CN113365579A - 生物可吸收支架 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种耐腐蚀性得以改善的镁合金支架及其制造方法。(1)一种生物可吸收支架，其具备：形成于由镁合金构成的芯结构体上且以氟化镁作为主要成分的第一防腐层、与镀覆于第一防腐层上而形成于第一防腐层上的类金刚石碳的第二防腐层。(2)一种生物可吸收支架的制造方法，其中，对所述芯结构体表面实施氟化处理，形成以氟化镁作为主要成分的第一防腐层，而后，将形成有所述第一防腐层的芯结构体配置于高频等离子体CVD装置，导入含有碳元素的原料气体，对所述芯结构体表面镀覆类金刚石碳膜，从而形成第二防腐层。

Description

生物可吸收支架
相关申请
本申请要求2019年1月30日在日本提出申请的日本特愿2019-014434、2019年3月28日在日本提出申请的日本特愿2019-062873及2020年1月8日在日本提出申请的日本特愿2020-001519的优先权，通过参考引用其整体内容并将其作为本申请的一部分。
技术领域
本发明涉及一种留置在生物体的管腔、特别是留置在冠状动脉中所产生的狭窄部或阻塞部以维持开放状态，且同时在生物体内逐渐消失的生物可吸收支架。
背景技术
由冠状动脉狭窄或阻塞引起的缺血性心脏病(心肌梗塞或心绞痛等)为阻碍对心肌的血液(营养或氧气等)供给的严重的疾病，被列为日本人的第二大死因。作为该疾病的治疗，近年来，使用导管的微创手术(经皮冠状动脉成形术)正在广泛地普及，而非开胸手术这样的外科手术(冠状动脉搭桥手术)。其中，与以往的球囊成形术相比，冠状动脉支架留置术由于狭窄的复发(再狭窄)率小，因此被认为是最有效的治疗方法。
然而，即使在冠状动脉支架已广泛普及的现在，也一直有在术后远期发生并发症的病例。这是由于，以钴铬合金或不锈钢为基材的该支架留置在患部后也以扩张血管内壁的状态残留，因此妨碍了本来的血管舒缩(博动)，持续对血管内壁施加机械和化学刺激。在医疗实践中，作为解决该技术问题的新的医疗器械，越来越期待一种兼具对缺血性心脏病治疗的有效性及安全性、且可恢复术后远期的血管舒缩的生物可吸收支架。另外，近年来，生物可吸收支架(bioabsorbable stent)也被称作生物可吸收支架(bioabsorbablescaffold)。本说明书中所述的生物可吸收支架(bioabsorbable stent)同样也指生物可吸收支架(bioabsorbable scaffold)。
生物可吸收支架由于具有在患部的治愈过程中逐渐降解的创新功能，因此认为其最适于早期消除这些刺激，使患部恢复正常的血管舒缩。该功能还进一步有利于缩短防止并发症的抗血小板药物的服用期、扩大术后再治疗的选项。
若将以生物可吸收镁合金为基材的裸金属支架在水溶液中扩张，则存在在水分子所接触的整个表面进行降解(腐蚀)，机械强度立即受损的问题，在该情况下难以进行实用化。镁合金在生物体环境下的降解速度远远大于聚乳酸在生物体环境下的降解速度，若考虑到必须在支架留置后1～6个月的期间内维持充分的血管支撑力(径向力)，则也绝对不是适宜的特性。
作为通过防水屏障来抑制含有铝和稀土的镁合金基材的腐蚀的方法，专利文献1中公开了一种在该基材的表面形成氟化镁层，且由于仅靠氟化镁层并不足以延迟镁合金的腐蚀因而进一步在氟化镁层上形成化学转化膜层[氧化铝层与聚(铝乙二醇)(poly(aluminum ethylene glycol))(alucone)]层的处理方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：US2016/0129162A1
发明内容
本发明要解决的技术问题
在专利文献1中，作为延迟镁合金腐蚀的屏障层，在镁合金表面形成有氟化镁层并在其之上形成有化学转化膜层[氧化铝层与聚(铝乙二醇)(alucone)]，但铝对人体存在安全性问题，因此期望通过不含铝的处理剂来控制镁合金的腐蚀性。
本发明的目的为提供一种生物可吸收镁合金支架，其通过在镁合金表面形成作为防腐层的氟化镁层(第一防腐层)并进一步在其之上形成基于类金刚石碳(DLC)[优选含硅的类金刚石碳(Si-DLC)]的碳镀层(第二防腐层)，从而抑制镁合金的腐蚀，同时变形追随性优异，且形成有对人体安全性高的覆膜。
解决技术问题的技术手段
为了实现上述目的，本申请的发明人对形成了支架基材的镁合金的表面处理进行了深入研究，结果完成了本发明。
即，本发明由以下方案构成。
[方案1]
一种生物可吸收支架，其具有由镁合金构成的芯结构体，所述生物可吸收支架具备：
形成于所述由镁合金构成的芯结构体上且以氟化镁作为主要成分的第一防腐层，和
形成于所述第一防腐层上且由基于类金刚石碳的碳镀层(优选基于含硅的类金刚石碳的碳镀层)构成的第二防腐层。
优选上述第一防腐层与第二防腐层形成于芯结构体的整个表面。
[方案2]
根据方案1中所述的生物可吸收支架，其中，
以质量％计，所述镁合金含有0.95～2.00％的Zn；0.05％以上且小于0.30％的Zr；0.05～0.20％的Mn，且剩余部分由Mg和不可避免的杂质构成，
所述镁合金具有平均晶粒尺寸为1.0～3.0μm，且标准偏差在0.7μm以下的粒径分布。
上述镁合金中的作为不可避免的杂质的Fe、Ni、Co、Cu的含量，优选分别小于10ppm。上述镁合金更优选不含作为不可避免的杂质的Co。
优选上述镁合金中的不可避免的杂质的总量在30ppm以下，且不含稀土元素和铝。
上述镁合金的按照JIS Z2241测定的断裂伸长率可以为5～50％，优选可以为5～30％。断裂伸长率优选大于15％。
上述镁合金的按照J1S Z2241测定的拉伸强度可以为250～300MPa、屈服强度可以为145～220MPa。
上述镁合金优选不含粒径为500nm以上的析出物，进一步优选不含粒径为100nm以上的析出物。
[方案3]
根据方案1或2中所述的生物可吸收支架，其中，
通过对所述镁合金表面实施氟化处理从而形成所述第一防腐层。
[方案4]
根据方案1～3中任一方案所述的生物可吸收支架，其中，
所述第一防腐层的层厚为0.1～3μm。
[方案5]
根据方案1～4中任一方案所述的生物可吸收支架，其中，
所述第二防腐层的类金刚石碳(DLC)为含硅的类金刚石碳(Si-DLC)。
[方案6]
根据方案1～5中任一方案所述的生物可吸收支架，其中，
所述第二防腐层的层厚为10nm～5μm，优选为20nm～2μm，进一步优选为20nm～500nm。
[方案7]
根据方案1～6中任一方案所述的生物可吸收支架，其中，
在所述第二防腐层的至少一部分的表面上形成有生物可降解聚合物层。
[方案8]
根据方案7所述的生物可吸收支架，其中，
所述生物可降解聚合物层可以为多层，且在至少一层中含有血管内膜增生抑制剂。
[方案9]
根据方案8所述的生物可吸收支架，其中，
所述血管内膜增生抑制剂为莫司类药物或紫杉醇(抗癌剂)。
[方案10]
一种生物可吸收支架的制造方法，其中，
(1)对由镁合金构成的芯结构体表面实施氟化处理，从而形成以氟化镁作为主要成分的第一防腐层，而后，
(2)将形成有所述第一防腐层的芯结构体配置于高频等离子体CVD装置，导入含有碳元素的原料气体，对所述芯结构体表面镀覆类金刚石碳膜，从而形成第二防腐层。
[方案11]
根据方案10所述的制造方法，其中，
作为所述原料气体，导入含有碳元素和硅的原料气体，对所述芯结构体表面镀覆含硅的类金刚石碳膜，从而形成第二防腐层。
另外，权利要求书和/或附图中公开的至少两个构成要素的任意组合均包含在本发明中。尤其是，权利要求书中记载的两个以上的权利要求的任意组合均包含在本发明中。
发明效果
在本发明的方案1中，在镁合金表面上形成以氟化镁作为主要成分的第一防腐层之后，在第一防腐层上形成由类金刚石碳镀层构成的第二防腐层，由此赋予镁合金作为支架结构体而所需的耐腐蚀性，通过上述方案获得的支架在37℃·5％CO2氛围下的人工血浆(EMEM+10％FBS)中进行扩张后，其机械强度能够维持至少一周，优选能够维持一个月以上。
由于以氟化镁作为主要成分的第一防腐层具有生物可降解性，若第一防腐层与体液直接接触则会在早期进行生物降解进而使以氟化镁层作为主要成分的第一防腐层消失，由此导致耐腐蚀性的发挥变得不充分，但通过利用由类金刚石碳层构成的第二防腐层对第一防腐层进行覆盖，可获得能够以更长的时间维持第一防腐层的耐腐蚀性的协同效应。在不设置第一防腐层，而是仅加厚由类金刚石碳层构成的第二防腐层的厚度的情况下，由于类金刚石碳不具有生物可降解性，因此埋入血管表面的量增大，并且扩张时容易发生皴裂，因此并不能说是有效的。
专利文献1中公开的支架结构体中，在镁合金表面形成有由氟化镁构成的防腐层并在其之上形成有包含铝的化学转化膜层[氧化铝层与聚(铝乙二醇)(alucone)]，因此在对人体的安全性这一点上存在隐患，而由于本发明中形成的是不含铝的防腐层，因此对人体的安全性高。
在本发明的方案2中，镁合金为几乎全部由完全固溶型的单相构成的合金，或者具有在上述合金中分散有纳米级大小的包含Zr的微粒的析出物的组织。该镁合金的粒径微细且均匀，因此变形性(延展性、伸长率)优异，由于不会伴有成为破坏起点的粗大颗粒的析出物，因此拉伸强度、屈服强度等机械特性也优异。
优选上述镁合金中的作为不可避免的杂质的Fe、Ni、Co、Cu的含量分别小于10ppm。上述镁合金更优选不含作为不可避免的杂质的Co。
由于上述镁合金的变形特性优异，由该镁合金形成的支架能够在血管内稳定地维持形状，同时其生物可降解也可得以适当控制。
此外，上述镁合金由于不含稀土金属和铝，因此对人体的安全性优异。
在本发明的方案3中，在芯结构体的整个表面形成有第一防腐层和第二防腐层，可防止局部腐蚀的进行。
在本发明的方案4中，上述第一防腐层的层厚优选为0.1μm以上且3μm以下，若过薄则防腐蚀效果欠佳，若过厚则存在变形追随性变得不充分的倾向。
在本发明的方案5中，上述第二防腐层的类金刚石碳为含硅的类金刚石碳，与不含除碳以外的元素的类金刚石碳镀层相比，通过添加硅，可提高镀层的与Mg合金表面之间的粘合性，从而可赋予变形追随性。
在本发明的方案6中，类金刚石碳层(包括含硅的类金刚石碳镀层)的膜厚为10nm以上且5μm以下，优选为20nm～2μm，进一步优选为20nm～500nm，由此，在发挥防腐蚀效果的同时可防止在变形时产生裂纹。
在本发明的方案7～9中，优选在上述第二防腐层的至少一部分的表面上形成有生物可降解聚合物层。通过生物可降解聚合物层，支架可顺利插入至血管中，并能够使生物可降解聚合物层含有药物(莫司类血管内增生抑制剂等)
生物可降解聚合物层可以由第二防腐蚀层侧的第一层与血液侧的第二层这两层构成，可使药物包含于这两层中的任意一层。
在本发明的方案10～11中，通过对形成有上述第一防腐层的生物可吸收支架的上述第一防腐层表面镀覆类金刚石碳膜从而形成第二防腐层，能够制造具备第一防腐层和第二防腐层的生物可吸收支架。
附图说明
通过参照了附图的以下优选的实施方案的说明应当能够明确理解本发明。然而，实施方案以及附图仅用于图示和说明，本发明的范围取决于权利要求书。
图1为示出本发明的支架的构成要素的示意图。
图2为示出本发明的支架的骨架结构的一个例子的平面图。
图3为示出本发明的支架的骨架结构的另一个例子的平面图。
图4为示出第二防腐层形成装置的一个例子的截面示意图。
具体实施方式
(支架的基本结构)
如图1所示，本发明的支架的一个例子由芯结构体a、形成于上述芯结构体a的整个表面上的第一防腐层b、形成于上述第一防腐层b上的第二防腐层c、形成于第二防腐层c的至少一部分的表面上的生物可降解树脂层d及形成于生物可降解树脂层d上的生物可降解树脂层e构成，其中，芯结构体a由镁合金(Mg合金)构成，第一防腐层b由氟化镁(MgF2)构成[第一防腐层b的表面包含通过使Mg氧化而形成的Mg(OH)2等而呈现亲水性]，第二防腐层c由基于类金刚石碳(优选含硅的金刚石碳)的碳镀层构成，生物可降解树脂层e包含药物(另外，也可以不设置包含药物的生物可降解树脂层e而是使可生物降解树脂层d含有药物。)
作为上述构成的技术要素，具有：选定形成具有生物可降解性且变形特性优异的芯结构体的镁合金的合金组成的要素；在上述芯结构体的整个表面形成以MgF2作为主要成分的上述第一防腐层以控制由具有所选定的合金构成的镁合金构成的芯结构体的腐蚀的要素；在上述第一防腐层的整个表面形成由基于类金刚石碳(优选含硅的类金刚石碳)的碳镀层构成的第二防腐层的要素；及任选形成包覆上述芯结构体并含有药物的生物可吸收材料层的要素。
(镁合金)
本发明的支架的芯结构体由生物可吸收的镁合金形成。
在本发明中，支架的芯结构体由下述镁合金构成，该镁合金含有90质量％以上的镁(Mg)作为主要成分，并含有锌(Zn)、锆(Zr)及锰(Mn)作为次要成分，且不含钪(Sc)、钇(Y)、镝(Dy)、钐(Sm)、铈(Ce)、钆(Gd)、镧(La)、钕(Nd)中的至少一种稀土及铝(A1)，并且选自由铁(Fe)、镍(Ni)、铬(Co)及铜(Cu)组成的组中的不可避免的杂质的含量在30ppm以下。通过具有该构成，可以确保生物安全性和机械特性。
出于提升生物安全性和机械特性，Mg的含量适宜为93质量％以上，进一步适宜为95质量％以上。
由于不含Sc、Y、Dy、Sm、Ce、Gd、La中的至少一种稀土(优选所有稀土)和铝，能够防止对人体造成危害。
以质量％计，本发明的镁合金含有0.95～2.00％的Zn；0.05％以上且小于0.30％的Zr；0.05～0.20％的Mn，且剩余部分由Mg和不可避免的杂质构成，本发明的镁合金具有平均晶粒尺寸为1.0～3.0μm，且标准偏差在0.7μm以下的粒径分布。
在本发明中，可知通过将镁合金的组成控制在上述范围之内，可提升塑性加工性，且可通过合金的粒径微细化·均匀化提高断裂伸长率等特性。
上述构成的镁合金可避免成为破坏起点的粗大颗粒的析出物的形成，因此能够降低在变形前或变形后发生破坏的可能性。另外，用于使合金的晶粒尺寸微细化而添加的Zr有时会形成析出物，但其通常以纳米级大小(100nm以下的大小)分散在母相中，对合金的变形及腐蚀的影响几乎可以忽略不计。
锌(Zn)：以质量％计为0.95％以上且2.00％以下
Zn与Mg固溶，其是为了提高合金的强度、伸长率而添加的。Zn的添加量小于0.95％时无法获得所需的效果。Zn的含量若大于2.00％则会超过固溶极限，形成富含Zn的析出物而使耐腐蚀性下降，因此不优选。因此，Zn的含量设为0.95％以上且2.00％以下。Zn的含量也可以小于2.00％。
锆(Zr)：以质量％计为0.05％以上且小于0.30％
Zr几乎不与Mg固溶，其形成微细的析出物，并具有防止增大合金的晶粒尺寸的效果。Zr的添加量小于0.05％时无法获得添加的效果。若添加量为0.30％以上，则析出物的量增多，粒径微细化的效果降低。此外，析出物发生偏析的位置会成为腐蚀或破坏的起点。因此，Zr的含量设为0.05％以上且小于0.30％。Zr的优选含量可以为0.10％以上且小于0.30％。
锰(Mn)：以质量％计为0.05％以上且0.20％以下
Mn在合金的微细化及耐腐蚀性的提升方面具有效果。Mn的含量小于0.05％时无法获得所需的效果。若Mn的含量大于0.20％，则塑性加工性降低。因此，Mn的含量设为0.05％以上且0.20％以下。Mn的优选含量为0.10％以上且0.20％以下。
(不可避免的杂质)
对于医用镁合金，还优选控制不可避免的杂质的含量。由于Fe、Ni、Co、Cu会促进镁合金的腐蚀，因此各自的含量优选设为小于10ppm，进一步优选设为5ppm以下，优选基本不含不可避免的杂质。不可避免的杂质的总量优选设为30ppm以下，进一步优选设为10ppm以下。此外，优选基本不含稀土元素和铝。在此，只要在合金中的含量小于1ppm，则视为基本不含。不可避免的杂质的含量能够通过例如ICP发射光谱分析(电感耦合等离子体发射光谱分析)来确认。
(镁合金的制造)
上述镁合金可以通过按照常规的镁合金制法，向坩埚内加入Mg、Zn、Zr、Mn的原料金属块或合金，在温度650～800℃下进行溶解、铸造而制造。也可根据需要，在铸造后进行固溶热处理。稀土类(及铝)不包含在原料金属块中。此外，能够通过使用高纯度的原料金属块来抑制杂质中的Fe、Ni、Co、Cu的量。对于杂质中的Fe、Ni、Co，也可以在进行了熔融的阶段通过除铁处理来去除。且/或可以使用经蒸馏冶炼的原料金属块。
(金属组织及机械特性)
通过对上述组成及制造方法的控制，能够将镁合金制成对粒径分布进行观察时平均晶粒尺寸为1.0～3.0μm、例如为1.0～2.0μm，标准偏差为0.7μm以下、例如为0.5～0.7μm的具有微细且均匀的组织的合金。优选标准偏差为0.65μm以下。能够将包含Zr的细小颗粒的析出物制成粒径小于500nm，优选制成粒径小于100nm。优选不包括Zr析出物的母相为Mg-Zn-Mn三元合金的完全固溶体。
在基于JIS Z2241的测定中，合金具有以下机械特性：拉伸强度为230～380MPa、例如为250～300MPa，屈服强度为145～220MPa，断裂伸长率为15～50％、例如为25～40％。其中，拉伸强度优选大于280MPa。断裂伸长率优选大于30％。
(支架的骨架)
对通过上述获得的铸块进行热挤压加工，从而得到镁合金管材，对得到的镁合金管材实施激光加工，从而能够得到支架的骨架形状(芯结构体)。
本发明的支架能够使用包括以往的骨架形状的各种各样的骨架形状。例如可列举出图2及图3所示的骨架形状。
(电解抛光)
作为用于形成具有平滑表面的防腐层的预处理，优选使用下述方法：通过以经激光加工的支架骨架为阳极、以金属板为阴极，将两者通过直流电源连接，并在电解液中施加电压，从而对阳极的支架骨架进行抛光，制造任意尺寸的芯结构体。
(第一防腐层的形成)
为了形成第一防腐层，对芯结构体进行氟化处理。只要能够形成MgF2层，则氟化处理的条件没有特别限定，例如，能够通过将芯结构体浸渍在氢氟酸水溶液等处理液中来进行。浸渍时，优选例如以50～200ppm、优选以80～150ppm进行振荡。然后，取出形成有MgF2层的芯结构体，用清洗液(例如，丙酮水溶液)充分清洗。作为清洗，例如进行超声波清洗，在清洗后使芯结构体干燥时，优选使用在减压下、于50～60℃干燥24小时以上的方法。此外，为了形成具有平滑表面的防腐层，优选对通过电解抛光而被镜面加工的芯结构体进行氟化处理。
(第一防腐层的构成)
本发明的支架的第一防腐层通过以氟化镁作为主要成分而构成。例如，第一防腐层可以通过含有90％以上的MgF2作为主要成分而构成。进一步，作为次要成分，也可以含有MgO及Mg(OH)2这样的氧化物以及氢氧化物。另外，第一防腐层也可以含有除镁以外的上述的构成支架的金属的氧化物以及氢氧化物。
(第一防腐层的层厚)
从发挥耐腐蚀性的方面出发，本发明的支架的第一防腐层的层厚适宜为0.1μm以上(优选为1μm以上)，从发挥变形追随性的方面出发，适宜为3μm以下，优选适宜为2μm以下。
(第二防腐层的形成)
类金刚石碳镀层是采用化学气相沉积(CVD)法而形成的。
图4为用于形成第二防腐层的装置的截面示意图，示出了放电用电源为高频电源的等离子体CVD装置。等离子体CVD装置1具有将兼具基板支架功能的电极板2设置于下部的真空容器3，且在该电极板2上载置了形成有第一防腐层的芯结构体4。电极板2与高频(RF)电源5和隔直流电容器6连接。
真空容器3中设有气体导入管线7和连接着排气系统(未图示出)的排气口8，其中，通过气体导入管线7导入作为原料气体的含碳元素的气体[乙炔等C系气体]或含硅和碳元素的气体[四甲基硅烷(TMS)等Si-C系气体]、与轰击处理用气体(Ar等非活性气体)。气体导入管线7经由各质量流量控制器11、12与原料气体供给装置9和轰击气体供给装置10连接。真空容器3接地。
在电极板2上载置形成有第一防腐层的芯结构体4，通过排气系统(未图示出)自排气口8进行排气，从而将真空容器3内部调节至规定的压力。自原料气体供给装置9供给作为原料气体的C系气体(例如乙炔)或Si-C系气体(例如四甲基硅烷)，通过质量流量控制器11调节流量并将上述气体导入至真空容器3内。此时，自高频电源5向电极板2施加高周波(RF)，从而使导入至真空容器3内的C系气体或Si-C系气体等离子体化。
此时，通过在载置了形成有第一防腐层的芯结构体4的电极板2上形成自偏压，等离子体中的阳离子被吸引至芯结构体4，进而在芯结构体4的表面局部形成致密的类金刚石薄膜或含硅的类金刚石薄膜。
具体而言，将作为原料气体的含碳元素的C系气体或含硅和碳元素的Si-C系气体，以流量为50～250cm3/分(其中，1标准大气压，0℃)，优选以流量为100～200sccm，压力为1～5Pa的方式导入至载置有基材的腔室内，并对RF电极施加100～500W的高频电力。由此，优选形成类金刚石碳镀层(DLC层)或含硅的类金刚石碳镀层(Si-DLC层)。
作为含碳元素的C系气体，可以使用例如以乙炔、甲烷等为主要成分的气体，作为含硅和碳元素的Si-C系气体，可以使用例如以单甲基硅烷、三乙基硅烷、四甲基硅烷等为主要成分的气体。此外，作为Si-C系的原料气体，也可以混合使用一种以上的至少含硅的硅系气体与一种以上的至少含碳元素的碳元素气体(carbon gas)(烷烃等)。
如此，通过等离子体CVD法将作为原料气体的C系气体(例如乙炔)、Si-C系气体(例如四甲基硅烷)离子化，并在芯结构体4的表面形成DLC膜或含硅DLC膜，能够获得在第一防腐层上形成有第二防腐层的芯结构体(生物可吸收支架)。
(第二防腐层的构成·层厚)
在本发明中，通过在第一防腐层上形成由类金刚石碳镀层或含硅的类金刚石碳镀层构成的第二防腐层，能够在不阻碍生物可吸收性的前提下，大幅提高Mg合金的耐腐蚀性。第二防腐层的层厚为10nm～5μm，优选为20nm～2μm，进一步优选为20nm～500nm。若厚度过薄则存在耐腐蚀性效果变得不充分的倾向，若过厚则存在阻碍生物可吸收性的倾向。
(生物可降解树脂层)
本发明的支架优选在第二防腐层上的整个或部分表面上形成由生物可降解聚合物与血管内膜增生抑制剂构成的包覆层。作为生物可降解聚合物，可列举出聚酯等，例如可列举出聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D,L-乳酸(PDLLA)、聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-ε-己内酯(PLCL)、聚乙醇酸-ε-己内酯(PGCL)、聚对二氧环己酮、聚乙醇酸-三亚甲基碳酸酯、聚-β-羟基丁酸等。
(血管内膜增生抑制剂)
作为血管内膜增生抑制剂，可列举出西罗莫司、依维莫司、百奥莫司A9、佐他莫司、紫杉醇等。
(支架的性能)
与不属于本发明的支架或不具有防腐层的支架(芯结构体单一体)相比，形成有第一防腐层和第二防腐层的支架在37℃·5％CO2氛围下的人工血浆(EMEM+10％FBS)及猪冠状动脉中的径向力的随时间下降得以显著抑制。
镁合金的制造例
[镁合金的制造]
准备Mg、Zn、Mn、Zr的高纯度原料金属块作为材料。以使各金属成为表1中记载的各成分浓度的方式，分别秤量这些原料金属块并将它们加入坩埚中，在730℃下熔融并搅拌，铸造所得到的熔融物，将其制成铸块，获得主要成分的配比在本发明的范围内的制造例1与制造例2的镁合金。即便是作为不可避免的杂质，希土类元素及铝也不包含于所使用的原料中。作为镁原料金属块，使用杂质Cu的浓度低且纯度为99.99％的镁原料金属块，并在炉内进行除铁处理以从熔融金属中去除铁、镍。使用ICP发射光谱仪(Agilent Technologies,Inc.制造，AGILENT 720ICP-OES)，测定以上述方式得到的试料的杂质浓度。将制造例1与制造例2的成分示于表1。Fe、Ni、Cu的浓度均为8ppm以下(Ni，Cu在3ppm以下)，且未检测出铝和稀土元素，Co也在检测极限值以下。杂质浓度的总量为11ppm或12ppm。
[表1]
Figure BDA0003187266400000141
[机械特性的测定]
通过热挤压加工将制造例的各合金制成圆棒材料，并按照JIS Z2241测定拉伸强度、屈服强度以及断裂伸长率。将其结果示于表2。
[表2]
Figure BDA0003187266400000142
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体说明。另外，本发明并不受下述实施例的限定。
(耐腐蚀性评价方法)
在本试验中，将按照下述的实施例·比较例所获得的样本在37℃的人工血浆(EMEM+10％FBS)中扩张至内径为3mm之后，在37℃·5％CO2氛围下，在100rpm下进行浸渍·振荡。浸渍28天后，测定取出的样本的径向力(n＝4)。此外，使用四氢呋喃(THF)和铬酸进行超声波清洗，完全去除涂层聚合物(coating polymers)和氢氧化镁等腐蚀产物，并评价芯结构体的重量变化(n＝5)。另外，径向力的测定中使用了RX550/650(Machine SolutionsInc.)。
[实施例1]
使具有由制造例1形成的镁合金形成的支架骨架的芯结构体在2mL的27M氢氟酸水溶液中在100rpm下进行浸渍·振荡。在通过超声波清洗将24小时后取出的支架用水·丙酮充分洗净之后，在减压下，于60℃干燥24小时，得到形成有第一防腐层(厚度为1μm)的芯结构体。在该结构体上形成厚度为50nm的类金刚石碳镀层，从而形成第二防腐层。对所获得的结构体的表面喷涂第一聚合物PCL 400μg作为第一包覆层，并喷涂第二聚合物PDLLA 150μg和西罗莫司100μg作为第二包覆层，获得图1所示的支架样本。
[比较例1]
对具有上述支架骨架的芯结构体(未氟化处理)的表面喷涂第一聚合物PCL 400μg作为第一包覆层，并喷涂第二聚合物PDLLA 150μg和西罗莫司100μg作为第二包覆层，从而获得支架样本。
[比较例2]
使具有上述支架骨架的芯结构体在2mL的27M氢氟酸水溶液中在100rpm下进行浸渍·振荡。在通过超声波清洗将24小时后取出的支架用水·丙酮充分洗净之后，在减压下，于60℃干燥24小时，得到形成有第一防腐层(厚度为1μm)的芯结构体。对所获得的结构体的表面喷涂第一聚合物PCL 400μg作为第一包覆层，并喷涂第二聚合物PDLLA 150μg和西罗莫司100μg作为第二包覆层，从而获得支架样本。
[表3]
实施例1及比较例1～2的样本构成
Figure BDA0003187266400000161
(浸渍前后的芯结构体的重量变化)
测定在浸渍于人工血浆之前及浸渍于人工血浆28天后的芯结构体的重量。将基于浸渍前的芯结构体的重量而算出的浸渍后的重量残留率的结果示于表4。另外，浸渍前的芯结构体的重量为6.13mg。
[表4]
浸渍前后的芯结构体的重量变化(重量残留率[％])
浸渍前 浸渍28天后
实施例1 100 98.0±3.5
比较例1 100 80.1±5.7
比较例2 100 90.1±4.3
(浸渍28天后的重量变化的相对评价)
与不具有防腐层的比较样本(比较例1)相比，具有作为第一防腐层的氟化镁层的样本(比较例2)的重量残留率更高。此外，对于除了形成有第一防腐层以外还形成有作为第二防腐层的类金刚石碳镀层的样本(实施例1)，确认到了重量残留率进一步增加，重量残留率以实施例1＞比较例2＞比较例1的顺序递增。
(浸渍前后的芯结构体的径向力变化)
测定在浸渍于人工血浆之前及浸渍于人工血浆28天后的芯结构体的径向力。将基于浸渍前的芯结构体的径向力而算出的浸渍后的径向力残留率的结果示于表5。另外，浸渍前的芯结构体的径向力为65.4N/mm。
[表5]
浸渍前后的芯结构体的物性变化(径向力残留率[％])
浸渍前 浸渍28天后
实施例1 100 94.0±4.3
比较例1 100 23.5±6.7
比较例2 100 89.1±4.5
(浸渍28天后的径向力变化的相对评价)
确认到具有作为第一防腐层的氟化镁层和作为第二防腐层的类金刚石碳镀层的样本(实施例1)的径向力残留率最高。其次，第一防腐层具有氟化镁层的样本(比较例2)的残留率较高，与上述重量残留率同样，为实施例1＞比较例2＞比较例1的顺序。由此可知，通过将防腐层设为两层可以抑制腐蚀。
[实施例2]
将具有由制造例1制造的镁合金形成的支架骨骼的芯结构体在2mL的27M氢氟酸水溶液中在100rpm下进行浸渍·振荡。在通过超声波清洗将24小时后取出的支架用水·丙酮充分洗净之后，在减压下，于60℃干燥24小时，得到形成有第一防腐层(厚度为1μm)的芯结构体。将该结构体配置于图4所示的等离子体CVD装置中，使用图4所示的装置导入四甲基硅烷作为原料气体，在该结构体上形成厚度为50nm的含硅的类金刚石碳镀层，从而形成第二防腐层。对所获得的结构体的表面喷涂第一聚合物PCL 400μg作为第一包覆层，并喷涂第二聚合物PDLLA 150μg和西罗莫司100μg作为第二包覆层，获得图1所示的支架样本。
[比较例3]
对具有上述支架骨架的芯结构体(未氟化处理)的表面喷涂第一聚合物PCL 400μg作为第一包覆层，并喷涂第二聚合物PDLLA 150μg和西罗莫司100μg作为第二包覆层，从而获得支架样本。
[比较例4]
将具有上述支架骨架的芯结构体在2mL的27M氢氟酸水溶液中在100rpm下进行浸渍·振荡。在通过超声波清洗将24小时后取出的支架用水·丙酮充分洗净之后，在减压下，于60℃干燥24小时，得到形成有第一防腐层(厚度为1μm)的芯结构体。对所获得的结构体的表面喷涂第一聚合物PCL 400μg作为第一包覆层，并喷涂第二聚合物PDLLA 150μg和西罗莫司100μg作为第二包覆层，从而获得支架样本。
[表6]
实施例2及比较例3～4的样本构成
Figure BDA0003187266400000191
(浸渍前后的芯结构体的重量变化)
测定在浸渍于人工血浆之前及浸渍于人工血浆28天后的芯结构体的重量。将基于浸渍前的芯结构体的重量而算出的浸渍后的重量残留率的结果示于表7。另外，浸渍前的芯结构体的重量为6.13mg。
[表7]
浸渍前后的芯结构体的重量变化(重量残留率[％])
浸渍前 浸渍28天后
实施例2 100 98.0±3.5
比较例3 100 80.1±5.7
比较例4 100 90.1±4.3
(浸渍28天后的重量变化的相对评价)
与不具有防腐层的比较样本(比较例3)相比，具有作为第一防腐层的氟化镁层的样本(比较例4)的重量残留率更高。此外，对于除了形成有第一防腐层以外还形成有作为第二防腐层的含硅的类金刚石碳镀层的样本(实施例2)，确认到了重量残留率进一步增加，重量残留率以实施例2＞比较例4＞比较例3的顺序递增。
(浸渍前后的芯结构体的径向力变化)
测定在浸渍于人工血浆之前及浸渍于人工血浆28天后的芯结构体的径向力。将基于浸渍前的芯结构体的径向力而算出的浸渍后的径向力残留率的结果示于表8。另外，浸渍前的芯结构体的径向力为65.4N/mm。
[表8]
浸渍前后的芯结构体的物性变化(径向力残留率[％])
浸渍前 浸渍28天后
实施例2 100 98.0±3.5
比较例3 100 23.5±6.7
比较例4 100 89.1±4.5
(浸渍28天后的径向力变化的相对评价)
确认到具有作为第一防腐层的氟化镁层和作为第二防腐层的含硅的类金刚石碳镀层的样本(实施例2)的径向力残留率最高。其次，第一防腐层具有氟化镁层的样本(比较例4)的残留率较高，与上述重量残留率同样，为实施例2＞比较例4＞比较例3的顺序。由此可知，通过将防腐层设为两层可以抑制腐蚀。
工业实用性
本发明通过提供一种能够有效延缓伴随芯结构体的加速腐蚀的机械强度下降的、具有第一防腐层和第二防腐层的支架，从而有助于医疗技术发展，因此工业实用性极大。
如上所述，一边参照附图一边对优选的实施例进行了说明，但本领域技术人员根据本申请说明书和附图可容易地想到在显而易见的范围内的各种变更及修改。因此，可根据权利要求书将这样的变更及修改解释为属于发明的范围内。
附图标记说明
a：芯结构体(Mg合金)；b：第一防腐层(氟化镁层)；c：第二防腐层(DLC层或Si-DLC层)；d：生物可降解树脂层；e：生物可降解树脂层(含有药物)；1：第二防腐层形成装置；2：电极板；3：真空容器；4：形成有第一防腐层的芯结构体；5：RF(高频)电源；6：隔直流电容器；7：气体导入管线；8：排气口；9：原料气体供给装置；10：轰击气体供给装置；11：质量流量控制器；12：质量流量控制器。

Claims (11)

1.一种生物可吸收支架，其具有由镁合金构成的芯结构体，所述生物可吸收支架具备：
形成于所述芯结构体上且以氟化镁作为主要成分的第一防腐层，和
镀覆于所述第一防腐层上而形成于所述第一防腐层上的类金刚石碳的第二防腐层。
2.根据权利要求1所述的生物可吸收支架，其中，
以质量％计，所述镁合金含有0.95～2.00％的Zn、0.05％以上且小于0.30％的Zr、0.05～0.20％的Mn，且剩余部分由Mg和不可避免的杂质构成，
所述镁合金具有平均晶粒尺寸为1.0～3.0μm，且标准偏差在0.7μm以下的粒径分布。
3.根据权利要求1或2所述的生物可吸收支架，其中，
通过对所述镁合金表面实施氟化处理从而形成所述第一防腐层。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的生物可吸收支架，其中，
所述第一防腐层的层厚为0.1～3μm。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的生物可吸收支架，其中，
所述第二防腐层的类金刚石碳为含硅的类金刚石碳。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的生物可吸收支架，其中，
所述第二防腐层的层厚为10nm～5μm。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的生物可吸收支架，其中，
在所述第二防腐层的至少一部分的表面上形成有生物可降解聚合物层。
8.根据权利要求7所述的生物可吸收支架，其中，
所述生物可降解聚合物层含有血管内膜增生抑制剂。
9.根据权利要求8所述的生物可吸收支架，其中，
所述血管内膜增生抑制剂为莫司类药物。
10.一种生物可吸收支架的制造方法，其中，
(1)对由镁合金构成的芯结构体表面实施氟化处理，从而形成以氟化镁作为主要成分的第一防腐层，而后，
(2)将形成有所述第一防腐层的芯结构体配置于高频等离子体CVD装置，导入含有碳元素的原料气体，对所述芯结构体表面镀覆类金刚石碳膜，从而形成第二防腐层。
11.根据权利要求10所述的生物可吸收支架的制造方法，其中，
作为所述原料气体，导入含有碳元素和硅的原料气体，对所述芯结构体表面镀覆含硅的类金刚石碳膜，从而形成第二防腐层。
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