CN109010930B

CN109010930B - 一种可吸收铁基合金支架

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Publication number: CN109010930B
Application number: CN201810917911.9A
Authority: CN
Inventors: 张德元; 孙宏涛; 陈丽萍
Original assignee: Biotyx Medical Shenzhen Co Ltd
Current assignee: Biotyx Medical Shenzhen Co Ltd
Priority date: 2013-10-31
Filing date: 2014-10-31
Publication date: 2021-06-11
Anticipated expiration: 2034-10-31
Also published as: AU2014344307B2; NZ720013A; US20160279303A1; WO2015062546A1; NZ720002A; KR20160094375A; AU2014344307A1; EP3064233A1; CN109010930A; CN105636618A; EP3064232A1; EP3064232A4; KR102202431B1; US20160263287A1; AU2014344308B2; EP3064233A4; EP3064232B1; WO2015062547A1; KR20160094376A; EP3064233B1

Abstract

本发明公开了一种可吸收铁基合金支架，包括铁基合金基体及涂覆于所述铁基合金基体上的可降解聚酯，所述可降解聚酯重均分子量在[2，100]万之间，且多分散系数在[1.2，30]之间；所述可降解聚酯以涂层形式涂覆于所述铁基合金基体表面；所述涂层包括底层及顶层，所述底层设置于所述铁基合金基体的表面，所述顶层设置于所述底层上，形成所述底层的所述可降解聚酯的重均分子量在[10，100]万之间，形成所述顶层的所述可降解聚酯的分子量在[2，10)万之间。该可降解支架植入人体后，以吸氧腐蚀为主，既能在早期起到力学支撑作用，又能逐渐降解，且降解过程中不会产生足以引起气栓风险的氢气量。

Description

一种可吸收铁基合金支架

技术领域

本发明属于可降解植入医疗器械领域，涉及一种可在预定时段内快速、可控降解的可吸收铁基合金器械。

背景技术

当前，植入医疗器械通常采用金属及其合金、陶瓷、聚合物和相关复合材料制成。其中，金属材料基植入医疗器械以其优越的力学性能，如高强度、高韧性等，尤为受人青睐。

铁作为人体内的重要元素，参与到诸多生物化学过程中，如氧的搬运。Peuster M等采用激光雕刻方法制成的、与临床使用的金属支架形状相似的易腐蚀性纯铁支架，植入到16只新西兰兔的降主动脉处。此动物实验结果表明，在6-18个月内没有血栓并发症，亦无不良事件发生，病理检查证实局部血管壁无炎症反应，平滑肌细胞无明显增殖，初步说明可降解铁支架安全可靠，具有良好的应用前景。但该研究同时发现，纯铁在体内环境下的腐蚀速率较慢，无法满足临床上对可降解支架的降解时间要求，因此需要提高铁腐蚀速度。

各种提高铁腐蚀速度的技术已不断被开发，包括合金化、改变铁金相结构，或在铁基合金支架表面涂覆可降解聚酯类涂层。对于聚酯加快铁基材料腐蚀速度的方法，有文献揭露，可降解聚酯类涂层在人体内的降解过程中会产生带有羧基的产物，使得支架植入位置附近的局部微环境的pH值下降，形成局部微酸性环境，从而降低铁基合金基体表面析氢反应的过电位，铁基合金基体产生析氢腐蚀，生成降解产物铁盐。该文献同时指出，在铁基合金降解过程中，伴随着吸氧腐蚀和析氢腐蚀两个过程，且由于局部微酸性环境中溶液的最高吸氧腐蚀速度是定值，难以通过增大吸氧腐蚀速度来提高铁基合金腐蚀速度，即该文献认为，铁基合金降解中仅能通过析氢腐蚀提高铁基合金的腐蚀速度。另外，该文献仅提供实验数据表明铁基合金在聚酯作用下加快了腐蚀速度，未公开聚合物的分子量及分子量分布，即未揭露可降解聚合物降解与铁基合金基体腐蚀的匹配性，致使本领域技术人员无法对该聚合物进行确认，该文献也未提供任何实验数据证明该铁基合金支架植入人体后能满足临床上的早期力学性能，亦未揭露该支架的腐蚀周期，导致本领域技术人员无法知悉该支架是否满足临床上对支架的性能要求。

事实上，析氢腐蚀产生的大量氢气会在临床上会引起诸如形成气栓的组织耐受性风险，会造成支架在临床上无法使用。我们早期实验表明，在腐蚀环境中通氮去氧后，铁基合金腐蚀速度大大降低，即在体内铁基合金并非发生如前述文献认为的析氢腐蚀。并且，如果铁的腐蚀速度过快，容易造成铁基合金支架植入后早期(如3个月)的结构不完整，难以达到临床上血管所需的径向支撑力，致使支架失去临床应用价值。反之，若聚合物对铁的腐蚀速度提升有限，会导致铁基合金腐蚀周期较长，较难满足前述临床对可降解支架的降解时间要求。因此，有必要采用特定的可降解聚合物来匹配铁基合金基体，实现铁基合金快速可控的腐蚀，进而获得可满足临床要求的可吸收铁基合金支架。

发明内容

本发明要解决的技术问题，在于针对现有技术的缺陷，提供一种可吸收铁基合金支架，该铁基合金支架植入体内后能在预定时间段内快速可控地腐蚀。

作为本发明采用的第一种技术方案，该可吸收铁基合金支架包括铁基合金基体和与该基体表面接触的可降解聚酯，所述可降解聚酯的重均分子量在[2，100]万之间，多分散系数在[1.2，30]之间。

作为本发明采用的第二种技术方案，该可吸收铁基合金支架包括铁基合金基体和与该基体表面接触的可降解聚酯，所述可降解聚酯重均分子量在[2，100]万之间，多分散系数在(1.0，1.2)或(30，50]之间。

作为本发明采用的第三种技术方案，该可吸收铁基合金支架包括铁基合金基体和与该铁基合金基体表面接触的可降解聚合物，所述可降解聚合物的重均分子量在[2，100]万之间，多分散系数在(1.0，50]之间，所述可降解聚合物在所述铁基合金支架植入体内后降解产生羧基。该第三种技术方案中，所述可降解聚合物可以是可降解聚酯、还可以为可降解聚酯与可降解聚酸酐的共混物、或形成可降解聚酯与可降解聚酸酐的单体共聚后的共聚物。

本发明中所述铁基合金基体指铁基合金裸支架，所述铁基合金基体材质选自纯铁或医用铁基合金。人体内营养元素和无害元素，或毒性较小的元素，例如C、N、O、S、P、Mn、Pd、Si、W、Ti、Co、Cr、Cu、Re中的至少一种，都可以掺杂入纯铁中形成所述医用铁基合金。

所述各数值区间遵照数学常识，即[a，b]指大于或等于a，且小于或等于b；(a，b]指大于a，且小于或等于b；[a，b)指大于或等于a，小于b，全文下同，不再赘述。

所述快速，是指该可降解聚酯能够加速铁基合金基体的腐蚀，使得该铁基合金基体在植入体内后5年内，能够完全腐蚀。

所述可控，是指该可降解聚酯对铁基合金基体的腐蚀，既能保证该铁基合金支架在植入体内的早期有良好的力学性能，又能使得该支架在整个腐蚀过程中产生少量氢气或完全不产生氢气。少量氢气是指不足以在临床上形成气栓风险的氢气量。

所述完全腐蚀，是指铁基合金支架的质量损失率W≥90％。

所述完全腐蚀通过动物实验的质量损失测试来表征。所述质量损失测试通过如下方式进行：将铁基合金基体(即未包括可降解聚合物的裸支架)质量为M₀的铁基合金支架植入兔子腹主动脉，在预定观察时间点将植入动物体内的铁基合金支架及其所在的组织截取出来，然后将组织连同支架浸泡在一定浓度的溶液中(如1mol/L氢氧化钠溶液)，使组织消解，然后从溶液中取出支架杆，将支架杆放入一定浓度的溶液(如3％酒石酸溶液，和/或有机溶液)中超声，使支架表面的腐蚀产物全部脱落或溶解于溶液中，取出溶液中剩余的支架杆，将支架杆干燥称重，质量为M_t。质量损失率W用腐蚀清洗后支架杆重量损失的差值占铁基合金基体的重量的百分比来表示，如公式1-1所示：

W——质量损失率

M_t——腐蚀后剩余支架杆的质量

M₀——铁基合金基体的质量

当支架质量损失率W≥90％时，则表明该铁基合金支架完全腐蚀。

支架在植入体内的早期良好的力学性能，根据具体临床需要来确定。一般来讲，“早期”是指植入体内后的1个月内，或3个月内，或6个月内。力学性能可采用动物实验方式验证，通过早期OCT随访或径向支撑力测试来表示，当OCT随访时，支架环绕面积与刚植入时支架环绕面积无明显差异，或者径向支撑力测试时，径向支撑力在23.3kPa(175mm汞柱)以上，则表明该支架在植入体内早期有良好的力学性能。

与现有技术相比，本发明提供的铁基合金支架在整个腐蚀过程中完全不产生氢气，或只产生少量氢气，具体采用动物实验方式验证。例如：将铁基合金支架植入兔子腹主动脉，在预定的观察时间点，比如植入体内后1个月、3个月、6个月、2年、3年或5年，采用显微镜并在相同放大倍数下观察支架杆周围，若有少量支架杆涂层轻微隆起，则表明该支架在腐蚀时产生少量氢气，若支架杆均匀腐蚀，周围没有气泡，则表明支架在腐蚀过程中完全没有氢气产生。

前述第一至第三种技术方案中，所述可降解聚酯的重均分子量可在[2，10)万之间，或[10，25)万之间，或[25，40)万之间，或[40，60)万之间，或[60，100]万之间。

前述第一种技术方案中，所述可降解聚酯的多分散系数介于[1.2，2)之间，或[2,3)之间或[3，5)之间，或[5，10)之间，或[10，20)之间，或[20，30]之间。

前述第三种技术方案中，所述多分散系数介于[1.2，2)之间，或[2,3)之间或[3，5)之间，或[5，10)之间，或[10，20)之间，或[20，30)之间，或[30，50]之间。

前述第一和第二种技术方案中，所述铁基合金基体与可降解聚酯的质量比在[1，200]之间。进一步地，前述第一和第二技术方案中，所述铁基合金基体与可降解聚酯的质量比可在[5，50]之间。

前述第三种方案中，所述铁基合金基体与可降解聚合物的质量比在[1，200]

之间。

进一步地，前述第三种方案中，所述铁基合金基体与可降解聚合物的质量比在[5，50]之间。

前述第一和第二技术方案中，所述可降解聚酯以涂层形式涂覆在所述铁基合金基体表面。前述第三种技术方案中，所述可降解聚合物以涂层形式涂覆于所述铁基合金基体表面。

前述第一至第三种技术方案中，所述铁基合金基体的壁厚可在[30，50)μm之间时，所述可降解聚酯涂层或可降解聚合物涂层的厚度在[3，5)μm之间，或[5，10)μm之间，或[10，15)μm之间，或[15，20]μm之间。

前述第一至第三种技术方案中，所述铁基合金基体的壁厚可在[50，100)μm之间时，所述可降解聚酯涂层或可降解聚合物涂层的厚度在[5，10)μm之间，或[10，15)μm之间，或[15，20)μm之间，或[20，25]μm之间。

前述第一至第三种技术方案中，所述铁基合金基体的壁厚在[100，200)μm之间时，所述可降解聚酯涂层或可降解聚合物涂层的厚度在[10，15)μm之间，或[15，20)μm之间，或[20，25)μm之间，或[25，35]μm之间。

前述第一至第三种技术方案中，所述铁基合金基体的壁厚在[200，300]μm之间时，所述可降解聚酯涂层或可降解聚合物涂层的厚度在[10，15)μm之间，或[15，20)μm之间，或[20，25)μm之间，或[25，35)μm之间，或[35，45]μm之间。

前述第一至第二种技术方案中，以及第三种技术方案中可降解聚合物为可降解聚酯时，所述可降解聚酯为聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任意一种。

前述第一至第二种技术方案中，以及第三种技术方案中可降解聚合物为可降解聚酯时，所述可降解聚酯包括至少两种同类可降解聚酯类聚合物。所述同类，是指具有相同的结构单元(即单体相同)，但重均分子量不同的聚合物的统称。其中第一种可降解聚酯类聚合物的重均分子量在[2，10)万之间，第二种可降解聚酯类聚合物重均分子量在[10，100]万之间，按质量比，该第一与第二种可降解聚酯类聚合物的比例介于[1:9，9:1]，所述同类可降解聚酯类聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物。所述至少两种不同重均分子量的同类可降解聚酯类聚合物可以各自分别涂覆在支架表面，也可混合均匀后涂覆在支架表面。

进一步地，前述第一至第二种技术方案中，以及第三种技术方案中可降解聚合物为可降解聚酯时，所述第一和第二种同类可降解聚酯类聚合物的质量比介于[1:5，5:1]。

前述第一至第二种技术方案中，以及第三种技术方案中可降解聚合物为可降解聚酯时，所述可降解聚酯包括至少两种高分子量的可降解聚酯类聚合物，所述至少两种高分子量的可降解聚酯类聚合物的重均分子量介于[10，20)万之间，或[20，40)万之间，或[40，60)万之间，或[60，100]万之间。

前述第一至第二种技术方案中，以及第三种技术方案中可降解聚合物为可降解聚酯时，所述可降解聚酯是聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的至少两种的物理共混物，或者是由形成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物的单体中的至少两种共聚而成的共聚物。作为一种举例，该可降解聚酯可以包括聚乳酸(PLA)和聚乳酸乙醇酸(PLGA)，其中，PLGA重均分子量[2，30]万，PLA重均分子量[2，100]万，按质量比计，两者含量比例介于[1:9，9:1]。

前述第一至第二种技术方案中，以及第三种技术方案中可降解聚合物为可降解聚酯时，所述可降解聚酯为至少两种具有不同结晶度的可降解聚酯类聚合物的混合物，其中，按质量百分比计，结晶度为[5％，50％]的可降解聚酯类聚合物的含量在[10％，90％]之间，所述可降解聚酯类聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物。

所述至少两种具有不同结晶度的可降解聚酯类聚合物包含：所述可降解聚酯可为结晶与非结晶可降解聚酯类聚合物的混合，也可为低结晶度与高结晶度的可降解聚酯类聚合物的共混。例如按质量百分比计，该可降解聚酯包括结晶度为5-50％的聚乳酸，且聚乳酸的含量在10％-90％之间。优选地，上述聚乳酸可以是聚消旋乳酸或聚左旋乳酸。

前述第三种技术方案中，当所述可降解聚合物为可降解聚酯与可降解聚酸酐的共混物，或者为形成可降解聚酯与可降解聚酸酐的单体共聚而成的可降解共聚物时，所述可降解聚酯和所述可降解聚酸酐的重均分子量皆在[2，100]万之间，多分散系数皆在(1.0，50]之间，所述聚酸酐选自聚1，3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸或聚富马酸-癸二酸；所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任一种，按质量比计，所述可降解聚酯与所述聚酸酐的比例介于[1:9，9:1]。

前述第三种技术方案中，所述可降解聚酯与可降解聚酸酐的共混物中，按质量百分比计，结晶度为[5％，50％]的可降解聚酯或可降解聚酸酐的含量在[10％，90％]之间，所述可降解聚酯类聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物，所述聚酸酐选自聚1，3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸或聚富马酸-癸二酸。

前述第一至第三种技术方案中，所述可降解聚酯或可降解聚合物还可以非涂层形式与所述铁基合金基体表面接触，比如所述铁基合金基体设有缝隙或凹槽，所述可降解聚酯或可降解聚合物设于所述缝隙或凹槽中；或者所述铁基合金基体具有内腔，所述可降解聚酯或可降解聚合物填充在所述内腔内。即，前述第一至第三种方案中，所述“与该基体表面接触”中的“表面”，不仅仅指外表面，只要是所述可降解聚酯或可降解聚合物与所述铁基合金基体有接触点或接触面即可。

前述第一至第三种技术方案中，所述可降解聚酯或所述可降解聚合物中还可混有活性药物，所述可降解聚酯或所述可降解聚合物与药物的质量比在[0.1，20]之间。活性药物可以是抑制血管增生的药物如紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物，或抗血小板类药物选自西洛他唑(Cilostazol)，或抗血栓类药物如肝素，或抗炎症反应的药物如地塞米松，也可以是前述几种药物的混合。进一步地，所述可降解聚酯或所述可降解聚合物与药物的质量比在[0.5，10]之间。

与现有技术相比，本发明提供的可吸收铁基合金支架采用特定的可降解聚合物，使铁基合金基体在该可降解聚合物的作用下主要发生吸氧腐蚀，产生少量或完全不产生氢气，既可规避现有技术因析氢腐蚀产生的大量氢气带来的临床气栓风险，又能满足临床上对支架早期的力学性能要求。

附图说明

图1是本发明实施例5提供的铁基合金支架涂覆可降解聚酯涂层后支架杆截面示意图；

图2是本发明实施例7中支架杆产生少量氢气的显微镜图片。

图3是本发明实施例9中支架杆产生少量氢气的显微镜图片。

图4是本发明实施例12中支架杆产生少量氢气的显微镜图片。

图5是本发明实施例13中支架杆产生少量氢气的显微镜图片。

图6是本发明实施例14中支架杆产生少量氢气的显微镜图片。

图7是对比例2中支架杆腐蚀过程中产生大量氢气的显微镜图片。

具体实施方式

需要说明的是，本发明提供的可吸收铁基合金支架采用动物实验的方式来验证在可降解聚合物的作用下，铁基合金支架能够快速可控的腐蚀，主要通过早期的力学性能和在预定观察时间点是否产生大量氢气来判断铁基合金支架是否可控地腐蚀，通过质量损失测试来判断该铁基支架是否快速腐蚀。

具体地，把该含有可降解聚合物的铁基合金支架植入动物体内后，在预定的观察时间点，分别进行测试。例如，植入体内3个月时OCT随访测试，支架杆的环绕面积与刚植入时，无明显差异，或对动物进行安乐处死，从其体内取出支架及其所在的组织，将支架连同支架所在的血管，进行径向支撑力测试，来判断支架是否满足早期力学性能；2年时取出支架样品测量支架质量损失，来观察支架腐蚀情况，且在各取样时间点沿轴向剖开支架，采用显微镜并在相同放大倍数下观察支架杆周围，来判断支架腐蚀过程中是否产生大量氢气。

所述径向支撑力的测试可使用MSI公司生产的径向支撑力测试仪RX550-100进行，包括在预定观察时间点将植入动物体内的支架连同血管取出，直接进行测试，即可得所述径向支撑力。

所述完全腐蚀通过动物实验的质量损失测试来表征。将铁基合金基体(即未包括可降解聚合物的裸支架)质量为M₀的铁基合金支架植入兔子腹主动脉，在预定观察时间点将植入动物体内的铁基合金支架及其所在的组织截取出来，然后将组织连同支架浸泡在一定浓度的溶液中(如1mol/L氢氧化钠溶液)，使组织消解，然后从溶液中取出支架杆，将支架杆放入一定浓度的溶液(如3％酒石酸溶液，和/或有机溶液)中超声，使支架表面的腐蚀产物全部脱落或溶解于溶液中，取出溶液中剩余的支架杆，将支架杆干燥称重，质量为M_t。质量损失率W用腐蚀清洗后支架杆重量损失的差值占铁基合金基体的重量的百分比来表示，如公式1-1所示：

W——质量损失率

M_t——腐蚀后剩余支架杆的质量

M₀——铁基合金基体的质量

当支架质量损失率W≥90％时，则表明该铁基合金支架完全腐蚀。所述可降解聚合物重均分子量大小及其多分散系数采用美国怀雅特公司生产的八角度激光光散射仪进行检测。

以下结合附图和实施例对本发明提供的可吸收铁基合金支架作进一步说明。可以理解的是，下述各实施例仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

实施例1

一种纯铁支架，包括纯铁基体和涂覆在所述纯铁基体表面的可降解聚合物涂层。其中，所述纯铁基体与可降解聚合物质量比为5:1。所述可降解聚合物为聚乙醇酸，重均分子量为20万，多分散系数为1.8，且铁基体的壁厚为80～90μm，可降解聚合物涂层厚度为15～20μm。将该支架植入兔子腹主动脉。植入3个月后取出支架及其所在的组织，进行径向支撑力测试，测试结果为70kPa，表明该可降解聚合物与铁基合金基体匹配良好，能够保证支架早期力学性能，用显微镜观察支架杆周围，未发现氢气泡。2年后再次取样，进行质量损失测试，该支架质量损失率为95％，表明支架已经完全腐蚀，用显微镜观察支架杆周围，发现无氢气泡产生。

实施例2

在壁厚为65～75微米的渗氮纯铁裸支架(即渗氮纯铁基体)表面均匀全涂覆厚度为10～12微米的可降解聚合物涂层，其中渗氮纯铁基体与可降解聚合物的质量百分比为25，可降解聚合物涂层为重均分子量为10万、多分散系数为3的聚消旋乳酸涂层，干燥，制得可吸收铁基合金支架。将该铁基合金支架植入猪冠脉。3个月时，OCT随访发现支架杆环绕面积与刚植入时无明显差异，1年时取出支架，进行质量损失测试，测得支架质量损失率为92％，表明支架已经完全腐蚀。在3个月和1年时取出支架分别用显微镜观察支架杆周围，均没有氢气泡产生。

实施例3

将壁厚为40～50微米的电沉积纯铁(550℃退火)裸支架(即电沉积纯铁基体)表面均匀全涂覆3～5微米厚的聚己内酯(PCL)与紫杉醇的混合物涂层。其中电沉积纯铁基体与可降解聚合物质量比为35:1，该聚己内酯由重均分子量为3万和重均分子量为8万的两种聚己内酯按质量比1:2混合而成，混合后的聚己内酯多分散系数为25，聚己内酯与紫杉醇的质量比例均为2:1。干燥后，制得可吸收铁基合金支架。将该铁基合金支架植入兔子腹主动脉，在相应观察时间点取出支架，用显微镜观察支架表面，并测试支架径向支撑力和质量损失百分比。测试结果表明，3个月径向支撑力为60kPa；1年后测试支架质量损失率为98％，表明支架已经完全腐蚀，在该两个取样时间点用显微镜观察支架杆周围均没有氢气泡形成。

实施例4

在热处理后的渗碳铁裸支架(即渗碳铁基体)外壁表面涂覆聚左旋乳酸涂层，渗碳铁基体的壁厚为140～160微米，该聚左旋乳酸涂层厚度为30～35微米，且渗碳铁基体与聚左旋乳酸质量比为120。该涂层分为两层，底层为结晶度50％的PLLA，顶层为结晶度5％的PLLA涂层，该两层聚左旋乳酸的重均分子量均为60万，多分散系数为1.2。该两种结晶度的可降解聚合物涂层质量比为1:1。干燥，制得可吸收铁基合金支架。将支架植入兔子腹主动脉，相应观察时间点取出支架，用显微镜观察支架表面，测试支架重量损失百分比和径向支撑力。测试结果表明，6个月径向支撑力为45kPa，3年后该支架质量损失率为92％，在上述两个取样时间点的支架杆周围均没有氢气泡产生。

实施例5

打磨铁锰合金裸支架(即铁锰合金基体)，使支架表面分布凹槽，如图1所示，该支架的支架杆1厚度为100～120微米，且支架杆1表面设有凹槽2。在支架杆1表面和凹槽2内均匀涂覆可降解聚酯类聚合物的混合物涂层3。按质量比计，该可降解聚酯类聚合物的涂层为重均分子量为100万的聚左旋乳酸和重均分子量为2万聚乳酸乙醇酸(乳酸与乙醇酸的摩尔比为50:50)按质量比5:1混合而成，混合后的聚乳酸多分散系数为10，该混合物涂层厚度为20～25微米，铁基合金基体与可降解聚合物的质量比为40:1。干燥后，制得可吸收铁基合金支架。将支架植入猪冠脉，相应观察时间点取出支架，测试支架质量损失率和径向支撑力。3个月测试结果表明，径向支撑力为60kPa，2年后质量损失测试，该支架质量损失率为95％，在上述两个取样时间点观察支架杆周围，没有氢气泡产生。

实施例6

在厚度为30～40微米的铁碳合金裸支架(即铁碳合金基体)外表面(不包括支架管腔内壁)均匀涂覆厚度为5～8微米的聚丁二酸酯涂层，铁碳合金基体与聚丁二酸酯质量之比为12:1，聚丁二酸酯重均分子量为6万，多分散系数为2，干燥，制得可吸收铁基合金支架。将该支架植入兔子腹主动脉，在相应观察时间点取出支架，对支架进行质量损失测试和径向支撑力测试。结果为，1个月时支架径向支撑力为50kPa，1.5年后支架质量损失率为99％，在上述两个取样时间点用显微镜观察支架周围均未发现有氢气泡产生。

实施例7

在壁厚为250～270微米的渗硫铁裸支架(即渗硫铁基合金基体)表面相对均匀地涂覆厚度35～45微米的可降解聚合物涂层，渗硫铁基合金基体与可降解聚合物质量比为50:1，该可降解聚合物由聚乳酸和PLGA共混而成，其中聚乳酸重均分子量为30万，结晶度为40％，含量为90％，多分散系数为1.8，PLGA重均分子量为3万，多分散系数为4，结晶度为5％，含量为10％。干燥，制得可吸收铁基合金支架。将支架植入猪腹主动脉，在相应观察时间点取出支架，对铁基合金支架进行质量损失测试。结果为，6个月支架径向支撑力为50kPa，用显微镜观察铁基合金支架杆周围，如图2所示，发现少量支架杆周围有轻微鼓包，即有少量氢气产生；4.5年后支架质量损失率为90％，没有发现有氢气气泡。

实施例8

在壁厚为120～150微米的铁锰合金裸支架(即铁锰合金基体)表面涂覆厚度为15～20微米的涂层。该涂层由聚(β-羟基丁酸酯)、聚富马酸－癸二酸、肝素三者以质量比8:1:1混合而成，其中，铁基合金基体与可降解聚合物即聚(β-羟基丁酸酯)与聚富马酸－癸二酸质量之和的质量比为80，PLLA重均分子量为30万，结晶度为30％，多分散系数为2，PLGA重均分子量为10万，多分散系数为45。干燥，制得可吸收铁基合金支架。将支架植入兔子腹主动脉，在相应观察时间点取出铁基合金支架，对铁基合金支架进行径向支撑力测试和质量损失测试。结果为，3个月铁基合金支架径向支撑力为60kPa，3年后支架质量损失率为95％，用显微镜观察支架杆周围，在两个时间点均未发现有氢气气泡产生。

实施例9

在壁厚为50～70微米的渗碳铁裸支架(即渗碳铁基体)表面，涂覆平均厚度为12～15微米的可降解聚合物涂层，该可降解聚合物涂层由聚消旋乳酸(PDLLA)和雷帕霉素按质量比2:1混合而成，其中PDLLA重均分子量为20万，多分散系数为1.6，渗碳铁基体与该可降解聚合物涂层的质量比为30。干燥，制得可吸收铁基合金支架。将所述铁基合金支架植入猪冠脉，在相应观察时间点取出铁基合金支架，进行质量损失测试和径向支撑力测试。结果为，3个月径向支撑力为60kPa，用显微镜观察铁基合金支架杆周围，如图3所示，发现局部支架杆有少量氢气产生，少数铁基合金支架涂层有轻微隆起。在2年时支架质量损失率为98％，没有发现氢气气泡。

实施例10

在壁厚为50～60微米的纯铁裸支架(即纯铁基体)表面涂覆厚度为8～12微米的可降解聚合物涂层，纯铁基体与可降解聚合物涂层的质量比为20:1，所述可降解聚合物涂层中底层可降解聚合物为重均分子量为30万的PLLA，厚度约为6～8微米，顶层为重均分子量为3万的PDLLA，所述可降解聚合物涂层的多分散系数为15。干燥，制得铁基合金支架。将该铁基合金支架植入猪冠脉中，植入3个月后随访，OCT检测结果显示铁基合金支架所在的支架杆环绕面积与刚植入时无明显差异；2.5年后，取样进行支架质量损失测试，支架质量损失率为98％，在前述两个时间点取样观察支架杆周围，发现无氢气气泡产生。

实施例11

在壁厚为60～90微米的渗氮铁裸支架(即渗氮铁基体)表面涂覆厚度为10-15微米，重均分子量为40万，多分散系数为3的聚羟基丁酸酯戊酸酯涂层，然后再喷涂包括聚乳酸、聚芥酸二聚体－癸二酸和西洛他唑的混合涂层。该混合涂层的厚度约为10微米，主要喷涂在渗氮铁基体的外壁和侧壁。其中，聚乳酸的重均分子量为5万，多分散系数为1.6。聚芥酸二聚体－癸二酸的重均分子量为2万，多分散系数为10，聚乳酸与聚芥酸二聚体－癸二酸和西洛他唑的质量比为1:1:1。渗氮铁基体与前述两可降解聚合物涂层质量之和的比例为35:1。干燥，制得可吸收铁基合金支架。将该铁基合金支架植入猪冠脉，3个月随访，OCT检测结果显示铁基合金支架所在的管腔面积与刚植入时无明显差异；1.5年时，支架质量损失率为95％，在两个时间点取样均未发现支架杆周围有氢气泡产生。

实施例12

对壁厚为220-240微米的渗氮铁裸支架(即渗氮铁基体)的支架杆进行处理，使之形成微孔和凹槽，在微孔和凹槽中相对均匀的填充聚丁二酸酯，其重均分子量为15万，多分散系数为5，所述渗氮铁基体与聚丁二酸酯的质量比为5:1。干燥，制得可吸收铁基合金支架。将支架植入兔子体内。在相应观察时间点取出铁基合金支架，进行质量损失测试和径向支撑力测试。2个月时，径向支撑力为75kPa，用显微镜观察支架杆周围，发现有少量气泡产生，如图4所示，3年时，该铁基合金支架质量损失率为90％，未发现支架杆周围有氢气泡存在。

实施例13

一种铁钴合金支架，包括铁钴合金基体和覆盖在所述基体表面的可降解聚合物涂层。其中，所述铁钴合金基体的壁厚在280-300微米之间，该可降解聚合物涂层为形成PLLA与PGA的单体共聚形成的共聚物涂层，按质量比计，形成该两种可降解聚合物的单体的质量比为9:1，该共聚物重均分子量为5万，多分散系数为1.1，结晶度为50％，该共聚物涂层厚度为35-45微米。该共聚物涂层中还含有雷帕霉素，该两种聚合物质量之和与药物的质量比为0.1:1，铁钴合金基体与该共聚物涂层的质量比为25:1。将该铁钴合金支架植入猪腹主动脉，分别在3个月、4.5年取样测试径向支撑力和用显微镜观察支架杆周围。测试结果为，在3个月时，铁基合金支架径向支撑力为45kPa，如图5所示，支架杆周围有少量氢气泡产生，5年时，支架杆质量损失率为90％，支架杆周围无氢气泡。

实施例14

在铁碳合金裸支架(即铁碳合金基体)表面涂覆可降解聚酯涂层，其中铁碳合金基体的壁厚为180-200微米，可降解聚酯涂层厚度为20-25微米，由聚丁二酸酯与聚乙醇酸以9:1的质量比共混而成，共混物重均分子量为25万，多分散系数为2。该可降解聚酯涂层中还可混有肝素，其中该可降解聚酯与肝素的质量比为20:1，铁碳合金基体与可降解聚酯的质量比为40:1。干燥，制得可吸收铁基合金支架。将该铁基合金支架植入猪腹主动脉，分别在3个月和3年取样测试径向支撑力和用显微镜观察支架杆周围。测试结果表明，3个月时，径向支撑力为75kPa，如图6所示，支架杆周围有少量氢气产生，3年时，支架质量损失率为95％，支架杆周围无氢气气泡。

实施例15

一种铁氮合金支架，包括铁氮合金基体和覆盖在所述基体表面的可降解聚合物涂层。其中，铁氮合金基体的壁厚为90-100微米，可降解聚合物涂层厚度为15-20微米。所述涂层由聚乳酸与聚己二酸乙二醇酯按质量比1:5物理混合而成，聚乳酸与聚己二酸乙二醇酯的重均分子量分别为50万和30万，该可降解聚酯涂层的多分散系数为3，铁氮合金基体与可降解聚酯涂层的质量比为10:1。将该铁基合金支架植入兔子腹主动脉，在3个月和3年时分别取样测试径向支撑力和用显微镜观察支架杆周围。测试结果表明，3个月时铁基合金支架径向支撑力为50kPa，在支架杆周围无氢气气泡产生，3年时，支架杆重量损失为95％，在支架杆周围无氢气气泡产生。

实施例16

一种铁钯合金支架，包括铁钯合金基体和覆盖在所述基体表面的可降解聚合物涂层。其中，铁钯合金基体的壁厚在70-90微米之间，可降解聚酯涂层厚度为10-15微米。该可降解聚酯涂层由聚乳酸和聚乙醇酸物理混合而成，两者质量比为5:1，聚乳酸和聚乙醇酸的重均分子量分别为80万和2万。该混合物的多分散系数为50，铁钯合金基体与可降解聚酯涂层的质量比为15:1。将该铁基合金支架植入兔子腹主动脉，在2个月和2年时分别取样测试径向支撑力和用显微镜观察支架杆周围。测试结果表明，在2个月时，支架径向支撑力为80kPa，支架杆周围无氢气泡产生，在2年时，支架质量损失率为98％，支架杆周围无氢气泡产生。

特别说明的是，由于每个可吸收铁基合金支架在制备过程中，各部分会出现厚度差异，因此上述实施例1-16中涂层厚度和铁基合金基体的壁厚为一区间值，各实施例中显微镜以相同放大倍数观察各支架周围在所述预定的观察时间点是否有产生氢气泡。

对比例1

将壁厚为60～70微米的纯铁裸支架(纯铁基体，即表面未覆盖有任何涂层)植入兔子腹主动脉。三个月后，取出支架，测试径向支撑力，径向支撑力为120kPa，3年时取出支架进行质量损失测试，此时支架质量损失率为25％，说明裸的纯铁支架腐蚀速度慢。

对比例2

在壁厚为60～70微米的纯铁裸支架(即纯铁基体)表面涂覆厚度为25～35微米的聚乳酸涂层，纯铁基体与聚乳酸质量比为10:1，聚乳酸重均分子量为1.5万，多分散系数为1.8。干燥，制得铁基支架，将其植入兔子腹主动脉。1个月后，取出支架，沿支架轴向剖开，用显微镜以同于前述各实施例的放大倍数观察支架杆周围，如图7所示，发现支架杆在腐蚀过程中有大量氢气产生，形成较多体积较大的氢气鼓包，表明有较大气栓形成风险。3个月时，径向支撑力测试结果为20kPa，6个月时，支架质量损失测试表明，支架质量损失率为100％，说明该支架已经完全腐蚀，且腐蚀过快，没有在预期时间点满足临床所需的力学性能。

从以上实施例1-16和对比实施例1-2的试验结果可以看出，本发明提供的可吸收铁基合金支架采用重均分子量在[2，100]万之间，且多分散系数在(1.0，50]之间的可降解聚合物，实现了铁基合金基体在植入体内5年内完全不产生或仅产生少量氢气，即主要发生吸氧腐蚀，且其通过吸氧腐蚀的方式提高了在体内的腐蚀速度，既克服了现有技术认为的“铁基合金降解中仅能通过析氢腐蚀提高铁基合金的腐蚀速度，难以通过增大吸氧腐蚀速度来提高铁基合金降解速度”的技术偏见，又规避了现有技术中铁基合金基体因析氢腐蚀在体内产生大量氢气带来的临床气栓风险。另外，本发明的可吸收铁基合金支架在植入体内5年内的质量损失率不小于90％，满足临床上对可降解支架腐蚀周期的要求；在OCT随访时，支架环绕面积与刚植入时支架环绕面积无明显差异，或者早期径向支撑力均在23.3kPa(175mm汞柱)以上，满足了临床上对支架植入体内的早期力学性能要求。

Claims

1.一种可吸收铁基合金支架，包括铁基合金基体及涂覆于所述铁基合金基体上的可降解聚酯，其特征在于，所述可降解聚酯重均分子量在[2，100]万之间，且多分散系数在[1.2，30]之间；所述可降解聚酯以涂层形式涂覆于所述铁基合金基体表面；所述涂层包括底层及顶层，所述底层设置于所述铁基合金基体的表面，所述顶层设置于所述底层上，形成所述底层的所述可降解聚酯的重均分子量在[10，100]万之间，形成所述顶层的所述可降解聚酯的分子量在[2，10)万之间。

2.如权利要求1所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述可降解聚酯的重均分子量在[2，10)万之间，或[10，25)万之间，或[25，40)万之间，或[40，60)万之间，或[60，100]万之间。

3.如权利要求1所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述多分散系数在[1.2，2)之间，或[2,3)之间，或[3，5)之间，或[5，10)之间，或[10，20)之间，或[20，30]之间。

4.如权利要求1所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述铁基合金基体与所述可降解聚酯的质量比在[1，200]之间。

5.如权利要求4所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述铁基合金基体与所述可降解聚酯的质量比在[5，50]之间。

6.如权利要求1所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述铁基合金基体的壁厚在[30，50)μm之间，所述可降解聚酯涂层的厚度在[3，5)μm之间，或[5，10)μm之间，或[10，15)μm之间，或[15，20]μm之间；

或者所述铁基合金基体的壁厚在[50，100)μm之间，所述可降解聚酯涂层的厚度在[5，10)μm之间，或[10，15)μm之间，或[15，20)μm之间，或[20，25]μm之间；

或者所述铁基合金基体的壁厚在[100，200)μm之间，所述可降解聚酯涂层的厚度在[10，15)μm之间，或[15，20)μm之间，或[20，25)μm之间，或[25，35]μm之间；

或者所述铁基合金基体的壁厚在[200，300]μm之间，所述可降解聚酯涂层的厚度在[10，15)μm之间，或[15，20)μm之间，或[20，25)μm之间，或[25，35)μm之间，或[35，45]μm之间。

7.如权利要求1所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任一种。

8.如权利要求1所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，形成所述底层的所述可降解聚酯和形成所述顶层的所述可降解聚酯为同类可降解聚酯类聚合物按质量比计，形成所述顶层的可降解聚酯类聚合物和形成所述底层的可降解聚酯类聚合物的比例介于[1:9，9:1]之间，所述同类可降解聚酯类聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任一种。

9.如权利要求8所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，按质量比计，形成所述底层的所述可降解聚酯类聚合物和形成所述顶层的所述可降解聚酯类聚合物的比例介于[1:5，5:1]之间。

10.一种可吸收铁基合金支架，包括铁基合金基体和与该基体表面接触的可降解聚合物，其特征在于，所述可降解聚合物的重均分子量在[2，100]万之间，多分散系数在(1.0，50]之间，且所述可降解聚合物在所述铁基合金基体植入体内后降解产生羧基；

所述可降解聚合物为可降解聚酯与可降解聚酸酐的共混物；

或者所述可降解聚合物为形成可降解聚酯与可降解聚酸酐的单体共聚而成的可降解共聚物，所述可降解聚酯和所述可降解聚酸酐的重均分子量皆在[2，100]万之间，多分散系数皆在(1.0，50]之间。

11.如权利要求10所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述可降解聚酯和所述可降解聚酸酐的多分散系数皆介于[1.2，2)之间，或[2,3)之间或[3，5)之间，或[5，10)之间，或[10，20)之间，或[20，30)之间，或[30，50]之间。

12.如权利要求10所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述铁基合金基体与可降解聚合物的质量比在[1，200]之间。

13.如权利要求12所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述铁基合金基体与可降解聚合物的质量比在[5，50]之间。

14.如权利要求10所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述可降解聚酯的重均分子量在[2，10)万之间，或[10，25)万之间，或[25，40)万之间，或[40，60)万之间，或[60，100]万之间。

15.如权利要求10所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述可降解聚合物以涂层形式涂覆于所述铁基合金基体表面；

或/和所述铁基合金基体设有缝隙或凹槽，所述可降解聚合物设于所述缝隙或凹槽中；

或/和所述铁基合金基体具有内腔，所述可降解聚合物填充在所述内腔内。

16.如权利要求15所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，在所述可降解聚合物以涂层形式涂覆于所述铁基合金基体表面时，所述铁基合金基体的壁厚在[30，50)μm之间，所述可降解聚合物的涂层厚度在[3，5)μm之间，或[5，10)μm之间，或[10，15)μm之间，或[15，20]μm之间；

或者所述铁基合金基体的壁厚在[50，100)μm之间，所述可降解聚合物的涂层厚度在[5，10)μm之间，或[10，15)μm之间，或[15，20)μm之间，或[20，25]μm之间；

或者所述铁基合金基体的壁厚在[100，200)μm之间，所述可降解聚合物的涂层厚度在[10，15)μm之间，或[15，20)μm之间，或[20，25)μm之间，或[25，35]μm之间；

或者所述铁基合金基体的壁厚在[200，300]μm之间，所述可降解聚合物的涂层厚度在[10，15)μm之间，或[15，20)μm之间，或[20，25)μm之间，或[25，35)μm之间，或[35，45]μm之间。

17.如权利要求10所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任一种；

或者所述可降解聚酯包括至少两种同类可降解聚酯类聚合物，其中第一种可降解聚酯类聚合物的重均分子量在[2，10)万之间，第二种可降解聚酯类聚合物重均分子量在[10，100]万之间，按质量比计，该第一种可降解聚酯类聚合物和第二种可降解聚酯类聚合物的比例介于[1:9，9:1]之间，所述同类可降解聚酯类聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任一种；

或者所述可降解聚酯包括至少两种高分子量的可降解聚酯类聚合物，所述至少两种高分子量的可降解聚酯类聚合物的重均分子量介于[10，20)万之间，或[20，40)万之间，或[40，60)万之间，或[60，100]万之间；

或者所述可降解聚酯是聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的至少两种的物理共混物，或者是由形成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物的单体中的至少两种共聚而成的共聚物；

或者所述可降解聚酯为至少两种具有不同结晶度的可降解聚酯类聚合物的混合物，其中，按质量百分比计，结晶度为[5％，50％]的可降解聚酯类聚合物的含量在[10％，90％]之间，所述可降解聚酯类聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物。

18.如权利要求17所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述可降解聚酯包括至少两种同类可降解聚酯类聚合物时，所述第一种可降解聚酯类聚合物和第二种可降解聚酯类聚合物的质量比介于[1:5，5:1]之间。

19.如权利要求10所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述聚酸酐选自聚1，3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸和聚富马酸-癸二酸中的任一种，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任一种，按质量比，所述可降解聚酯与所述聚酸酐的比例介于[1:9，9:1]。

20.如权利要求10所述的可吸收铁基合金支架，其特征在于，所述可降解聚酯与可降解聚酸酐的共混物中，按质量百分比计，结晶度为[5％，50％]的可降解聚酯或可降解聚酸酐的含量在[10％，90％]之间，所述可降解聚酯类聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物，所述聚酸酐选自聚1，3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸或聚富马酸-癸二酸。