术发展做出了巨大贡献，因此工业实用性非常大，所述防腐层对延缓芯结构体的伴随加速腐蚀的机械强度降低有效。
上文中，一边参照附图一边对优选的实施例进行了说明，但本领域技术人员根据本申请说明书可容易地想到在显而易见的范围内的各种变更及修改。
因此，可根据权利要求书将这样的变更及修改解释为属于发明的范围内。
附图标记说明
1：支架的孔格单元(cell unit)的一部分；2：经缩径的支架的孔格单元的一部分；3：经扩径的支架的孔格单元的一部分；4、6、8、11、14：由Mg合金构成的芯结构体；5、7、9、12：由MgF2构成的防腐层；10、13：防腐层的表面；15：芯结构体的表面；16、19、22：经氟化处理的支架样品；25：经电解研磨的支架样品；17、20、23、26：经缩径〃扩径的支架样品；18、21、24、27：人工血浆浸渍28天后的支架样品；28、29：滴加水时的圆盘样品；30、31：经聚合物涂布的支架样品。

Claims (11)

1.一种生物可吸收支架，其具有由镁合金构成的芯结构体，其中，
所述芯结构体具有由镁合金形成的平滑表面，所述镁合金含有90质量％以上的Mg作为主要成分、含有Zn、Zr及Mn作为次要成分、且不含Sc、Y、Dy、Sm、Ce、Gd、La中的至少一种稀土及铝、选自由Fe、Ni、Co及Cu组成的组中的不可避免的杂质的含量为30ppm以下，
在所述由镁合金构成的芯结构体的平滑表面上，形成有以氟化镁为主要成分的、具有亲水性平滑表面的防腐层。
2.根据权利要求1所述的生物可吸收支架，其中，所述次要成分由1.0～2.0质量％的Zn、0.05～0.80质量％的Zr及0.05～0.4质量％的Mn构成。
3.根据权利要求2所述的生物可吸收支架，其中，所述镁合金进一步含有0.005～0.20质量％的Ca。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的生物可吸收支架，其中，作为不可避免的杂质的Fe、Ni、Co、Cu的含量各自小于10ppm。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的生物可吸收支架，其中，所述平滑表面的表面粗糙度为0.2μm以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的生物可吸收支架，其中，在所述具有亲水性平滑表面的防腐层的至少一部分的表面上，形成有生物可降解聚合物层。
7.根据权利要求6所述的生物可吸收支架，其中，所述防腐层与所述生物可降解聚合物层间不存在空隙。
8.根据权利要求6或7所述的生物可吸收支架，其中，所述生物可降解聚合物层含有血管内膜增厚抑制剂。
9.根据权利要求8所述的生物可吸收支架，其中，所述血管内膜增厚抑制剂为选自由西罗莫司、依维莫司、百奥莫司A9、佐他莫司及紫杉醇组成的组中的至少一种。
10.一种生物可吸收支架的制造方法，其为具有由镁合金构成的芯结构体的生物可吸收支架的制造方法，其中，
制造由镁合金构成的芯结构体，所述镁合金含有90质量％以上的Mg作为主要成分、含有Zn、Zr及Mn作为次要成分、且不含铝及稀土、不可避免的杂质的含量为30ppm以下，所述稀土为Sc、Y、Dy、Sm、Ce、Gd、La，所述不可避免的杂质为Fe、Ni、Co和/或Cu，
对得到的芯结构体进行电解研磨，对电解研磨处理后的芯结构体表面进行氟化处理，形成以氟化镁为主要成分的、具有亲水性平滑表面的防腐层。
11.根据权利要求10所述的生物可吸收支架的制造方法，其中，进行所述电解研磨直至得到芯结构体表面的表面粗糙度为0.20μm以下的平滑表面。
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