ES2566145T3

ES2566145T3 - Fabricación de un stent con propiedades seleccionadas en las direcciones radial y axial

Info

Publication number: ES2566145T3
Application number: ES07809689.8T
Authority: ES
Inventors: John Capek; David C. Gale; Bin Huang; Syed Faiyaz Ahmed Hossainy
Original assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Current assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-19
Publication date: 2016-04-11
Anticipated expiration: 2027-06-19
Also published as: JP2009540927A; US20070290412A1; EP2046411B1; WO2007149457A1; EP2046411A1

Abstract

Un método para fabricar un stent que comprende: determinar una relación de extensión axial y una relación de expansión radial de un tubo polimérico y un valor de un parámetro del tratamiento de deformación que resulta en un valor seleccionado de una propiedad mecánica a lo largo del eje longitudinal y/o la dirección circunferencial de un tubo extendido axialmente y/o expandido radialmente; seleccionar una temperatura para el tubo polimérico como el parámetro de tratamiento de deformación, de manera que el índice de nucleación es al menos dos veces el índice de crecimiento de cristales del polímero cuando el polímero es deformado, donde la temperatura seleccionada se elige de manera que cuando el tubo sea extendido axialmente y expandido radialmente a la temperatura seleccionada, haya una disminución en el tamaño de los dominios cristalinos y un aumento en el número de dominios cristalinos formados en el tubo deformado; extender axialmente y expandir radialmente el tubo polimérico a la temperatura seleccionada de manera que el tubo extendido axialmente y expandido radialmente tenga la relación de estiramiento axial, la relación de soplado radial e índice de nucleación a índice de crecimiento de cristales deseados para formar un tubo que tenga una tenacidad a la fractura mejorada; y fabricar un stent a partir del tubo extendido axialmente y expandido radialmente.

Description

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DESCRIPCION

Fabricacion de un stent con propiedades seleccionadas en las direcciones radial y axial ANTECEDENTES DE LA INVENClON Campo de la invencion

[0001] Esta invencion hace referencia a metodos de fabricacion de stents que tienen propiedades mecanicas seleccionadas.

Descripcion del Estado de la Tecnica

[0002] Esta invencion hace referencia a endoprotesis radialmente expandible, que esta adaptada para ser implantada en un lumen corporal. Una "endoprotesis" corresponde a un dispositivo artificial que esta situado dentro del cuerpo. Un "lumen" hace referencia a una cavidad de un organo tubular como un vaso sangumeo.

[0003] Un stent es un ejemplo de dichas endoprotesis. Los stents son dispositivos de forma generalmente cilmdrica, que funcionan para mantener abierto y a veces expandir un segmento de un vaso sangumeo u otro lumen anatomico como el tracto urinario y conductos biliares. A menudo los stents se utilizan en el tratamiento de la estenosis aterosclerotica en los vasos sangumeos. La "estenosis" hace referencia a un estrechamiento o constriccion del diametro de un conducto u orificio corporal. En dichos tratamientos, los stents refuerzan los vasos corporales y evitan la reestenosis tras la angioplastia en el sistema vascular. La "reestenosis" hace referencia a la reaparicion de estenosis en un vaso sangumeo o valvula cardfaca despues de que haya sido tratada (como mediante angioplastia con balon, implantacion de stent o valvuloplastia) con aparente exito.

[0004] El tratamiento de un sitio afectado o lesion con un stent implica la administracion e implantacion del stent. La "administracion" hace referencia a la introduccion y transporte del stent a traves de un lumen corporal hasta una region, como una lesion, en un vaso que requiere tratamiento. La "implantacion" corresponde a la expansion del stent dentro del lumen en la region de tratamiento. La administracion e implantacion de un stent se logra situando el stent en un extremo de un cateter, insertando el extremo del cateter a traves de la piel en un lumen corporal, haciendo avanzar el cateter en el lumen corporal hasta una ubicacion de tratamiento deseada, expandiendo el stent en la ubicacion de tratamiento y extrayendo el cateter del lumen.

[0005] En el caso de un stent expandible con balon, el stent se monta sobre un balon dispuesto en el cateter. Montar el stent normalmente implica comprimir o engarzar el stent sobre el balon. A continuacion, se expande el stent inflando el balon. A continuacion, el balon puede desinflarse y retirarse el cateter. En caso de un stent autoexpandible, el stent puede fijarse al cateter a traves de una envoltura retractil o una funda. Cuando el stent esta en una ubicacion corporal deseada, la envoltura puede retirarse lo que permite que el stent se autoexpanda.

[0006] El stent debe ser capaz de satisfacer una serie de requisitos mecanicos. En primer lugar, el stent debe ser capaz de soportar las cargas estructurales, a saber, fuerzas de compresion radiales, impuestas sobre el stent puesto que soporta las paredes de un vaso. Por lo tanto, un stent debe poseer una resistencia radial adecuada. La resistencia radial, que es la capacidad de un stent de resistir las fuerzas de compresion radiales, se debe a la resistencia y rigidez alrededor de una direccion circunferencial del stent. La rigidez y resistencia radial, por lo tanto, pueden describirse tambien como, rigidez o resistencia circunferencial o tangencial.

[0007] Una vez expandido, el stent debe mantener de manera adecuada su tamano y forma a lo largo de su vida util a pesar de las diversas fuerzas que puede llegar a soportar, incluyendo la carga dclica inducida por el corazon que late. Por ejemplo, una fuerza dirigida de manera radial puede tender a provocar que un stent retroceda hacia dentro. Generalmente, es deseable minimizar el retroceso.

[0008] Ademas, el stent debe poseer suficiente flexibilidad para permitir el engarce, la expansion y la carga dclica. La flexibilidad longitudinal es importante para permitir que el stent pueda manejarse a traves de una trayectoria vascular tortuosa y para permitir que se adapte a un sitio de implantacion que puede no ser lineal o puede estar sujeto a flexion. Finalmente, el stent debe ser biocompatible para no desencadenar ninguna respuesta vascular adversa.

[0009] La estructura de un stent normalmente esta compuesta por andamiaje que incluye un patron o red de elementos estructurales de interconexion a menudo denominado en la tecnica como strut (malla estructural) o brazos. El andamiaje puede formarse de cables, tubos o laminas de material enrollado en una forma cilmdrica. El andamiaje se disena de manera que el stent pueda comprimirse de forma radial (para permitir el engarce) y expandirse de forma radial (para permitir la implantacion). Se permite que un stent convencional se expanda y contraiga a traves del movimiento de los elementos estructurales individuales de un patron unos con respecto a

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otros.

[0010] Ademas, un stent medicado puede fabricarse revistiendo la superficie de un andamiaje metalico o polimerico con un portador polimerico que incluye un farmaco o agente activo o bioactivo. El andamiaje polimerico tambien puede servir como un portador de un farmaco o agente activo.

[0011] Ademas, puede resultar deseable que un stent sea biodegradable. En numerosas aplicaciones de tratamiento, la presencia de un stent en un cuerpo puede ser necesaria durante un periodo de tiempo limitado hasta que se logre su funcion prevista de, por ejemplo, mantener la permeabilidad vascular y/o administracion de farmaco. Por lo tanto, los stents fabricados a partir de materiales biodegradables, bioabsorbibles, y/o bioerosionables como polfmeros bioabsorbibles debenan configurarse para erosionarse completamente una vez que la necesidad clmica ha finalizado.

[0012] En general, existen diversos aspectos importantes en el comportamiento mecanico de los polfmeros que afectan al diseno del stent. Los polfmeros tienden a tener una resistencia mas baja que los metales por unidad de masa. Por lo tanto, los stents polimericos normalmente tienen menor resistencia circunferencial y rigidez radial que los stents metalicos de la misma dimension o similar. Una resistencia radial inadecuada contribuye potencialmente a una incidencia relativamente alta de retroceso de los stents polimericos tras la implantacion en los vasos.

[0013] Otro problema potencial con los stents polimericos es que sus struts o brazos pueden agrietarse durante el engarce y expansion, especialmente en el caso de polfmeros fragiles. Las partes localizadas del patron de stent sometidos a deformacion sustancial tienden a ser los mas vulnerables a fallar. Ademas, para tener resistencia mecanica adecuada, los stents polimericos pueden requerir struts significativamente mas gruesos que un stent metalico, lo que resulta en un perfil excesivamente grande.

[0014] Los metodos convencionales de construccion de un stent a partir de un material polimerico implican la extrusion de un tubo de polfmero basado en un polfmero sencillo o mezcla de polfmeros y despues corte por laser de un patron en el tubo. US 2006/0076708 revela metodos de fabricacion de un stent radialmente expandible, que incluye la elongacion axial y expansion radial de un tubo de polfmero.

[0015] Por lo tanto, sena deseable contar con metodos para fabricar stents polimericos biodegradables que sean tanto resistentes como flexibles.

SUMARIO DE LA INVENCION

[0016] La presente invencion proporciona metodos para fabricar stents segun la reivindicacion 1. Se describen en mayor medida diversos modos de realizacion en las reivindicaciones dependientes.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

[0017]

La FIG. 1 representa un stent.

La FIG. 2 representa un tubo.

Las FIGs. 3-4 representan moldeo por soplado de un tubo polimerico.

La FIG. 5 representa un grafico esquematico del mdice de nucleacion de cristales y el mdice de crecimiento de cristales, y el mdice de cristalizacion general.

La FIG. 6 representa un tubo que expone una muestra en forma de hueso de perro (dogbone) axial de ejemplo. La FIG. 7 representa un tubo que expone una muestra en forma de hueso de perro (dogbone) radial de ejemplo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0018] Los diversos modos de realizacion de la presente invencion hacen referencia a metodos de fabricacion de un stent polimerico que tiene propiedades mecanicas seleccionadas a lo largo de la direccion axial o direccion circunferencial del stent, o ambas. La presente invencion puede aplicarse a los dispositivos que incluyen, sin caracter limitativo, stents autoexpandibles, stents expandibles de balon, stents recubiertos e injertos (p.ej., injertos aorticos).

[0019] Para los fines de la presente invencion, son aplicables los siguientes terminos y definiciones:

[0020] La "temperatura de transicion vftrea", Tg, es la temperatura a la que los dominios amorfos de un polfmero cambian de un estado vftreo fragil a un estado ductil o deformable solido a presion atmosferica. En otras palabras, la Tg corresponde a la temperatura a la cual se produce el comienzo del movimiento segmentario en las

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cadenas del poKmero. Cuando se expone un poKmero amorfo o semicristalino a una temperatura creciente, tanto el coeficiente de expansion como la capacidad calonfica del poKmero aumentan a medida que se eleva la temperatura, indicando un movimiento molecular aumentado. A medida que aumenta la temperatura, el volumen molecular real en la muestra permanece constante, y por ello un coeficiente de expansion mas alto apunta a un aumento en el volumen libre asociado al sistema y, por tanto, mayor libertad para que se muevan las moleculas. La capacidad calonfica creciente corresponde a un aumento en la disipacion de calor a traves del movimiento. La Tg de un polfmero dado puede depender del mdice de calentamiento y puede verse influido por la historia termica

del polfmero. Ademas, la estructura qmmica del polfmero influye notablemente en la transicion vftrea afectando a la movilidad.

[0021] La "tension" hace referencia a la fuerza por unidad de superficie, como en la fuerza que actua a traves de una pequena area dentro de un plano. La tension puede dividirse en componentes, normal y paralelo al plano, llamados tension normal y tension de corte, respectivamente. La tension de traccion, por ejemplo, es un componente normal de la tension aplicada que conduce a la expansion (aumento en la longitud). Ademas, la tension de compresion es un componente normal de la tension aplicada a materiales que resulta en su compactacion (disminucion en la longitud). La tension puede resultar en la deformacion de un material, que hace referencia a un cambio en la longitud. La "expansion" o "compresion" puede definirse como el aumento o disminucion en la longitud de una muestra de material cuando la muestra esta sometida a tension.

[0022] La "deformacion" hace referencia a la cantidad de expansion o compresion que se produce en un material a una tension o carga dada. La deformacion puede expresarse como una fraccion o porcentaje de la longitud original, es decir, el cambio en la longitud dividido por la longitud original. Por lo tanto, la deformacion es positiva para la expansion y negativa para la compresion.

[0023] El "modulo" puede definirse como la relacion de un componente de la tension o fuerza por unidad de superficie aplicada a un material dividido por la deformacion a lo largo de un eje de fuerza aplicada que resulta de la fuerza aplicada. Por ejemplo, un material tiene tanto un modulo de traccion como de compresion.

[0024] La "tension maxima" es la tension de traccion maxima que un material soportara antes de romperse. La tension de rotura puede denominarse tambien resistencia a la traccion. La tension de rotura se calcula a partir de la carga maxima aplicada durante un ensayo dividido por el area transversal original.

[0025] La "tension de rotura" es la tension de traccion de un material en el momento de rotura.

[0026] Un stent puede tener un andamiaje o un sustrato que incluye un patron de una pluralidad de elementos estructurales de interconexion o struts. La FIG. 1 representa un ejemplo de una vista de un stent 100. El stent 100 tiene una forma cilmdrica con un eje 160 e incluye un patron con varios elementos estructurales de interconexion o struts 110. En general, un patron de stent se disena de manera que el stent pueda comprimirse de forma radial (engarzarse) y expandirse de forma radial (para permitir la implantacion). Las tensiones que participan durante la compresion y expansion se distribuyen generalmente a traves diversos elementos estructurales del patron de stent. La presente invencion no se limita al patron de stent mostrado en la FIG. 1. La variedad en los patrones de stent es practicamente ilimitada.

[0027] La estructura o sustrato subyacentes de un stent pueden estar fabricados completamente o al menos en parte de un polfmero biodegradable o combinacion de polfmeros biodegradables, un polfmero bioestable o combinacion de polfmeros bioestables, o una combinacion de polfmeros biodegradables o bioestables. Ademas, un revestimiento basado en polfmero para una superficie de un dispositivo puede ser un polfmero biodegradable o combinacion de polfmeros biodegradables, un polfmero bioestable o combinacion de polfmeros bioestables, o una combinacion de polfmeros biodegradables o bioestables.

[0028] Un stent como el stent 100 puede fabricarse a partir de un tubo polimerico o una lamina mediante el enrollado y adhesion de la lamina para formar un tubo. Por ejemplo, la FIG. 2 representa un tubo 200. El tubo 200 tiene forma cilmdrica con un diametro exterior 205 y un diametro interior 210. La FIG. 2 tambien representa una superficie 215 y un eje cilmdrico 220 del tubo 200. En algunos modos de realizacion, el diametro del tubo de polfmero antes de la fabricacion de un dispositivo medico implantable puede ser de entre aproximadamente 0,2 mm y aproximadamente 5,0 mm, o en sentido mas estricto entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 3 mm. Los tubos polimericos pueden formarse mediante diversos tipos de metodos, incluyendo, sin caracter limitativo, extrusion o moldeado por inyeccion.

[0029] Puede formarse un patron de stent en un tubo polimerico mediante corte por laser de un patron en el tubo. Los ejemplos representativos de laseres que pueden usarse incluyen, sin caracter limitativo, exdmero, de dioxido de carbono y yAg. En otros modos de realizacion, el grabado qmmico puede usarse para formar un patron sobre un tubo.

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[0030] El patron de stent 100 en la FIG. 1 vana a lo largo de su estructura para permitir la compresion y expansion radial y flexion longitudinal. Un patron puede incluir partes de struts que son rectas o relativamente rectas, siendo un ejemplo una parte 120. Ademas, los patrones pueden incluir elementos de doblado 130, 140 y 150.

[0031] Los elementos de doblado se doblan hacia dentro cuando un stent es engarzado para permitir la compresion radial. Los elementos de doblado tambien se doblan hacia fuera cuando un stent es expandido para permitir la expansion radial. Tras la implantacion, un stent se encuentra bajo cargas de compresion dclicas y estaticas de las paredes de los vasos. De esta manera, los elementos de doblado estan sometidos a deformacion durante el uso. El "uso" incluye, sin caracter limitativo, la fabricacion, ensamblaje (p.ej., engarzar un stent en un cateter), administracion del stent en y a traves de un lumen corporal a un sitio de tratamiento y la implantacion de un stent en un sitio de tratamiento y el tratamiento tras la implantacion.

[0032] Ademas, el stent 100 es sometido a flexion a lo largo del eje 160 cuando se maneja a traves de una trayectoria vascular tortuosa durante la administracion. El stent 100 tambien se somete a flexion cuando tiene que adaptarse a un sitio de implantacion que puede no ser lineal.

[0033] De este modo, un stent debe tener resistencia adecuada en la direccion radial para soportar cargas estructurales, concretamente fuerzas de compresion radiales, impuestas sobre el stent ya que soporta las paredes de un vaso. La resistencia radial se asocia a la resistencia del stent alrededor de la direccion circunferencial del stent. Ademas, el stent debe poseer suficiente flexibilidad asf como resistencia a lo largo del eje longitudinal para permitir el engarce, expansion y flexion durante la administracion y despues de la implantacion. La resistencia elevada es mas significativa en la direccion radial, mientras que tanto la resistencia como la flexibilidad son importantes de manera axial. Por lo tanto, los requisitos mecanicos de un stent difieren en las direcciones axial y radial.

[0034] Una ventaja significativa de los stents polimericos es que pueden fabricarse a partir de polfmeros biodegradables. Por lo tanto, un stent biodegradable puede configurarse para erosionarse desde un sitio de implantacion cuando ya no sea necesario. Sin embargo, los polfmeros tienden a tener varios inconvenientes para su uso como materiales para stents. En comparacion con los metales, la relacion de resistencia a peso de los polfmeros es menor que la de los metales. Un stent polimerico con resistencia radial inadecuada puede resultar en un fallo mecanico o retroceso hacia dentro tras su implantacion en un vaso. Para compensar la menor resistencia, un stent polimerico exige struts significativamente mas gruesos que los stents metalicos, lo que resulta en un perfil excesivamente grande.

[0035] Sin embargo, es conocido por aquellos expertos en la tecnica que las propiedades mecanicas de un polfmero pueden modificarse aplicando tension a un polfmero. James L. White y Joseph E. Spruiell, Polymer and Engineering Science, 1981, Vol. 21, n° 13. La aplicacion de tension puede inducir la orientacion molecular a lo largo de la direccion de tension que puede modificar las propiedades mecanicas a lo largo de la direccion de la tension aplicada. Por ejemplo, la resistencia y el modulo son algunas de las propiedades importantes que dependen de la orientacion de las cadenas polimericas en un polfmero. La orientacion molecular hace referencia a la orientacion relativa de cadenas polimericas a lo largo de un eje longitudinal o covalente de las cadenas polimericas.

[0036] Un polfmero puede ser completamente amorfo, parcialmente cristalino o casi completamente cristalino. Un polfmero parcialmente cristalino incluye regiones cristalinas separadas por regiones amorfas. Las regiones cristalinas no tienen necesariamente la misma orientacion, o similar, de cadenas polimericas. Sin embargo, un alto grado de orientacion de cristalitas puede inducirse aplicando tension a un polfmero semicristalino. La tension puede inducir tambien orientacion en las regiones amorfas. Puede inducirse un alto grado de orientacion molecular incluso en una region amorfa. Una region amorfa orientada tiende tambien a tener una alta resistencia y alto modulo a lo largo de un eje de alineamiento de cadenas polimericas. Ademas, para algunos polfmeros bajo algunas condiciones, el alineamiento inducido en un polfmero amorfo puede acompanarse por la cristalizacion del polfmero amorfo en una estructura ordenada. Esto se conoce como cristalizacion inducida por tension.

[0037] Como se indica arriba, debido a la magnitud y direcciones de tensiones impuestas sobre un stent durante el uso, es importante para la estabilidad mecanica del stent tener propiedades mecanicas adecuadas, como resistencia y modulo, en las direcciones axial y circunferencial. Por lo tanto, puede ser ventajoso modificar las propiedades mecanicas de un tubo, a usarse en la fabricacion de un stent, mediante orientacion inducida de la tension aplicada en la direccion axial, direccion circunferencial, o ambas. De este modo, un tubo modificado puede tener un grado deseado de orientacion en ambas direcciones u orientacion biaxial.

[0038] Los tubos de polfmero formados por metodos de extrusion tienden a poseer un grado significativo de alineamiento de cadena polimerica axial. Sin embargo, dichos tubos extrudidos de manera convencional tienden a no poseer, o sustancialmente no poseer, alineamiento de la cadena polimerica en la direccion circunferencial.

Un tubo fabricado mediante moldeo por inyeccion tiene un grado relativamente bajo de alineamiento de cadena polimerica en ambas direcciones axial y circunferencial.

[0039] Puesto que las regiones altamente orientadas en poKmeros tienden a asociarse a mayor resistencia y modulo, puede resultar deseable incorporar procesos que induzcan el alineamiento de cadenas polimericas a lo

5 largo de uno o mas ejes o direcciones preferidos en la fabricacion de stents.

[0040] Por lo tanto, puede resultar deseable fabricar un stent a partir de un tubo polimerico con orientacion inducida en la direccion axial, como se muestra mediante una flecha 235 en la FIG. 2 y en la direccion circunferencial como se indica mediante una flecha 240. Un tubo orientado biaxial puede configurarse para tener una resistencia y modulo deseados tanto en la direccion circunferencial como en la axial.

10 [0041] En general, la expansion y extension de un tubo no son independientes. Por ejemplo, en un caso, cuando

un tubo polimerico se deforma o expande radialmente en ausencia de fuerza de traccion axial, la longitud axial puede tender a disminuir. De modo similar, en otro caso, cuando un tubo polimerico se deforma o extiende de manera axial en ausencia de una fuerza radial, puede producirse contraccion radial, es decir, el diametro del tubo puede tender a disminuir. En ambos casos, el grosor del tubo puede disminuir. Si el grosor radial disminuye o 15 aumenta depende del mdice de deformacion y la fuerza aplicada para deformar el tubo. Por ejemplo, un mdice de deformacion y/o fuerza relativamente altos pueden reducir el grosor radial con menor contraccion radial. Ademas, cuando el grado de deformacion radial es mayor que el grado de deformacion axial, el grosor radial puede tender a disminuir. El grado de deformacion radial y axial puede ser dado por las relaciones de estiramiento radial y axial, respectivamente, que se definen a continuacion.

20 [0042] El grado de expansion radial, y la resistencia y orientacion radial asf inducida, de un tubo pueden

cuantificarse mediante una relacion de expansion radial (RE, por sus siglas en ingles):

Diametro exterior de tubo expandido

Diametro interior original del tubo

[0043] La relacion RE puede expresarse tambien como un porcentaje de expansion:

25 Expansion radial % = (Relacion RE -1) x 100%

[0044] De modo similar, el grado de extension axial, y resistencia y orientacion axial asf inducida, puede cuantificarse mediante una relacion de extension axial (AE, por sus siglas en ingles):

Longitud de tubo extendido

Longitud original de tubo

30 [0045] La relacion AE puede expresarse tambien como un porcentaje de expansion:

Expansion axial % = (Relacion AE - 1) x 100%

[0046] El grado de alineamiento de cadena polimerica inducido con tension aplicada puede depender de la temperatura del polfmero. Por encima de la Tg, el alineamiento de cadena polimerica puede inducirse facilmente con tension aplicada ya que las cadenas polimericas tienen mayor movilidad por debajo de Tg. En consecuencia,

35 la cantidad de deformacion depende de la temperatura de un material polimerico. Por lo tanto, es ventajoso deformar el tubo a una temperatura por encima de Tg.

[0047] El tubo polimerico puede calentarse antes de y/o contemporaneamente a la deformacion por encima de Tg. La temperatura del tubo puede aumentarse a una temperatura de deformacion antes de la deformacion y mantenerse a la temperatura de deformacion durante la deformacion. La temperatura del tubo puede aumentarse

40 tambien a un mdice constante o no lineal durante la deformacion.

[0048] Ademas, el tubo polimerico puede ser termoendurecido tras la deformacion para permitir que las cadenas polimericas se reorganicen tras la deformacion. El "termoendurecido" hace referencia a dejar que las cadenas polimericas se equilibren o reorganicen a la estructura orientada inducida, provocado por la deformacion, a una temperatura elevada. El termoendurecido puede ser necesario puesto que la reorganizacion de cadenas

45 polimericas es un proceso dependiente del tiempo y la temperatura. Una estructura orientada que es estable de manera termodinamica a una temperatura dada puede no formarse de manera instantanea. Por lo tanto, la estructura puede formarse a lo largo de un periodo de tiempo. Durante este periodo de tiempo, el polfmero en el estado deformado puede mantenerse a una temperatura elevada para permitir que las cadenas polimericas

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adopten la estructura orientada. El poKmero puede mantenerse en el estado deformado manteniendo una presion radial y tension axial en el tubo.

[0049] Ademas, el tubo deformado puede entonces ser enfriado. El tubo puede enfriarse lentamente desde una temperatura por encima de Tg a una temperatura por debajo de Tg. De manera alternativa, el tubo puede enfriarse rapidamente por debajo de Tg a una temperatura ambiente. El tubo puede mantenerse en el diametro deformado durante el enfriamiento.

[0050] Ademas, la temperatura del proceso de deformacion se usa para controlar la cristalinidad del proceso de deformacion. Aunque hay varias propiedades ffsicas de un polfmero que afectan a las propiedades mecanicas de un tubo polimerico, la cristalinidad del polfmero del tubo de mayor importancia debido a que el proceso de deformacion puede influir en el grado de cristalinidad. En general, a medida que la cristalinidad de un polfmero aumenta, el modulo del polfmero aumenta. Ademas, aumentar la cristalinidad puede aumentar tambien la Tg de un polfmero, provocando que el polfmero presente un comportamiento fragil a temperaturas mas elevadas.

[0051] Por lo tanto, la cristalinidad de un tubo polimerico antes de la deformacion y las condiciones del proceso de la deformacion pueden influir en las propiedades mecanicas en las direcciones axial y radial. La cristalinidad de un tubo deformado puede controlarse mediante el control de la temperatura del proceso de deformacion. En general, tiende a producirse la cristalizacion en un polfmero a temperaturas entre Tg y Tm del polfmero. El mdice de cristalizacion en este rango vana con la temperatura. La FIG. 5 representa un grafico esquematico del mdice de nucleacion de cristales (Rn) el mdice de crecimiento de cristales (Rcg), y el mdice de cristalizacion general (Rco). El mdice de nucleacion de cristales es el mdice de crecimiento de nuevos cristales y el mdice de crecimiento de cristales es el mdice de crecimiento de cristales formados. El mdice de cristalizacion general es la suma de las curvas Rn y Rcg.

[0052] La temperatura del tubo durante la deformacion se controla para tener un mdice de cristalizacion que resulte en un grado deseado de cristalizacion. En algunos modos de realizacion, la temperatura puede encontrarse en un rango en el que el mdice de cristalizacion general es relativamente bajo para eliminar o reducir un aumento en la cristalinidad durante la deformacion. En otros modos de realizacion, la temperatura puede encontrarse en un rango en el que el mdice de cristalizacion general sea relativamente alto para aumentar la cristalinidad durante la deformacion. Ademas, la cristalinidad puede controlarse tambien controlando la temperatura durante el termoendurecido.

[0053] La temperatura se encuentra en un intervalo en el que el mdice de nucleacion de cristales es mayor que el mdice de crecimiento de cristales. Por ejemplo, la temperatura puede encontrarse donde la relacion del mdice de nucleacion de cristales a mdice de crecimiento de cristales es 2, 5, 10, 50, 100 o superior a 100. Bajo estas condiciones, el polfmero resultante tiene un numero relativamente alto de dominios cristalinos que son relativamente pequenos. Puesto que el tamano de los dominios cristalinos disminuye junto con un aumento en el numero de dominios, la tenacidad a la fractura del polfmero puede aumentarse sin el comienzo de comportamiento fragil.

[0054] En algunos modos de realizacion, un metodo de fabricacion de un stent puede incluir seleccionar un valor de una propiedad mecanica a lo largo del eje longitudinal y/o la direccion circunferencial de un tubo de polfmero. Por ejemplo, puede ser deseable un stent que tenga una resistencia o modulo concretos a lo largo de su eje. El valor deseado o seleccionado de propiedad mecanica depende de los requisitos mecanicos de un stent para un tratamiento concreto. El metodo puede incluir ademas la extension axial o expansion radial del tubo polimerico de manera que el tubo tenga el valor de la propiedad mecanica a lo largo del eje longitudinal y/o la direccion circunferencial de un tubo polimerico. A continuacion, puede fabricarse un stent con la(s) propiedad(es) mecanica(s) deseada(s) a partir del tubo.

[0055] Generalmente, las propiedades mecanicas de un tubo expandido y extendido dependen de la relacion de expansion radial, relacion de extension axial, propiedades iniciales del tubo y parametros de tratamiento del proceso de deformacion. Determinados modos de realizacion de un metodo para fabricar un stent pueden incluir determinar una relacion de extension axial y una relacion de expansion radial de un tubo polimerico que resulta en un valor seleccionado o deseado de una propiedad mecanica a lo largo del eje longitudinal y/o la direccion circunferencial de un tubo extendido axialmente y expandido radialmente.

[0056] Las propiedades mecanicas de un tubo deformado, en particular a lo largo de la direccion axial o circunferencial, tambien dependen de las propiedades iniciales del tubo y los parametros de tratamiento de la deformacion. De este modo, la relacion de extension axial y/o relacion de expansion radial determinadas corresponden a determinadas condiciones de tratamiento de deformacion y las propiedades iniciales del tubo.

[0057] Las condiciones de tratamiento pueden incluir, sin caracter limitativo, el historial de temperatura del tubo durante la deformacion, mdice de deformacion de la extension axial y la expansion radial, y el tiempo de la

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extension axial y expansion radial. La temperature del tubo puede ser constante durante la deformacion o puede ser una funcion del tiempo durante el proceso de deformacion. Las condiciones de tratamiento de la deformacion tambien pueden incluir las condiciones durante el termoendurecido del tubo que pueden incluir el historial de temperature del tubo durante el termoendurecimiento.

[0058] Las propiedades iniciales incluyen, sin caracter limitativo, las propiedades mecanicas a lo largo de las direcciones axial y circunferencial. Las propiedades iniciales tambien incluyen el grado de cristalinidad. Las propiedades iniciales de un tubo polimerico son dependientes de factores tales como el metodo de formacion, como moldeado por inyeccion o extrusion y las condiciones de formacion.

[0059] De manera adicional, tras determinar una relacion de extension axial y una relacion de expansion radial de un tubo polimerico, el metodo puede incluir entonces extender axialmente y/o expandir radialmente un tubo polimerico de manera que el tubo extendido axialmente y expandido radialmente tenga la relacion de estiramiento axial y la relacion de soplado radial determinadas. A continuacion, un stent puede fabricarse a partir del tubo extendido axialmente y expandido radialmente. El stent fabricado puede tener el valor o valores deseados o seleccionados de la(s) propiedad(es) mecanica(s) en la direccion axial y/o circunferencial.

[0060] Otros modos de realizacion de un metodo de fabricacion de un stent puede incluir determinar una relacion de extension axial y/o una relacion de expansion radial de un tubo polimerico y un valor de un parametro del tratamiento de deformacion que resulta en un valor seleccionado o deseado de una propiedad mecanica a lo largo del eje longitudinal y/o la direccion circunferencial de un tubo. A continuacion, un tubo polimerico puede extenderse axialmente y/o expandirse radialmente usando el valor del parametro del tratamiento de deformacion para tener la relacion de extension axial y relacion de expansion radial. A continuacion, puede fabricarse un stent a partir del tubo.

[0061] En algunos modos de realizacion, puede deformarse un tubo polimerico mediante moldeo por soplado. En el moldeo por soplado, puede deformarse un tubo de manera radial aumentando una presion en el tubo transmitiendo un fluido hacia el tubo. El tubo de polfmero puede deformarse axialmente aplicando una fuerza de traccion mediante una fuente de tension en un extremo mientras se mantiene el otro extremo estacionario. De manera alternativa, puede aplicarse una fuerza de traccion en ambos extremos del tubo. El tubo puede extenderse axialmente antes, durante y/o despues de la expansion radial.

[0062] En algunos modos de realizacion, el moldeo por soplado puede incluir primero situar un tubo en un molde o elemento cilmdrico. El molde puede actuar para controlar el grado de deformacion radial del tubo limitando la deformacion del diametro exterior o superficie del tubo al diametro interior del molde. El diametro interior del molde puede corresponder a un diametro inferior o igual al diametro deseado del tubo de polfmero. De manera alternativa, la presion y temperatura del fluido pueden usarse para controlar el grado de deformacion radial limitando la deformacion del diametro interior del tubo como alternativa a o en combinacion con el uso del molde.

[0063] Como se indica anteriormente, la temperatura del tubo puede calentarse a temperaturas superiores a la Tg del polfmero durante la deformacion. El tubo de polfmero puede calentarse tambien antes, durante y despues de la deformacion. En un modo de realizacion, el tubo puede calentarse transmitiendo un gas por encima de la temperatura ambiente sobre y/o en el tubo. El gas puede ser el mismo gas usado para aumentar la presion en el tubo. En otro modo de realizacion, el tubo puede calentarse trasladando una boquilla o elemento calefactor adyacente al tubo. En otros modos de realizacion, el tubo puede calentarse mediante el molde. El molde puede calentarse, por ejemplo, mediante elementos calefactores sobre, en y/o adyacentes al molde.

[0064] Determinados modos de realizacion pueden incluir primero sellar, bloquear o cerrar un tubo de polfmero en un extremo distal. El extremo puede abrirse en pasos posteriores de fabricacion. El fluido, (habitualmente un gas como aire, nitrogeno, oxfgeno, argon, etc.) puede entonces transportarse a un extremo proximal del tubo de polfmero para aumentar la presion en el tubo. La presion del fluido en el tubo puede actuar para expandir radialmente el tubo.

[0065] De manera adicional, la presion dentro del tubo, la tension a lo largo del eje cilmdrico del tubo, y la temperatura del tubo pueden mantenerse por encima de los niveles ambientales durante un periodo de tiempo para permitir el termoendurecido del tubo de polfmero. El termoendurecido puede incluir mantener un tubo a una temperatura superior a o igual a la Tg del polfmero y menor a la Tm del polfmero durante un periodo de tiempo seleccionado. El periodo de tiempo seleccionado puede ser de entre aproximadamente un minuto y aproximadamente dos horas, o mas espedficamente, entre aproximadamente dos minutos y aproximadamente diez minutos.

[0066] En el termoendurecido, el tubo de polfmero puede enfriarse entonces por debajo de su Tg bien antes o bien despues de disminuir la presion y/o disminuir la tension. Enfriar el tubo ayuda a asegurar que el tubo mantiene la forma, tamano y longitud adecuados tras su formacion. Tras el enfriamiento, el tubo deformado

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mantiene la longitud y forma impuesta por una superficie interna del molde.

[0067] Las FIGS. 3 y 4 ilustran en mayor medida un modo de realizacion de deformacion de un tubo de poKmero para su uso en la fabricacion de dispositivos medicos implantables, como un stent. La FIG. 3 representa una seccion transversal axial de un tubo de polfmero 300 con un diametro exterior 305 situado dentro de un molde 310. El molde 310 puede actuar para limitar la deformacion radial del tubo de polfmero 300 a un diametro 315, el diametro interior del molde 305. El tubo de polfmero 300 puede cerrarse en un extremo distal 320. El extremo distal 320 puede abrirse en pasos posteriores de fabricacion. Puede transportarse un fluido, como se indica por la flecha 325, a un extremo proximal abierto 330 del tubo de polfmero 300. Se aplica una fuerza de traccion 335 en el extremo proximal 330 y un extremo distal 320.

[0068] El tubo de polfmero 300 puede calentarse calentando el gas a una temperatura por encima de la temperatura ambiente antes de transportar el gas al tubo de polfmero 300. De manera alternativa, el tubo de polfmero puede calentarse calentando el exterior del molde 310. El tubo puede calentarse tambien mediante el molde. El aumento de la presion dentro del tubo de polfmero 300, facilitado por un aumento en la temperatura del tubo de polfmero, provoca la deformacion radial del tubo de polfmero 300, como se indica por la flecha 340. La FIG. 4 representa el tubo de polfmero 300 en un estado deformado con un diametro exterior 345 dentro del molde 160.

[0069] La determinacion de una relacion de extension axial y una relacion de expansion radial de un tubo polimerico que resulta en un valor seleccionado o deseado de una propiedad mecanica a lo largo del eje longitudinal y/o la direccion circunferencial de un tubo extendido axialmente y expandido radialmente puede llevarse a cabo de diversas maneras. Las relaciones de estiramiento radial y axial pueden averiguarse empmcamente bien a traves de experimento o modelado.

[0070] En un modo de realizacion, puede fabricarse u obtenerse un conjunto de tubos que tengan las mismas propiedades o sustancialmente las mismas. Dos o mas de los tubos pueden extenderse axialmente y expandirse radialmente cada uno a diferentes relaciones de extension axial y relaciones de expansion radial. Las propiedades mecanicas seleccionadas a lo largo de la direccion axial y radial pueden medirse entonces y compararse con las propiedades mecanicas seleccionadas o deseadas.

[0071] De este modo, puede determinarse la conexion entre las relaciones de deformacion y las propiedades mecanicas. De manera adicional, la conexion entre una condicion del tratamiento de deformacion y una propiedad mecanica puede determinarse deformando dos o mas tubos usando diferentes valores de la condicion del tratamiento. De modo similar, pueden emplearse tecnicas de modelado como analisis de elementos finitos para determinar la conexion entre relaciones de deformacion y condiciones de tratamiento con las propiedades mecanicas.

[0072] Los polfmeros pueden ser bioestables, bioabsorbibles, biodegradables o bioerosionables. Bioestable hace referencia a polfmeros que no son biodegradables. Los terminos biodegradable, bioabsorbible y bioerosionable se usan de manera intercambiable y hacen referencia a polfmeros que son capaces de degradarse y/o erosionarse completamente cuando son expuestos a fluidos corporales como la sangre y pueden ser reabsorbidos, absorbidos y/o eliminados de manera gradual por el cuerpo. Los procesos de descomposicion y eventual absorcion y eliminacion del polfmero pueden causarse, por ejemplo, mediante hidrolisis, procesos metabolicos, erosion superficial o masiva, y similares.

[0073] Se entiende que una vez se ha completado el proceso de degradacion, erosion, absorcion y/o resorcion, no quedaran restos del stent o en caso de aplicaciones de revestimiento en el andamiaje bioestable, no quedara polfmero sobre el dispositivo. En algunos modos de realizacion, pueden quedar atras trazas o residuos insignificantes. Para stents fabricados a partir de un polfmero biodegradable, se pretende que el stent permanezca en el cuerpo durante una duracion de tiempo hasta que se cumpla su funcion deseada de, por ejemplo, mantener la permeabilidad vascular y/o la administracion de farmaco.

[0074] Los ejemplos representativos de polfmeros que pueden usarse para fabricar o revestir un dispositivo medico implantable incluyen, sin caracter limitativo, poli(N-acetilglucosamina) (Quitina), Quitosano, poli(hidroxivalerato), poli(lactida-co-glicolida), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), poliortoester, polianhndrido, poli(acido glicolico), poli(glicolida), poli(acido L-lactico), poli(L-lactida), poli(acido D,L-lactico), poli(D,L-lactida), poli(caprolactona), poli(carbonato de trimetileno), poliester amida, poli(acido glicolico-co- carbonato de trimetileno); copoli(eter-esteres) (p.ej., PEO/PLA); polifosfacenos; biomoleculas (como fibrina, fibrinogeno, celulosa, almidon, colageno y acido hialuronico), poliuretanos, siliconas, poliesteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolfmeros etileno-alfaolefina, copolfmeros y polfmeros acnlicos distintos de poliacrilatos, copolfmeros y polfmeros de haluro de vinilo (como cloruro de polivinilo), eteres de polivinilo (como polivinil metil eter), haluros de polivinilideno (como cloruro de polivinilo), eteres de polivinilo (como polivinil metil eter), haluros de polivinilideno (como cloruro de polivinilideno), poliacrilonitrilo, cetonas de polivinilo, polivinil aromaticos (como

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poliestireno), esteres de polivinilo (como acetato de polivinilo), copoKmeros de acrilonitrilo-estireno, resinas de ABS, poliamidas (como Nylon 66 y policaprolactamo), policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, polieteres, poliuretanos, rayon, rayon triacetato, celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, celofan, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, eteres de celulosa y carboximetilcelulosa. Otro tipo de polfmero basado en poli(acido lactico) que puede usarse incluye copolfmeros de injerto y copolfmeros en bloque, como copolfmeros en bloque AB ("copolfmeros dibloque") o copoUmeros en bloque ABA ("copolfmeros tribloque"), o mezcla de los mismos.

[0075] Otros ejemplos representativos de polfmeros que pueden ser especialmente adecuados para su uso en la fabricacion o revestimiento de un dispositivo medico implantable incluyen copolfmero etileno-alcohol vimlico (comunmente conocido por el nombre generico de EVOH o por el nombre comercial EVAL), poli(butil metacrilato), poli(fluoruro de vinilideno-co-hexafluororpropileno) (p.ej., SOLEF 21508, disponible en Solvay Solexis PVDF, Thorofare, NJ), fluoruro de polivinilideno (tambien conocido como KYNAR, disponible en ATOFINA Chemicals, Philadelphia, PA), copolfmeros de etileno-acetato de vinilo y polietilenglicol.

EJEMPLOS

[0076] Los ejemplos y datos experimentales expuestos a continuacion se aportan exclusivamente para fines ilustrativos y no pretenden limitar la invencion en modo alguno. Los siguientes ejemplos se aportan para ayudar a la comprension de la invencion, pero debe entenderse que la invencion no queda limitada a los materiales o procedimientos espedficos de los ejemplos. En concreto, los ejemplos ilustran la influencia de la relacion de extension axial y relacion de expansion axial en las propiedades mecanicas de un tubo polimerico. Los ejemplos tambien ilustran como determinar la conexion entre las relaciones de deformacion y las propiedades mecanicas de un tubo a lo largo de las direcciones axial y circunferencial.

[0077] Las Tablas 1 y 2 proporcionan mediciones de propiedades mecanicas de dos lotes de tubos de poli(lactida) extrudidos deformados. El diametro interior inicial de los tubos era 0,036 pulgadas (0,091 cm). Las condiciones del tratamiento de deformacion eran las mismas para cada uno de los tubos. Los tubos se deformaron usando un proceso de moldeo por soplado descrito arriba. Los ensayos de traccion de las muestras se llevaron a cabo en un Instron modelo 5544. El n° de lote se refiere al lote de extrusion.

[0078] La cristalinidad inicial del tubo extrudido era aproximadamente del 15 %, medido mediante calorimetna diferencial de barrido (DSC). La temperatura del gas de proceso para el proceso de moldeo por soplado se establecio justo por encima del valor mmimo necesario para expandir completamente el tubo de polfmero.

[0079] La Tabla 1 proporciona mediciones de muestras en forma de hueso de perro tomadas a lo largo de la direccion axial de un tubo, como se muestra en la FIG. 6. La FIG. 6 representa un tubo 600 que muestra una muestra en forma de hueso de perro axial de ejemplo 610 de la superficie del tubo 600. Se midieron las propiedades mecanicas a lo largo de la lmea 620 de la muestra en forma de hueso de perro axial 610. Los datos en la Tabla 2 muestran que la deformacion de rotura en la direccion axial puede alterarse desde un 9% a un 295% y el modulo en la direccion axial puede variar de 370 ksi a 470 ksi. La resistencia o tension maxima vana de 8517 psi a 13.224 psi.

Tabla 1. Mediciones de propiedades mecanicas a lo largo de la direccion axial del tubo a partir de muestras en forma de hueso de perro axiales.

Muestra: Lote Ext Axial Exp Cristalinidad Tension de Tension Modulo Deformacion

: n° % radial% % rotura (psi) maxima (psi) (ksi) de rotura (%)

1: 80 0 100 15 7009 8739 393 295

2: 78 90 90 40 12603 13224 441 82

3: 78 40 90 17,5 9051 9612 370 112

4: 80 0 100 15 6985 8642 476 280

5: 80 0 100 26 7687 8517 445 272

6: 80 0 100 40 8297 10569 380 9

[0080] La Tabla 2 proporciona mediciones de muestras en forma de hueso de perro tomadas a lo largo de la direccion circunferencial de un tubo, como se muestra en la FIG. 7. La FIG. 7 representa un tubo 700 que

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muestra una forma de hueso de perro axial 710 de la superficie del tubo 700. Se midieron las propiedades mecanicas a lo largo de la lmea 720 de muestra en forma de hueso de perro axial 710. La deformacion de rotura en la direccion radial puede alterarse desde 112% a 130% y el modulo en la direccion radial vana de 237 ksi a 340 ksi. La resistencia o tension maxima vana entre 7290 psi y 8442 psi.

Tabla 2. Mediciones de propiedades mecanicas a lo largo de la direccion radial del tubo a partir de muestras en forma de hueso de perro radiales.

Muestra: Lote n° Ext axial % Exp radial % Cristalinidad % Tension de rotura (psi) Tension maxima (psi) Modulo (ksi) Deformacion de rotura (%)

1: 78 90 90 40 7627 8442 237 130

2: 80 0 100 15 6300 7344 326 127

3: 80 0 100 26 6582 7290 340 127

4: 80 0 100 40 6940 7584 261 112

[0081] Aunque se han descrito y mostrado modos de realizacion concretos de la presente invencion, sera evidente para aquellos con experiencia en la tecnica que pueden realizarse cambios y modificaciones sin salir de esta invencion en sus aspectos mas amplios.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un metodo para fabricar un stent que comprende:

determinar una relacion de extension axial y una relacion de expansion radial de un tubo polimerico y un valor de un parametro del tratamiento de deformacion que resulta en un valor seleccionado de una propiedad mecanica a lo largo del eje longitudinal y/o la direccion circunferencial de un tubo extendido axialmente y/o expandido radialmente;

seleccionar una temperatura para el tubo polimerico como el parametro de tratamiento de deformacion, de manera que el mdice de nucleacion es al menos dos veces el mdice de crecimiento de cristales del polfmero cuando el polfmero es deformado, donde la temperatura seleccionada se elige de manera que cuando el tubo sea extendido axialmente y expandido radialmente a la temperatura seleccionada, haya una disminucion en el tamano de los dominios cristalinos y un aumento en el numero de dominios cristalinos formados en el tubo deformado;

extender axialmente y expandir radialmente el tubo polimerico a la temperatura seleccionada de manera que el tubo extendido axialmente y expandido radialmente tenga la relacion de estiramiento axial, la relacion de soplado radial e mdice de nucleacion a mdice de crecimiento de cristales deseados para formar un tubo que tenga una tenacidad a la fractura mejorada; y fabricar un stent a partir del tubo extendido axialmente y expandido radialmente.
2. El metodo de la reivindicacion 1, donde la propiedad mecanica se selecciona del grupo que consiste en deformacion de rotura, tension de rotura, tension maxima y modulo de traccion.
3. El metodo de la reivindicacion 1, donde el polfmero comprende un polfmero bioestable, un polfmero biodegradable o una combinacion de los mismos.
4. El metodo de la reivindicacion 1, donde el tubo es expandido radialmente utilizando moldeo por soplado.