CN113694262A - 一种生物可吸收的镁合金支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种生物可吸收的镁合金支架及其制备方法，属于生物支架材料的技术领域。所述镁合金支架包括基材、覆盖在所述基材的表面的防腐蚀层和涂覆在所述防腐蚀层表面的被覆层，所述防腐蚀层由所述基材的表面经过氟化处理所得。制备方法如下：将所述基材进行电解研磨处理得到具有镜面形状的基材，将所得基材放入氢氟酸水溶液中即得覆有防腐蚀层的支架，之后将生物可降解性聚合物与血管内膜增厚抑制剂喷涂在所得支架上得到所述镁合金支架。

Description

一种生物可吸收的镁合金支架及其制备方法
技术领域
本发明属于生物支架材料的技术领域，尤其涉及一种生物可吸收的镁合金支架及其制备方法。
背景技术
冠状动脉的狭窄、阻塞所引发的缺血心脏病(心肌梗塞、心绞痛等)，是阻碍心肌供血(营养、氧气等)的重症疾病，已成为全球的头号死因。在我国，随着国内生活水平的不断提高，心血管疾病占居民疾病死亡构成40％以上，居于首位，高于肿瘤及其他疾病。作为治疗该疾病的手段，近年以来，利用导管的低侵袭性手术方式(经皮冠状动脉成形术)正在广泛普及中，取代了需要切开胸部的外科手术(冠脉旁路搭桥术)。其中，冠状动脉支架植入术由于狭窄复发率(再狭窄发生率)较低，与传统的球囊成形术相比被认为是最有效的治疗方法。
然而，即使如今冠状动脉支架已得到了广泛普及，依然无法杜绝术后晚期并发症病例的发生。这是由于钴铬合金及不锈钢为基材的支架被植入到患者体内后，保持着扩张血管壁的状态并残存在血管内部，阻碍了原本的血管运动(心脏规律的跳动)，对血管壁不断施加物理性及化学性刺激的缘故。在医疗现场，生物可吸收性支架(BRS)作为能够解决这一课题的新型医疗器械，对于治疗缺血性心脏疾病兼具有效性及安全性，在术后晚期能够使得血管运动恢复到自然状态，避免金属长期留存体内，实现介入无植入。因此，生物可吸收性支架是一项令人鼓舞的新技术，专家对其治疗效果、应用前景抱有乐观的态度。
生物可吸收性支架拥有革新性的机能，能够在病变部位的治愈过程中缓慢降解，且降解周期符合支架植入术后血管正、负性重构的时间曲线。因此，在早期消除这些刺激，使得病变部位恢复正常的血管运动。此外，该机能还能够在防止并发症发生的同时缩短抗血小板药物服用时间，扩大术后再治疗的选择范围。
生物可吸收性支架可分为聚合物(非金属)材质与金属材质两个大类，前者为以聚乳酸为主要成分的聚合物支架。聚合物支架作为金属制同类产品的先行产品，以2010年于欧洲获得CE证书为开端，2016年，在全球一百多个国家开展了销售。然而，聚合物支架与金属支架相比强度较小，不具备足够的血管支撑力(径向支撑力)，这些问题在研究中不断得到了举证。即使通过增加厚度(支架梁的厚度)的方式使其获得与金属支架同等的径向支撑力，但与此同时再狭窄率也会随之提高，且支架会丧失到达复杂病变部位的推送性能，大大减少了可选择病例的范围。专家普遍认为在支架梁厚较大的情况下(150μm，※现存的非吸收性冠脉支架为70μm左右)，支架将很难适用于3mm以下的小口径冠脉，在缺乏泛用性的同时，由于过度扩张对血管壁产生伤害，从而成为引发再狭窄、支架血栓形成等的诱因。此外，聚合物(聚乳酸)冠脉药物支架因其材料弹性模量大的特性，支架成品在经球囊扩张后，其支架体积回缩将高达接近20％，往往需行支架后扩张，可能会对血管造成不必要的损伤。
另一方面，以生物可吸收性镁合金为基材的裸金属支架的问题在于，将支架置入水溶液中并使其扩张后，由于与水分子的接触，全部表面区域会发生降解(腐蚀)进程，使得机械强度立即受到损害，如不进行改良，支架将难以实用化。镁合金在生物体内环境的降解速度远大于聚乳酸。出于支架在植入后的6个月内必需维持足够的血管支撑力(径向支撑力)的考量，这种特性绝不是合适的。
公开资料显示，以镁或镁合金为基材的生物可吸收性医疗器械中，通过对该基材表面行臭氧化处理，使氧化膜成形，从而控制基材的降解速度。另外还有报道，利用氟化处理来抑制镁合金腐蚀的方法。不均匀的表面形状会引发点蚀(局部腐蚀)，而加速性的腐蚀会对基材造成严重损害。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种生物可吸收的镁合金支架及其制备方法。由于镁合金表面经氟化处理后所成形的氟化镁(MgF2)层相对于水的溶解性极低，因此它能够发挥出优异的防腐蚀效果。本发明发现镁合金的腐蚀速度会随着支架核心结构表面性状的不同而产生巨大的差异。
一种生物可吸收的镁合金支架，所述镁合金支架包括基材、覆盖在所述基材的表面的防腐蚀层和涂覆在所述防腐蚀层表面的被覆层，所述防腐蚀层由所述基材的表面经过氟化处理所得。
在本发明的一个实施例中，述镁合金包括镁与锌、锆、锰和钙中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述镁合金中镁的含量为90wt％以上。
在本发明的一个实施例中，所述防腐蚀层包括氟化镁、氧化镁与氢氧化镁。
在本发明的一个实施例中，所述金属防中氟化镁的厚度为3-20μm。
在本发明的一个实施例中，所述氧化物为MgO和/或Mg(OH)2。
在本发明的一个实施例中，所述被覆层由生物可降解性聚合物与血管内膜增厚抑制剂组成。
在本发明的一个实施例中，所述生物可降解性聚合物与血管内膜增厚抑制剂质量比为1-4:1-2。
在本发明的一个实施例中，所述生物可降解性聚合物选自PCL、PDLLA和PLCL中的一种或几种。
在本发明的一个实施例中，所述血管内膜增厚抑制剂选自西罗莫司、依维莫司、biolimusA9、佐他莫司和紫杉醇中的一种或几种。
一种生物可吸收的镁合金支架的制备方法，包括以下步骤：将所述基材进行电解研磨处理得到具有镜面结构的基材，将所得基材放入浓度为25-30mol/L的氢氟酸水溶液中即得覆有防腐蚀层的支架，之后将生物可降解性聚合物与血管内膜增厚抑制剂喷涂在所得支架上得到所述生物可吸收的镁合金支架。
在本发明的一个实施例中，所述防腐蚀层的厚度为5-20μm。
在本发明的一个实施例中，所述腐蚀层粗糙度不大于0.1μm。
通过本发明制备得到的支架在37℃、5％CO2的环境下的血浆模拟溶液(EMEM+10％FBS)中能够维持1个月以上的机械强度。
为防止以生物可吸收性镁合金为基材的支架伴随着加速性腐蚀的机械强度的降低，本发明提供了一种生物可吸收性镁合金支架。
所述电解条件以基材为阳极，以金属板为阴极；所述电解液是氢氟酸水溶液。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
本发明所得支架由生物可吸收性镁合金制成的核心结构、成形于上述核心结构的全部表面区域的以氟化镁(MgF2)为主要成分的防腐蚀层所构成，且上述防腐蚀层具有表面粗糙度(Ra)0.1μm以下的镜面性状。本发明对镁合金表面施加一定程度的镜面处理后，并对其行进行氟化处理，能够使其表面成形一种兼具防腐蚀性及变形追踪性的氟化镁合金(MgF2)层，即使支架处于外径收缩或扩张的状态下，基材表面也不会产生龟裂或断裂，能够发挥出持续性的防腐蚀效果。本发明所得支架在37℃、5％CO2环境下的血浆模拟溶液(EMEM+10％FBS)中经时1个月后，能够维持75％以上的径向支撑力。经时3～6个月后，能够维持50％以上的径向支撑力。由此可见，本发明中所述支架中的防腐蚀层具有变形追踪性，支架核心结构能够维持至少1个月及其以上的长期(6个月)径向支撑力。此外，上述核心结构及上述防腐蚀层均由生物可降解性材料所制成，支架经时1年左右能被人体所完全吸收。
本发明通过使得所述防腐蚀层的全部或部分表面区域上涂覆被覆层，该被覆层由上述生物可降解性聚合物及上述血管内膜增厚抑制剂所制成，制备获得的支架既不会过度阻碍血管内皮细胞的增生速度，同时也能够发挥出血管内膜增厚的抑制效果。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1是本发明实施例1支架构成要素的示意模式图。
图2是本发明实施例1所得支架横截面的SEM图。
图3是本发明实施例和比较例中支架表面性状的示意模式图。
图4是本发明用于防腐蚀性试验的本发明实施例1所得支架的SEM图。
图5是本发明用于防腐蚀试验的比较例支架1的SEM图。
图6是本发明用于防腐蚀试验的比较例支架2的SEM图。
图7是本发明用于防腐蚀试验的比较例支架3的SEM图。
图8是本发明实施例和比较例中防腐蚀试验28日后的支架SEM图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
将浸渍于电解液中的支架本体置于阳极，以金属板为阴极，在两者间经由直流电源连接，经由外加电压对阳极的支架本体行表面研磨处理并加工成任意的尺寸。为了实现外加电压中粘液层的稳定化，一边搅拌电解液，一边将温度控制在固定温度下。此外，为了抑制阴极处气泡的产生，应反复进行恰当的电压外加及切断操作。此外，从阴极游离出的气泡一旦附着在支架本体上，会成为表面精度不良的原因。结果为，经由该电解研磨，制成了外径1.8mm、长度18mm、厚度120μm、表面积103.8mm2、重量5mg、Ra0.04±0.01μm的核心结构。此外，电解研磨处理前的支架本体的Ra为0.57±0.18μm。此处Ra的定义为：基于JISB 0601：2001所计算测得的算数平均粗糙度。镜面性状的定义为，Ra小于0.1μm的平滑的表面状态。
将经由电解研磨制成的核心结构，置于27M的氢氟酸水溶液中，在100rpm下行浸渍、振荡处理。24h后抽取核心结构，使用水及丙酮进行充分的超音波清洗后，在60℃下进行24h减压干燥处理。在核心结构的表面，成形了Ra为0.03μm、厚度为20μm的MgF2层(具体见图1、图2、图3-A图)。关于Ra，未观测到研磨前及研磨后的样本之间存在显著性差异。最后，对于调制获得的样本，进行环氧乙烷(EOG)灭菌处理。在与该条件相同的条件下，实施例和比较例1-3，各分别制备获得了5根样品。
比较例1
将与实施例1具有相同基材且未行研磨处理的支架本体置于27M的氢氟酸水溶液中，在100rpm下进行浸渍、振荡处理。24h后抽取核心结构，使用水及丙酮进行充分的超音波清洗后，在60℃下行24h减压干燥处理。在核心结构的表面，成形了Ra为0.58±0.17μm、厚度为20μm的MgF2层(见图3-B)。关于Ra，研磨前及研磨后的样本之间未观测到显著性差异。最后，对于调制获得的样本，进行环氧乙烷(EOG)灭菌处理。在与该条件相同的条件下，一共制备获得了5根样品。
比较例2
对支架本体行电解研磨处理，制成Ra为0.28±0.04μm的核心构造体后，将其置于27M的氢氟酸水溶液中，在100rpm下行浸渍、振荡处理。24h后抽取核心结构，使用水及丙酮行充分的超音波清洗后，在60℃下进行24h减压干燥处理。在核心结构的表面，形成了Ra为0.30±0.05μm、厚度为20μm的MgF2层(见图3-B)。关于Ra，研磨前及研磨后的样本之间未观测到显著性差异。最后，对于调制获得的样本，行环氧乙烷(EOG)灭菌处理。在与该条件相同的条件下，一共制备获得了5根样品。
比较例3
使用与实施例1相同的方法，对与实施例具有相同核心结构的支架本体进行电解研磨处理，并进行环氧乙烷(EOG)灭菌处理(图3-C)。在与该条件相同的条件下，一共制备获得了5根样品。
测试例1
将本发明实施例1及比较例1～3中所得支架样本的结构及性能(防腐蚀性、变形追踪性)进行测试，实验结果见表1：
表1本发明实施例1和比较例1-3支架的腐蚀及变形情况
Figure BDA0003231649750000071
其中，表格中“○”表示该样本具备该性能，“×”表示该样本不具备该性能。
结合表1数据以及附图4-7可知，具有基于本发明构成要素的样本(实施例1)，尽管经历了外径收缩及扩张所导致的两次物理变化，在防腐蚀层未观测到严重损伤(龟裂、断裂)(见图4)。此外，未观测到作为腐蚀指标的氢的产生，证明了防腐蚀效果得到了发挥。一方面，在不具有防腐蚀层的比较样本(比较例3)的表面上，未观测到严重的损伤或瞬间爆发性腐蚀(见图7)。这是由于镁合金表面具有镜面性状，且表面已成形了均匀的氧化被覆膜的缘故。另一方面，不具备镜面性状的比较样本(比较例1、2)的防腐蚀层中，观测到了随着扩张产生的龟裂(见图5、6)，同时也确认了扩张即刻氢的产生。尤其是未经电解研磨处理的比较例1中，激烈的腐蚀立即对镁合金造成了巨大的损害。
测试例2
浸渍前后支架的重量变化
对血浆模拟溶液浸渍前及浸渍28日后的核心结构的重量进行了测定。以浸渍前样本的重量为基础，计算得出浸渍后的重量残存率，结果如表2所示。此外，浸渍前样本的重量为5.80±0.26mg。
表2浸渍前后支架样本的重量变化(重量残存率(％))
浸渍前 浸渍28日后 (备注)
实施例1 100 93.2±2.8 图8-A
比较例1 100 36.3±5.2 图8-B
比较例2 100 59.7±4.5 图8-C
比较例3 100 72.9±7.1 图8-D
由表2实验数据以及附图8相关信息可知，与不具有防腐蚀层的比较样本(比较例3)进行比较时，具有基于本发明构成要素的样本(实施例1)的重量残存率显著更高，证明了经由防腐蚀层的腐蚀抑制效果得到了发挥。此外，本发明范围外的比较样本(比较例1、2)，以加速性腐蚀为诱因导致了重量的大幅度下降。因此，推测以扩张阶段中防腐蚀层产生的龟裂为起点并随之发生的孔蚀(局部腐蚀)为导致该结果的诱因。
如图8-A所示，实施例1的支架，未观测到明显的腐蚀痕迹，确认了支架形状维持良好。另一方面，如图8-B及图8-C所示，比较例1及比较例2的支架的腐蚀进程极为迅速，最终造成了会导致支架断裂程度的较大损伤。这说明了在已具备变形追踪性的前提下支架具有镜面性状表面的重要性。如图8-D所示，与比较例1、2相比，比较例3的支架虽然腐蚀程度较低，但观测到了支架广泛分布的龟裂(图8-D)。综上所述，试验证明了与所有比较样本(比较例1～3)相比，具有本发明构成要素的样本(实施例1)的腐蚀抑制效果获得了显著发挥。
测试例3
浸渍前后核心结构物理特性的变化
对血浆模拟溶液浸渍前及浸渍28日后的支架行径向支撑力测定。以浸渍前支架的径向支撑力为基础，计算得出了浸渍后的径向支撑力残存率，结果如表3所示。此外，浸渍前核心结构的径向支撑力为67.273±1.448N/mm。
表3浸渍前后支架样本物理特性的变化(径向支撑力残存率(％))
浸渍前 浸渍28日后 (备注)
实施例1 100 77.6±3.2 图8-A
比较例1 100 0 图8-B
比较例2 100 0 图8-C
比较例3 100 0 图8-D
由表3中实验结果以及附图8可知：具有基于本发明构成要素的样本(实施例1)，经由防腐蚀层的腐蚀抑制效果显著，能够维持75％以上的径向支撑力。另一方面，所有比较样本(比较例1～3)的试验结果表明，腐蚀进程较快，径向支撑力完全丢失。因此，试验证明了为达成本发明专利的目的，必须使得核心结构的表面成形兼具防腐蚀性及变形追踪性的MgF2层。详细信息如下所示。
与比较例1的比较：上述实施例1为基于本发明的示例性支架的构成要素，由生物可吸收性镁合金制成的核心结构、具有镜面性状(Ra 0.03μm)的MgF2制成的防腐蚀层所构成。与此相对的，比较例1中，核心结构的表面所成形的防腐蚀层为非镜面性状(Ra 0.58μm)。试验结果表明，由于非镜面性状的防腐蚀层不具有变形追踪性，在血浆模拟溶液中的扩张引发了龟裂的产生，从而诱发了孔蚀(局部腐蚀)。根据表2及表3，试验观测到了与比较例1相比，实施例1的重量残存率及径向支撑力残存率显著较高。因此，试验证明了支架在具备应对外径收缩及扩张所带来的物理变化的追踪性能的基础上，使其表面成形具有镜面性状的防腐蚀层也十分重要。
与比较例2的比较：比较例2为经电解研磨处理的核心结构(Ra0.28μm)，与实施例1的核心结构(Ra 0.04μm)相比，其Ra更大，不在本发明范围内。与比较例1相比，实施例1的重量残存率及径向支撑力残存率显著较高。试验证明，在已经成形具有期望效果的防腐蚀层的基础上，利用电解研磨处理将核心结构表面调整为具有了一定水准的镜面性状极为重要。
与比较例3的比较：比较例3为不具有防腐蚀层、拥有镜面性状的单独的核心结构。与比较例3相比，实施例1的重量残存率及径向支撑力残存率显著较高。因此，证明了实施例1的防腐蚀层发挥了期望的效果。除了实施例1以外，相对于拥有防腐蚀层的比较例1、2，比较例3的重量残存率显著较高。推断这是由于比较例1、2的支架在扩张阶段以防腐蚀层产生龟裂为起点的加速性孔蚀(局部腐蚀)所导致的。与此相比，比较例3的支架发生了全面性的均匀腐蚀(全体腐蚀)。由此可见，本发明范围之外的具有非镜面性状表面的防腐蚀层，可能会反而引发机械强度的大幅度降低。
本发明制备一种具有防腐蚀层的生物可吸收性支架，该防腐蚀层能够有效减缓伴随着核心结构的加速性腐蚀的机械强度的下降，从而为医疗技术发展作出巨大贡献，产业上的可利用性极高。

Claims (10)

1.一种生物可吸收的镁合金支架，其特征在于，所述镁合金支架包括基材、覆盖在所述基材的表面的防腐蚀层和涂覆在所述防腐蚀层表面的被覆层，所述防腐蚀层由所述基材的表面经过氟化处理所得。
2.根据权利要求1所述的生物可吸收的镁合金支架，其特征在于，所述镁合金包括镁与锌、锆、锰和钙中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的生物可吸收的镁合金支架，其特征在于，所述镁合金中镁的含量为90wt％以上。
4.根据权利要求1所述的生物可吸收的镁合金支架，其特征在于，所述防腐蚀层包括氟化镁、氧化镁和氢氧化镁。
5.根据权利要求4所述的生物可吸收的镁合金支架，其特征在于，所述防腐蚀层中氟化镁的厚度为3-20μm。
6.根据权利要求1所述的生物可吸收的镁合金支架，其特征在于，所述腐蚀层粗糙度不大于0.1μm。
7.根据权利要求1所述的生物可吸收的镁合金支架，其特征在于，所述被覆层由生物可降解性聚合物与血管内膜增厚抑制剂组成。
8.根据权利要求1所述的生物可吸收的镁合金支架，其特征在于，所述防腐蚀层的厚度为5-20μm。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的生物可吸收的镁合金支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述基材进行电解研磨处理得到具有镜面结构的基材，将所得基材放入浓度为25-30mol/L的氢氟酸水溶液中即得覆有防腐蚀层的支架，之后将生物可降解性聚合物与血管内膜增厚抑制剂喷涂在所得支架上得到所述生物可吸收的镁合金支架。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述电解条件以基材为阳极，以金属板为阴极；所述电解液是氢氟酸水溶液。
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