ES2585254T3 - Método de fabricación de una endoprótesis vascular a partir de tubos moldeados por soplado - Google Patents

Abstract

Un método para fabricar una endoprótesis vascular, que comprende: incrementar una presión interna de un tubo hasta una presión de deformación; trasladar una fuente de calor a lo largo de un eje del tubo polimérico para calentar el tubo a una temperatura de deformación; permitir que el tubo se expanda radialmente a medida que la fuente de calor se traslada a lo largo del eje del tubo polimérico, de modo que el calentamiento del tubo y el incremento de la presión permiten que el tubo se expanda radialmente; controlar uno o más parámetros del proceso para proporcionar una resistencia a la rotura seleccionada para una endoprótesis vascular fabricada a partir del tubo, en donde los parámetros del proceso se seleccionan entre el grupo que consiste en la presión de deformación, la velocidad de traslación de la fuente de calor y la temperatura de deformación; y fabricar la endoprótesis vascular a partir del tubo deformado, caracterizado por que la temperatura de deformación está controlada para que sea de aproximadamente la Tg a aproximadamente 0,6 (Tm - Tg) + Tg o de aproximadamente la Tg a aproximadamente 0,9 (Tm - Tg) + Tg para proporcionar una morfología del tubo polimérico deformado que comprenda una cristalinidad menor de aproximadamente 40 %.

Description

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DESCRIPCION

Metodo de fabricacion de una endoprotesis vascular a partir de tubos moldeados por soplado Antecedentes de la invencion Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a metodos para fabricar endoprotesis vasculares.

Descripcion del estado de la tecnica

La presente divulgacion se refiere a endoprotesis expandibles radialmente, que estan adaptadas para ser implantadas en una luz corporal. Una “endoprotesis" corresponde a un dispositivo artificial que se coloca dentro del cuerpo. Una “luz" se refiere a una cavidad de un organo tubular, tal como un vaso sanguineo.

Una endoprotesis vascular (“stent") es un ejemplo de dicha endoprotesis. Las endoprotesis vasculares son dispositivos de forma generalmente cilindrica, que funcionan para mantener abierto y algunas veces expandir un segmento de un vaso sanguineo u otra luz anatomica, tal como las vias urinarias y los conductos biliares. Las endoprotesis vasculares se usan a menudo en el tratamiento de estenosis aterosclerotica en vasos sanguineos. “Estenosis" se refiere a un estrechamiento o constriccion del diametro de un pasaje u orificio corporal. En dichos tratamientos, las endoprotesis vasculares refuerzan los vasos del cuerpo e impiden la reestenosis despues de angioplastia en el aparato vascular. “Reestenosis" se refiere a la aparicion de nuevo de estenosis en un vaso sanguineo o valvula cardiaca despues de que ha sido tratado (como mediante angioplastia con globo, colocacion de endoprotesis vascular o valvuloplastia) con exito aparente.

El tratamiento de un sitio enfermo o lesion con una endoprotesis vascular implica tanto suministro como despliegue de la endoprotesis vascular. “Suministro" se refiere a introducir y transportar la endoprotesis vascular a traves de una luz corporal hasta una region, tal como una lesion, en un vaso que requiere tratamiento. “Despliegue" corresponde a la expansion de la endoprotesis vascular dentro de la luz en la region de tratamiento. El suministro y el despliegue de una endoprotesis vascular se consiguen colocando la endoprotesis vascular alrededor de un extremo de un cateter, insertando el extremo del cateter a traves de la piel en una luz corporal, haciendo avanzar el cateter en la luz corporal hasta una ubicacion de tratamiento deseada, expandiendo la endoprotesis vascular en la ubicacion de tratamiento y retirando el cateter de la luz.

En el caso de una endoprotesis vascular expandible con globo, la endoprotesis vascular se monta alrededor de un globo dispuesto sobre el cateter. Montar la endoprotesis vascular normalmente implica comprimir o engarzar la endoprotesis vascular sobre el globo. La endoprotesis vascular se expande a continuation hinchando el globo. El globo puede desecharse a continuacion y el cateter extraerse. En el caso de una endoprotesis vascular autoexpandible, la endoprotesis vascular pude fijarse al cateter mediante una funda retractil o una manga. Cuando la endoprotesis vascular esta en una ubicacion corporal deseada, puede extraerse la funda, lo que permite que la endoprotesis vascular se autoexpanda.

La endoprotesis vascular debe ser capaz de cumplir una serie de requisitos mecanicos. En primer lugar, la endoprotesis vascular debe ser capaz de soportar las cargas estructurales, concretamente fuerzas de compresion radial, impuestas sobre la endoprotesis vascular a medida que soporta las paredes de un vaso. Por lo tanto, una endoprotesis vascular debe poseer una resistencia radial adecuada. La resistencia radial, que es la capacidad de una endoprotesis vascular para resistir fuerzas de compresion radial, se debe a la resistencia y la rigidez alrededor de una direction circunferencial de la endoprotesis vascular. La resistencia radial y la rigidez, por lo tanto, tambien pueden describirse como, resistencia de la circunferencia o circunferencial y rigidez.

Una vez expandida, la endoprotesis vascular debe mantener adecuadamente su tamano y forma durante toda su vida util a pesar de las diversas fuerzas que pueden llegar a apoyarse sobre ella, incluyendo la carga ciclica inducida por los latidos del corazon. Por ejemplo, una fuerza dirigida radialmente puede tender a hacer que una endoprotesis vascular retroceda hacia dentro. En general, es deseable minimizar el retroceso.

Ademas, la endoprotesis vascular debe poseer suficiente flexibilidad para permitir engarce, expansion y carga ciclica. La flexibilidad longitudinal es importante para permitir que se realicen maniobras con la endoprotesis vascular a traves de una trayectoria vascular tortuosa y para permitirle adaptarse a un sitio de despliegue que puede no ser lineal o pueda estar sujeto a flexion. Finalmente, la endoprotesis vascular debe ser biocompatible para no desencadenar ninguna respuesta vascular adversa.

La estructura de una endoprotesis vascular normalmente esta compuesto de una estructura de soporte que incluye un patron o red de elementos estructurales de interconexion a menudo denominados en la tecnica puntales o brazos. La estructura de soporte puede estar formada a partir de alambres, tubos o laminas de material enrollado en una forma cilindrica. La estructura de soporte esta disenada de modo que la endoprotesis vascular pueda

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comprimirse radialmente (para permitir el engarce) y expandirse radialmente (para permitir el despliegue). A una endoprotesis vascular convencional se le permite expandirse y contraerse a traves del movimiento de elementos estructurales individuales de un patron unos con respecto a otros.

Adicionalmente, puede fabricarse una endoprotesis vascular con medicamentos revistiendo la superficie de una estructura de soporte metalica o polimerica con un portador polimerico que incluye un agente o farmaco activo o bioactivo. La estructura de soporte polimerica tambien puede servir como portador de un agente o farmaco activo.

Ademas, puede ser deseable que una endoprotesis vascular sea biodegradable. En muchas aplicaciones de tratamiento, la presencia de una endoprotesis vascular en un cuerpo puede ser necesaria durante un periodo de tiempo limitado hasta que su funcion pretendida de, por ejemplo, mantener la permeabilidad vascular y/o administracion de farmacos, se ha cumplido. Por lo tanto, las endoprotesis vasculares fabricadas a partir de materiales biodegradables, bioabsorbibles, y/o bioerosionables tales como polimeros bioabsorbibles deben estar configuradas para no erosionarse por completo hasta despues de que la necesidad clinica de las mismas haya terminado.

Existen varias caracteristicas que son importantes para dispositivos medicos implantables, tales como endoprotesis vasculares, incluyendo resistencia radial elevada y buena tenacidad a la rotura. Algunos polimeros cristalinos o semicristalinos que pueden ser adecuados para uso en dispositivos medicos implantables tienen potenciales inconvenientes con respecto a algunas de estas caracteristicas, en particular, tenacidad a la rotura. Metodos para fabricar endoprotesis vasculares se describen en los documentos US 20030183966 y US 2003183972.

Sumario de la invencion

La invencion propone un metodo tal como se define en la reivindicacion 1 Diversas realizaciones de la presente invencion incluyen los metodos tal como se exponen en las reivindicaciones dependientes 2 a 5.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 representa una endoprotesis vascular.

La figura 2 representa un tubo.

Las figuras 3A-3C representan el moldeo por soplado de un tubo polimerico.

La figura 4 representa un diagrama esquematico de la velocidad de nucleacion de cristales y la velocidad de crecimiento de cristales, y la velocidad global de cristalizacion.

La figura 5 representa resultados experimentales para la Rcg de PLLA.

La figura 6 es una fotografia de una endoprotesis vascular.

La figura 7 es un grafico que muestra el numero de grietas observadas en endoprotesis vasculares fabricadas a partir de tubos con diferentes parametros del proceso de expansion.

Descripcion detallada de la invencion

Las diversas realizaciones de la presente invencion se refieren a metodos de fabricacion de una endoprotesis vascular polimerica que tiene buena u optima tenacidad y propiedades mecanicas seleccionadas a lo largo de la direccion axial o direccion circunferencial de la endoprotesis vascular, o ambas. La presente invencion puede aplicarse a dispositivos que incluyen, aunque sin limitarse a, endoprotesis vasculares autoexpandibles, endoprotesis vasculares expandibles con globo, endoprotesis recubiertas, e implantes (por ejemplo, implantes aorticos).

Para los fines de la presente invencion, se aplican los siguientes terminos y definiciones:

La “temperatura de transicion vitrea”, Tg, es la temperatura a la que los dominios amorfos de un polimero cambian de un estado vitreo quebradizo a un estado ductil o deformable solido a presion atmosferica. En otras palabras, la Tg se corresponde con la temperatura donde se da el inicio del movimiento de segmentos en las cadenas del polimero. Cuando se expone un polimero amorfo o semicristalino a una temperatura creciente, el coeficiente de expansion y la capacidad calorifica del polimero aumentan a medida que se eleva la temperatura, lo que indica movimiento molecular aumentado. A medida que se eleva la temperatura, el volumen molecular real en la muestra permanece constante y, por lo tanto, un coeficiente mas alto de expansion indica un aumento de volumen libre asociado con el sistema y, por consiguiente, una mayor libertad para que las moleculas se muevan. La capacidad calorifica creciente se corresponde con un aumento en la disipacion termica a traves del movimiento. La Tg de un polimero determinado puede depender de la velocidad de calentamiento y puede resultar influida por la historia termica del polimero. Ademas, la estructura quimica del polimero influye fuertemente en la transicion vitrea afectando a la movilidad.

“Esfuerzo” se refiere a fuerza por unidad de superficie, como en la fuerza que actua a traves de una superficie pequena dentro de un plano. El esfuerzo puede dividirse en componentes, normal y paralelos al plano, llamados esfuerzo normal y esfuerzo de cizalladura, respectivamente. El esfuerzo de traccion, por ejemplo, es un componente normal de esfuerzo aplicado que causa expansion (incremento de longitud). Ademas, el esfuerzo de compresion es un componente normal de esfuerzo aplicado a materiales que da como resultado su

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compactacion (reduccion de longitud). El esfuerzo puede dar como resultado deformacion de un material, que se refiere a un cambio de longitud. “Expansion" o “compresion” pueden definirse como el incremento o la reduccion de longitud de una muestra de material cuando la muestra es sometida a esfuerzo.

“Deformacion” se refiere a la cantidad de expansion o compresion que se produce en un material a una tension o carga dada. La deformacion puede expresarse como una fraccion o porcentaje de la longitud original, es decir, el cambio de longitud dividido por la longitud original. La deformacion, por lo tanto, es positiva para expansion y negativa para compresion.

“Modulo” puede definirse como la proporcion de un componente de esfuerzo o fuerza por unidad de superficie aplicada a un material dividido por la deformacion a lo largo de un eje de fuerza aplicada que resulta de la fuerza aplicada. Por ejemplo, un material presenta tanto un modulo de elasticidad como de compresion.

“Esfuerzo al maximo” es el esfuerzo de traccion maximo que un material soportara antes de la rotura. Esfuerzo a la rotura tambien puede denominarse la resistencia a la traccion. El esfuerzo a la rotura se calcula a partir de la carga maxima aplicada durante un ensayo, dividida por el area de seccion transversal original.

“Esfuerzo a la rotura” es el esfuerzo de traccion de un material a la rotura.

“Tenacidad” es la cantidad de energia absorbida antes de romperse, o de forma equivalente, la cantidad de trabajo requerido para romper un material. Una medicion de la tenacidad es el area bajo una curva esfuerzo- deformacion desde deformacion cero a la deformacion a la rotura. El esfuerzo es proporcional a la fuerza de traccion sobre el material y la deformacion es proporcional a su longitud. El area bajo la curva entonces es proporcional a la integral de la fuerza sobre la distancia que se estira el polimero antes de romperse. Esta integral es el trabajo (energia) requerido para romper la muestra. La tenacidad es una medida de la energia que una muestra puede absorber antes de romperse. Existe una diferencia entre tenacidad y resistencia. Se dice que un material que es resistente, pero no tenaz es quebradizo. Las sustancias quebradizas son resistentes, pero no pueden deformarse mucho antes de la rotura.

Una endoprotesis vascular puede tener una estructura de soporte o un sustrato que incluye un patron de una pluralidad de elementos estructurales de interconexion o puntales. La figura 1 representa un ejemplo de una vista de una endoprotesis vascular 100. La endoprotesis vascular 100 tiene una forma cilindrica con un eje 160 e incluye un patron con una serie de elementos estructurales de interconexion o puntales 110. En general, un patron de endoprotesis vascular esta disenado de modo que la endoprotesis vascular pueda comprimirse radialmente (engarzarse) y expandirse radialmente (para permitir el despliegue). Las tensiones implicadas durante la compresion y la expansion se distribuyen generalmente por todos diversos elementos estructurales del patron de endoprotesis vascular. La presente invencion no esta limitada al patron de endoprotesis vascular representado en la figura 1. La variacion en patrones de endoprotesis vascular es virtualmente ilimitada.

La estructura o sustrato subyacente de una endoprotesis vascular puede estar hecha completamente o al menos en parte de un polimero biodegradable o combinacion de polimeros biodegradables, un polimero bioestable o combinacion de polimeros bioestables, o una combinacion de polimeros biodegradables y bioestables. Adicionalmente, un revestimiento a base de polimeros para una superficie de un dispositivo puede ser un polimero biodegradable o combinacion de polimeros biodegradables, un polimero bioestable o combinacion de polimeros bioestables, o una combinacion de polimeros biodegradables y bioestables.

Una endoprotesis vascular tal como la endoprotesis vascular 100 puede fabricarse a partir de un tubo polimerico o una lamina enrollando y uniendo la lamina para formar un tubo. Por ejemplo, la figura 2 representa un tubo 200. El tubo 200 es de forma cilindrica con un diametro externo 205 y un diametro interno 210. La figura 2 tambien representa una superficie externa 215 y un eje cilindrico 220 del tubo 200. En algunas realizaciones, el diametro del tubo polimerico antes de la fabricacion de un dispositivo medico implantable puede estar entre aproximadamente 0,2 mm y aproximadamente 5,0 mm, o mas estrechamente entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 3 mm. Los tubos polimericos pueden estar formados mediante diversos tipos de metodos, incluyendo, aunque sin limitarse a extrusion o moldeo por inyeccion.

Un patron de endoprotesis vascular puede estar formado en un tubo polimerico cortando por laser un patron en el tubo. Ejemplos representativos de laseres que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a, de excimeros, de dioxido de carbono y YAG. En otras realizaciones, puede usarse ataque quimico para formar un patron en un tubo.

El patron de endoprotesis vascular 100 en la figura 1 varia en toda su estructura para permitir expansion y compresion radial y flexion longitudinal. Un patron puede incluir partes de puntales que son rectas o relativamente rectas, siendo un ejemplo una parte 120. Ademas, los patrones pueden incluir elementos de flexion 130, 140 y 150.

Los elementos de flexion se doblan hacia dentro cuando una endoprotesis vascular es engarzada para permitir la compresion radial. Los elementos de flexion tambien se doblan hacia fuera cuando una endoprotesis vascular se expande para permitir expansion radial. Despues del despliegue, una endoprotesis vascular esta bajo cargas de compresion estaticas y ciclicas de las paredes del vaso. Por lo tanto, los elementos de flexion estan sometidos a deformacion durante el uso. “Uso” incluye, aunque sin limitarse a, fabricacion, ensamblaje (por ejemplo, engarzar la endoprotesis vascular en un cateter), suministro de la endoprotesis vascular en y a traves de una luz corporal hasta un sitio de tratamiento, y despliegue de la endoprotesis vascular en un sitio de tratamiento, y tratamiento despues del despliegue.

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Adicionalmente, la endoprotesis vascular 100 esta sometida a flexion a lo largo del eje 160 cuando realiza maniobras a traves de una trayectoria vascular tortuosa durando el suministro. La endoprotesis vascular 100 tambien esta sometida a flexion cuando tiene que adaptarse a un sitio de despliegue que puede no ser lineal.

Existen varias propiedades mecanicas que son importantes para una endoprotesis vascular. Estas incluyen resistencia radial elevada, tenacidad adecuada, bajo retroceso y resistencia al envejecimiento fisico. Una endoprotesis vascular debe tener resistencia adecuada, particularmente, en la direccion radial para soportar las cargas estructurales, concretamente fuerzas de compresion radial, impuestas sobre la endoprotesis vascular a medida que soporta las paredes de un vaso. La resistencia radial esta asociada con la resistencia de la endoprotesis vascular alrededor de la direccion circunferencial de la endoprotesis vascular. Ademas, la endoprotesis vascular debe poseer suficiente tenacidad para que la endoprotesis vascular muestre suficiente flexibilidad para permitir engarce, expansion y flexion. Una endoprotesis vascular debe tener suficiente tenacidad para que sea resistente a la formacion de grietas, particularmente, en regiones de alta deformacion. Retroceso se refiere a la retraccion de una endoprotesis vascular radialmente hacia dentro desde su diametro desplegado.

Una endoprotesis vascular puede estar hecha en todo o en parte de un polimero biodegradable. Una endoprotesis vascular biodegradable puede estar configurada para erosionarse de un sitio de implante cuando ya no es necesaria. Una endoprotesis vascular biodegradable permite cirugia o intervention adicional, si fuera necesario, en un vaso tratado y reduce la probabilidad de trombosis tardia de la endoprotesis vascular, una afeccion en la que se forman coagulos sobre la superficie de la endoprotesis vascular meses o anos despues del despliegue. Algunos polimeros biodegradables cristalinos o semicristalinos que son vitreos o tienen una temperatura de transition vitrea (Tg) por encima de la temperatura corporal son particularmente atractivos como materiales de endoprotesis vascular debido a su resistencia y rigidez en condiciones fisiologicas. Dichos polimeros vitreos pueden ser absorbidos a traves de degradation quimica, tal como hidrolisis. Condiciones fisiologicas se refieren a condiciones a las que un implante es expuesto dentro de un cuerpo humano. Condiciones fisiologicas incluyen, aunque sin limitarse a, temperatura corporal humana, aproximadamente 37 °C.

Sin embargo, las propiedades mecanicas de dichos polimeros pueden requerir mejora para ser adecuados como materiales de endoprotesis vascular. Por ejemplo, los puntales de endoprotesis vascular pueden tener que ser indeseablemente grandes para tener una resistencia radial suficiente para soportar las paredes de un vaso. Por lo tanto, la resistencia de dichos polimeros puede necesitar mejora. Adicionalmente, la tenacidad de dichos polimeros puede ser menor que la deseada, en particular, para uso en aplicaciones de endoprotesis vascular. Por ejemplo, polimeros tales como poli(L-lactido) (PLLA) son rigidos y resistentes, pero tienden a ser quebradizos en condiciones fisiologicas. Estos polimeros pueden mostrar un mecanismo de rotura quebradiza en condiciones fisiologicas en el que hay poca o ninguna deformacion plastica antes del fallo. Una endoprotesis vascular fabricada a partir de dichos polimeros puede tener tenacidad insuficiente para el intervalo de uso de una endoprotesis vascular. Como resultado, pueden inducirse grietas, particularmente en regiones de deformacion elevada, lo que puede dar como resultado fallo mecanico de la endoprotesis vascular.

Ademas, el retroceso puede resultar de fluencia y relajacion del esfuerzo que resultan de la relajacion o la reorganization de cadenas polimericas. La fluencia se refiere a la deformacion gradual que se produce en una construction polimerica sometida a una carga aplicada. La relajacion del esfuerzo se produce cuando la deformacion bajo esfuerzo (o deformacion) es constante y se manifiesta mediante una a reduction de la fuerza (esfuerzo) requerida para mantener una deformacion constante.

El envejecimiento fisico tambien puede ser un problema con dichos polimeros semicristalinos. El envejecimiento fisico, tal como se usa en el presente documento, se refiere a densificacion en las regiones amorfas de un polimero semicristalino. La densificacion es el incremento de densidad de un material o region de un material y resulta de la reordenacion de las cadenas polimericas. La densificacion tiende a reducir la tenacidad a la rotura de un polimero.

En general, las propiedades mecanicas de un polimero dependen de su morfologia o microestructura. Diversas realizaciones de la presente invention incluyen procesar una construccion polimerica que es un precursor de una endoprotesis vascular para obtener propiedades mecanicas deseables o seleccionadas de la endoprotesis vascular. Dichas propiedades mecanicas deseables o seleccionadas pueden corresponder a una estructura o morfologia particular. Realizaciones de la presente invencion incluyen ajustar las condiciones de procesamiento para obtener propiedades seleccionables o deseables.

La morfologia incluye, aunque sin limitarse a, cristalinidad, orientation molecular de cadenas polimericas y tamano de los cristales. Un polimero puede ser completamente amorfo, parcialmente cristalino, o casi completamente cristalino. Un polimero parcialmente cristalino incluye regiones cristalinas separadas por regiones amorfas. El grado de cristalinidad es la suma de todas las regiones cristalinas. La orientacion molecular se refiere a la orientacion relativa de cadenas polimericas a lo largo de un eje longitudinal o covalente de las cadenas polimericas. La orientacion puede referirse a la orientacion de cadenas polimericas tanto de las regiones cristalinas como de las regiones amorfas.

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La relacion entre la morfologia y las propiedades mecanicas puede usarse para aliviar algunos de los inconvenientes de los polimeros semicristalinos mencionados anteriormente. En general, el modulo de un polimero se incrementa a medida que se incrementa la cristalinidad. Tal como se ha mencionado anteriormente, un polimero semicristalino con un alto grado de cristalinidad puede ser quebradizo y es susceptible a agrietamiento. Un polimero amorfo puede ser mas flexible o ductil, pero puede tener una resistencia radial insuficiente. Adicionalmente, el tamano de las regiones cristalinas en un polimero puede afectar a las propiedades mecanicas. Se cree que reducir el tamano de las regiones o dominios cristalinos, mientras se mantiene un grado de cristalinidad en un polimero, incrementa la tenacidad a la rotura del polimero.

Ademas, la resistencia y la tenacidad de un polimero pueden resultar afectadas por la orientacion de las cadenas polimericas. La tenacidad de un polimero semicristalino puede incrementarse induciendo orientacion de cadenas polimericas en las regiones tanto cristalinas como amorfas. Ademas, la resistencia del polimero tambien se incrementa a lo largo de la direction de orientacion preferida.

Se cree que los dominios cristalinos pueden actuar como puntos de reticulation para unir cadenas polimericas en las regiones amorfas entre los dominios. Dominios mas pequenos a un grado de cristalinidad dado dan como resultado un mayor numero de dominios y moleculas de union, dando como resultado tenacidad incrementada. La resistencia y la tenacidad de las regiones amorfas pueden incrementarse adicionalmente induciendo orientacion en las regiones amorfas. Se espera que un mayor numero de puntos de reticulacion y moleculas de union con orientacion inducida puedan causar una mayor resistencia y tenacidad a la rotura.

Ciertas realizaciones de la presente invention incluyen procesar una construction precursora de endoprotesis vascular, tal como un tubo polimerico, para modificar la morfologia del polimero en la construccion, de modo que la construccion tenga propiedades deseadas o seleccionadas. Los expertos en la materia saben bien que las propiedades mecanicas de un polimero pueden modificarse aplicando esfuerzo a un polimero. James L. White y Joseph E. Spruiell, Polymer and Engineering Science, 1981, Vol. 21, No. 13. La aplicacion de esfuerzo pude inducir orientacion molecular a lo largo de la direccion del esfuerzo que puede modificar propiedades mecanicas a lo largo de la direccion del esfuerzo aplicado. La orientacion inducida en construcciones tales como tubos polimericos puede ser particularmente util, dado que los tubos formados por extrusion tienden a no poseer ningun, o sustancialmente ningun, alineamiento de cadenas polimericas en la direccion circunferencial. Un tubo hecho a partir de moldeo por inyeccion tiene un grado relativamente bajo de alineamiento de cadena polimerica en las direcciones tanto axial como circunferencial.

En ciertas realizaciones, el procesamiento de la construccion precursora de endoprotesis vascular puede incluir deformation de un tubo polimerico radial y axialmente para obtener propiedades mecanicas seleccionadas o deseables. El procesamiento modifica caracteristicas estructurales o morfologicas de la construccion polimerica incluyendo cristalinidad, tamano de los cristales, y orientacion molecular. El procesamiento incluye deformar radialmente un tubo polimerico a traves de aplicacion de una fuerza radial dirigida hacia fuera. La fuerza radial puede ser a partir de una presion interna de un fluido en el tubo que esta por encima de la presion ambiente. La presion ambiente corresponde a la presion fuera del tubo que esta normalmente en o cerca de presion atmosferica.

Ademas, la deformacion puede facilitarse calentando el tubo antes de la deformacion. Adicionalmente, el tubo tambien puede calentarse antes de y durante la deformacion del tubo. En la presente invencion, el tubo se calienta a una temperatura por encima de la Tg del polimero del tubo.

En realizaciones adicionales, el tubo polimerico puede deformarse o estirarse axialmente. El tubo puede deformarse axialmente aplicando una fuerza de traction en un extremo con el otro extremo fijado o aplicando una fuerza de traction en ambos extremos. La temperatura del tubo puede incrementarse hasta una temperatura de deformacion antes de la deformacion del tubo y mantenerse a la temperatura de deformacion durante la deformacion. La temperatura de deformacion puede estar en un intervalo en o ligeramente por debajo de la Tg del polimero del tubo hasta la temperatura de fusion del polimero del tubo. “Ligeramente por debajo de" la Tg puede referirse a temperaturas del 5 % por debajo de la Tg hasta la Tg del polimero. La temperatura del tubo tambien puede incrementarse a una velocidad constante o no lineal durante la deformacion.

El grado de expansion radial, y por lo tanto orientacion y resistencia radial inducidas, de un tubo puede cuantificarse mediante una proportion de expansion radial (ER):

Diametro interno del tubo expandido Diametro interno original del tubo

La proporcion de ER tambien puede expresarse como un porcentaje de expansion:

% de expansion radial = (proporcion de ER - 1) * 100 %

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Analogamente, el grado de extension axial, y por lo tanto orientacion y resistencia axial inducidas, puede cuantificarse mediante una proporcion de extension axial (EA):

____Longitud del tubo expandido

Longitud original del tubo

La proporcion de EA tambien puede expresarse como porcentaje de expansion:

% de expansion axial = (proporcion de EA - 1) * 100 %

En realizaciones adicionales, el tubo deformado puede ser termoendurecido o recocido mientras que el tubo se mantiene en el estado deformado. En dichas realizaciones, la presion interna en el tubo o la tension axial pueden estar en niveles que mantienen el tubo en el estado deformado. El tubo deformado tambien puede mantenerse a la temperatura de deformacion o a una temperatura por encima o por debajo de la temperatura de deformacion. El termoendurecimiento o recocido puede liberar tensiones internas en el polimero. Ademas, el termoendurecimiento o recocido permite que continue la cristalizacion, dando como resultado un incremento adicional de la cristalinidad. Durante el termoendurecimiento o recocido, se permite que las cadenas polimericas se reorganicen para aproximarse a una configuracion equilibrada, aliviando tensiones internas.

Adicionalmente, el tubo deformado puede refrigerarse a continuacion. El tubo puede refrigerarse lentamente desde por encima de la Tg a por debajo de la Tg. Como alternativa, el tubo puede refrigerarse rapidamente o enfriarse rapidamente por debajo de la Tg a una temperatura ambiente. El tubo puede mantenerse en el diametro deformado durante la refrigeracion.

En ciertas realizaciones de la presente invention, un tubo polimerico puede deformarse mediante moldeo por soplado. Un aparato de soplado de globos puede adaptarse para deformar radialmente un tubo polimerico. En el moldeo por soplado, un tubo puede deformarse radialmente transportando un fluido al interior del tubo, lo que incrementa la presion interna en el tubo. El tubo polimerico puede deformarse axialmente aplicando una fuerza de traction mediante una fuente de tension en un extremo mientras se mantiene el otro extremo estacionario. Como alternativa, una fuerza de traccion puede aplicarse en ambos extremos del tubo. El tubo puede extenderse axialmente antes, durante, y/o despues de la expansion radial.

En algunas realizaciones, el moldeo por soplado puede incluir en primer lugar colocar un tubo en un miembro o molde cilindrico. El molde controla el grado de deformacion radial del tubo limitando la deformacion del diametro externo o la superficie del tubo hasta el diametro interno del molde. El diametro interno del molde puede corresponder a un diametro menor que o igual a un diametro deseado del tubo polimerico. Como alternativa, la temperatura y la presion del fluido pueden usarse para controlar el grado de deformacion radial, limitando la deformacion del diametro interno del tubo como alternativa a o en combination con el uso del molde.

Tal como se ha indicado anteriormente, la temperatura del tubo se calentara a temperaturas por encima de la Tg del polimero durante la deformacion. El tubo polimerico tambien puede calentarse antes de, durante y posteriormente a la deformacion. En algunas realizaciones, el tubo se calienta trasladando una fuente de calentamiento a lo largo del eje cilindrico del tubo. A medida que la fuente de calor se traslada y calienta el tubo, la deformacion radial se propaga a lo largo del eje del tubo. En otras realizaciones, ademas de la fuente de calor, el tubo puede calentarse mediante el molde o el fluido transportarse al interior del tubo para expandir el tubo. El molde puede calentarse, por ejemplo, mediante elementos de calentamiento sobre, en y/o adyacentes al molde.

Ciertas realizaciones pueden incluir en primer lugar sellar, bloquear o cerrar un tubo polimerico en un extremo distal. El extremo puede estar abierto en posteriores etapas de fabrication. El fluido, (convencionalmente un gas tal como aire, nitrogeno, oxigeno, argon, etc.) puede ser transportado a continuacion a un extremo proximal del tubo polimerico para incrementar la presion en el tubo. La presion del fluido en el tubo expande radialmente el tubo.

Adicionalmente, la presion dentro del tubo, la tension a lo largo del eje cilindrico del tubo, y la temperatura del tubo pueden mantenerse por encima de niveles ambiente durante un periodo de tiempo para permitir que el tubo polimerico se termoendurezca. El termoendurecimiento puede incluir mantener un tubo a una temperatura mayor que o igual a la Tg del polimero y menor que la Tm del polimero durante un periodo de tiempo seleccionado. El periodo de tiempo seleccionado puede estar entre aproximadamente un minuto y aproximadamente dos horas, o mas estrechamente, entre aproximadamente dos minutos y aproximadamente diez minutos. El tubo polimerico puede refrigerarse a continuacion a por debajo de su Tg antes o despues de reducir la presion y/o reducir la tension. Refrigerar los tubos ayuda a garantizar que el tubo mantiene la forma, tamano y longitud apropiados despues de su formation. Tras la refrigeracion, el tubo deformado conserva la longitud y la forma impuestas por una superficie interna del molde.

Las figuras 3A-C representan un sistema de moldeo por soplado esquematico 300 que ilustra la deformacion de un tubo polimerico con moldeo por soplado. En algunas realizaciones, un tubo polimerico para uso en la fabricacion de una endoprotesis vascular puede tener un diametro de 1-3 mm. Sin embargo, la presente invencion es aplicable a

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tubos polimericos de menos de 1 mm o de mas de 3 mm. El grosor de la pared del tubo polimerico puede ser 0,030,06 mm, sin embargo, la presente invencion es aplicable a tubos con un grosor de la pared menor de 0,03 mm y mayor de 0,06 mm.

La figura 3A representa una seccion transversal axial de un tubo polimerico 301 con un diametro externo no deformado 305 colocado dentro de un molde 310. El molde 310 limita la deformacion radial del tubo polimerico 301 a un diametro 315, el diametro interno del molde 310. El tubo polimerico 301 puede estar cerrado en un extremo distal 320. El extremo distal 320 puede abrirse en posteriores etapas de fabricacion. Un fluido puede ser transportado, tal como se indica mediante una flecha 325, al interior de un extremo proximal abierto 321 del tubo polimerico 301 para incrementar una presion interna dentro del tubo 301 para deformar radialmente el tubo 301. Una fuerza de traccion puede aplicarse en el extremo proximal 321, un extremo distal 320 o ambos.

El tubo polimerico 301 se calienta mediante una boquilla 330 con orificios para fluido que dirigen el fluido calentado en dos ubicaciones circunferenciales del tubo 310, tal como se muestra mediante las flechas 335 y 340. La figura 3B representa una seccion transversal radial que muestra el tubo 301, el molde 310 y la boquilla 330 que tiene miembros estructurales 360. Orificios para fluido adicionales pueden estar colocados en otras ubicaciones circunferenciales del tubo 310. El fluido calentado fluye alrededor del tubo 301, tal como se muestra mediante las flechas 355, para calentar el molde 310 y el tubo 301 a una temperatura por encima de temperatura ambiente.

La boquilla 330 se traslada a lo largo del eje longitudinal delo tubo 310 tal como se muestra mediante las flechas 365 y 367. A medida que la boquilla 330 se traslada a lo largo del eje del molde 310, el tubo 301 se deforma radialmente. El incremento de la temperatura del tubo 301 y la presion incrementada causan deformacion del tubo 301, tal como se representa en la figura 3C.

La figura 3C representa el sistema 300 con una seccion de deformacion 372 y una seccion deformada 370 del tubo 301. La seccion 372 se deforma radialmente, tal como se muestra mediante una flecha 380. La seccion deformada 370 tiene un diametro externo que es el mismo que el diametro interno del molde 310.

Los parametros de procesamiento del proceso de deformacion descrito anteriormente incluyen, aunque sin limitarse a, la temperatura de deformacion, la presion (o fuerza) de deformacion, la velocidad de traslacion de la boquilla, la temperatura de termoendurecimiento y el tiempo de termoendurecimiento. Se espera que la velocidad de deformacion dependa al menos de la presion de deformacion, la temperatura de deformacion, y la velocidad de traslacion de la fuente de calor o la boquilla. La velocidad de deformacion tiene tanto un componente radial en la direccion radial como un componente axial que corresponde a la velocidad de propagation de la deformacion radial a lo largo del eje del tubo. La deformacion en la direccion radial se muestra mediante la flecha 380 en la figura 3C y el componente axial se muestra mediante una flecha 382 en la figura 3C. Se espera que la velocidad de deformacion radial tenga una mayor dependencia de la presion de deformacion y el componente axial tenga una mayor dependencia de la velocidad de traslacion de la fuente de calor a lo largo del eje del tubo. Dado que la deformacion de un polimero es un proceso dependiente del tiempo, se espera que la velocidad de deformacion tambien afecte a la morfologia y la estructura del polimero deformado. Se espera que la morfologia y, en consecuencia, las propiedades mecanicas del tubo deformado dependan de los parametros de procesamiento.

Realizaciones de la presente invencion incluyen determinar u optimizar parametros de procesamiento de un proceso de moldeo por soplado de un tubo polimerico. En dichas realizaciones, los parametros de procesamiento se determinan o se optimizan para conseguir o proporcionar propiedades mecanicas deseadas de una endoprotesis vascular fabricada a partir del tubo moldeado por soplado o deformado.

Los parametros de procesamiento se determinan u optimizan para obtener una morfologia seleccionada del polimero del tubo deformado que proporciona las propiedades mecanicas deseadas. Adicionalmente, en dichas realizaciones, los parametros de procesamiento incluyen, aunque sin limitarse a, la temperatura de deformacion, presion de deformacion y la velocidad de la boquilla. Realizaciones adicionales de la presente invencion incluyen controlar, ajustar o modificar parametros de procesamiento de un proceso de moldeo por soplado de un tubo polimerico que proporcionan las propiedades mecanicas deseadas. En estas realizaciones, una endoprotesis vascular se fabrica a continuation a partir del tubo moldeado por soplado.

En algunas realizaciones, los parametros de procesamiento que proporcionan propiedades mecanicas deseadas pueden determinarse u optimizarse moldeando por soplado dos o mas tubos. Uno o mas de los parametros de procesamiento pueden modificarse de modo que dos o mas tubos se moldean por soplado con al menos un parametro de procesamiento diferente. A continuacion pueden fabricarse endoprotesis vasculares a partir de los tubos y las propiedades mecanicas y el rendimiento determinarse para las endoprotesis vasculares usando tecnicas de ensayo conocidas. Por ejemplo, pueden determinarse la resistencia radial y el modulo. La tenacidad y la resistencia a la rotura pueden evaluarse examinando la fractura y rotura de puntales cuando las endoprotesis vasculares se expanden hasta un diametro de despliegue o mayor que un diametro de despliegue. Adicionalmente, la morfologia (por ejemplo, cristalinidad, orientation molecular de cadenas polimericas y tamano de los cristales) de los tubos puede determinarse mediante tecnicas de ensayo conocidas, tal como se describe en los ejemplos a continuacion.

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Ademas, las propiedades mecanicas deseadas pueden incluir resistencia radial elevada, tenacidad elevada, modulo elevado, y bajo retroceso. Una endoprotesis vascular polimerica fabricada a partir del tubo polimerico puede tener una elevada resistencia al fallo tras la expansion de la endoprotesis vascular. La elevada resistencia al fallo puede demostrarse mediante pocas o ninguna grieta en puntales de una endoprotesis vascular o ningun puntal roto tras la expansion de la endoprotesis vascular hasta un diametro de despliegue. En dichas realizaciones, los parametros de procesamiento pueden modificarse para cambiar las caracteristicas morfologicas, tales como cristalinidad, orientacion molecular de cadenas polimericas y tamano de los cristales.

En ciertas realizaciones, la velocidad de propagacion axial, la velocidad de deformacion radial, la temperatura de deformacion, o cualquier combinacion de las mismas puede optimizarse y controlarse para proporcionar propiedades mecanicas seleccionadas o deseadas de una endoprotesis vascular tales como resistencia a la rotura seleccionada. En dichas realizaciones, la velocidad de propagacion axial o la velocidad de deformacion radial pueden controlarse o ajustarse mediante la presion de deformacion, velocidad de traslacion de la fuente de calor, o una combinacion de las mismas.

La temperatura del proceso de deformacion se usa para controlar el grado de cristalinidad y el tamano de los dominios cristalinos. En general, la cristalizacion tiende a producirse en un polimero a temperaturas entre la Tg y la Tm del polimero. La velocidad de cristalizacion en este intervalo varia con la temperatura. La figura 4 representa un diagrama esquematico de la velocidad de nucleacion de cristales (Rn), la velocidad de crecimiento de cristales (Rcg), y la velocidad global de cristalizacion (Rco). La velocidad de nucleacion de cristales es la velocidad de crecimiento de nuevos cristales y la velocidad de crecimiento de cristales es la velocidad de crecimiento de cristales formados. La velocidad global de cristalizacion es la suma de las curvas de Rn y Rcg.

En ciertas realizaciones, la temperatura del tubo durante la deformacion esta controlada para tener una velocidad de cristalizacion que proporciona un grado de cristalizacion y una distribucion del tamano de los cristales seleccionados. En algunas realizaciones, la temperatura puede estar en un intervalo en el que la velocidad de nucleacion de cristales es mayor que la velocidad de crecimiento de cristales. Por ejemplo, tal como se muestra en la figura 4, la temperatura puede estar en un intervalo tal como se muestra mediante “X”. En dichas realizaciones, la temperatura puede estar en un intervalo en el que la velocidad de nucleacion de cristales es relativamente alta y la velocidad de crecimiento de cristales es relativamente baja. Por ejemplo, la temperatura puede estar en un intervalo donde la proporcion de la velocidad de nucleacion de cristales respecto a la velocidad de crecimiento de cristales es 2, 5, 10, 50, 100, o mayor que 100. De acuerdo con la invencion, la temperatura es de aproximadamente la Tg a aproximadamente 0,6(Tm - Tg) + Tg o de aproximadamente la Tg a aproximadamente 0,9(Tm - Tg) + Tg.

En estas condiciones, el polimero resultante puede tener un numero relativamente grande de dominios cristalinos que son relativamente pequenos. A medida que el tamano de los dominios cristalinos disminuye junto con un incremento del numero de dominios, la tenacidad a la rotura del polimero puede incrementarse, reduciendo o minimizando el comportamiento quebradizo. Deformando el tubo polimerico tal como se ha descrito, el tamano de los cristales puede variar entre menos de aproximadamente 15, menos de aproximadamente 10, menos de aproximadamente 6, menos de aproximadamente 2, o menos de aproximadamente 1 micrometro.

La figura 5 representa resultados experimentales para la Rcg de PLLA. (Eur. Polymer Journal, 2005) A temperaturas mas bajas, existe una velocidad de nucleacion rapida y una velocidad de crecimiento de cristales lenta y a temperaturas mas elevadas, existe velocidad de nucleacion lenta y velocidad de crecimiento de cristales rapida.

De acuerdo con la invencion, los parametros de procesamiento estan modificados para obtener una morfologia correspondiente a una estructura amorfa que tiene dominios cristalinos relativamente pequenos con cadenas polimericas que tienen un alto grado de orientacion. El tamano de los dominios cristalinos puede minimizarse ajustando una temperatura en el intervalo X mostrado en la figura 4. Una presion y una velocidad de la boquilla tambien pueden ajustarse para obtener las propiedades mecanicas deseadas. Tal como se muestra en los ejemplos a continuacion, la presion de deformacion y la velocidad de la boquilla pueden ajustarse para incrementar la resistencia y la tenacidad del tubo polimerico deformado.

Los polimeros pueden ser bioestables, bioabsorbibles, biodegradables o bioerosionables. Bioestables se refiere a polimeros que no son biodegradables. Los terminos biodegradables, bioabsorbibles y bioerosionables se usan de forma intercambiable y se refieren a polimeros que son capaces de degradarse y/o erosionarse completamente cuando se exponen a fluidos corporales tales como sangre y pueden ser reabsorbidos, absorbidos y/o eliminados gradualmente por el cuerpo. Los procesos de disolucion y eventual absorcion y eliminacion del polimero pueden ser causados mediante, por ejemplo, hidrolisis, procesos metabolicos, erosion en masa o superficial, y similares.

Se entiende que, despues de que el proceso de degradacion, erosion, absorcion y/o resorcion se ha completado, no quedara ninguna parte de la endoprotesis vascular o en el caso de aplicaciones de revestimiento sobre una estructura de soporte biostable, no quedara ningun polimero en el dispositivo. En algunas realizaciones, pueden quedar atras restos o un residuo muy despreciable. Para endoprotesis vasculares fabricadas a partir de un polimero biodegradable, la endoprotesis vascular esta concebida para permanecer en el cuerpo durante un periodo de tiempo hasta que su funcion pretendida de, por ejemplo, mantener la permeabilidad vascular y/o la administracion de

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farmacos, se ha cumplido.

Ejemplos representativos de poKmeros que pueden usarse para fabricar o revestir un dispositivo medico implantable incluyen, aunque sin limitarse a, poli(N-acetilglucosamina) (quitina), quitosano, poli(hidroxivalerato), poli(lactido-co- glicolido), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), poliortoester, polianhidrido, poli(acido glicolico), poli(glicolido), poli(acido L-lactico), poli(L-lactido), poli(acido D,L-lactico), poli(D,L-lactido), poli(caprolactona), poli(carbonato de trimetileno), poliester amida, poli(carbonato del acido-co-trimetilenglicolico), co-poli(eter-esteres) (por ejemplo, PEO/PLA), polifosfacenos, biomoleculas (tales como fibrina, fibrinogeno, celulosa, almidon, colageno y acido hialuronico), poliuretanos, siliconas, poliesteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolimeros de etileno- alfaolefina, polimeros y copoKmeros acrilicos distintos de poliacrilatos, polimeros y copoKmeros de haluros de vinilo (tales como cloruro de polivinilo), eteres de polivinilo (tales como eter metilico de polivinilo), haluros de polivinilideno (tales como el cloruro de polivinilideno), poliacrilonitrilo, cetonas de polivinilo, aromaticos de polivinilo (tales como poliestireno), esteres de polivinilo (tales como acetato de polivinilo), copolimeros de acrilonitrilo-estireno, resinas de ABS, poliamidas (tales como Nylon 66 y policaprolactama), policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, polieteres, poliuretanos, rayon, rayon-triacetato, celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, acetato butirato de celulosa, celofan, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, eteres de celulosa, y carboximetilcelulosa. Otro tipo de polimero basado en poli(acido lactico) que se puede usar incluye copolimeros de injerto, y copolimeros de bloque, tales como copolimeros de bloque AB (“copolimeros dibloque”) o copolimeros de bloque ABA (“copolimeros tribloque”), o mezclas de los mismos.

Ejemplos representativos adicionales de polimeros que pueden ser especialmente muy adecuados para uso para fabricar o revestir un dispositivo medico implantable incluyen copolimero de etileno y alcohol vimlico (comunmente conocido por el nombre EVOH generico o por el nombre comercial EVAL), poli(metacrilato de butilo), poli(fluoruro de vinilideno-co-hexafluororpropeno) (por ejemplo, SOLEF 21508, disponible de Solvay Solexis PVDF, Thorofare, NJ), fluoruro de polivinilideno (conocido tambien como KYNAR, disponible de Atofina Chemicals, Philadelphia, PA), copolimeros de etileno-acetato de vinilo y polietilenglicol.

Ejemplos

Los ejemplos y datos experimentales descritos a continuation son para fines ilustrativos solamente y no pretenden, de ninguna manera, limitar la invention. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ayudar a entender la invention, pero debe entenderse que la invencion no esta limitada a los materiales o procedimientos particulares de los ejemplos.

Ejemplo 1

El siguiente ejemplo describe el ajuste o la optimization de la morfologia y las propiedades mecanicas de tubos de PLLA expandidos. Un soplador o expansor con globo disponible en el mercado se uso para expandir radialmente los tubos polimericos. El expansor se modifico para permitir el cambio en la morfologia en diferentes condiciones del proceso. El expansor modificado incluye una funcion de control de desplazamiento. La funcion de control de desplazamiento permite la fabrication de muestras de tubo expandido con diferentes propiedades mecanicas de la misma fuente o lote de tubos extruidos.

Se estudio el efecto de tres parametros del proceso sobre la morfologia del tubo polimerico y las propiedades mecanicas de las endoprotesis vasculares. Estos parametros incluyen la temperatura de deformation, la presion de deformation y la velocidad de la boquilla. Los tubos se deformaron usando dos valores diferentes para cada parametro, para examinar la influencia de los parametros y diferentes combinaciones de valores de parametros sobre las propiedades de los tubos y las endoprotesis vasculares. Se realizaron series de deformacion usando tres combinaciones de estos valores para determinar valores y combinaciones optimos para los valores de parametros.

La tabla 1 enumera los valores de la temperatura de deformacion y la presion y velocidad de deformacion relativas. Se usaron temperaturas y presiones altas y bajas y velocidades lentas y rapidas de la boquilla. Se espera que los diferentes valores de parametro proporcionen diferentes velocidades de cristalizacion, velocidades de deformacion radial y velocidades de deformacion axial. La elevada temperatura proporciona una velocidad de cristalizacion mas elevada en comparacion con la baja temperatura. La elevada presion proporciona una velocidad de deformacion radial mas elevada en comparacion con la presion baja. La rapida velocidad de la boquilla proporciona una velocidad de deformacion axial mas elevada que la velocidad de la boquilla lenta.

Tabla 1. Valores de temperatura de deformacion y presion de deformacion

Temp (°F)

Presion relativa Velocidad relativa

200 (93,3 °C)

Baja Lenta

300 (149 °C)

Alta rapida

Los tubos se deformaron usando tres combinaciones u opciones diferentes de los valores de parametro mostrados en la tabla 1. La tabla 2 enumera las tres combinaciones de los valores de parametros de procesamiento.

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Tabla 2. Combinaciones u opciones de parametros de procesamiento.

Opcion

Temp Presion Velocidad

1

Alta Alta Rapida

2

Baja Alta Lenta

3

Baja Baja Lenta

Se deformaron tubos polimericos en las condiciones de procesamiento para cada opcion. Los tubos se transformaron a continuacion en endoprotesis vasculares para ensayos mecanicos. La figura 6 ilustra el patron de endoprotesis vascular de la endoprotesis vascular usada en los ensayos. Las endoprotesis vasculares se disenaron para despliegue de 3,0 mm. Las endoprotesis vasculares se envejecieron mediante termoendurecimiento en un horno a 40 °C durante 16 horas. Se desplegaron endoprotesis vasculares a 3,5 mm y 4,0 mm para inducir fallo durante los ensayos. Esta tecnica de ensayo permite la observacion de fallo de la endoprotesis vascular temprano en condiciones extremas. Las endoprotesis vasculares se fabricaron a partir de tubos con la misma dimension de tubos expandidos, con diferentes condiciones de procesamiento usadas para expandir los tubos.

La tenacidad de las endoprotesis vasculares se evaluo a traves de comparacion del numero de grietas observadas en las muestras de endoprotesis vascular en el punto temporal cero cuando se despliegan a diametros de 3,5 mm y 4 mm. La figura 7 es un grafico que muestra el numero de grietas observadas en endoprotesis vasculares fabricadas a partir de tubos procesados usando las opciones 2 y 3. Se determinaron dos intervalos de tamano de grietas diferentes: “>25 %” se refiere a grietas mayores del 25 % de la anchura del puntal. “>50 %” se refiere a grietas mayores del 50 % de la anchura del puntal. Tal como se muestra en la figura 7, el numero de grietas para las endoprotesis vasculares de la opcion 3 para cada tamano de grieta es menor que el tamano de grietas correspondiente para endoprotesis vasculares de la opcion 2.

La tabla 3 muestra datos de grietas para endoprotesis vasculares fabricadas a partir de tubos procesados con parametros de la opcion 1 y la opcion 2. Se muestran los resultados para cuatro endoprotesis vasculares en cada opcion. La tabla 3 muestra que, para endoprotesis vasculares desplegadas a 3,5 mm, el numero acumulativo de grietas para endoprotesis vasculares de la opcion 2 en cada intervalo de numero de grietas es menor que para endoprotesis vasculares de la opcion 1. No se observaron puntales rotos a 3,5 mm para ninguna de las endoprotesis vasculares ensayadas. Las endoprotesis vasculares de la opcion 1 presentaban mas puntales rotos en despliegue a 4 mm que las endoprotesis vasculares de la opcion 2.

Tabla 3. Recuentos de grietas para endoprotesis vasculares fabricadas a partir de tubos procesados con parametros _____________de procesamiento de la opcion 1 (300 °F [149 °C]) y la opciQn 2 (200 °F [93,3 °C1)._____________

Endoprotesis vascular

Temp. de expansion (°F) Grieta >25 % a 3,5 mm Grieta 50 % a 3,5 mm Puntal roto a 3,5 mm Puntal roto a 4,0 mm

B-1

200 (93,3 °C) 0 0 0 0

B-2

200 (93,3 °C) 2 0 0 2

B-3

200 (93,3 °C) 0 0 0 0

B-4

200 (93,3 °C) 2 0 0 0

C-1

300 (149 °C) 4 2 0 10

C-2

300 (149 °C) 4 1 0 7

C-3

300 (149 °C) 2 1 0 4

C-4

300 (149 °C) 3 1 0 5

La tabla 4 resume la comparacion de las tres opciones de procesamiento mostradas en la tabla 2. Tal como se muestra, la opcion 3 proporciona el mejor rendimiento mecanico que se demuestra en la figura 7 y la tabla 3. El aspecto de los tubos deformados tambien resulta afectado por las condiciones de procesamiento. Los parametros de la opcion 3 dan como resultado un tubo que tiene un aspecto transparente. Se cree que la opcion 3 proporciona el mejor rendimiento mecanico en parte debido a los resultados de temperatura mas baja en la formacion de un mayor numero de dominios cristalinos mas pequenos. Adicionalmente, la opcion 3 es mejor dado que la velocidad de deformacion mas lenta facilita el desarrollo de una estructura molecular orientada con tensiones internas reducidas.

Tabla 4. Resumen de resultados para las opciones 1, ^ 2 y 3.

Opcion

Temp. Presion Velocidad Aspecto Rendimiento de la endoprotesis vascular Desarrollo de morfologia

1

Alta Alta Rapida Transparente Peor Temp. de cristalizacion mas rapida Deformacion mas rapida Cristalinidad mas alta, orientacion amorfa mas baja

2

Baja Alta Lenta Opaco Mejor Deformacion mas rapida en direccion radial Velocidad de cristalizacion mas baja

3

Baja Baja Lenta Transparente El mejor Velocidad de deformacion mas lenta

Velocidad de cristalizacion mas baja

Ejemplo 2

La tabla 5 representa condiciones de procesamiento deseables para expandir un tubo que proporcionan buen 5 rendimiento de la endoprotesis vascular para tres materiales de endoprotesis vascular. El primer material es 100 % PLLA. El segundo es una mezcla de PLLA/polimero elastomerico que incluye PLLA con un copolimero de bloques dispersado para incrementar la tenacidad. El copolimero elastomerico es (CL-co-GA)-b-PLLA. Los bloques de (CL- co-GA) forman una fase elastomerica dispersada y el bloque de PLLA incrementa la adhesion entre la matriz de PLLA y la fase elastomerica. El tercer material es la mezcla polimerica con nanoparticulas de bioceramica 10 dispersadas.

Tabla 5. Parametros de expansion del tubo deseables para tres materiales de endoprotesis vascular.

Serie

Temp (°F) Presion (psi) Velocidad (mm/s) Aspecto Rendimiento de la endoprotesis vascular PoKmero

1

200±20 (93,3±11,1 °C) 130 ±20 (8,96 ± 1,38 bar) 0.6 Transparente Bueno 100 % PLLA

2

190 ±10 (87,8 ± 5,6 °C) 120 ±20 (8,27 ± 1,38 bar) 0.6 Opaco Bueno Mezcla de PLLA/Copolimero elastomerico

3

190 ±10 (87,8 ± 5,6 °C) 120 ±20 (8,27 ± 1,38 bar) 0.6 Opaco Bueno PLLA/Copolimero elastomerico/nano- particulas

Ejemplo 3

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El siguiente ejemplo describe un estudio sobre el efecto de la temperatura de deformacion sobre la morfologia para tubos de PLLA expandidos. La tabla 6 enumera las cuatro muestras que fueron estudiadas. Las muestras de endoprotesis vascular 1 y 4 se fabricaron a partir de tubos expandidos a 200 °F (93,3 °C) y las muestras 2 y 3 se fabricaron a partir de tubos expandidos a 300 °F (149 °C).

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Tabla 6. Dimension del tubo, proporcion de expansion y aspecto de las muestras de endoprotesis vascular.

Antes de la ex pansion Despues de la expansion % de ER Aspecto

DI DO ID OD

n.°1

0,017 0,0565 0,073 0,0845 329 % Transparente

n.°2

0,016 0,06 0,082 0,094 412 % Turbio

n.°3

0,014 0,06 0,082 0,094 486 % Turbio

n.°4

0,024 0,074 0,125 0,137 421 % Turbio

Se uso calorimetria diferencial de barrido (DSC) para determinar la cristalinidad de cada una de las muestras. La tabla 7 enumera la entalpia de cristalizacion, entalpia de fusion y el % de cristalinidad para cada muestra. Tal como 25 se esperaba, el % de cristalinidad es menor para las muestras 1 y 4 que para las muestras 2 y 3 debido a la mas elevada velocidad de crecimiento de cristales a la temperatura mas alta.

T abla 7. Resultados de DSC para tubos expandidos.

VHc (J/g) VHm (J/g) Xc(%)

n.°1

3,332 51,17 51,4 %

n.°2

1,285 49,87 52,2 %

n.°3

0,8725 49,85 52,7 %

n.°4

1,576 48,19 50,1 %

30 Se uso dispersion de rayos X con angulo grande (WAXS) para determinar el tamano de los cristales en los tubos expandidos. Las muestras de tubo se exploraron tanto horizontalmente a lo largo del eje del tubo como verticalmente perpendicular al eje del tubo. La tabla 8 muestra los resultados de la WAXS para las cuatro muestras de

endoprotesis vascular. Tal como se esperaba, las muestras 1 y 4 presentaban tamanos de los cristales mas pequenos que las muestras 2 y 3, dado que la velocidad de crecimiento de cristales es menor a la temperatura mas baja.

5 ______Tabla 8. Tamano de los cristales de las muestras de rayos X

Muestra

Ancho de linea 20 Tamano del cristal/nm

n.°1

H 0,83261 16,456 9,95

V

0,7590 16,414 10,9

n.°2

H 0,58275 16,457 14,2

V

0,49191 16,477 16,8

n.°3

H 0,60212 16,509 13,8

V

0,56963 16,546 14,5

n.°4

H 0,95572 16,427 8,67

V

0,73321 16,478 11,3

Claims (4)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   REIVINDICACIONES

   1. Un metodo para fabricar una endoprotesis vascular, que comprende:

   incrementar una presion interna de un tubo hasta una presion de deformacion;

   trasladar una fuente de calor a lo largo de un eje del tubo polimerico para calentar el tubo a una temperatura de deformacion;

   permitir que el tubo se expanda radialmente a medida que la fuente de calor se traslada a lo largo del eje del tubo polimerico, de modo que el calentamiento del tubo y el incremento de la presion permiten que el tubo se expanda radialmente;

   controlar uno o mas parametros del proceso para proporcionar una resistencia a la rotura seleccionada para una endoprotesis vascular fabricada a partir del tubo, en donde los parametros del proceso se seleccionan entre el grupo que consiste en la presion de deformacion, la velocidad de traslacion de la fuente de calor y la temperatura de deformacion; y

   fabricar la endoprotesis vascular a partir del tubo deformado, caracterizado por que

   la temperatura de deformacion esta controlada para que sea de aproximadamente la Tg a aproximadamente 0,6 (Tm - Tg) + Tg o de aproximadamente la Tg a aproximadamente 0,9 (Tm - Tg) + Tg para proporcionar una morfologia del tubo polimerico deformado que comprenda una cristalinidad menor de aproximadamente 40 %.
2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la resistencia a la rotura seleccionada de la endoprotesis vascular comprende una resistencia a la rotura de la endoprotesis vascular cuando esta expandida radialmente.
3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la temperatura de deformacion esta controlada para proporcionar una morfologia del tubo polimerico deformado que comprende una matriz amorfa que incluye regiones cristalinas dispersadas.
4. 4. El metodo de la reivindicacion 3, en el que el tamano de los cristales es menor de aproximadamente 15 micrometros.