CN108261570A - 可吸收铁基器械 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的可吸收铁基器械包括铁基基体和与所述铁基基体表面接触的可降解聚酯。所述可降解聚酯的低分子量部分的质量分数小于或者等于5％，所述低分子量部分的分子量小于1万；或者，所述可降解聚酯中残留单体的质量分数小于或者等于2％。本发明通过控制施加在铁基器械上的可降解聚酯中的低分子量部分的质量分数、或者可降解聚酯中的残留单体质量分数，使得可吸收铁基器械在植入早期的腐蚀更加均匀。同时，可吸收铁基器械在植入早期的腐蚀过程中，不会在短时间内生成大量降解产物。因此可以有效地防止由于铁基器械在植入早期的快速、不均匀腐蚀导致的有效性降低或者生物学安全风险。

Description

可吸收铁基器械
技术领域
本发明涉及植入医疗器械，具体涉及可吸收铁基器械。
背景技术
铁作为人体内的重要元素，参与诸多生物化学过程。以纯铁或铁基合金制成的植入式器械在植入人体后，可以逐渐腐蚀并被人体吸收，更为安全可靠，能有效避免永久性植入物长期存留于人体内导致的远期不良反应，例如远期血管再狭窄、炎症反应、植入物所在部位无法二次介入。
铁基器械在生物体内环境中的腐蚀速率较慢，在其表面施加可降解聚酯可加速铁基器械腐蚀。可降解聚酯加速铁基器械腐蚀的原理是：含有可降解聚酯的铁基器械在植入生物体内早期，可降解聚酯中的可溶性低聚物及残留单体释放至体内环境，在铁基基体周围形成局部弱酸性环境，从而加速铁基基体的局部腐蚀和可降解聚酯自身的降解。此外，可降解聚酯中的低分子量部分也会较快地降解为可溶性低聚物或单体，进一步加速铁基基体的局部腐蚀和可降解聚酯自身的降解。
由于铁基器械的铁基基体的材料组成、结构、尺寸和应力环境等原因，铁基器械的腐蚀具有不均匀的特点。在铁基器械被植入病人体内后，一般会在1个月之内完成内皮化，因此临床要求其至少在植入1个月时能保持稳定的框架结构，具有较好的早期力学性能。铁基器械的轻微不均匀腐蚀通常不会导致器械在植入1个月内发生局部断裂、支撑结构坍塌等严重后果，但在铁基器械表面施加的可降解聚酯则会加重铁基器械的腐蚀不均匀程度，很可能导致铁基器械在植入早期发生局部断裂，影响铁基器械在植入早期的力学性能。另外，腐蚀不均匀会导致腐蚀产物在铁基器械局部堆积，与该部位接触的人体组织可能会产生生物学异常，出现生物学安全风险。
发明内容
基于此，有必要提供一种可吸收铁基器械，通过在铁基基体的表面或内部搭载一种可降解聚酯，提高铁基器械在植入早期的腐蚀均匀性，进而降低由于铁基器械的早期不均匀腐蚀导致的有效性降低及生物学安全风险。
可降解聚酯类聚合物的降解过程与可降解聚酯中的残留单体含量及分子量分布相关。本发明即是通过调节可降解聚酯中的残留单体含量，或者可降解聚酯中的低分子量部分的含量，控制可降解聚酯的降解过程，从而提高铁基器械在植入早期的腐蚀均匀性，降低由于铁基器械早期的腐蚀不均匀导致的植入式器械有效性降低及生物学安全风险。
本发明提供一种可吸收铁基器械，包括铁基基体和与所述铁基基体表面接触的可降解聚酯。所述可降解聚酯中低分子量部分的质量分数小于或者等于5％，所述低分子量部分的分子量小于1万；或者，所述可降解聚酯中的残留单体的质量分数小于或者等于2％。
在其中一个实施例中，所述残留单体的质量分数小于或者等于1％。
在其中一个实施例中，所述残留单体的质量分数小于或者等于0.1％。由于在相同的单位质量时，单体的分子数量远远多于聚合物的分子数量，且单体比聚合物更易电离产生具有酸性的氢离子，因此可降解聚酯中的残留单体质量分数对可降解聚酯的早期降解过程影响较大。当可降解聚酯的残留单体质量分数小于或者等于1％，可以有效降低降解早期铁基器械周围的酸性，使得铁基器械的早期腐蚀更加均匀。
所述铁基器械的腐蚀是否均匀通过腐蚀均匀性指标评估。所述腐蚀均匀性指标的检测方法为：在所述铁基器械发生腐蚀后，将所述铁基器械的有效支撑部分均匀分割为轴向长度相等的i段，i为大于或者等于3的自然数，所述有效支撑部分是指所述铁基器械植入人体后，与人体组织直接接触的部分。分别检测每段铁基器械表面附着的腐蚀产物中铁元素质量以及每段铁基器械中残余的铁元素质量，二者之和即为该段铁基器械在腐蚀前的铁元素初始质量。计算每段铁基器械的腐蚀产物中铁元素质量与该段铁基器械在腐蚀前的铁元素初始质量之间的比值，共计i个。定义i个比值之间的标准偏差即为所述铁基器械在该段腐蚀区间内的腐蚀均匀性指标。当所述腐蚀均匀性指标≤30％时，所述铁基器械在该段腐蚀区间内，为均匀腐蚀；当所述腐蚀均匀性指标＞30％时，所述铁基器械在该段腐蚀区间内，为不均匀腐蚀。
在其中一个实施例中，所述低分子量部分的质量分数小于或者等于2％。由于可降解聚酯中的低分子量部分较易在降解早期降解为可溶性低聚物，因此减少可降解聚酯中的低分子量部分的含量，能有效降低降解早期铁基器械周围的酸性。
在其中一个实施例中，所述低分子量部分的分子量小于10万。
在其中一个实施例中，所述可降解聚酯通过沉淀法、凝胶渗透色谱法、超滤膜过滤法或者萃取法对所述可降解聚酯的原料进行分离和/或提纯而得到。
在其中一个实施例中，所述可降解聚酯的质量与所述铁基基体的质量之比范围为1: (1～200)。可降解聚酯的质量与铁基基体的质量比在此范围内，可保证铁基器械在植入后能较快降解，不会长期存留于人体内，降低远期安全风险。
在其中一个实施例中，所述可降解聚酯的质量与所述铁基基体的质量之比范围为1: (6～100)。
在其中一个实施例中，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的至少一种。所述可降解聚酯或者由组成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物的单体中的至少两种共聚或者物理共混而成。
在其中一个实施例中，所述可降解聚酯由组成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物的单体中的至少一种与组成聚酸酐、聚(苹果酸酯)、淀粉、壳聚糖、纤维素、聚糖或其衍生物的单体中的至少一种共聚或者物理共混而成。
在其中一个实施例中，所述可降解聚酯由至少一种组成可降解聚合物的单体与至少一种组成不可降解聚合物的单体共聚或者物理共混而成。所述可降解聚酯中的不可降解部分可降低铁基器械周边的酸性环境，延缓铁基器械的早期腐蚀。
在其中一个实施例中，所述不可降解聚合物包括聚氨酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚丁烯或者聚甲基丙烯酸丁酯。
所述可降解聚酯以涂层的形式与所述铁基基体接触。所述涂层与所述铁基基体接触的方式选自以下至少一种：所述涂层至少部分覆盖在所述铁基基体表面；或者所述铁基基体设有缝隙或凹槽，所述涂层设于所述缝隙或凹槽中；或者所述铁基基体具有内腔，所述涂层填充在所述内腔内。
在其中一个实施例中，所述涂层的厚度范围为2至100微米。进一步地，所述涂层的厚度范围为5至80微米。
在其中一个实施例中，所述可吸收铁基器械还包括与所述可降解聚酯混合的活性药物。所述可降解聚酯的质量与所述活性药物的质量之比范围为(0.2～20):1。
在其中一个实施例中，所述活性药物选自抑制血管增生药物、抗血小板类药物、抗血栓类药物、抗炎症反应药物或者抗致敏药物中的至少一种。所述抑制血管增生药物选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素或者雷帕霉素衍生物中的至少一种。所述抗血小板类药物选自西洛他唑。所述抗血栓类药物选自肝素。所述抗炎症反应药物选自地塞米松。所述抗致敏药物选自苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪、氢化可的松、曲安奈德、甲基强的松龙、氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、咪唑斯汀或者依巴斯汀中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述铁基器械包括血管支架、非血管腔内支架、封堵器、骨科植入物、齿科植入物、呼吸科植入物、妇科植入物、男科植入物、缝合线或者螺栓。所述非血管腔内支架包括气管支架、食道支架、尿道支架、肠道支架或者胆道支架。所述骨科植入物包括固定螺钉、固定铆钉或者骨板。
本发明与现有技术相比，至少具有以下有益效果：
本发明的可吸收铁基器械中，在铁基基体表面设置可降解聚酯。通过控制施加在铁基基体表面的可降解聚酯的残留单体质量分数、或者可降解聚酯的低分子量部分的质量分数，使得可吸收铁基器械在植入早期的腐蚀更加均匀。同时，可吸收铁基器械在植入早期的腐蚀过程中，不会在短时间内生成大量降解产物。因此可以有效地防止由于铁基器械在植入早期的快速、不均匀腐蚀导致的植入式器械有效性降低或者生物学安全风险，进而降低对人体造成伤害的可能。
附图说明
图1a至图1c为实施例1的支架植入新西兰兔的腹主动脉3天时，支架周边组织的病理切片染色图，其中，图1a为显微镜下，放大25倍的病理切片染色图，图1b为显微镜下，放大100倍的病理切片染色图，图1c为显微镜下，放大200倍的病理切片染色图；
图2为实施例2的支架植入新西兰兔的腹主动脉7天时，支架周边组织的病理切片染色图；
图3a至图3c为对比例1的支架植入新西兰兔的腹主动脉3天时，支架周边组织的病理切片染色图，其中，图3a为显微镜下，放大25倍的病理切片染色图，图3b为显微镜下，放大100倍的病理切片染色图，图3c为显微镜下，放大200倍的病理切片染色图。
具体实施方式
首先，对与本发明相关的可降解聚酯及铁基器械的检测方法作如下说明。
可降解聚酯的质量的检测方法
可降解聚酯的质量通过以下方法测得：称量铁基器械的总质量M0，再用可降解聚酯的良溶剂除去铁基基体表面的可降解聚酯，然后称量铁基基体的质量M铁，通过差值法得到铁基器械的可降解聚酯的质量为(M0-M铁)。
可降解聚酯中残留单体质量分数的检测方法
可降解聚酯中的残留单体的质量分数＝残留单体质量M单体/可降解聚酯的质量(M0-M铁) ×100％。
残留单体的质量M单体通过气相色谱法检测。检测条件如下：
美国安捷伦公司的Agilent 7820A型气相色谱仪。色谱柱：上海安谱公司的CD-ACID WAX 色谱柱(尺寸：30m×0.32mm，0.50微米)。柱温及升温条件：先由50℃升温至180℃，升温速率20℃/min，保温5min；再由180℃升温至200℃，升温速率10℃/min，保温6.5min。进样室温度：200℃。检测器温度：250℃。柱流速：1.8mL/min。分流比2:1。尾吹气：25mL/min。氢气流量：30mL/min。空气流量：300mL/min。
可降解聚酯的重均分子量大小、分散系数以及分子量分布检测方法
可降解聚酯的重均分子量大小、分散系数以及分子量分布采用美国Wyatt公司的GPC- 多角度激光光散射仪联用分子量测试系统进行检测。该测试系统包括美国安捷伦公司的液相泵和进样器、美国安捷伦公司的Agilent PL MIXED-C型GPC柱(尺寸：7.5×300mm，5微米)、美国Wyatt公司的多角度激光光散射仪及示差检测器。检测条件为：流动相：四氢呋喃；泵流速：1mL/min；进样量：100μL；激光波长：663.9nm；测试温度：35℃。
铁基器械的腐蚀均匀性检测方法
铁基器械的腐蚀均匀性用腐蚀均匀性指标评估。腐蚀均匀性指标K可通过体外测试的方法检测，具体包括以下步骤：将铁基器械放入能用最小体积浸泡铁基器械的样品瓶内，加入生理盐水使其恰好完全浸没铁基器械。将样品瓶置于36.5℃至37.5℃恒温水浴环境中，以 40～80转/分钟的速率振荡。然后在预定观察时间点，诸如3天或者7天，将铁基器械取出，将铁基器械的有效支撑部分均匀分割为轴向长度相等的i段，i为大于或者等于3的自然数。所述有效支撑部分是指所述铁基器械植入人体后，与人体组织直接接触的部分。例如，对于形状规则的血管支架，其有效支撑部分是指血管支架的整体；对于血管滤器，其有效支撑部分是指不包括两端过滤网的用于支撑血管的器械中段。然后将i段铁基器械分别放入i份质量分数为3％的酒石酸溶液中超声，使i段铁基器械表面附着的腐蚀产物分别脱落于i份酒石酸溶液中。超声完毕，将i段铁基器械分别干燥称重，得到i段铁基器械质量m1、m2、m3…mi。再将i段铁基器械对应的酒石酸溶液分别溶于i份浓硝酸中，分别在微波消解仪中消解直至得到i份混合溶液，此时腐蚀产物均转化为可以检测的溶解状态。向i份混合溶液中分别加入蒸馏水定容至体积V1、V2、V3…Vi，利用原子吸收光谱法分别检测定容后的i份混合溶液中的铁离子浓度C1、C2、C3…Ci；依据Mi＝Ci×Vi，分别计算定容后的i份混合溶液中铁元素的质量M1、M2、M3…Mi，即为i段铁基器械在腐蚀过程中产生的腐蚀产物中铁元素质量。由此，得到i段铁基器械在腐蚀前的铁元素初始质量为mi+Mi，再依据Pi＝Mi/(mi+Mi)×100％，得到每段腐蚀后铁基器械的腐蚀产物中铁元素质量相对于该段铁基器械在腐蚀前的铁元素初始质量的比值P1、P2、P3…Pi，共计i个。则，P1、P2、P3…Pi之间的标准偏差即为在该段腐蚀区间内，铁基器械的腐蚀均匀性指标。当腐蚀均匀性指标≤30％时，认为铁基器械在该段腐蚀区间内，为均匀腐蚀；当腐蚀均匀性指标＞30％时，认为铁基器械在该段腐蚀区间内，为不均匀腐蚀。
原子吸收光谱法的检测条件为：美国安捷伦公司的240FS型原子吸收光谱仪；检测波长： 248.3nm；狭缝：0.2nm；助燃气体：乙炔，助燃气体流速：2.0L/min。
腐蚀均匀性指标K也可通过动物植入试验的方法检测，具体而言，是将可吸收铁基器械植入动物体内，然后在预定观察时间点，取出腐蚀后的铁基器械，将铁基器械的有效支撑部分均匀分割为轴向长度相等的i段并进行腐蚀均匀性指标K的检测即可。
铁基器械的生物学安全风险评价方法
生物学安全风险是指生物组织或者生物体由于植入的铁基器械导致的炎性反应、细胞毒性、致敏、血栓或者溶血等异常现象。通过动物植入试验考察铁基器械的早期腐蚀产生的腐蚀产物对动物周边组织是否具有生物学安全风险。具体包括以下步骤：将铁基器械植入小型哺乳动物(例如：兔子，狗，猪)体内组织(例如：冠脉、腹主动脉、髂动脉、下腔静脉)。然后在预定观察时间点，诸如7天和28天，取出铁基器械及其周边组织，观察铁基器械的外观及内壁腐蚀情况，观察是否有产物堆积、是否出现严重的局部腐蚀、以及铁基器械周边组织是否存在生物学形态异常现象(例如：炎症反应、血栓、腐烂等)。
另外需要说明的是，本发明的技术方案中使用的可降解聚酯可以是满足技术方案中对低分子量部分质量分数或者残留单体质量分数的要求的市售商品，也可以是本领域技术人员通过对市售的可降解聚酯原料进行分离和/或提纯而得到的制备样品。
可降解聚酯的分离及提纯方法
本发明中，可以采用以下四种方法对聚酯原料进行分离和/或提纯，得到在实施例1至11 中使用的可降解聚酯。但是可降解聚酯的分离和/或提纯方法并不局限于以下方式，通过任何方法对可降解聚酯原料进行分离和/或提纯后得到的可降解聚酯，只要该可降解聚酯的低分子量部分或者残余单体的质量分数能满足本发明的技术方案的要求，均可应用于本发明的可吸收铁基器械上。
沉淀法：具体包括以下步骤：将可降解聚酯原料溶于可降解聚酯的良溶剂(例如乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿等)中得到可降解聚酯溶液。然后在可降解聚酯溶液中加入可降解聚酯的不良溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、水等)作为沉淀剂并混合均匀，此时可降解聚酯溶液中出现沉淀。静置后倒出可降解聚酯溶液中的液体，保留沉淀物。将沉淀物用同样的方法重复沉淀2至3次，最后得到的沉淀物经干燥后即得到本发明的可吸收铁基器械中使用的可降解聚酯。
凝胶渗透色谱法(简称GPC)：具体包括以下步骤：将可降解聚酯原料溶于可降解聚酯的良溶剂(例如乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿等)中得到可降解聚酯溶液。通过液相进样泵将可降解聚酯溶液注入GPC柱(例如，美国安捷伦公司的PL MIXED-C型 GPC制备柱)中，可降解聚酯溶液中的可降解聚酯经过GPC柱后即按照分子量从大到小的顺序依次流出。截留一定时间段的流出液，干燥后即可得到本发明的可吸收铁基器械中使用的可降解聚酯。
超滤膜过滤法：具体包括以下步骤：将可降解聚酯原料溶于聚酯的良溶剂(例如乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿等)中得到可降解聚酯溶液，将可降解聚酯溶液加压并使其通过超滤膜。此时可降解聚酯中的大部分残留单体、低分子量部分和溶剂可以通过超滤膜，而高分子量部分及少量的残留单体、低分子量部分被超滤膜截留在超滤膜的表面。将截留在超滤膜的表面的滤渣干燥后，即可得到本发明的可吸收铁基器械中使用的可降解聚酯。
萃取法：具体包括以下步骤：将可降解聚酯原料浸泡于可降解聚酯的不良溶剂中(例如水、甲醇、乙醇、异丙醇等)。经过一定时间后，将可降解聚酯取出干燥后即得到本发明的可吸收铁基器械中使用的可降解聚酯，
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过具体的实施例，对本发明的技术方案进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
通过GPC法对聚乳酸进行分离及提纯，得到残留单体质量分数为0.1％的聚乳酸。将残留单体质量分数为0.1％的聚乳酸溶于乙酸乙酯后，喷涂于含碳量为2.11wt％的铁基合金血管支架表面，得到实施例1的可降解聚酯涂层铁基合金血管支架。本实施例的可降解聚酯涂层铁基合金血管支架中，可降解聚酯涂层的平均厚度为5微米。可降解聚酯的质量与铁基基体的质量比为1:80。
采用相同的原料及方法，制作三个相同的支架，并随机将其中一个支架放入样品瓶内，加入生理盐水使其恰好完全浸没支架。将样品瓶置于36.5℃至37.5℃恒温水浴环境中，以 40～80转/分钟的速率振荡。然后在3天时，取出支架。将腐蚀后的支架均匀分割为轴向长度相等的三段，依照前述的方法分别测定每段支架的腐蚀产物中铁元素质量与该段支架在腐蚀前的铁元素初始质量之间的比值，共计3个，并计算3个比值之间的标准偏差，该标准偏差即为本实施例提供的支架的腐蚀均匀性指标。经测定，实施例1提供的支架在生理盐水中浸泡3天时，其腐蚀均匀性指标为16.6％。
将另外两个支架分别植入两只体重、性别、年龄均相同的新西兰兔的腹主动脉。分别在植入3天及28天时取出一只新西兰兔体内的支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。并对植入3天时的支架周边组织进行病理学分析，组织切片染色图如图1a至图1c所示。
结果表明，本实施例提供的支架植入3天时，支架外观未出现断裂现象，支架表面及内壁未发生严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象。由图1a至图1c可知，本实施例提供的支架植入3天时，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。植入28天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。
实施例2
通过GPC法对聚乳酸进行分离及提纯，得到分子量低于10万的低分子量部分的质量分数为2％、残留单体质量分数为1.0％的优选聚乳酸。将得到的优选聚乳酸溶于乙酸乙酯后，喷涂于纯铁支架表面，得到实施例2的可降解聚酯涂层纯铁支架。本实施例中，可降解聚酯涂层的平均厚度为5微米。可降解聚酯的质量与铁基基体的质量比为1:100。
将实施例2提供的可降解聚酯涂层纯铁支架植入新西兰兔的腹主动脉。植入7天时取出支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。并对支架周边组织进行病理学分析，组织切片染色图如图2所示。
结果表明，本实施例提供的支架植入7天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象。由图2可知，本实施例提供的支架植入3天时，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，测得实施例2提供的支架在植入7天时的腐蚀均匀性指标为5.4％。
实施例3
通过超滤膜过滤法对聚乳酸进行分离及提纯，得到残留单体的质量分数为0.05％的优选聚乳酸。将得到的优选聚乳酸溶于乙酸乙酯后，喷涂于铁基合金支架表面，得到实施例3的可降解聚酯涂层铁基合金支架。本实施例中，可降解聚酯涂层的平均厚度为2微米。可降解聚酯的质量与铁基基体的质量比为1:200。
将实施例3提供的可降解聚酯涂层铁基合金支架植入新西兰兔的腹主动脉。植入7天时取出支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。
结果表明，本实施例提供的支架植入7天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。
按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，测得实施例3提供的支架在植入7天时的腐蚀均匀性指标为6.8％。
实施例4
将分子量低于1万的低分子量部分的质量分数为5％的优选聚己内酯溶于乙酸乙酯后，喷涂于纯铁支架表面，得到实施例4的可降解聚酯涂层纯铁支架。本实施例中，可降解聚酯涂层的平均厚度为2微米。可降解聚酯的质量与铁基基体的质量比为1:200。
将实施例4提供的可降解聚酯涂层纯铁支架植入新西兰兔的腹主动脉。植入7天时取出支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。
结果表明，本实施例提供的支架植入7天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。
按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，测得实施例4提供的支架在植入7天时的腐蚀均匀性指标为14.4％。
实施例5
通过沉淀法对聚乳酸进行分离及提纯，得到残留单体质量分数为0.1％、且分子量低于10 万的低分子量部分的质量分数为1.1％的优选聚乳酸。将得到优选聚乳酸与雷帕霉素以2:1的质量比混合并溶于乙酸乙酯后，喷涂于铁基合金支架表面，得到实施例5的可降解聚酯涂层铁基合金支架。本实施例中，可降解聚酯涂层的平均厚度为80微米。可降解聚酯的质量与铁基基体的质量比为1:3。
采用相同的原料及方法制作两个与实施例5提供的可降解聚酯涂层铁基合金支架相同的支架，并分别植入两只体重、性别、年龄均相同的新西兰兔的腹主动脉。分别在植入7天及 28天时取出一只新西兰兔体内的支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。
结果表明，本实施例提供的支架植入7天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。植入28天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。
按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，分别测定实施例5提供的支架在植入7天时及植入28天时的腐蚀均匀性指标。经测定，植入7天时，实施例5提供的支架的腐蚀均匀性指标为7.7％。植入28天时，实施例5提供的支架的腐蚀均匀性指标为16.1％。
实施例6
通过萃取法对聚乳酸-乙醇酸共聚物进行分离及提纯，得到残留单体质量分数为2％的优选聚乳酸-乙醇酸共聚物。将得到的优选聚乳酸-乙醇酸共聚物与紫杉醇及地塞米松以4:1:1的质量比混合后溶于乙酸乙酯，然后喷涂于铁基合金支架表面，得到实施例6的可降解聚酯涂层铁基合金支架。本实施例中，可降解聚酯涂层的平均厚度为10微米。可降解聚酯质量与铁基基体的质量比为1:30。
将实施例6提供的可降解聚酯涂层铁基合金支架植入新西兰兔的腹主动脉。植入7天时取出支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。
结果表明，本实施例提供的支架植入7天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。
按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，测得实施例6提供的支架在植入7天时的腐蚀均匀性指标为5.4％。
实施例7
通过超滤膜过滤法对聚乳酸进行分离及提纯，得到分子量低于10万的低分子量部分的质量分数为3.5％的优选聚乳酸。将得到的优选聚乳酸与壳聚糖按质量比1:1共混得到的共混物，与肝素和西洛他唑以8:1:1的质量比混合并溶于乙酸乙酯后，喷涂于铁基合金支架表面，得到实施例7的可降解聚酯涂层铁基合金支架。本实施例中，可降解聚酯涂层的平均厚度为4微米。可降解聚酯质量与铁基基体的质量比为1:100。
将实施例7提供的可降解聚酯涂层铁基合金支架植入新西兰兔的腹主动脉。植入7天时取出支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。
结果表明，本实施例提供的支架植入7天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。
按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，测得实施例7提供的支架在植入7天时的腐蚀均匀性指标为3.9％。
实施例8
通过GPC法对聚乙醇酸进行分离及提纯，得到残留单体质量分数为2％的优选聚乙醇酸。将得到的优选聚乙醇酸与氯雷他定以0.2:1的质量比混合并溶于丙酮后，喷涂于含碳量为0.5％的铁基合金支架表面，得到实施例8的可降解聚酯涂层铁基合金支架。本实施例中，可降解聚酯涂层的平均厚度为12微米。可降解聚酯质量与铁基基体的质量比为1:20。
将实施例8提供的可降解聚酯涂层铁基合金支架植入新西兰兔的腹主动脉。植入7天时取出支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。
结果表明，本实施例提供的支架植入7天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。
按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，测得实施例8提供的支架在植入7天时的腐蚀均匀性指标为9.9％。
实施例9
将市售的聚己内酯和聚碳酸酯以质量比为2:1共混得到共混物，测得共混物中分子量低于1万的低分子量部分的质量分数为2％。将共混物与氢化可的松按质量比为20:1混合并溶于乙酸乙酯后，喷涂于铁基合金支架表面，得到实施例9的可降解聚酯涂层铁基合金支架。本实施例中，可降解聚酯涂层的平均厚度为8微米。可降解聚酯质量与铁基基体的质量之比为1:30。
将实施例9提供的可降解聚酯涂层铁基合金支架植入新西兰兔的腹主动脉。植入7天时取出支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。
结果表明，本实施例提供的支架植入7天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。
按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，测得实施例9提供的支架在植入7天时的腐蚀均匀性指标为8.1％。
实施例10
通过GPC法对聚消旋乳酸进行分离及提纯，得到分子量低于10万的低分子量部分的质量分数为0.5％、残留单体质量分数为1.5％的优选聚消旋乳酸。将得到的优选聚消旋乳酸与雷帕霉素以9:1的质量比混合并溶于乙酸乙酯后，喷涂于铁基合金支架表面，得到实施例10 的可降解聚酯涂层铁基合金支架。本实施例中，可降解聚酯涂层的平均厚度为100微米。可降解聚酯质量与铁基基体的质量比为1:1。
将实施例10提供的可降解聚酯涂层铁基合金支架植入新西兰兔的腹主动脉。植入7天时取出支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。
结果表明，本实施例提供的支架植入7天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。
按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，测得实施例10提供的支架在植入7天时的腐蚀均匀性指标为17.1％。
实施例11
通过沉淀法对聚丁二酸丁二醇酯进行分离及提纯，得到分子量低于10万的低分子量部分的质量分数为2％、残留单体质量分数为0.5％的优选聚丁二酸丁二醇酯。将得到的优选聚丁二酸丁二醇酯与异丙嗪以4:1的质量比混合并溶于乙酸乙酯后，喷涂于铁基合金支架表面，得到实施例11的可降解聚酯涂层铁基合金支架。本实施例中，可降解聚酯涂层的平均厚度为 40微米。可降解聚酯的质量与铁基基体的质量比为1:6。
将实施例11提供的可降解聚酯涂层铁基合金支架植入新西兰兔的腹主动脉。植入7天时取出支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。
结果表明，本实施例提供的支架植入7天时，支架未出现支撑杆断裂现象，支架表面及内壁未出现严重的局部腐蚀现象及大量腐蚀产物堆积现象，支架周边组织未出现生物学形态异常现象。
按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，测得实施例11提供的支架在植入7天时的腐蚀均匀性指标为28.8％。
对比例1
将残留单体含量为2.2％、分子量低于1万的低分子量部分的质量分数为10.9％的聚乳酸溶于乙酸乙酯后，喷涂于含碳量为2.11wt％的铁基合金血管支架表面，得到对比例1的可降解聚酯涂层铁基合金血管支架。对比例1的可降解聚酯涂层铁基合金血管支架中，可降解聚酯涂层的平均厚度为5微米。可降解聚酯的质量与铁基基体的质量比为1:80。
采用相同的原料及方法制作两个与对比例1的可降解聚酯涂层铁基合金血管支架相同的支架，并分别植入两只体重、性别、年龄均相同的新西兰兔的腹主动脉。分别在植入3天时及28天时取出一只新西兰兔体内的支架及其周边血管组织。将带有血管组织的支架沿轴向剪开摊平，使用显微镜观察支架的外观完整性，并观察支架表面或内壁是否存在严重的局部腐蚀现象或者大量腐蚀产物堆积现象，以及支架周边组织是否存在生物学形态异常现象。并对支架植入3天时支架的周边组织进行组织病理学分析，病理切片染色图如图3a至图3c所示。
结果表明，对比例1的支架植入3天时，支架内壁发生严重的局部腐蚀现象，在支架内壁局部腐蚀严重的区域出现大量腐蚀产物堆积。由图3a至图3c可知，支架周边组织中出现血栓。对比例1的支架植入28天时，支架表面及内壁均发生严重的局部腐蚀现象，且部分支撑杆发生断裂，严重影响支架的整体支撑力。此外，在支架内壁及表面局部腐蚀严重的区域出现大量腐蚀产物堆积，支架的周边组织出现多处血栓。
按照前述的腐蚀均匀性指标的测定方法，分别检测对比例1的支架在植入3天时及植入 28天时的腐蚀均匀性指标。经检测，植入3天时，对比例1的支架的腐蚀均匀性指标为32.3％。植入28天时，对比例1的支架的腐蚀均匀性指标为33.6％。
对比例1的支架与实施例2提供的支架相比，由于支架表面施加的可降解聚酯的残留单体质量分数较高，且低分子量部分的质量分数较高，导致可降解聚酯在植入早期大量快速腐蚀，使得支架基体在植入早期发生快速的、不均匀的腐蚀，并且在短时间内生成大量腐蚀产物，导致支架的有效性降低，产生血栓等生物学安全风险。
综上，本发明的可吸收铁基器械中，在铁基基体表面设置可降解聚酯。通过控制施加在铁基基体表面的可降解聚酯中的残留单体质量分数、或者可降解聚酯的低分子量部分的质量分数，可以使得本发明提供的可吸收铁基器械的早期腐蚀更加均匀。同时，可吸收铁基器械在植入早期的腐蚀过程中，不会在短时间内生成大量腐蚀产物。因此，本发明提供的可吸收铁基器械可以有效地防止由于铁基器械在植入早期的快速、不均匀腐蚀导致的有效性降低或者生物学安全风险，进而降低对人体造成伤害的可能。
需要说明的是，在实施例1至11中，仅以可降解聚酯全部涂覆在铁基基体表面形成的可吸收铁基器械对本发明的具体实施方式作了示意性说明，可以理解的是，可降解聚酯还可以部分覆盖在铁基基体表面。可以理解的是，当铁基基体设有缝隙或凹槽，可降解聚酯可以设于缝隙或凹槽中。还可以理解的是，当铁基基体具有内腔，可降解聚酯也可以填充在内腔内。
还需要说明的是，在实施例1至11中，仅以血管支架对本发明的具体实施方式作了示意性说明。本发明提供的技术方案也可以用于其它植入式器械，例如：其它管腔支架(例如：气管支架、食道支架、尿道支架、肠道支架或胆道支架)、其它心血管植入物(例如：心脏封堵器、血管滤器、血管塞)、骨科植入物(例如：固定螺钉、固定铆钉或者骨板)、妇科植入物、男科植入物、呼吸科植入物、齿科植入物、缝合线或螺栓。
以上对本发明的实施例进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，这些均属于本发明的保护之内。

Claims (17)

1.一种可吸收铁基器械，包括铁基基体和与所述铁基基体表面接触的可降解聚酯，其特征在于，所述可降解聚酯中低分子量部分的质量分数小于或者等于5％，所述低分子量部分的分子量小于1万；或者，所述可降解聚酯中的残留单体的质量分数小于或者等于2％。
2.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述残留单体的质量分数小于或者等于1％。
3.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述残留单体的质量分数小于或者等于0.1％。
4.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述低分子量部分的质量分数小于或者等于2％。
5.根据权利要求1或4所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述低分子量部分的分子量小于10万。
6.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述可降解聚酯通过沉淀法、凝胶渗透色谱法、超滤膜过滤法或者萃取法对所述可降解聚酯的原料进行分离和/或提纯而得到。
7.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述可降解聚酯的质量与所述铁基基体的质量之比范围为1:(1～200)。
8.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述可降解聚酯的质量与所述铁基基体的质量之比范围为1:(6～100)。
9.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的至少一种，所述可降解聚酯或者由组成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物的单体中的至少两种共聚或者物理共混而成。
10.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述可降解聚酯由组成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物的单体中的至少一种与组成聚酸酐、聚(苹果酸酯)、淀粉、壳聚糖、纤维素、聚糖或其衍生物的单体中的至少一种共聚或者物理共混而成。
11.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述可降解聚酯由至少一种组成可降解聚合物的单体与至少一种组成不可降解聚合物的单体共聚或者物理共混而成。
12.根据权利要求11所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述不可降解聚合物包括聚氨酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚丁烯或聚甲基丙烯酸丁酯。
13.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述可降解聚酯以涂层的形式与所述述铁基基体接触，所述涂层与所述铁基基体接触的方式选自以下至少一种：所述涂层至少部分覆盖在所述铁基基体表面；或者所述铁基基体设有缝隙或凹槽，所述涂层设于所述缝隙或凹槽中；或者所述铁基基体具有内腔，所述涂层填充在所述内腔内。
14.根据权利要求13所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述涂层的厚度范围为2至100微米，进一步地，所述涂层的厚度范围为5至80微米。
15.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述可吸收铁基器械还包括与所述可降解聚酯混合的活性药物，且所述可降解聚酯的质量与所述活性药物的质量之比范围为(0.2～20):1。
16.根据权利要求15所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述活性药物选自抑制血管增生药物、抗血小板类药物、抗血栓类药物、抗炎症反应药物或者抗致敏药物中的至少一种；所述抑制血管增生药物选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素或者雷帕霉素衍生物中的至少一种；所述抗血小板类药物选自西洛他唑；所述抗血栓类药物选自肝素；所述抗炎症反应药物选自地塞米松；所述抗致敏药物选自苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪、氢化可的松、曲安奈德、甲基强的松龙、氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、咪唑斯汀或者依巴斯汀中的至少一种。
17.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述铁基器械包括血管支架、非血管腔内支架、封堵器、骨科植入物、齿科植入物、呼吸科植入物、妇科植入物、男科植入物、缝合线或者螺栓；所述非血管腔内支架包括气管支架、食道支架、尿道支架、肠道支架或者胆道支架；所述骨科植入物包括固定螺钉、固定铆钉或者骨板。
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