JP6678982B2

JP6678982B2 - 生体吸収性ステント

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Publication number: JP6678982B2
Application number: JP2019552935A
Authority: JP
Inventors: 佐々木　誠; 誠佐々木; 雄貴古閑; 祐輝岡澤; 祐規上田; 正士井上; 修蔵山下
Original assignee: Fuji Light Metal Co Ltd
Current assignee: Fuji Light Metal Co Ltd
Priority date: 2018-03-22
Filing date: 2019-03-20
Publication date: 2020-04-15
Anticipated expiration: 2039-03-20
Also published as: JP2020093117A; US20210001013A1; WO2019182003A1; JPWO2019182003A1; CA3094504A1; EP3769797A4; CN111315420A; EP3769797A1; JP7298917B2; CN114177366A

Description

関連出願

本願は、日本国で２０１８年３月２２日に出願した特願２０１８−０５４３００および２０１８年７月３１日に出願した特願２０１８−１４４２２０の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本出願の一部をなすものとして引用する。

本発明は、生体の管腔、特に冠動脈に生じた狭窄部若しくは閉塞部に留置して開放状態に維持しつつ、生体内で徐々に消失する生体吸収性ステントに関する。

冠動脈の狭窄や閉塞によって引き起こされる虚血性心疾患（心筋梗塞や狭心症など）は、心筋への血液（栄養や酸素など）の供給を妨げる重篤な疾患であり、日本人の死因の第二位に挙げられる。当該疾患の治療として、近年では、胸部を切開するような外科的な手術（冠動脈バイパス手術）ではなく、カテーテルを用いた低侵襲性の術式（経皮的冠動脈形成術）が広く普及している。中でも、冠動脈ステント留置術は、従来のバルーン形成術に比べて、狭窄の再発（再狭窄）の発症率が小さいため、最も有効な治療法であると考えられている。

しかしながら、冠動脈ステントが広く普及した現在においても、術後遠隔期に合併症を発症するケースが後を絶たない。それは、コバルトクロム合金あるいはステンレスを基材とする当該ステントが、患部への留置後も血管内壁を押し拡げた状態で残存するため、本来の血管運動（拍動）を妨げ、血管内壁に機械的且つ化学的な刺激を与え続けることが要因とされている。医療現場においては、この課題を解決する新たな医療機器として、虚血性心疾患治療に対する有効性及び安全性を兼ね備えつつ、術後遠隔期における血管運動の回復を可能にする生体吸収性ステントへの期待が高まっている。尚、近年、生体吸収性ステントは、生体吸収性スキャフォールドと呼称される。ここで記す生体吸収性ステントも同様に、生体吸収性スキャフォールドを意味する。

生体吸収性ステントは、患部の治癒過程を経て徐々に分解するという革新的な機能を有しているため、それらの刺激を早期に解消し、患部が正常な血管運動を取り戻すのに最適であるとされている。この機能はさらに、合併症防止に伴う抗血小板薬服用期間の短縮、術後再治療における選択肢の拡大にも好都合である。

生体吸収性マグネシウム合金を基材とするベアメタルステントを水溶液中で拡張すると、水分子が接触する表面全域で分解（腐食）が進行し、即座に機械的強度が損なわれるという問題を有しており、このままでは実用化は困難である。マグネシウム合金の生体環境における分解速度はポリ乳酸のそれと比べてもはるかに大きく、ステント留置後３〜６ヵ月間は十分な血管支持力（ラディアルフォース）を維持しなければならないことを考慮すると、決して相応しい特性であるとは言えない。

生分解性マグネシウムステントを開示する特許文献１（ＵＳ２０１６/０１２９１６２）では、好適な態様を開示する実施例１および実施例２において、アルミニウムおよびレアアースメタルを含有するマグネシウム合金（ＡＥ４２）基材（生分解性金属）が用いられ、マグネシウム合金の腐食を防水バリアにより抑制する方法として、該基材の表面にフッ化マグネシウム層を形成し、さらにフッ化マグネシウム層単独ではマグネシウム合金の腐食を遅らせるには十分でないとして、フッ化マグネシウム層上に化成皮膜層[酸化アルミニウム層とポリ（アルミニウムエチレングリコール）（アルコン）]層を形成する処理方法が開示されている。

生分解性マグネシウムステントを開示する特許文献２（ＵＳ２０１４/０２７７３９６）では、アルミニウムおよびレアアースメタルを含有するマグネシウム合金（ＡＥ４２）基材（生分解性金属）の腐食を遅らせるために、マグネシウム合金上に水和された酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウムを含む水熱変換膜（hydrothermal conversion film）を形成し、その上に、さらに非生分解性ポリマー（パリレン、ポリメタクリレートまたはポリウレタン）からなるコーテイングを行うことが開示されている。

ＵＳ２０１６/０１２９１６２ＵＳ２０１４/０２７７３９６

特許文献１では、マグネシウム合金としてアルミニウムおよびレアアースメタルを含む合金（ＡＥ４２）が用いられ（実施例１および実施例２）、マグネシウム合金の腐食を遅らせるバリア層として、マグネシウム合金表面にフッ化マグネシウム層を形成し、その上に化成皮膜層[酸化アルミニウム層とポリ（アルミニウムエチレングリコール）（アルコン）]を形成している。また、特許文献２では、アルミニウムおよびレアアースメタルを含有するマグネシウム合金（ＡＥ４２）を用いてステントを形成している。しかしながら、レアアース元素およびアルミニウムは人体への安全性の点で使用を抑えるのが好ましいため、レアアース元素およびアルミニウムを含有しないマグネシウム合金を用いるとともに、アルミニウムを含有しない処理剤により、マグネシウム合金の腐食性をコントロールすることが望まれる。

本発明の目的は、レアアース元素およびアルミニウムを含有しない、人体に為害性のないマグネシウム合金および表面処理剤を用いて、安全性の高い生体吸収性ステントを得ることである。

従来の生体吸収性ステントでは、レアアース元素および/またはアルミニウムを含有することにより強度的性質、耐食性が改善されたマグネシウム合金が用いられているが、本発明者らは、レアアース元素およびアルミニウムを含有しないマグネシウム合金が生体に対して安全性が高いことが期待されることから、９０質量％以上のマグネシウムを主成分として、亜鉛、ジルコニウムおよびマンガンを副成分として含有し、レアアース元素およびアルミニウムを含有しないマグネシウム合金から形成されたステントの耐食性を向上すべく鋭意検討を行った。
本発明者らは、レアアース元素およびアルミニウムを含有しないマグネシウム合金から形成したステントの表面にフッ化マグネシウム層を形成することにより、ステントの耐腐食性は向上するが、体内に導入されて所定期間、ステントとして機能するには、耐食性がなお不十分であることを確認した。
本発明者らは、更に検討を行った結果、前記マグネシウムステント表面にフッ化処理を行って第１防食層を形成し、さらに、第１防食層面上をパリレン（パラキシリレンおよび／またはその誘導体の総称であり、以下パラキシリレン樹脂と称する場合がある）層で被覆して第２防食層を形成することにより、生体に対して安全性が高く、かつ実用的な防食性が得られることを見出し、本発明に到達した。

本発明第１の構成は、９０質量％以上のマグネシウムを主成分として、亜鉛、ジルコニウムおよびマンガンを副成分として含有し、レアアース元素およびアルミニウムを含有しないマグネシウム合金からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントにおいて、
前記コア構造体上に形成されたフッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層と、
前記第１防食層上に形成されたパリレンからなる第２防食層と、を備えた生体吸収性ステントである。
マグネシウム含有量は、９３質量％以上であればより好ましく、９５質量％以上であればさらに好ましい。

本発明第２の構成は、前記レアアース元素は、Ｓｃ、Ｙ，Ｄｙ，Ｓｍ，Ｃｅ，Ｇｄ，Ｌａ，Ｎｄの内の少なくとも１種のレアアース元素であり、本発明ステントを構成するコア構造体を形成するマグネシウム合金には、かかるレアアース元素は含まれない。

本発明第３の構成は、前記マグネシウム合金は、鉄（Ｆｅ），ニッケル（Ｎｉ），コバルト（Ｃｏ）および銅（Ｃｕ）からなるグループから選ばれる不可避不純物の総含有量が３０ｐｐｍ以下であることが好ましい。

本発明第４の構成は、前記マグネシウム合金は、亜鉛を０．９５〜２．００質量％、ジルコニウムを０．０５〜０．８０質量％、マンガンを０．０５〜０．４０質量％を含有し、残部がマグネシウムおよび不可避的不純物からなる合金であることが好ましい。

本発明第５の構成は、前記第１防食層は、前記マグネシウム合金表面をフッ化処理することにより形成されるのが好ましい。

本発明第６の構成は、前記第１防食層の層厚が、０．５〜１．５μｍであることが好ましい。

本発明第７の構成は、前記第２防食層を構成する前記パリレン層は、パリレンＮ（下記化学式１）、パリレンＣ（下記化学式２）、パリレンＭ（下記化学式３）、パリレンＦ（下記化学式４）、パリレンＤ(下記化学式５)またはパリレンＨＴ(下記化学式６)から形成されていることが好ましい。

本発明第８の構成は、前記第２防食層の層厚が０．０５〜１μｍであることが好ましい。

本発明第９の構成は、前記第２防食層の少なくとも一部の表面には、生分解性ポリマー層が形成されていることが好ましい。

本発明第１０の構成は、前記生分解性ポリマーが脂肪族ポリエステルであることが好ましい。

本発明第１１の構成は、前記生分解性ポリマー層は血管内膜肥厚抑制剤を含有していることが好ましい。

本発明第１２の構成は、前記抑制剤はリムス系薬剤であることが好ましい。

本発明第１３の構成は、９０質量％以上のマグネシウムを主成分として、亜鉛、ジルコニウムおよびマンガンを副成分として含有し、レアアース元素およびアルミニウムを含有しないマグネシウム合金からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントの製造方法において、
マグネシウム合金からなるコア構造体を製造し、
得られたコア構造体に電解研磨を行い、電解研磨処理後のコア構造体表面をフッ化処理して、フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層を形成し、ついで
前記第１防食層上にパラキシリレン樹脂を蒸着コートして、パリレンからなる第２防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法である。

なお、請求の範囲および／または図面に開示された少なくとも２つの構成要素のどのような組み合わせも本発明に含まれる。特に、請求の範囲に記載された請求項の２つ以上のどのような組み合わせも本発明に含まれる。

本発明第１の構成において、マグネシウム合金表面上に、フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層を形成した後、第１防食層上にパリレンからなる第２防食層を形成することにより、マグネシウム合金にステント構造体としての所望の耐食性が与えられ、上記の構成により得られたステントは、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中において拡張した後、１ヵ月間以上に渡って機械的強度を維持することが可能である。マグネシウム合金および該合金表面を被覆するフッ化マグネシウムは、所定期間、生体内においてステントの構成要素として機能する一方では、徐々に分解して消失し、フッ化マグネシウム層上に形成された薄いパリレン層は、生分解性ではないが薄いため血管表面に埋め込まれて無害化される。
特許文献１に開示されているステント構造体では、レアアースメタルを含有するマグネシウム合金表面にフッ化マグネシウムからなる防食層を形成し、その上にアルミニウムを含む化成皮膜層[酸化アルミニウム層とポリ（アルミニウムエチレングリコール）（アルコン）]を形成しているために、また、特許文献２においても、レアアースメタルを含むマグネシウム合金からステントが形成されているために、人体への安全性の点が懸念されるが、本発明では、レアアース元素を含有しないマグネシウム合金表面上にアルミニウムを含まない防食層を形成しているため、人体への安全性が高い。
本発明第1の構成において用いられるマグネシウム合金は、９０質量％以上のマグネシウム（Ｍｇ）に、亜鉛（Ｚｎ），ジルコニウム（Ｚｒ），およびマンガン（Ｍｎ）を副成分として含有することが特徴である。
本発明において用いられるマグネシウム合金は、Ｚｎを質量％で０．９５％以上、２．０％以下含むことにより、ＺｎがＭｇに固溶して合金の強度を高める効果を有し、Ｚｒを質量％で０．０５％以上、０．８０％以下含むことにより、マグネシウム合金の結晶粒径の粗大化を防止し、本発明で用いられるマグネシウム合金は、１．０〜３．０μｍの平均結晶粒径、標準偏差が０．７以下の粒径分布を有しており、変形性（延生、伸び）に優れている。また、Ｍｎを質量％で０．０５％以上、０．４０％以下含むことにより、耐食性を向上させる効果を有する。本発明において用いられるマグネシウム合金は、上記の特性を有することにより、生分解性マグネシウム合金の副成分として多用されるレアアース元素、アルミニウムを含むことなく、生体吸収性ステントのコア構造体を形成することができる。

本発明第２の構成においてレアアース元素とは、Ｓｃ、Ｙ，Ｄｙ，Ｓｍ，Ｃｅ，Ｇｄ，Ｌａ、Ｎｄの内の少なくとも１種を意味しており、本発明において用いられるマグネシウム合金には、前記のレアアース元素およびアルミニウムは含まれていない。

本発明第３の構成において、Ｆｅ，Ｎｉ，Ｃｏ，Ｃｕは不可避不純物であるが、マグネシウム合金の腐食を促進する作用を有するため、それぞれの含有量を１０ｐｐｍ未満、不可避不純物の総量を３０ｐｐｍ以下に抑えることが好ましい。

本発明第４の構成において、マグネシウム合金は、亜鉛、ジルコニウムおよびマンガンが特定の含量で含まれていることにより、平均結晶粒径が１．０〜３．０μｍの微細かつ均一な組織を有するものが得られ、ジルコニウムを含む析出物は、粒径５００ｎｍ未満となり、ジルコニウムを除く母相は、Ｍｇ−Ｚｎ−Ｍｎ三元系合金の全固溶体となる。
この合金は、ＪＩＳＺ２２４１による測定で、引張強度２３０〜３８０ＭＰａ、耐力１４５〜３００ＭＰａ、破断伸度１５〜５０％を有しており、生体吸収性ステントを構成するコア構造体としての条件を満たす。

本発明第５および第６の構成では、生体吸収性ステントを構成するコア構造体の表面全域をフッ化処理することにより、マグネシウム合金コア構造体の防食性を高めることができる。第１防食層の層厚は、０．５μｍ以上、１．５μｍ以下であることが好ましい。マグネシウム合金製コア構造体を有するステントが、血管中で所定期間、機能するように、第１防食層の層厚は厚い方が防食性を高める点で好ましいが、フッ化処理により形成されるフッ化マグネシウム層の層厚には限界があり、１．５μｍを超える層厚を形成することは困難であり、第２防食層により補う必要がある。

本発明第７および第８の構成では、前記第２防食層は、前記パリレンＮ、パリレンＣ、パリレンＭ、パリレンＦ、パリレンＤ、パリレンＨＴなどにより形成されているため変形追従性がよく、なかでもパリレンＣで形成された第２防食層は伸度が向上するため好ましい。
前記第２防食層の層厚は、０．０５〜１μｍの範囲にあることが好ましい。第２防食層を形成するパリレンは、生分解性ではなく血管内に残留するため、第１防食層（フッ化マグネシウム層）の防食性の不足を補うに必要な最低限の厚みにする必要がある。第２防食層の層厚が薄すぎると、第１防食層の防食性の不足を補うことができず、厚すぎると防食効果が大きくなりすぎてステントの生体吸収性に影響を及ぼすとともに、血管内に残留するパリレンが血管に対して悪影響を及ぼすことが懸念される。

本発明第９〜１２の構成では、前記第２防食層の少なくとも一部の表面には、生分解性ポリマー層が形成されていることが好ましい。生分解ポリマー層によりステントの血管内への挿入がスムースとなり、また、生分解性ポリマー層に薬剤(リムス系血管内膜肥厚抑制剤など)を含有させることができる。
生分解性ポリマー層は、第２防食層側の第一層と血液側の第二層の２層から構成されてもよく、薬剤を血液に接する第二層に含有させてもよい。
生分解性ポリマー層は、所定期間経過後には体内から消失される。

本発明第１３の構成（ステントの製造方法）では、マグネシウム合金からなるステント構造体に電解研磨を行って平滑表面を得て、かかる表面をフッ化水素で処理して表面にフッ化マグネシウム層を形成し、さらにフッ化マグネシウム層上にパラキシリレン樹脂を蒸着することにより、防食性を備えたステントを得ることができる。

この発明は、添付の図面を参考にした以下の好適な実施形態の説明からより明瞭に理解されるであろう。しかしながら、実施形態および図面は単なる図示および説明のためのものであり、この発明の範囲を定めるために利用されるべきではない。この発明の範囲は添付の請求の範囲によって定まる。添付図面において、複数の図面における同一の参照番号は、同一部分を示す。
本発明に係るステントの構成要素を示す模式図である。本発明に係るステントの骨格構造の一例を示す平面図である。本発明に係るステントの骨格構造の他の一例を示す平面図である。本発明ステントの縮径ならびに拡径がもたらす物理変化を示す模式図である。内径３ｍｍに拡張された本発明ステントの顕微鏡観察像の一例である。比較例１ステントの模式図である。比較例２ステントの構成要素を示す模式図である。比較例３ステントの構成要素を示す模式図である。本発明に係るステント（実施例２）の拡張前の表面ＳＥＭ像である。本発明に係るステント（実施例２）の拡張後の表面ＳＥＭ像である。本発明に係るステント（実施例２）の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）浸漬２８日後の表面ＳＥＭ像である。比較例２ステントの拡張前の表面ＳＥＭ像である。比較例２ステントの拡張後の表面ＳＥＭ像である。比較例２ステントの血漿模擬溶液浸漬２８日後の表面ＳＥＭ像である。本発明ステント（実施例２）のブタ冠動脈留置直後のステント断面のＯＣＴ観察写真である。本発明ステント（実施例２）のブタ冠動脈留置２８日後のステント断面のＯＣＴ観察写真である。比較例２ステントのブタ冠動脈留置直後のステント断面のＯＣＴ観察写真である。比較例２ステントのブタ冠動脈留置２８日後のステント断面のＯＣＴ観察写真である。

（ステントの基本構造）
本発明のステントの一例は、図１に示すように、マグネシウム合金（Ｍｇ合金）からなるコア構造体１と、前記コア構造体１の表面全域に形成されたフッ化マグネシウム（ＭｇＦ_２）からなる第１防食層２[表面においてＭｇが酸化されることにより形成されるＭｇ（ＯＨ）_２等を含んで親水性を呈する]と、前記第１防食層２上に形成されたパリレンからなる第２防食層３と、第２防食層３の少なくとも一部の表面に形成された生分解性樹脂層４、生分解性樹脂層４上に形成された、薬剤を含む生分解性樹脂層５から構成される（なお、薬剤を含む生分解性樹脂層５を設けることなく、生分解性樹脂層４に薬剤を含有させてもよい）。
前記構成の技術的要素として、生分解性を有するとともに変形特性に優れたコア構造体を形成するマグネシウム合金組成を選定する要素と、選定されたマグネシウム合金からなるコア構造体の腐食を制御するために、前記コア構造体の表面全域にＭｇＦ_２を主成分とする前記第１防食層を形成する要素と、前記第1防食層上にパリレンからなる第２防食層を形成する要素と、前記コア構造体を被覆して、薬剤を含有する生分解性樹脂層を形成する要素と、を有する。

（マグネシウム合金）
本発明のステントのコア構造体は、生体吸収性のマグネシウム合金から形成されている。
本発明において、ステントのコア構造体は、９０質量％以上のマグネシウム（Ｍｇ）を主成分、亜鉛（Ｚｎ）、ジルコニウム（Ｚｒ）およびマンガン（Ｍｎ）を副成分として含有し、レアアース元素およびアルミニウム（Ａｌ）を含有しないマグネシウム合金から構成されている。
生体安全性および機械的特性を向上させる上で、Ｍｇの含有量が９３質量％以上であればより相応しく、９５質量％以上であればさらに相応しい。
本発明において、マグネシウム合金にはレアアース元素は含まれない。レアアースとは、スカンジウム（Ｓｃ）、イットリウム（Ｙ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、サマリウム（Ｓｍ）、セリウム（Ｃｅ）、ガドリウム（Ｇｄ）、ランタン（Ｌａ）、ネオジム（Ｎｄ）からなる群から選ばれる少なくとも１種をいう。上記のレアアース元素およびアルミニウムを含有しないことにより、人体に対する為害性を防ぐことができる。

（副成分）
副成分のＺｎは、０．９５〜２．０質量％、Ｚｒは、０．０５〜０．８０質量％、Ｍｎは、０．０５〜０．４０質量％含まれていることが好ましい。
Ｚｎは、Ｍｇと固溶し、合金の強度、伸びを向上させるために添加される。Ｚｎが少なすぎると所望の効果が得られず、Ｚｎの含有量が多すぎると固溶限界を超えて、Ｚｎに富む析出物が形成され、耐食性を低下させるため好ましくない。
Ｚｒは、Ｍｇとほとんど固溶せず、微細な析出物を形成し、合金の結晶粒度の粗大化を防止する効果がある。Ｚｒの添加量が少なすぎると添加の効果が得られない。添加量が多すぎると、析出物の量が多くなり、加工性が低下するので好ましくない。
Ｍｎは、合金組織の微細化および耐食性向上の効果がある。Ｍｎの含有量が少なすぎると所望の効果が得られない。Ｍｎの含有量が多すぎると塑性加工性が低下する傾向にある。
上記の副成分に、さらにカルシウム（Ｃａ）を０．０５質量％以上、０．２０質量％未満の割合で加えてもよい。Ｃａは、マグネシウム合金の強度を保持しながら、耐食性を向上する効果が期待できるので、必要に応じて添加することができる。Ｃａの量が少なすぎると添加の効果が得られなく、Ｃａの量が多すぎると析出物が形成されやすくなり、単相の完全固溶体が得られにくくなり、好ましくない。

（不可避不純物）
本発明において、鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、コバルト（Ｃｏ）および銅（Ｃｕ）からなるグループから選ばれる不可避不純物のそれぞれの含有量が１０ｐｐｍ未満で、不可避不純物の総量が３０ｐｐｍ以下であるマグネシウム合金から構成されるのが好ましい。
不可避不純物の含有量は制御されることが好ましい。Ｆｅ，Ｎｉ，Ｃｏ，Ｃｕは、マグネシウム合金の腐食を促進するため、それぞれの含有量は１０ｐｐｍ未満、さらに好ましくは、５ｐｐｍ以下である。また、不可避不純物の総量は３０ｐｐｍ以下とすることが好ましく、１０ｐｐｍ未満とすることがさらに好ましい。不可避不純物の含有量は、例えば、ＩＣＰ発光分光分析により、確認することができる。

（マグネシウム合金の製造）
マグネシウム合金は、通常のマグネシウム合金の製法に従い、Ｍｇ，Ｚｎ，Ｚｒ，Ｍｎの地金もしくは合金、および必要に応じてＣａを坩堝に投入し、温度６５０〜８００℃で溶解、鋳造することにより製造することができる。必要に応じ、鋳造後に溶体化熱処理を行ってもよい。レアアース元素およびアルミニウムは地金には含まれていない。高純度の地金を用いることにより、不純物中のＦｅ，Ｎｉ，Ｃｕ量は抑制できる。また、不純物中のＦｅ，Ｎｉ，Ｃｏについては、溶湯化した段階で脱鉄処理により除去してもよい。また、蒸留製錬した地金を用いてもよい。

（金属組織及び機械的特性）
本発明で用いられるマグネシウム合金は、上述の組成及び製造方法の制御により、粒径分布で見た場合に、平均結晶粒径が１.０〜３．０μｍ、好ましくは、１．０〜２．０μｍ、標準偏差が０．７以下、好ましくは０．５〜０．７の微細かつ均一な組織を有するものとすることができる。Ｚｒを含む細粒の析出物は、粒径５００ｎｍ未満、好ましくは１００ｎｍ未満とすることができる。Ｚｒ析出物をのぞく母相は、Ｍｇ−Ｚｎ−Ｍｎ三元系合金の全固溶体であることが好ましい。
本発明で用いられるマグネシウム合金は、ＪＩＳＺ２２４１による測定で、引張強度２３０〜３８０ＭＰａ、好ましくは２５０〜３００ＭＰａ、耐力１４５〜２２０ＭＰａ、破断伸び１５〜５０％、好ましくは２５〜４０％の機械的特性を有していることが好ましい。なかでも、引張強度は２８０ＭＰａを超えること、破断伸びは３０％を越えることがさらに好ましい。

（ステントの骨格形状）
上記により得られた鋳塊は熱間押出加工により、マグネシウム合金管材を得て、得られたマグネシウム合金管材にレーザー加工を施すことにより、ステントの骨格形状(コア構造体)を得ることができる。
本発明のステントは、従来のものを含めて種々の骨格形状を用いることができる。例えば、図２および図３に示す骨格形状が挙げられる。

（電解研磨）
平滑表面を有する防食層を形成するための前処理として、レーザー加工されたステント骨格を陽極に、金属板を陰極として両者間に直流電源を介して接続した上で、電解液中にて電圧を印加することによって陽極のステント骨格を研磨し、任意の寸法のコア構造体を作製する方法が用いられるのが好ましい。

（第１防食層形成）
平滑表面を有する防食層を形成するために、電解研磨によって鏡面仕上げされたコア構造体に対してフッ化処理を行う。フッ化処理の条件は、ＭｇＦ_２層を形成することができる限り、特に限定されないが、例えば、フッ化水素酸（ＨＦ）水溶液などの処理液中にコア構造体を浸漬して行うことができる。浸漬に際しては、例えば、５０〜２００ｒｐｍ、好ましくは８０〜１５０ｒｐｍで振盪を行うのが好ましい。その後、ＭｇＦ_２層が形成されたコア構造体を取り出し、洗浄液（例えば、アセトン水溶液）で十分洗浄する。洗浄は、例えば超音波洗浄を行い、洗浄後、コア構造体を乾燥させる場合、減圧下５０〜６０℃において２４時間以上乾燥させる方法が用いられるのが好ましい。

（第１防食層の構成）
本発明のステントの第１防食層は、フッ化マグネシウムを主成分として構成される。例えば、第１防食層は、９０％以上含まれるＭｇＦ_２を主成分として構成されてもよい。さらに、副成分として、ＭｇＯならびにＭｇ（ＯＨ）_２のような酸化物ならびに水酸化物を含有していてもよい。なお、第１防食層は、マグネシウム以外の上記のステントを構成する金属の酸化物ならびに水酸化物を含有してもよい。

（第1防食層の層厚）
本発明のステントの第１防食層の層厚は、防食性を発揮する上で０．５μｍ以上であることが相応しく、変形追従性を発揮する上で１．５μｍ以下であることが相応しい。防食性が高すぎることにより、反って生体吸収性が損なわれてしまうようなことがあってはならないため、１．５μｍを超えるのは相応しくない。

(第２防食層の構成・層厚)
本発明において、第１防食層上にパリレンからなる、厚さが０．０５〜１μｍ、好ましくは、０．０８〜０．８μｍの薄い第２防食層を形成することにより、生体吸収性を阻害することなく、マグネシウム合金の耐食性を大幅に向上することができる。厚さが薄すぎると、防食効果が不十分となる傾向にあり、厚すぎると生体吸収性を阻害する傾向となる。
パリレンは、パラキシリレンまたはその誘導体の総称であり、芳香族環に官能基のないパリレンＮ[下記（１）式]、その芳香族環水素の１つが塩素に置換されたパリレンＣ[下記（２）式]、その芳香族環水素の１つがメチル基に置換されたパリレンＭ[下記（３）式]、パリレンＭのメチレン基の一方が、フッ素化されたパリレンＦ[下記（４）式]、パリレンＮの芳香族環の２，５位の水素が塩素に置換されたパリレンＤ[下記（５）式]、パリレンＮの両方のメチレン基がフッ素化されたパリレンＨＴ[下記（６）式]などを例示することができる。これらのパリレンは市販されており、たとえばパリレンＮ，パリレンＣは、ともに第三化成株式会社から入手することができる。

上記パリレンからなる第２防食層を形成するには、通常、ＣＶＤ法を適用して行われる。パリレンのＣＶＤ法そのものは公知であり、気化炉―分解炉―蒸着室からなる装置を用いて、(イ)真空ポンプで装置系内を約１〜４Ｐａの減圧状態にし、(ロ）気化炉中に入れてあるダイマーを１００〜１８０℃の温度に加熱昇華させ、(ハ)６５０〜７００℃の分解炉管内を通過させてダイマーをモノマーに変え、(ニ)蒸着室で重合させ、第１防食層表面にパリレンを所定厚みに堆積させて第２防食層を形成することができる。

（生分解性樹脂層）
本発明のステントにおいては、第２防食層上の表面全域あるいは一部に、生分解性ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤からなる被覆層が形成されている。生分解性ポリマーとしては、ポリエステル等が挙げられ、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸−ε−カプロラクトン（ＰＬＣＬ）、ポリグリコール酸−ε−カプロラクトン（ＰＧＣＬ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などを挙げることができる。

（血管内膜肥厚抑制剤）
血管内膜肥厚抑制剤としては、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、パクリタキセル等が挙げられる。

(ステントの性能)
上記のように平滑表面を有する防食層が形成されたステントでは、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）ならびにブタの冠動脈中におけるラディアルフォースの経時的な低下が、本発明に該当しないステントあるいは防食層を有しないステント（コア構造体単体）と比較して有意に抑制される（後述の実施例・比較例参照）。

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

実施例および比較例には、図２に示すデザインを有するステント骨格を採用した。尚、図３に示すデザインを採用した場合においても、同様の結果が得られる。
（１）ステントを構成するマグネシウム合金の製造
Ｍｇ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｚｒの高純度地金を材料として準備した。これらをそれぞれ下記に記載の成分濃度になるように秤量して坩堝に投入し、７３０℃に溶融攪拌し、得られた溶融物を鋳造し、鋳塊とした。使用した原料には、希土類元素やアルミニウムは、不可避不純物としても含まれていない。
マグネシウム地金には、不純物Ｃｕ濃度の低い、純度９９．９％のものを用い、また溶湯から鉄、ニッケルを除去するための脱鉄処理を炉内で行った。
得られた鋳塊は、ＩＣＰ発光分光分析計（ＡＧＩＬＥＮＴ社製、ＡＧＩＬＥＮＴ７２０ＩＣＰ−ＯＥＳ）を使用し、不純物濃度を測定した。
得られた鋳塊の成分濃度（質量％）は以下のとおりであり、アルミニウムとレアアース元素は含まれていない。
Ｍｇ残部、Ｚｎ１．５％、Ｍｎ０．４％、Ｚｒ０．４％、
上記鋳塊には、不可避不純物としてＦｅ、Ｎｉ、ＣｏおよびＣｕが下記濃度で含まれていた。
Ｆｅ５ｐｐｍ、Ｎｉ５ｐｐｍ、ＣｏＮＤ（検出限界以下）、Ｃｕ１ｐｐｍ
（２）ステント骨格の製造
上記のマグネシウム合金鋳塊を押出加工により、厚さ１５０μｍ（外径１．８ｍｍ／内径１．５ｍｍ）の細管を得て、この細管を図２に示す形状にレーザー加工して、ステント骨格を得た。
（３）電解研磨
得られたステント骨格の表面に付着した酸化物を酸性溶液で除去した。続いて、電解液中に陽極側として浸漬させ、陰極側である金属板との間に直流電源を介して接続した後、電圧を印加することによって陽極のステント骨格を厚さ１００μｍ（外径１．７５ｍｍ／内径１．５５ｍｍ）になるまで鏡面研磨して平滑表面を得た。電圧印加中における粘液層の安定化を図るため、電解液を攪拌しながら、温度が一定となるように制御した。また、陰極における気泡の発生を抑制するため、電圧の印加と切断を適宜繰り返した。尚、陰極から遊離した気泡がステント骨格に付着すると、表面精度不良の原因となる。
（４）テストサンプル
当該ステント骨格を用いて、後述の実施例および比較例に示すステントサンプルを作製した後、バルーンカテーテルの遠位端部分に取り付けたバルーンに、ステントサンプルが外径１．２ｍｍになるように載置（クリンプ）した。

第１防食層の層厚は、後述の実施例および比較例に示す第１防食層が形成されたステントサンプルの表面に金をスパッタし、エポキシ樹脂に包埋した後、切断した面をＳＥＭ−ＥＤＸにて測定した。一方、第２防食層の層厚は、後述の実施例および比較例に示す第２防食層が形成されたステントサンプルの表面をエリプソメータあるいは分光膜厚計を用いて測定した。

（防食性および変形追従性評価）
優れた防食性および変形追従性を有する表面は、血管内において、コア構造体の加速的な腐食に伴う機械的強度の低下を遅延させることができる。従って、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）において、コア構造体の重量変化およびラディアルフォース残存率を測定することにより、防食性および変形追従性を評価することができる。

（重量変化およびラディアルフォース残存率評価方法）
バルーンカテーテルにクリンプしたステントサンプルを、３７℃の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）に２分間浸漬した後、内径が３ｍｍになるまで均一に拡張し（図５）、３７℃・５％ＣＯ_２雰囲気下、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。この段階において、ステントはバルーンカテーテルへのクリンプ（縮径）ならびにステンティング（拡径）による塑性弾性変形（物理変化）を受けたことになる（図４）。浸漬２８日後、抽出したサンプルのラディアルフォースを測定した。また、クロム酸で超音波洗浄し、水酸化マグネシウム等の腐食生成物を完全に除去し、コア構造体の重量変化を評価した（ｎ＝５）。尚、ラディアルフォース測定には、ＲＸ５５０／６５０（ＭａｃｈｉｎｅＳｏｌｕｔｉｏｎｓ社）を用いた。

（Ｍｇイオン溶出率評価方法）
後述の実施例２、比較例２および比較例３のサンプルについて、上記と同様の方法で、血漿模擬溶液中で浸漬・振盪した。浸漬７、１４、２１および２８日後、サンプルから溶出したＭｇイオンの量を測定し、浸漬前のコア構造体の重量を基にしてＭｇイオン溶出率を算出した（ｎ＝５）。尚、Ｍｇイオン測定には、マグネシウムＢ−テストワコー（富士フイルム和光純薬株式会社）を用いた。

（ステント表面の電子顕微鏡観察）
後述の実施例２および比較例２のサンプルについて、拡張前、内径３ｍｍに拡張後、および血漿模擬溶液浸漬２８日後のそれぞれについて、ステント表面の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察を行った。

（ブタ冠動脈留置ステントの観察）
実施例２および比較例２のサンプルについて、ブタ冠動脈留置直後とブタ冠動脈留置後２８日目について、ステント断面の光干渉断層計（ＯＣＴ）による観察を行った。

（留置２８日後におけるステントのリコイル率評価方法）
ＯＣＴ観察において、留置直後のステント内腔面積（ａ）および留置２８日後のステント内腔面積（ｂ）を測定した上で、留置直後のステント内腔面積に対する減少率（リコイル率）を次式で算出した。
リコイル率＝（ａ−ｂ）／ａ

[実施例１]
上記ステント骨格を有するコア構造体を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水・アセトンで十分に超音波洗浄した後に、減圧下６０℃において２４時間乾燥し、第１防食層（厚み１μｍ）が形成されたコア構造体を得た。この構造体にＣＶＤ法により厚み１００ｎｍのパリレンＣ層を形成し、第２防食層が形成された。得られた構造体の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＣＬ４００μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ１５０μｇおよびシロリムス１００μｇをスプレーコーティングし、図1に示すステントサンプルを得た。

[実施例２]
上記ステント骨格を有するコア構造体を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水・アセトンで十分に超音波洗浄した後に、減圧下６０℃において２４時間乾燥し、第１防食層（厚み１μｍ）が形成されたコア構造体を得た。この構造体にＣＶＤ法により厚み５００ｎｍのパリレンＣ層を形成し、第２防食層が形成された。得られた構造体の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＣＬ４００μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ１５０μｇおよびシロリムス１００μｇをスプレーコーティングし、図１に示すステントサンプルを得た。

[比較例１]
上記ステント骨格を有するコア構造体（未フッ化処理）をステントサンプルとした。

[比較例２]
上記ステント骨格を有するコア構造体を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水・アセトンで十分に超音波洗浄した後に、減圧下６０℃において２４時間乾燥し、第１防食層（厚み１μｍ）が形成されたコア構造体を得た。得られた構造体の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＣＬ４００μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ１５０μｇおよびシロリムス１００μｇをスプレーコーティングし、図７に示すステントサンプルを得た。

[比較例３]
上記ステント骨格を有するコア構造体（未フッ化処理）にＣＶＤ法により厚み５００ｎｍのパリレンＣ層を形成し、第２防食層が形成された。得られた構造体の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＣＬ４００μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ１５０μｇおよびシロリムス１００μｇをスプレーコーティングし、図８に示すステントサンプルを得た。

上記の実施例１、実施例２、比較例１、比較例２および比較例３について、重量変化を測定した結果を表１に、ラディアルフォース残存率を測定した結果を表２に示した（ｎ＝５）。なお、浸漬前のサンプルの重量は、５．９２±０．３２ｇであり、浸漬前のコア構造体のラディアルフォースは、６３．１２±５．３６Ｎ／ｍｍであった。

本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例１、実施例２）は、防食層２を有しないサンプル（比較例２）ならびに防食層１を有しないサンプル（比較例３）に比べて、重量変化およびラディアルフォース変化が共に小さいため、第１防食層および第２防食層の二層構造によって優れた防食効果が得られたことが示唆された。一方で、いずれの防食層も有しないサンプル（比較例１）は、腐食に伴うラディアルフォースの顕著な低下が確認された。

実施例２、比較例２および比較例３について、上記と同様にして、浸漬７日後、浸漬１４日後、浸漬２１日後および浸漬２８日後のＭｇイオン溶出率を測定した結果を表３に示した（ｎ＝５）。

本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例２）は、防食層２を有しないサンプル（比較例２）ならびに防食層１を有しないサンプル（比較例３）に比べて、経時的なＭｇイオン溶出量が極めて小さく、第１防食層および第２防食層を併せ持つことによる相乗効果が優位に働いていることが確認された。つまり、防食層２または防食層３のいずれか単独では、生体吸収性ステントとして実用的に使用可能な所望の防食効果を得ることが不可能である。

実施例２および比較例２の各サンプルについて、拡張前、拡張後、血漿模擬溶液浸漬２８日後におけるステント表面のＳＥＭ観察を行った結果を、図９〜図１４に示した。図９〜１１は、実施例２サンプルの拡張前（図９）、拡張後（図１０）、血漿模擬溶液浸漬２８日後（図１１）のステント表面を示し、図１２〜図１４は、比較例２サンプルの拡張前（図１２）、拡張後（図１３）、血漿模擬溶液浸漬２８日後（図１４）のステント表面を示している。実施例２サンプルでは、拡張前、拡張後、血漿模擬溶液浸漬２８日目においてステント表面に差異を認めることはできなかった。一方で、比較例２サンプルでは、血漿模擬溶液浸漬２８日後において、応力集中部を中心に腐食が進行しているのが観察された。

実施例２および比較例２の各サンプルについて、ブタ冠動脈に留置した直後または留置２８日後における冠動脈断面のＯＣＴ観察画像を図１５（実施例２、留置直後）、図１６（実施例２、留置２８日後）、図１７（比較例２、留置直後）、図１８（比較例２、留置後２８日目）に示した。

実施例２および比較例２の各サンプルについて、ブタ冠動脈留置２８日後のステントのリコイル率を測定した。留置前のステントの内腔面積を基に、留置２８日後のリコイル率を算出した結果を表４に示した。

本発明に基づく構成要素を有するサンプル（実施例２）は、本発明の範囲外のサンプル（比較例２）と比べて、有意にリコイル率が小さく、これまでの結果と相関するものであった。

以上の結果から、マグネシウム合金の腐食を抑制し、ステント発明の機械的強度の低下を遅延させるには、第１防食層および第２防食層の複合的な機能が不可欠であることが明らかとなった。

本発明は、レアアース元素およびアルミニウムを含有しない、生体安全性の高いマグネシウム合金からなるコア構造体に、コア構造体の加速的な腐食に伴う機械的強度の低下を遅延させるに有効な第１防食層および第２防食層を設けたステントを提供することにより、医療技術発展に貢献するので、産業上の利用可能性は極めて大きい。

以上のとおり、図面を参照しながら好適な実施例を説明したが、当業者であれば、本件明細書及び図面を見て、自明な範囲内で種々の変更および修正を容易に想定するであろう。したがって、そのような変更および修正は、請求の範囲から発明の範囲内のものと解釈される。

１コア構造体（マグネシウム合金）
２第１防食層（フッ化マグネシウム層）
３第２防食層（パリレン層）
４生分解性樹脂層
５生分解性樹脂層(薬剤含有)

Claims

９０質量％以上のマグネシウムを主成分として、０．９５〜２．００質量％の亜鉛、０．０５〜０．８０質量％のジルコニウム、０．０５〜０．４０質量％のマンガンを含有し、レアアース元素およびアルミニウムを含有していなく、Ｆｅ，Ｎｉ，ＣｏおよびＣｕからなるグループから選ばれる不可避的不純物の総含有量が３０ｐｐｍ以下であるマグネシウム合金からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントにおいて、
前記マグネシウム合金からなるコア構造体上に形成された、フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層と、
前記第１防食層上に直接形成されたパリレンからなる第２防食層と、を備えた生体吸収性ステント。
請求項１に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第１防食層は、前記マグネシウム合金表面をフッ化処理することにより形成されている生体吸収性ステント。
請求項１〜２のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第１防食層の層厚が、０．５〜１．５μｍである生体吸収性ステント。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第２防食層を構成するパリレン層は、パリレンＮ（下記化学式１）、パリレンＣ（下記化学式２）、パリレンＭ（下記化学式３）、パリレンＦ（下記化学式４）、パリレンＤ（下記化学式５）またはパリレンＨＴ（下記化学式６）から形成されている生体吸収性ステント。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第２防食層の層厚が０．０５〜１μｍである生体吸収性ステント。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第２防食層の少なくとも一部の表面には、生分解性ポリマー層が形成されている生体吸収性ステント。
請求項６に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記生分解性ポリマーが脂肪族ポリエステルである生体吸収性ステント。
請求項６または７に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記生分解性ポリマー層は、血管内膜肥厚抑制剤を含有している生体吸収性ステント。
請求項８に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記抑制剤は、リムス系薬剤である生体吸収性ステント。
９０質量％以上のマグネシウムを主成分として、０．９５〜２．００質量％の亜鉛、０．０５〜０．８０質量％のジルコニウム、０．０５〜０．４０質量％のマンガンを含有し、レアアース元素およびアルミニウムを含有していなく、Ｆｅ，Ｎｉ，ＣｏおよびＣｕからなるグループから選ばれる不可避的不純物の総含有量が３０ｐｐｍ以下であるマグネシウム合金からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントの製造方法において、
マグネシウム合金からなるコア構造体を製造し、
得られたコア構造体に電解研磨を行い、電解研磨処理後のコア構造体表面をフッ化処理して、フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層を形成し、ついで
前記第１防食層上に直接パラキシリレン樹脂を蒸着コートして、パリレンからなる第２防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法。