KR102202431B1 - 흡수성 철계 합금 스텐트 - Google Patents

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Abstract

흡수성 철계 합금 스텐트는 철계 합금 기재 및 상기 기재의 표면과 접촉되는 분해성 폴리에스테르를 포함하며, 상기 분해성 폴리에스테르의 중량 평균 분자량은 [2만, 100만]의 사이이고, 또한 다분산 계수는 [1.2, 30]의 사이이다. 상기 분해성 폴리에스테르는 철계 합금 기재와 매칭하여, 상기 철계 합금이 예정 시간내 신속하고 제어 가능하게 부식되게 한다. 상기 분해성 스텐트는 인체에 임플란트된 후, 초기에 역학 지지 작용을 할 수 있고, 또한 점차 분해되어 인체 대사에 의해 완전히 흡수될 수 있으며. 분해 과정에서 철의 고체 부식 산물을 생산하지 아니하거나 적게 생산하며, 최종적으로 스텐트 임플란트 관상 캐비티 구조 및 이완기 수축기 기능이 자연 상태로 회복하는 것을 실현한다.

Description

흡수성 철계 합금 스텐트{BIORESORBABLE IRON-BASED ALLOY STENT}
본 발명은 분해성 임플란트 의료 기기 분야에 속하며, 예정 시간 내에 신속하면서도 제어 가능하게 분해될 수 있는 흡수성 철계 합금 스텐트와 관련된다.
현재 임플란트 의료 기구는 통상 금속 및 그 합금, 세라믹, 폴리머 및 관련 복합재료를 채용하여 만든다. 그 중, 금속 재료는 고강도, 고인성 등과 같은 우수한 역학 성능으로 인해, 특별히 선호되고 있다.
철은 인체 내의 중요한 원소로서, 산소의 운반과 같은 많은 생물 화학 공정에 참여한다. Peuster M 등 레이져 조각 방식을 통해 제조되어, 임상적으로 사용되는 금속 스텐트 형상과 비슷한 고 부식성 순철 스텐트가 뉴질랜드의 16마리 토끼의 하강 대동맥 위치에 임플란트되었다. 그 동물의 실험 결과, 6~18개월 내 혈전성 합병증이 없고, 부작용도 발생하지 아니하지 아니한다는 것을 보여주었으며, 병리 검사는 국부 혈관 벽에 염증 반응이 없고, 평활근 세포의 명백한 증식도 없어, 분해성 철 스텐트가 양호한 응용 전망을 구비한다는 것을 초보적으로 확인하였다. 그러나 이 연구는 동시에, 체내 환경에서 순철의 부식 속도가 느려, 개선이 필요하다는 것을 발견하였다. 철의 부식 속도를 제고하는 각종 기술이 이미 부단히 개발되었는데, 이는 합금화와 금속 용기를 변경하는 방법을 포함한다.
분해성 폴리에스테르는 주로 폴리락트산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(poly(lactic acid-co-glycolic acid), PLGA), 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL) 등을 포함한다. 상기 폴리머는 양호한 생물 적합성 및 생물 흡수성을 구비하여, 수술봉합선, 정형 외과 고정, 혈관 복원 재료, 약물 제어 방출 시스템 등의 생물 의학 공정 재료에 널리 응용된다. 그 중, Biosensor 회사의 Biomatrix 약물 용출 스텐트는 316L 스텐레스강을 기재(substrate)로 하고, PLA를 약물 캐리어로 하여, Biolimus 약물을 탑재하며, 상기 폴리머 코팅층은 6~9개월 내에 분해를 완성할 수 있으며; Boston scientific 회사의 Synergy 약물 용출 스텐트는 Pt-Cr 합금을 기재로 채용하고, PLGA를 약물 캐리어로 하여, Everolimus 약물을 탑재하며, 상기 폴리머 코팅층은 4개월 내에 분해를 완성할 수 있다. 현재 많은 회사들은 분해 속도가 느린 폴리(L-락트산)(poly(L-lactic acid), PLLA)을 채용하여 완전 분해성 혈관 스텐트를 제작하며, 그 흡수 주기는 2~3년이다. 상기 예를 통해서 다른 분해성 폴리에스테르는 다른 분해 및 흡수 주기를 갖는다는 것을 알 수 있다.
보도에 따르면, 만약 철계 합금(순철 및 의료용 철계 합금을 포함) 스텐트 표면에 분해성 폴리에스테르류 코팅층을 도포하면, 상기 분해성 폴리에스테르류 코팅층은 인체 내의 분해 과정에서 카르복시기를 가진 산물을 발생하게 하여, 이식 위치 부근의 국부 미세 환경의 pH 값을 내려, 국부 약산성 환경을 형성하고, 철계 합금 기재 표면의 수소 방출 반응의 과전위를 감소하고, 철계 합금 기재에서 수소 방출 부식이 발생하여, 분해성 산물로서 철염을 생성한다. 상기 보도는 분해성 폴리에스테르를 철계 합금 기재의 코팅층으로 사용함으로써, 철계 합금 기재의 수소 방출 부식 속도를 가속할 수 있고, 분해 초기의 스텐트의 독성 반응을 낮춰, 스텐트 표면에서 내피 세포의 신속한 내피화에 유리하다고 판단하였다. 그러나, 상기 국부 약산성 환경 및 수소 방출 부식이 업계의 실증을 받지 못했으며, 상기 보도는 분해성 폴리머 분해와 철 기재 부식 간의 매칭성에 대해서는 확인하지 아니하였다.
인체 혈관은 수용성 시스템이며, 철계 합금은 그 환경 하에서 산소 흡수 부식을 발생하여, Fe(OH)2를 생성하고, 동시에 Fe(OH)2는 신속하게 산화되어 Fe(OH)3 침전물을 생성한다(화학식 1.1 및 1.2 참조). Fe(OH)2와 Fe(OH)3는 물 불용성 물질이므로, 인체 중에서 이의 대사는 주로 세포 식균 작용과 미량 Fe 이온 이온화 등 방식을 통해 실현하며, 대사 및 흡수는 느리다. 동시에, 부식 산물이 철 임플란트물 주위를 둘러싸, O2가 Fe 주위로 확산되는 것을 방해하여, 부식 속도를 늦춰, 철의 추가적인 대사 및 흡수에 불리하다.
2Fe + 2H2O + O2 = 2Fe(OH)2 ↓ (화학식 1.1)
4Fe(OH)2 + O2 + 2H2O = 4Fe(OH)3 ↓ (화학식 1.2)
본 발명자는 이전 실험에서, 부식 환경에서 질소를 통해 산소를 제거한 후에, 부식 속도가 크게 낮아진다는 것을 보여주었다. 그러므로, 본 발명자는 인체 내에서의 철 부식은 보도된 것과 같이 수소 방출 부식이 아니라, 산소 흡수 부식이 가장 가능성이 크거나 가장 주요한 반응이라고 판단한다.
본 발명자의 이전 실험 및 이론 연구는, 분해성 폴리에스테르가 분해 과정에서 카르복시기를 함유한 산물을 발생하고, Fe2 +와 배위하여 철 락테이트(ferrous lactate), 철 아세테이트(ferrous acetate), 철 글리시네이트(ferrous glycinate)와 같은 배위 화합물을 형성하며, 이러한 화합물은 수용성 철염이며, 인체에 신속히 흡수될 수 있다는 것을 또한 보여주었다. 동시에, 수용성 철염은 체액 중에서 인체의 기타 부위로 확산되며, 철 임플란트물 주위에는 철과 O2의 직접 접촉을 방해하는 고체 산물이 없어, Fe의 부식을 가속할 수 있다.
R1COOR2 + H2O = R1COOH + R2OH (화학식 2.1)
Fe(OH)2 + 2RCOO- = (RCOO)2Fe + 2OH- (화학식 2.2)
분해성 폴리에스테르는 비록 철계 합금의 부식을 가속할 수 있고, 또한 국부 락테이트 이온을 제공하여, 철 이온 농도를 증가시킬 수 있으나, 그 분해 속도와 철계 합금의 부식 속도의 매칭 여부가 최종 부식 산물의 형태 및 철 부식 주기의 길이에 영향을 미친다. 구체적으로 말하면, 부식 속도가 너무 빠를 때, 상기 철계 합금 스텐트 임플란트 후 초기(예를 들면, 3개월)의 구조 완전성 및 역학 성능에 영향을 미칠 수 있으며, 또한 만약 철 이온의 방출이 혈관의 흡수 능력을 초과하면, 부식에 의해 형성된 철은 임플란트로부터 일정 거리의 주변 혈관 내에 다시 고체의 철 녹으로 침적되어, 인체 내에 장기간 머물게 된다. 부식 속도가 부족할 때는, 부식 속도에 대한 폴리에스테르의 증진이 유한하여, 철계 합금 스텐트 분해 주기가 길어지게 된다. 예를 들면, 관상 동맥 스텐트의 경우, 임플란트 후 1년에서 3년 내에도 여전히 완전히 분해되어 흡수될 수 없으며; 외주 혈관 스텐트의 경우, 임플란트 후 2년에서 4년 내에도 여전히 완전히 분해되어 흡수될 수 없어, 철계 합금 스텐트의 분해 및 흡수의 특성을 강조하기 어렵다. 또한 철계 합금 기재의 부식 주기와 분해성 폴리에스테르의 분해 주기의 매칭 여부도, 철 스텐트 전체 분해 주기에 중요한 영향을 미친다. 예를 들면, 만약 분해성 폴리에스테르가 철계 합금의 부식 초기 단계에만 존재하여 그 부식을 가속하고, 후기 단계에 분해성 폴리에스테르가 분해된 후에, 철계 합금이 아직 완전히 부식되지 아니하여, 남은 철계 합금의 분해 속도가 느려지고 또한 고체의 철 녹을 형성하여, 철계 합금 스텐트의 전체 분해 주기가 길어진다면, 분해성 스텐트의 분해 및 흡수에 대한 임상 시간 요구를 여전히 만족하지 못할 가능성이 있다.
따라서, 철계 합금 기재와 매칭될 수 있는 분해성 폴리에스테르를 제공하여, 예정 시간 내에 신속하고 제어 가능하게 분해되는 흡수성 철계 합금 스텐트를 확보할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 특정한 분해성 폴리에스테르 코팅층을 선정하여, 그것을 철계 합금 기재의 표면과 접촉하거나 또는 철계 합금 기재의 내부에 충전하여, 인체 내에서 철계 합금 기재에 대한 신속한 부식과, 속도 및 주기의 제어 가능성을 촉진하고, 전체 주기 내에 철계 합금의 부식 속도와 폴리머 코팅층의 분해 속도의 매칭을 실현하여, 상기 스텐트가 인체 내에 임플란트된 후, 초기에 역학 지지 작용을 할 수 있고, 점차 분해되어 인체의 대사 작용에 의해 흡수될 수 있으며, 흡수 과정에서 철의 고체 부식 산물을 생산하지 아니하거나, 최소로 생산하게 하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 분해성 폴리에스테르를 포함하는 흡수성 철계 합금 스텐트를 제공하는 것이다. 상기 철계 합금 스텐트 중의 철계 합금은 상기 폴리머 코팅층의 작용 하에, 예정 시간 내에 인체 내에서 신속하게 부식되어 흡수될 수 있고, 또한 부식 주기의 초기 단계에 혈관의 지지에 요구되는 역학 성능을 구비할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 분해성 폴리에스테르 코팅층을 포함하는 흡수성 철계 합금 스텐트를 제공하는 것이다. 상기 철계 합금 중의 철계 합금 기재는 상기 폴리머 코팅층의 작용 하에, 예정 시간 내에 인체 내에서 신속하게 부식되고, 또한 초기에 역학 성능의 요구를 만족할 수 있으며, 또한 전체 예정 시간 내에 상대적으로 균일하게 부식되어, 철계 합금 기재 부식 산물의 생성 속도를 인체 내에 흡수 속도와 일치하게 하여, 고체 산물을 적게 생산하고, 고체 산물의 퇴적을 낮출 수 있다. 바람직하게, 생성된 철 부식 산물은 완전히 흡수되어, 어떠한 퇴적을 발생하지 아니한다.
상기에서 "신속"은, 철계 합금 스텐트 스트럿(strut)의 두께가 [30㎛, 100㎛)의 철계 합금 기기의 경우, 동물 체내에 임플란트된 후 3개월 때 질량 손실이 10% 이상이고, 임플란트된 후 1년에서 3년 이내에 철계 합금이 완전히 분해되어 완전히 흡수되는 것을 가리키며; 철계 합금 스텐트 스트럿의 두께가 [100㎛, 300㎛]의 철계 합금 기기의 경우, 동물 체내에 임플란트된 후 3개월 때 질량 손실이 5% 이상이고, 임플란트된 후 2년에서 4년 이내에 철계 합금이 완전히 분해되어 완전히 흡수되는 것을 가리킨다.
상기에서 "제어 가능"은, 상기 분해성 폴리에스테르에 의한 철계 합금의 신속한 부식이, 상기 철계 합금 기기가 인체 내에 임플란트된 후의 초기에, 철계 합금이 여전히 양호한 역학 성능을 유지할 수 있는 것을 가리킨다. 예를 들면, 철계 합금 스텐트 스트럿의 두께가 [30㎛-100㎛)의 철계 합금 스텐트의 경우, 상기 분해성 폴리에스테르 코팅층의 두께는 [3㎛, 35㎛]의 사이이고, 3개월 때 반경 방향 지지력은 80kPa이고, 또한 임플란트 후 2년에서 3년 내에 철계 합금은 완전히 분해되어 완전히 흡수되며; 스텐트 스트럿의 두께가 [100㎛, 300㎛]의 철계 합금 스텐트의 경우, 상기 분해성 폴리에스테르 코팅층의 두께는 [10㎛, 60㎛)의 사이이고, 3개월 때 반경 방향 지지력은 40kPa이고, 또한 임플란트 후 2년에서 4년 내에 철계 합금은 완전히 분해되어 완전히 흡수될 수 있다.
상기에서 "완전히 흡수"는, 본 발명의 분해성 플리에스테르 스텐트(대응되는 베어 철계 합금 스텐트 질량은 M임)를 동물 체내에 임플란트하고, 예정 관찰 시점에, 예를 들면 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년 또는 더욱 긴 시간 후에, 스텐트 및 그가 소재하는 혈관을 꺼내, 농축 초산을 사용하여 스텐트 및 그가 소재하는 혈관을 마이크로웨이브 소화 기기에서 소화하며, 물로 체적 V0로 희석하고, 희석 후의 용액 중의 철이온 농도 C0를 측정한다. 만약,
Figure 112016050815976-pct00001
이면, 스텐트가 완전히 흡수되는 것이다.
철이온 농도를 측정하는 구체적 조건은, 애질런트(Agilent) 240 FS 원자 흡수 분광기를 채용하고, 파장은 248.3nm, 슬릿은 0.2nm, 산화제 가스는 아세틸렌, 유속은 2.0 L/min이다.
상기 분해성 폴리에스테르는 에스테르기 -COO-를 함유하고, 또한 체내에서 분해되어 카르복시기 -COOH를 생산할 수 있는 폴리머를 가리킨다. 상기 분해성 폴리에스테르의 중량 평균 분자량은 [2만, 100만]의 사이이고, 다분산 계수는 [1.2, 30]의 사이이다. 더 추가적으로, 상기 분해성 폴리에스테르의 중량 평균 분자량은 각각 [2만, 5만)의 사이, 또는 [5만, 10만)의 사이, 또는 [10만, 20만)의 사이, 또는 [20만, 30만)의 사이, 또는 [30만, 40만)의 사이, 또는 [40만, 60만)의 사이, 또는 [60만, 100만]의 사이일 수 있으며, 상기 다분산 계수는 각각 [1.2, 5)의 사이, 또는 [5, 10)의 사이, 또는 [10, 20)의 사이, 또는 [20, 30]의 사이일 수 있다.
상기 각 수치 구간은 수학 상식을 따른다. 즉, [a,b]는 a보다 크거나 또는 같고, 또한 b보다 작거나 또는 같은 것을 나타내며; (a, b]는 a보다 크고, 또한 b보다 작거나 또는 같은 것을 나타내며; [a, b)는 a보다 크거나 같고, 또한 b보다 작은 것을 나타낸다, 이하 전체 내용에서 동일하므로, 더 이상 부언하지 아니한다.
상기 중량 평균 분자량의 범위 및 다분산 계수의 범위를 만족하는 기초 하에, 하나의 예로서, 상기 분해성 폴리에스테르는 단지 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 어느 하나일 수 있다.
다른 예로서, 상기 분해성 폴리에스테르는 또한 적어도 2종의 다른 중량 평균 분자량의 동류의 분해성 폴리에스테류 폴리머의 혼합물일 수 있다. 상기의 "동류"는 같은 중합 단량체(구조 유닛)를 구비하나, 중량 평균 분자량이 다른 폴리머의 통칭을 가리킨다. 상기 혼합물은 중량 평균 분자량이 [2만, 5만]의 사이인 제1종 분해성 폴리에스테르류 폴리머와, 중량 평균 분자량이 [6만, 100만]의 사이인 제2종 분해성 폴리에스테르류 폴리머를 포함할 수 있으며, 상기 제2종 분해성 폴리에스테르류 폴리머와 제1종 분해성 폴리에스테르류 폴리머는 동류에 속하며, 중량 백분비에 따라 계산하여, 양자의 함량비는 [1:9, 9:1]의 사이이다. 상기 분해성 폴리에스테르는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 어느 하나로부터 선택할 수 있다. 예를 들면, 상기 분해성 폴리에스테르는 2종의 중량 평균 분자량이 다른 폴리락트산을 포함하며, 상기 2종의 폴리락트산의 중량 평균 분자량은 각각 [2만, 5만]의 사이, [6만, 100만]의 사이이고, 또한 양자의 함량비는 1:9-9:1의 사이이다.
다른 예로서, 상기 분해성 폴리에스테르는 또한 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA) 및 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 적어도 2종의 물리적 혼합으로 형성하며, 또는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA) 및 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 적어도 2종의 단량체 중합으로 형성한다. 본 발명의 정신을 구현하는 또 하나의 실시 방식으로, 상기 혼합물은 폴리락트산(PLA)과 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA)을 포함할 수 있으며, 그 중, PLGA의 중량 평균 분자량은 [2만, 30만]이고, PLA의 중량 평균 분자량은 [2만, 100만]이며, 중량 백분비에 따라 계산하여, 양자의 함량 비례는 [1:9, 9:1]의 사이이다.
다른 예로서, 상기 분해성 폴리에스테르는 다른 결정도와 다른 분해 주기를 구비한 폴리머의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 정신을 구현하는 또 하나의 실시 방식으로, 결정과 비결정의 분해성 폴리에스테르류 폴리머의 혼합일 수 있고, 또는 저결정도와 고결정도의 분해성 폴리에스테르류 폴리머의 혼합일 수도 있으며, 중량 백분비에 따라 계산하여, 그 중 결정도가 5-50%인 폴리에스테르의 함량은 10%-90%의 사이이다. 상기 분해성 폴리에스테르는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV)에서 선택할 수 있다.
바람직하게, 상기 폴리락트산은 폴리(DL-락트산) 또는 폴리(L-락트산)일 수 있다.
상기 분해성 폴리에스테르 중에는 또한 활성 약물 성분이 혼합되어 있을 수 있으며, 활성 약물은 혈관 증식을 억제하는 약물, 예를 들면 파클리탁셀, 라파마이신 및 그 유도체; 또는 실로스타졸(Cilostazol)로부터 선택되는 항혈소판류 약물; 또는 헤파린 같은 항혈전류 약물; 또는 덱사메타손과 같은 항염증 반응의 약물 등 스텐트와 배합 사용할 수 있는 어떠한 약물일 수 있으며, 상기 몇 종의 약물의 혼합일 수도 있다.
바람직하게, 상기 철계 합금 기재는 순철 또는 의료용 철계 합금으로부터 선택한다. 이론적으로, 인체 내 영양 원소 및 무해 원소, 또는 독성이 작은 원소, 예를 들면, C, N, O, S, P, Mn, Pd, Si, W, Ti, Co, Cr, Cu, Re 중 적어도 하나는, 순철에 혼합하여 의료용 철계 합금을 형성할 수 있다.
상기 분해성 폴리에스테르 코팅층은 철계 합금 기재의 표면에 도포되며; 또는 철계 합금 기재에는 갭 또는 그루브가 구비되고, 상기 폴리에스테르는 상기 갭 또는 그루브 내에 임베딩되며; 또는 상기 철계 합금 기재에는 이너 캐비티가 구비되고, 상기 분해성 폴리에스테르는 상기 이너 캐비티 중에 충전된다. 즉, 상기 "상기 기재의 표면과 접촉" 중의 "표면"은 외표면만을 가리킬 뿐만 아니라, 상기 분해성 폴리에스테르 또는 분해성 폴리머가 상기 철계 합금 기재와 접촉점 또는 접촉면을 가지기만 하면 된다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명이 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트는 특정한 분해성 폴리에스테르를 채용하여, 철계 합금의 금속 기재가 예정 시간내 신속하고 제어 가능하게 부식하게 하며, 인체에 임플란트된 후, 초기에 역학 지지 작용을 할 수 있고, 또한 예정 시간내에 점차 분해되어 인체 대사에 의해 완전히 흡수될 수 있어, 인체에서 장기간 체류하여 초래될 수 있는 장기 위험을 피할 수 있다. 또한, 본 발명이 제공하는 분해성 스텐트는 그 흡수 과정에서 철의 고체 부식 산물을 생산하지 아니하거나 적게 생산한다.
도 1은 본 발명의 각 실시예 및 비교예가 채용하는 철계 합금 스텐트의 사시도이다;
도 2는 본 발명 실시예 1이 제공하는 분해성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 금속 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 3은 본 발명 실시예 2가 제공하는 분해성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 금속 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 4는 본 발명 실시예 3이 제공하는 분해성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 금속 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 5는 본 발명 실시예 4의 철계 합금 스텐트에 분해성 플리에스테르 코팅층이 도포된 후의 단면 사시도이다;
도 6은 본 발명 실시예 4가 제공하는 분해성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 금속 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 7은 본 발명 실시예 5가 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 8은 본 발명 실시예 6이 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 9는 본 발명 실시예 7이 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 10은 본 발명 실시예 8이 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 11은 본 발명 실시예 9가 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 12는 본 발명 실시예 10이 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트가 돼지의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 13은 본 발명 실시예 11이 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 14는 본 발명 실시예 12가 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 15는 본 발명 실시예 13이 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 16은 본 발명 비교예 1이 제공하는 순철 베어(bare) 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다;
도 17은 본 발명 비교예 2가 제공하는 분해성 폴리에스테르 코팅층을 포함하는 질화철 스텐트가 토끼의 복부 대동맥에 임플란트된 후 3개월 때 스텐트 스트럿 단면의 철 원소 분포 에너지 스펙트럼 사진이다.
먼저, 본 발명은 흡수성 철계 합금 스텐트에 있어서 철계 합금 기재의 부식에 대한 분해성 폴리에스테르 코팅층의 영향을 연구하였음을 밝혀둔다. 즉, 본 연구는 분해성 폴리에스테르 코팅층을 결합한 철계 합금 스텐트를 동물 체내에 임플란트한 후, 예정된 관찰 시점에, 예를 들면 3개월 후에, 동물에 대해 안락사를 진행하고, 그 체내로부터 스텐트를 꺼내, 예를 들면 임플란트 후의 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년 등과 같은 대응 시점의 반경 방향 지지력 및 중량 손실을 테스트하며, X선 에너지 분산 분광기(EDS)를 채용하여 스텐트의 스텐트 스트럿(strut)의 단면을 테스트하고, 스텐트와 그 스텐트가 소재하는 혈관을 소화하여 용액을 형성한 후 용액 중 철 이온 질량과 베어(bare) 스텐트(즉, 분해성 폴리에스테르를 결합하지 아니한 철계 합금 스텐트) 질량의 비교값이 5%보다 작거나 같은지 여부를 테스트하여 본 발명이 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트가 그 분해 주기 내에 신속하고 제어 가능하게 부식되고 완전히 흡수되었는지를 나타낸다. 상기 철계 합금 기재는 순철 또는 의료용 철계 합금으로부터 선택된다. 이론적으로는, 인체 내 영양 원소 및 무해 원소, 또는 독성이 작은 원소이며, 예를 들면, C, N, O, S, P, Mn, Pd, Si, W, Ti, Co, Cr, Cu, Re는 모두 순철 내에 혼합되어 상기 의료용 철계 합금을 형성할 수 있다.
상기 반경 방향 지지력 테스트는 MSI 회사가 생산한 반경 방향 지지력 테스트 기기를 사용하여 진행할 수 있다; 즉, 예정 관찰 시점에 동물 체내에 임플란트한 스텐트를 혈관과 함께 꺼내고, 탈수 건조 후 직접 테스트를 진행하여, 상기 반경 방향 지지력을 획득할 수 있다.
상기 중량 손실 테스트는 다음 방식을 통해 진행할 수 있다: 예정 관찰 시점에 동물 체내에 임플란트한 스텐트가 소재하는 혈관을 절단하여 꺼낸 후, 혈관을 박리하여, 스텐트를 꺼내며, 아세토니트릴 중에서 초음파로 20min 동안, 분해성 폴리에스테르 코팅층 및 그 산물을 제거하며; 그런 다음 스텐트를 3%의 주석산 중에서 초음파로 적어도 20min 동안 세척하여, 스텐트 표면에 부착된 철계 합금 부식 산물을 제거하며; 스텐트를 건조하여 무게를 달아 임플란트 후의 스텐트 본체 중량을 획득하고, 그것을 임플란트 전의 원시 베어 스텐트 중량과 비교를 진행하여, 획득한 차이가 철계 합금 스텐트의 중량 손실이 되며, 통상 중량 차이값이 원시 스텐트 중량에서 차지하는 백분비를 사용하여 중량 손실을 표시한다.
상기 EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 예정 관찰 시점에 동물 체내에서 스텐트가 소재하는 혈관을 꺼내, 포르말린을 사용하여 고정하고, 탈수 처리한 후, 메타크릴산 수지를 사용하여 혈관을 엠베딩하고, 스텐트 스트럿의 축방향 횡단면을 따라 절단을 진행하여 광택을 내며, 메탈 스프레이 후에 스캐닝 전자 현미경에 넣고 관찰 테스트를 진행한다. 그 중 에너지 분광기는 Oxford Instrument 회사가 생산한 것이며, 테스트 조건은 처리 시간은 5시간, 스펙트럼 범위는 0~20KeV, 채널 수는 1K이다.
상기 철이온 농도 테스트는 예정 관찰 시점에, 동물 체내에 임플란트된 분해성 폴리에스테르 스텐트(베어 철계 합금 스텐트의 질량은 M임) 및 그가 소재하는 혈관을 꺼내, 농축 초산을 사용하여 스텐트 및 그가 소재하는 혈관을 마이크로웨이브 소화 기기에서 소화하며, 물로 희석하여 체적 V0 용액을 형성한 후, 애질런트(Agilent) 240 FS 원자 흡수 분광기를 채용하여, 파장은 248.3nm, 슬릿은 0.2nm, 산화제 가스는 아세틸렌, 유속은 2.0 L/min의 조건 하에서 그 용액 중의 철이온의 농도 C0를 측정하는 것을 포함한다. 만약,
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이면, 스텐트가 완전히 흡수된 것이다.
상기 분해성 폴리에스테르의 중량 평균 분자량의 크기 및 그 다분산 계수는 미국 Wyatt Technology Corporation 이 생산한 팔각도 레이져광 스캐터링 기기를 채용하여 검사를 진행한다.
다음, 본 발명과 관련된 실험은, 다른 분자 구조의 분해성 폴리에스테르류 폴리머는 다른 분해 속도를 갖는데, 예를 들면, 동일 조건 하에서 폴리글리콜산(PGA)의 분해 속도는 폴리락트산(PLA) 보다 크며; 동류의 분해성 폴리에스테르류 폴리머의 경우, 중량 평균 분자량의 크기와 분포 및 결정성은 그 분해 속도에 영향을 미칠 수 있으며, 일반적으로는, 중량 평균 분자량이 클수록, 분해 속도가 느려지며, 결정도가 높을수록, 분해속도가 느려진다는 것을 보여준다.
본 발명이 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트는, 철계 합금 기재 및 그 기재의표면과 접촉되는 분해성 폴리에스테르를 포함하며, 본 발명의 흡수성 철계 합금 스텐트에 사용할 수 있는 분해성 폴리에스테르는 다음 조건을 만족해야 한다: 중량 평균 분자량은 [2만, 100만]의 사이이며, 다분산 계수는 [1.2, 30]의 사이이다. 더 추가적으로, 상기 분해성 폴리에스테르의 중량 평균 분자량은 각각 [2만, 5만)의 사이, 또는 [5만, 10만)의 사이, 또는 [10만-20만)의 사이, 또는 [20만, 30만)의 사이, 또는 [30만-40만)의 사이, 또는 [40만, 60만)의 사이, 또는 [60만, 100만]의 사이이다. 상기 다분산 계수는 각각 [1.2, 5)의 사이, 또는 [5, 10)의 사이, 또는 [10, 20)의 사이, 또는 [20, 30]의 사이이다.
추가적으로, 상기 분해성 폴리에스테르는 단지 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 어느 하나일 수 있다.
또는, 상기 분해성 폴리에스테르류 폴리머는 또한 적어도 2종의 다른 중량 평균 분자량을 가진 동류의 분해성 폴리에스테류 폴리머의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합물은 중량 평균 분자량이 [2만, 5만]의 사이의 제1종 분해성 폴리에스테르류 폴리머, 및 중량 평균 분자량이 [6만, 100만]의 사이의 제2종 분해성 폴리에스테르류 폴리머를 포함할 수 있으며, 상기 제2종 분해성 폴리에스테르류 폴리머는 제1종 분해성 폴리에스테르류 폴리머와 동류에 속하며, 중량 백분비로 계산하여, 양자의 함량비는 1:9-9:1의 사이이다. 상기 분해성 폴리에스테르류 폴리머는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 어느 하나로부터 선택할 수 있다.
또한, 상기 분해성 폴리에스테르는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 적어도 2종의 물리적 혼합으로 형성할 수 있으며, 또는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 적어도 2종의 단량체 중합으로 형성할 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합물은 폴리락트산(PLA) 및 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA)을 포함할 수 있으며, 그 중, PLGA의 중량 평균 분자량은 [2만, 30만]의 사이이며, PLA의 중량 평균 분자량은 [2만, 100만]의 사이이며, 중량 백분비에 따라 계산하여, 양자의 함량비는 [1:9, 9:1]의 범위이다.
또 다른 예로서, 상기 분해성 폴리에스테르는 또한 다른 결정도 및 다른 분해 주기를 구비한 폴리머의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 결정과 비결정의 분해성 폴리에스테르류 폴리머의 혼합, 또는 저결정도와 고결정도의 폴리에스테르류 폴리머의 혼합이다. 중량 백분비에 따라 계산하여, 그 중 결정도가 [5%, 50%]인 폴리에스테르의 함량은 [10%, 90%]의 사이이다. 상기 분해성 폴리에스테르류 폴리머는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중에서 선택할 수 있다.
상기 락트산은 폴리(DL-락트산) 또는 폴리(L-락트산)일 수 있다.
약물 용출 스텐트의 응용으로, 상기 분해성 폴리에스테르 중에는 또한 활성 약물 성분이 혼합되어 있을 수 있으며, 활성 약물은 혈관 증식을 억제하는 약물, 예를 들면 파클리탁셀, 라파마이신 및 그 유도체; 또는 실로스타졸(Cilostazol)로부터 선택되는 항혈소판류 약물; 또는 헤파린 같은 항혈전류 약물; 또는 덱사메타손과 같은 항염증 반응의 약물 일 수 있으며; 상기 몇 종의 약물의 혼합일 수도 있다.
상기 분해성 폴리에스테르는 철계 합금 기재의 표면에 완전히 또는 부분적으로 도포될 수 있으며; 또는 철계 합금 기재에는 갭 또는 그루브가 구비되고, 상기 분해성 폴리에스테르는 상기 갭 또는 그루브 내에 임베딩되며; 또는 상기 철계 합금 기재에는 이너 캐비티가 구비되고, 상기 분해성 폴리에스테르는 상기 이너 캐비티 중에 충전되며; 또는 상기 몇 개 방식의 상호 조합일 수 있다.
다음은 첨부 도면과 실시예를 결합하여 본 발명이 제공하는 흡수성 철계 합금 스텐트에 대해 추가적으로 설명한다, 아래에 서술된 실시예 및 비교예가 채용한 철계 합금 스텐트는 도 1에 도시된 바와 같이, 동일한 형상 및 크기를 구비하며, 또한 아래에 서술된 각 실시예는 단지 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐, 본 발명을 제한하는데 사용될 수 없으며, 본 발명의 정신과 원칙 내에서 행하는 어떠한 수정, 균등 대체 및 개량 등은, 모두 본 발명의 보호 범위 내에 포함되어야 한다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1.
스텐트 스트럿의 두께가 60~70㎛인 질화 순철 스텐트의 표면에 두께가 8~15㎛이고, 중량 평균 분자량이 5만이고, 다분산 계수가 2인 폴리(DL-락트산) 코팅층을 균일하게 도포하고, 건조하여, 흡수성 철계 합금 스텐트를 만든다. 상기 철계 합금 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하였다. 상응하는 관찰 시점에 스텐트를 꺼내, 스텐트 중량 손실 백분비 및 반경 방향 지지력을 테스트하고, 또한 스텐트 스트럿 축방향 횡단면에 대해 EDS 에너지 스펙트럼 테스트를 하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 25%, 반경 방향 지지력은 100kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 2를 참조할 수 있다. 도 2로부터 3개월 후 철 스텐트 스트럿의 부식 산물이 혈관 중에 균일하게 분포하고 있으며, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니함을 알 수 있다. 2.5년 후의 철이온 농도는 3%로 측정되어, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 2.
스텐트 스트럿의 두께가 80~100㎛인 전착 순철(550 애닐링) 스텐트의 표면에 두께가 15~25㎛인 폴리카프로락톤(PCL)과 파클리탁셀의 혼합물 코팅층을 균일하게 도포하며, 그 중 상기 폴리카프로락톤은 중량 평균 분자량이 2만인 폴리카프로락톤과 중량 평균 분자량이 8만인 폴리카프로락톤이 1:1로 혼합되어 형성되며, 혼합 후의 폴리카프로락톤의 다분산 계수는 5이고, 폴리카프로락톤과 파클리탁셀의 질량 비례는 균일하게 2:1이다. 건조하여, 흡수성 철계 합금 스텐트를 만든다. 상기 철계 합금 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 상응하는 관찰 시점에 스텐트를 꺼내, 스텐트 중량 손실 백분비 및 반경 방향 지지력을 테스트하고, 또한 스텐트 스트럿 축방향 횡단면에 대해 EDS 에너지 스펙트럼 테스트를 하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 20%, 반경 방향 지지력은 95kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 3을 참조할 수 있다. 도 3으로부터 3개월 후 철 스텐트 스트럿의 부식 산물이 혈관 중에 균일하게 분포하고 있으며, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니함을 알 수 있다. 2.5년 후의 철이온 농도는 5%로 측정되어, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 3.
열처리 후의 침탄철 스텐트 외벽 표면에 폴리(L-락트산) 및 라파마이신의 혼합물 코팅층을 분사하여 도포하며, 그 중 폴리(L-락트산)과 라파마이신의 질량 비례는 2:1이고, 스텐트 스트럿의 두께는 140~160㎛이고, 상기 코팅층의 두께는 30~40㎛이다. 상기 폴리(L-락트산)의 중량 평균 분자량은 20만이고, 다분산 계수는 4이고, 또한 결정도는 50%이다. 건조하여, 흡수성 철계 합금 스텐트를 만든다. 상기 철계 합금 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 상응하는 관찰 시점에 스텐트를 꺼내, 스텐트 중량 손실 백분비 및 반경 방향 지지력을 테스트하고, 또한 스텐트 스트럿 축방향 횡단면에 대해 EDS 에너지 스펙트럼 테스트를 하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 8%, 반경 방향 지지력은 60kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 4를 참조할 수 있다. 도 4로부터 3개월 후 철 스텐트 스트럿의 부식 산물이 혈관 중에 균일하게 분포하고 있으며, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니함을 알 수 있다. 3년 후의 철이온 농도는 5%로 측정되어, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 4.
광택 Fe-30Mn-6Si 합금 (고체 용액 처리) 스텐트는 그 표면에 그루브가 분포된다. 도 5에 도시된 바와 같이, 상기 스텐트의 스텐트 스트럿(1)의 두께는 100~120㎛이고, 또한 스텐트 스트럿(1)의 표면에는 그루브(2)가 형성되어 있다. 스텐트 스트럿(1)의 표면과 그루브(2) 내에는 분해성 폴리에스테르류 폴리머의 혼합물 코팅층(3)이 균일하게 도포되며, 중량비에 따라 계산하여, 상기 분해성 폴리에스테르류 폴리머의 코팅층은 중량 평균 분자량이 7만인 폴리(L-락트산)과 중량 평균 분자량이 3만인 폴리(락트산-co-글리콜산)(락트산과 글리콜산의 몰비는 50:50임)이 1:1의 비율로 혼합된 것이며, 혼합 후의 폴리락트산의 다분산 계수는 5이고, 상기 혼합물 코팅층의 두께는 15~25㎛이다. 건조하여, 흡수성 철계 합금 스텐트를 만든다. 상기 철계 합금 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 상응하는 관찰 시점에 스텐트를 꺼내, 스텐트 중량 손실 백분비 및 반경 방향 지지력을 테스트하고, 또한 스텐트 스트럿 축방향 횡단면에 대해 EDS 에너지 스펙트럼 테스트를 하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 11%, 반경 방향 지지력은 80kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 6을 참조할 수 있다. 도 6으로부터 3개월 후 철 스텐트 스트럿의 부식 산물이 혈관 중에 균일하게 분포하고 있으며, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니함을 알 수 있다. 3년 후의 철이온 농도는 4%로 측정되어, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 5.
두께가 30~40㎛인 철-탄소 합금 스텐트 스트럿의 외표면에, 스텐트의 관상 캐비티(tubular cavity) 내벽을 제외하고, 두께가 5~8㎛인 PLLA 코팅층을 균일하게 도포하며, PLLA의 중량 평균 분자량은 2만이고, 다분산 계수는 2이며, 상기 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 상응하는 관찰 시점에 스텐트를 꺼내, 스텐트에 대해 중량 손실, 반경 방향 지지력 테스트 및 EDS 테스트를 진행하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 28%, 반경 방향 지지력은 90kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 7을 참조할 수 있다. 도 7로부터 3개월 후 철 스텐트 스트럿의 부식 산물이 혈관 중에 균일하게 분포하고 있으며, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니함을 알 수 있다. 1.5년 후의 철이온 농도 테스트 결과는 2%로, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 6.
두께가 240~260㎛인 황화 순철 스텐트 스트럿의 표면에, 두께가 35~55㎛의 코팅층을 상대적으로 균일하게 도포하며, 상기 코팅층은 2층으로 나뉘며, 스텐트 스트럿과 접촉하는 저층은 두께가 20~25㎛인 PLLA 코팅층이고, 중량 평균 분자량은 10만이고, 무정형 상태이고, 다분산 계수는 5이며, 상기 저층 상에 도포되는 상층은 PLGA와 헤파린이 1:1로 혼합된 혼합 코팅층이며, 그 중 PLGA의 중량 평균 분자량은 3만이고, 다분산 계수는 1.8이며, 상기 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 상응하는 관찰 시점에 스텐트를 꺼내, 스텐트에 대해 중량 손실, 반경 방향 지지력 테스트 및 EDS 테스트를 진행하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 10%, 반경 방향 지지력은 50kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 8을 참조할 수 있다. 도 8로부터 3개월 후 철 스텐트 스트럿의 부식 산물이 혈관 중에 균일하게 분포하고 있으며, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니함을 알 수 있다. 4년 후의 철이온 농도 테스트 결과는 5%로, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 7.
두께가 120~150㎛인 철-망간 합금 스텐트 스트럿의 표면에, 두께가 20~30㎛의 코팅층을 분사하여 도포하며, 상기 코팅층은 PLGA, PLLA 및 라파마이신이 중량비 1:9:1로 혼합되어 형성되며, 그 중, PLLA의 중량 평균 분자량은 80만이고, 결정도는 30%이고, 다분산 계수는 2이며, PLGA의 중량 평균 분자량은 3만이고, 결정도는 5%이고, 다분산 계수는 3이다. 상기 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 상응하는 관찰 시점에 스텐트를 꺼내, 스텐트에 대해 중량 손실, 반경 방향 지지력 테스트 및 EDS 테스트를 진행하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 8%, 반경 방향 지지력은 60kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 9를 참조할 수 있다. 도 9로부터 3개월 후 철 스텐트 스트럿의 부식 산물이 혈관 중에 균일하게 분포하고 있으며, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니함을 알 수 있다. 3년 후의 철이온 농도 테스트 결과는 3%로, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 8.
두께가 70~90㎛인 침탄철 스텐트의 표면에, 평균 두께가 10~20㎛인 코팅층을 도포하며, 상기 코팅층은 폴리(DL-락트산)(PDLLA) 및 폴리글리콜산(PGA)이 중량비 2:1로 혼합되어 형성되며, 그 중 PDLLA의 중량 평균 분자량은 15만이고, PGA의 중량 평균 분자량은 5만이며, 혼합 후의 다분산 계수는 10이다. 상기 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 또한 샘플링 테스트를 하며, 상응하는 관찰 시점에 스텐트를 꺼내, 스텐트에 대해 중량 손실, 반경 방향 지지력 테스트 및 EDS 테스트를 진행하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 18%, 반경 방향 지지력은 80kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 10을 참조할 수 있다. 도 10으로부터 3개월 후 철 스텐트 스트럿의 부식 산물이 혈관 중에 균일하게 분포하고 있으며, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니함을 알 수 있다. 3년 후의 철이온 농도 테스트 결과는 4%로, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 9.
두께가 80~100㎛인 철-코발트 합금 스텐트의 표면에는, 두께가 20~35㎛인 2개의 코팅층이 있으며, 그 중, 저층은 폴리락트산 코팅층이고, 폴리락트산의 중량 평균 분자량은 60만이고, 다분산 계수는 7이고, 결정도는 35%이며, 상층은 결정성 폴리락트산, 비결정형 폴리락트산 및 라파마이신이 9:1:1의 비례로 혼합되어 형성되며, 비결정형 폴리락트산은 중량 평균 분자량이 25만이고, 다분산계수가 1.2이다. 상기 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 또한 상응하는 관찰 시점에 샘플링 테스트를 했다. 3개월 후 스텐트 중량 손실은 20%, 반경 방향 지지력은 85kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 11을 참조할 수 있다. 도 11로부터 3개월 후 상기 스텐트 스트럿의 부식 산물이 혈관 중에 균일하게 분포하고 있으며, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니함을 알 수 있다. 2.5년 후의 철이온 농도 테스트 결과는 3%로, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 10.
두께가 280~300㎛인 철-팔라듐 합금 스텐트의 표면에, 두께가 30~60㎛인 폴리락트산과 폴리글리콜산의 혼합물을 도포하며, 양자의 혼합물의 비례는 9:1이고, 혼합 후의 중량 평균 분자량은 40만이고, 다분산 계수는 20이며, 상기 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 또한 상응하는 관찰 시점에 샘플링 테스트를 했다. 3개월 후 스텐트 중량 손실은 6%, 반경 방향 지지력은 45kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 12를 참조할 수 있다. 도 12로부터 상기 스텐트 스트럿이 균일하게 부식되고, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니함을 알 수 있다. 4년 후의 철이온 농도 테스트 결과는 5%로, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 11.
스텐트 스트럿의 두께가 40~50㎛인 순철 스텐트의 표면에, 두께가 3~10㎛인 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 코팅층을 도포하며, 상기 폴리머의 중량 평균 분자량은 30만이고, 다분산 계수는 25이다. 상기 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 각각 3개월 및 3년 후에 스텐트를 꺼내 상응하는 테스트를 진행하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 12%, 반경 방향 지지력은 80kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 13을 참조할 수 있다. 도 13으로부터 상기 스텐트 스트럿이 균일하게 부식되고, 고체 산물의 침전은 퇴적되어 있지 아니하며, 3년 후의 철이온 농도 테스트 결과는 4%로, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 12.
두께가 100~130㎛인 철-질소 합금 스텐트의 표면에, 두께가 10~20㎛인 폴리(DL-락트산) 코팅층을 도포하고, 상기 폴리머의 중량 평균 분자량은 35만이고, 다분산 계수는 15이다. 상기 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 각각 3개월 및 3.5년 후에 상응하는 테스트를 진행하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 9%, 반경 방향 지지력은 55kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 14를 참조할 수 있다. 도 14로부터 상기 스텐트 스트럿이 모두 부식되고, 고체 산물은 퇴적되어 있지 아니하며, 3.5년 후의 철이온 농도 테스트 결과는 5%로, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
실시예 13.
스텐트 스트럿의 두께가 120~150㎛인 순철 스텐트의 표면에, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 혼합물 코팅층을 도포하고, 코팅층의 두께는 15~20㎛이며, 그 중 폴리락트산의 중량 평균 분자량은 100만, 결정도는 50%, 함량은 70%이며, 폴리글리콜산의 중량 평균 분자량은 2만, 결정도는 15%이며, 혼합물의 다분산 계수는 30이다. 상기 스텐트를 돼지의 관상 동맥에 임플란트하고, 각각 3개월 및 4년 후에 샘플링하여 상응하는 테스트를 진행하였다. 테스트 결과, 3개월 후 스텐트 중량 손실은 13%, 반경 방향 지지력은 90kPa을 보여주며, EDS 에너지 스펙트럼 테스트는 도 15를 참조할 수 있다. 도 15로부터 상기 스텐트 스트럿이 모두 부식되었고, 고체 산물은 퇴적되어 있지 아니하며, 4년 후의 철이온 농도 테스트 결과는 4%로, 상기 스텐트가 완전히 분해되어 흡수되었음을 나타냈다.
비교예 1.
스텐트 스트럿의 두께가 60~70㎛인 질화 순철 스텐트(즉, 표면에 어떠한 코팅층도 도포하지 아니함)를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 3개월 후에, 스텐트를 꺼내, 스텐트 중량 손실 백분비 및 반경 방향 지지력을 테스트하고, 또한 스텐트 스트럿 축방향 횡단면에 대해 EDS 에너지 스펙트럼 테스트를 하였다(도 16 참조). 테스트 결과, 스텐트 중량 손실은 5%, 반경 방향 지지력은 120kPa을 보여줬다. 또한 도 11로부터 상기 스텐트 스트럿이 완전함을 유지하고, 주위에 부식 산물이 거의 없어, 베어 순철 스텐트의 부식 속도가 느리다는 것을 나타냈다. 3년 후의 철이온 농도 테스트 결과는, 상기 스텐트가 완전히 흡수되었음을 나타냈다.
비교예 2.
스텐트 스트럿의 두께가 60~70㎛인 질화 순철 스텐트의 표면에 두께가 15㎛인 폴리(락트산-co-글리콜산)(락트산과 글리콜산의 몰비는 50:50)을 균일하게 도포한다. 건조하여 흡수성 철계 합금 스텐트를 만든다. 상기 폴리(락트산-co-글리콜산)의 중량 평균 분자량은 1.5만, 다분산 계수는 1.3이다. 상기 흡수성 철계 합금 스텐트를 토끼의 복부 대동맥에 임플란트하고, 3개월 후에, 스텐트를 꺼내, 스텐트 중량 손실 백분비 및 반경 방향 지지력을 테스트하고, 또한 스텐트 스트럿의 축방향 횡단면에 대해 EDS 에너지 스펙트럼 테스트를 하였다(도 17 참조). 테스트 결과, 스텐트 중량 손실은 30%, 반경 방향 지지력은 60kPa을 보여줘, 초기 부식이 너무 빨라, 스텐트 초기 지지력의 하강이 너무 빠른 결과를 초래하여, 임플란트 초기 단계에 혈관에 대한 스텐트의 유효한 지지에 불리하다는 것을 나타냈다, 또한 도 12로부터, 초기 철 부식 속도가 너무 빨라, 과다한 철이온 방출이 혈관의 흡수 능력을 초과하는 것을 초래하여, 스텐트의 원래 위치의 주위에 새로운 부식 산물의 침전층을 형성하였음을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 철계 합금 기재 및 상기 기재의 표면과 접촉되는 분해성 폴리에스테르를 포함하는 흡수성 철계 합금 스텐트에 있어서,
    상기 분해성 폴리에스테르의 중량 평균 분자량은 [2만, 100만]의 사이이고, 또한 다분산 계수는 [1.2, 30]의 사이인 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 철계 합금 기재의 스텐트 스트럿의 두께는 [30㎛, 100㎛)의 사이이며, 분해성 폴리에스테르 코팅층의 두께는 [3㎛, 35㎛]의 사이인 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 철계 합금 기재의 스텐트 스트럿의 두께는 [100㎛, 300㎛]의 사이이며, 분해성 폴리에스테르 코팅층의 두께는 [10㎛, 60㎛]의 사이인 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 하나에 있어서,
    상기 분해성 폴리에스테르는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 어느 하나인 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 하나에 있어서,
    상기 분해성 폴리에스테르는 적어도 2종의 동류의 분해성 폴리에스테류 폴리머를 포함하며, 그 중 제1종 분해성 폴리에스테르류 폴리머의 중량 평균 분자량은 [2만, 5만]의 사이이고, 제2종 분해성 폴리에스테르류 폴리머의 중량 평균 분자량은 [6만, 100만]의 사이이며, 중량 백분비에 따라 계산하여, 상기 제1종과 제2종 분해성 폴리에스테르류 폴리머의 비례는 [1:9, 9:1]의 사이이며, 상기 동류의 분해성 폴리에스테르류 폴리머는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA) 및 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 어느 하나로부터 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  6. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 하나에 있어서,
    상기 분해성 폴리에스테르는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA) 및 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 적어도 2종의 물리적 혼합으로 형성하며, 또는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA) 및 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중의 적어도 2종의 단량체 공중합으로 형성하는 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  7. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 하나에 있어서,
    상기 분해성 폴리에스테르는 다른 결정도를 구비한 분해성 폴리에스테르류 폴리머의 혼합물이며, 상기 분해성 폴리에스테르류 폴리머는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(부틸렌 숙시네이트)(PBS), 폴리(β-히드록시 부티레이트)(PHB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌글리콜 아디페이트)(PEA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA) 또는 폴리(3-히드록시부티레이트-co-3-히드록시발레레이트)(PHBV) 중에서 선택하며, 그 중, 중량 백분비에 따라 계산하여, 결정도가 [5%, 50%]인 폴리에스테르의 함량은 [10%, 90%]의 사이인 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 분해성 폴리에스테르와 상기 철계 합금 기재의 표면의 접촉은, 상기 분해성 폴리에스테르가 철계 합금 기재의 표면에 도포되는 방식; 또는 철계 합금 기재에는 갭 또는 그루브가 구비되고, 상기 분해성 폴리에스테르가 상기 갭 또는 그루브 내에 구비되는 방식; 또는 상기 철계 합금 기재에 이너 캐비티가 구비되고, 상기 분해성 폴리에스테르가 상기 이너 캐비티 내에 충전되는 방식 중 적어도 하나의 방식을 선택하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 철계 합금 기재는 순철에 C, N, O, S, P 중 적어도 하나를 혼합하여 형성한 의료용 철계 합금으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 철계 합금 기재는 순철 또는 순철에 Mn, Pd, Si, W, Ti, Co, Cr, Cu, Re 중 적어도 하나를 혼합하여 형성한 의료용 철계 합금으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 분해성 폴리에스테르에는 활성 약물이 혼합되는 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  12. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 하나에 있어서,
    상기 분해성 폴리에스테르의 중량 평균 분자량은 [2만, 5만)의 사이, 또는 [5만, 10만)의 사이, 또는 [10만, 20만)의 사이, 또는 [20만, 30만)의 사이, 또는 [30만, 40만)의 사이, 또는 [40만, 60만)의 사이, 또는 [60만, 100만]의 사이인 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  13. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 하나에 있어서,
    상기 다분산 계수는 [1.2, 5)의 사이, 또는 [5, 10)의 사이, 또는 [10, 20)의 사이, 또는 [20, 30]의 사이인 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
  14. 청구항 1에 있어서,
    상기 분해성 폴리에스테르는 에스테르기 -COO-를 함유하고, 또한 체내에서 분해되어 카르복시기 -COOH를 생산할 수 있는 폴리머인 것을 특징으로 하는 흡수성 철계 합금 스텐트.
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