JP2016534797A

JP2016534797A - 吸収性鉄基合金ステント

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Publication number: JP2016534797A
Application number: JP2016526758A
Authority: JP
Inventors: 徳元張; 宏涛孫; 麗萍陳; 海萍斉; 文嬌林; 莉秦
Original assignee: Lifetech Scientific Shenzhen Co Ltd
Current assignee: Lifetech Scientific Shenzhen Co Ltd
Priority date: 2013-10-31
Filing date: 2014-10-31
Publication date: 2016-11-10
Also published as: EP3064232A4; NZ720002A; EP3064233A1; KR20160094376A; US20160263287A1; EP3064232B1; CN105636618A; KR102202431B1; KR20160094375A; CN104587534A; WO2015062546A1; US20160279303A1; US10058639B2; EP3064233A4; AU2014344308B2; AU2014344307A1; AU2014344307B2; CN105636617A; EP3064232A1; CN105636618B

Abstract

本発明に係る吸収性鉄基合金ステントは、鉄基合金マトリックス及び該マトリックスの表面と接触する分解性ポリエステルを含む。前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は２万以上且つ１００万であり、多分散指数は１．２以上３０以下である。該分解性ポリエステルは鉄基合金マトリックスと合わせて、該鉄基合金マトリックスは所定期間内に迅速かつ制御可能に腐食される。該分解性ステントは、人体にインプラントされた後、早期の段階で機械的な支持作用を提供すると同時に、徐々に分解され人体により代謝吸収できる。分解過程において、鉄の固体腐食生成物は生成されなく、あるいは生成する固体腐食生成物が少ない。最終的に、ステントが管腔にインプラントされる構造及び運動機能が自然状態に戻ることを実現する。

Description

本発明は、分解性インプラント型医療機器の分野に属し、所定期間内に迅速、制御可能に分解できる吸収性鉄基合金ステントに関する。

現在、インプラント型医療機器は、通常、金属及びその合金、セラミック、ポリマー並びに関連のある複合材で作られている。そのうち、金属材料は、高強度、高靭性などの優れた機械的特性を有するため、特に注目を集めている。

鉄は、人体内における重要な元素として、例えば酸素の運搬などの多くの生化学的プロセスに関与する。ＰｅｕｓｔｅｒＭなどは、レーザー彫刻方法によって作成された、臨床的に使用される金属ステントと形状が相似する腐食しやすい純鉄ステントを採用して、１６匹のニュージーランドウサギの下行大動脈にインプラントした。この動物実験の結果は次のことを示す。６〜１８ヶ月以内において血栓塞栓性合併症もなく、有害事象の発生もない。病理学的検査では、血管壁の中に局所的な炎症反応がなく、平滑筋細胞の顕著な増殖がないことを確認し、分解性鉄ステントが応用の将来性があることを一応示した。しかしながら、この研究は同時に、体内環境における純鉄の腐食速度が遅く、改善の必要があることを明らかにした。合金化やその金属相血管を変える方法を含む、鉄の腐食速度を向上させる様々な技術の開発が進められている。

分解性ポリエステルは主に、ポリ乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃａｃｉｄ、ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃａｃｉｄ、ＰＧＡ）、ポリ（乳酸-ｃｏ-グリコール酸）（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃａｃｉｄ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃａｃｉｄ）、ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）などを含む。このようなポリマーは、良好な生体適合性と生物吸収性を有するため、例えば手術用縫合糸、整形外科固定、及び血管補綴材、薬物放出制御システムなどの医用生体工学材料に幅広く応用されている。Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ社のＢｉｏｍａｔｒｉｘ薬物溶出式ステントは、３１６Ｌステンレス鋼をマトリックスとし、ＰＬＡを薬物担体をとして、Ｂｉｏｌｉｍｕｓ薬物を担持しており、該ポリマーコーティングの分解は６〜９ヶ月以内に完了できる。ＢｏｓｔｏｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＳｙｎｅｒｇｙ薬物溶出式ステントは、Ｐｔ−Ｃｒ合金をマトリックスとし、ＰＬＧＡを薬物担体をとして、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ薬物を担持しており、該ポリマーコーティングの分解は４ヶ月以内に完了できる。現在、多くの会社は、分解速度が遅いポリＬ-乳酸（ＰＬＬＡ）を用いて完全分解型血管用ステントを作成しており、このステントの吸収期間は２〜３年である。先に列挙したことから、異なる分解性ポリエステルは異なる分解吸収期間を有することがわかる。

鉄基合金（純鉄と医療用鉄基合金を含む）ステントの表面が分解性ポリエステル系コーティングで被覆される場合、該分解性ポリエステル系コーティングは、人体内における分解過程でカルボキシル基を有する生成物を生成して、インプラントの位置近傍の局所的な微小環境のｐＨを低下させ、局所的な微酸性環境が形成されて、鉄基合金マトリックスの表面の水素発生反応の過電圧を下げ、鉄基合金マトリックスには水素発生腐食が生じて、分解産物の鉄塩を生成することが報告されている。この報告において、分解性ポリエステルを鉄基合金マトリックスのコーティングとすることは、鉄基合金マトリックスの水素発生腐食の速度を早め、分解初期でのステントの中毒性反応を減少させることができ、内皮細胞のステントの表面での迅速な内皮化を容易にする。しかしながら、この局部的な微酸性環境と水素発生腐食は、当技術分野で証明されたことがなく、この報告も分解性ポリマーの分解と鉄マトリックスとの間の腐食の適合性に関しては触れられていない。

人体の血管は水性系であり、鉄基合金はこの環境下で酸素腐食が生じ、Ｆｅ（ＯＨ）_２を生成し、同期的に、Ｆｅ（ＯＨ）_２が迅速に酸化されてＦｅ（ＯＨ）_３沈殿（反応式１．１と１．２に示すように）を生成する。Ｆｅ（ＯＨ）_２とＦｅ（ＯＨ）_３は水不溶物であり、これらの人体内における代謝は主に細胞貪食やＦｅイオンの微量イオン化などの方式により実現し、代謝吸収が遅い。同時に、腐食生成物は、鉄インプラントの周囲を被覆し、Ｆｅ周囲へのＯ_２の拡散を阻止し、腐食速度を低下させ、鉄の更なる代謝吸収に不利となる。

初期の実験は、腐食環境に窒素を注入して酸素を除去した後、腐食速度が大幅に減少することを示した。そのため、人体内における鉄腐食は、前述の報告された水素発生腐食ではなく、吸気腐食は最も可能性の高いまたは主要な反応であると考えられている。

初期の実験と理論的な研究はさらに、分解性ポリエステルが分解過程で、Ｆｅ^２＋と配位して、例えば乳酸第一鉄、酢酸第一鉄、グリシン第一鉄などの（式２．１と２．２に示すような）配位化合物を生成できる、カルボキシル基を有する生成物を生成しており、この腐食生成物が、水溶性鉄塩であり、人体に迅速に吸収できることを開示した。同時に、水溶性鉄塩は、体液において人体の他の位置に拡散でき、鉄インプラントの周囲では、鉄とＯ_２との直接接触を阻止する固体生成物がなく、Ｆｅの腐食を早めることができる。

分解性ポリエステルは、鉄基合金の腐食を早め、且つ乳酸イオンの局在を提供することで、鉄イオン濃度を向上させることができるが、その分解速度と鉄基合金の腐食速度とが適合かどうかは最終的な腐食生成物の形態と鉄腐食周期の長さに影響を与える。具体的に、腐食速度が速すぎる場合、インプラントされた鉄基合金ステントの早期（例えば３ヶ月）の構造的一体性と機械的特性に影響を与える可能性がある。且つ、鉄イオンの放出が血管の吸収能力を越える場合、腐食により形成された鉄は、インプラントの位置から一定距離で離れる周辺血管内に固体鉄の錆として再度沈殿し、体内に長時間滞留する。腐食速度が不足する場合、分解性ポリエステルによる鉄腐食速度の向上に限界があり、鉄基合金ステントの分解周期が長くなる。例えば、冠状動脈ステントは、インプラント後の１年から３年内に完全分解され且つ吸収されることができなく、末梢血管用ステントについて、インプラント後の２年から４年内に完全分解され且つ吸収されることができなく、この場合、鉄基合金ステントの分解・吸収性が強調されにくい。また、鉄基合金マトリックスの腐食周期と分解性ポリエステルの分解周期とが適合するかどうかも、鉄ステント全体の分解周期に深刻な影響を与える。例えば、分解性ポリエステルがただ鉄基合金の腐食初期に存在し且つその腐食を促進させる場合、後期で分解性ポリエステルが分解完了した後、鉄基合金は完全に腐食されていなく、残りの鉄基合金の分解速度は遅くなり且つ固体鉄の錆が形成して、鉄基合金ステント全体の分解周期が長くなるため、臨床的に分解性ステントの分解吸収に対する時間要求を満たすことができない場合があった。

従って、所定期間内に迅速、制御可能に分解できる吸収性鉄基合金ステントを得るために、鉄基合金マトリックスに適合した分解性ポリエステルを提供する必要がある。

本発明の1つの目的は、特定の分解性ポリエステルのコーティングを選択し、鉄基合金マトリックスの表面と接触させ又は鉄基合金マトリックスの内部に充填することである。鉄基合金マトリックスが人体内で迅速に腐食され、速度と周期が制御可能であり、全周期内に鉄基合金の腐食速度とポリマーコーティングの分解速度との適合を実現するように促進して、このステントが、人体にインプラントされた後、早期の段階で機械的な支持作用を提供すると同時に、徐々に分解され且つ人体で代謝吸収され、吸収過程において、鉄の固体腐食生成物を生成しない、あるいは生成する固体腐食生成物が少ない。

本発明の他の目的は、該分解性ポリエステルを含む吸収性鉄基合金ステントを提供することである。該鉄基合金ステントにおける鉄基合金は、該ポリマーコーティングの作用下で、所定期間内に人体内で迅速に腐食吸収でき、かつ腐食周期の早期の段階で血管への支持に必要な機械的特性を有する。

本発明の別の目的は、分解性ポリエステルのコーティングを含む吸収性鉄基合金ステントを提供することである。該鉄基合金ステントにおける鉄基合金マトリックスは、該ポリマーコーティングの作用下で、所定期間内に人体内で迅速に腐食吸収され、かつ早期の段階で機械的特性に対する要求を満たすことができ、さらに、全所定期間内に相対的に均一に腐食されて、鉄基合金マトリックスの腐食生成物の生成速度を体内での吸収速度と一致させ、これにより、固体生成物の発生が少なくなり、固体生成物の堆積が減少する。好ましくは、生成する鉄腐食生成物が完全に吸収され、いかなる堆積も生じない。

前記迅速とは、鉄基合金ステントストラットの厚さが［３０、１００）ミクロンである鉄基合金器具について、動物体内にインプラントしてから３ヶ月のとき質量損失が１０％以上であり、インプラントしてから１年〜３年以内に鉄基合金が完全に分解され且つ完全に吸収されており、鉄基合金ステントストラットの厚さが［１００、３００］ミクロンである器具について、動物体内にインプラントしてから３ヶ月のとき質量損失が５％以上であり、インプラントしてから２年〜４年以内に鉄基合金が完全に腐食分解され且つ完全に吸収されることを意味する。

前記制御可能とは、該分解性ポリエステルの鉄基合金に対する迅速な腐食は、該鉄基合金器具が人体にインプラントされた後の早期で、鉄基合金が良好な機械的特性を依然として保っていることを意味する。例えば、ステントストラットの厚さが［３０−１００）ミクロンである鉄基合金ステントについて、前記分解性ポリエステルのコーティングの厚さが［３、３５］ミクロンの間であり、３ヶ月のとき半径方向の支持力が８０ｋＰａ以上であり、且つインプラントしてから２年〜３年内に鉄基合金が完全に分解され且つ完全に吸収されることができ、ステントストラットの厚さが［１００、３００］ミクロンである鉄基合金ステントについて、前記分解性ポリエステルのコーティングの厚さが［１０、６０］ミクロンの間であり、３ヶ月のとき半径方向の支持力が４０ｋＰａ以上であり、且つインプラントしてから２年〜４年内に鉄基合金が完全に分解され且つ完全に吸収されることができることを意味する。

前記完全に吸収とは、本発明の分解性ポリエステルステント（対応する裸鉄基合金ステントの質量がＭである）を動物体内にインプラントし、所定観察時点、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年又はさらに長い時間後、ステント及びそれが位置する血管を取り出し、濃硝酸を用いてステント及びそれが位置する血管をマイクロ波分解装置内において分解し、水で体積Ｖ_０に定容し、測定により、定容した該溶液における鉄イオンの濃度がＣ_０であり、

の場合、該ステントは完全に吸収されたことを意味する。

鉄イオンの濃度を求める具体的な条件は以下のとおりである。アジレント２４０ＦＳ原子吸光光度計は、波長２４８．３ｎｍ、スリット０．２ｎｍである。アセチレンは助燃ガスとして、流量が２．０Ｌ／ｍｉｎである。

前記分解性ポリエステルは、エステル基−ＣＯＯ−を含み、且つ体内において分解されてカルボキシル基−ＣＯＯＨを生成できるポリマーを指す。前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は［２、１００］万の間であり、多分散指数は［１．２、３０］の間である。さらに、前記分解性ポリエステルの重量平均分子量はそれぞれ、［２、５）万の間、［５、１０）万の間、［１０、２０）万の間、［２０、３０）万、［３０、４０）万、［４０、６０）万、又は［６０、１００］万の間であってもよい。前記多分散指数はそれぞれ、［１．２、５）の間、［５、１０）の間、［１０、２０）の間、又は［２０、３０］の間であってもよい。

前記各数値区間は数学の一般的知識に従う。即ち、［ａ、ｂ］は、ａ以上であり、且つｂ以下であることを意味する。（ａ、ｂ］は、ａより大きく、且つｂ以下であることを意味する。［ａ、ｂ）は、ａ以上であり、且つｂより小さいことを意味する。数値区間の意味は本明細書全体で同様であり、以下、これを繰り返し説明しない。

前述の重量平均分子量の範囲と多分散指数の範囲を満たす上で、例として、前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリコハク酸エステル（ＰＢＳ）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマー（ＰＨＢＶ）のいずれか１つだけであってもよい。

他の例として、該分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の異なる重量平均分子量を有する同系の分解性ポリエステル系ポリマーの混合物であってもよい。前記同系は、同じ重合モノマー（構成要素）を有し、重量平均分子量が異なるポリマーの総称を指す。前述の混合物は、重量平均分子量が［２、５］万の間である第１の分解性ポリエステル系ポリマー、及び重量平均分子量が［６、１００］万の間である第２の同系の分解性ポリエステル系ポリマーを含んでもよい。前記第２の分解性ポリエステル系ポリマーと前記第１の分解性ポリエステル系ポリマーとは同系に属し、重量パーセントで、両者の含有比率は［１：９、９：１］の間である。前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリコハク酸エステル（ＰＢＳ）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマー（ＰＨＢＶ）から選択されるいずれか１つであってもよい。例として、この分解性ポリエステルは、２種類の重量平均分子量が異なるポリ乳酸を含む。該２種類のポリ乳酸の重量平均分子量はそれぞれ［２、５］万の間、［６、１００］万の間であり、且つ、両者の含有比率は１：９〜９：１の間である。

別の例として、該分解性ポリエステルは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリコハク酸エステル（ＰＢＳ）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、及びポリヒドロキシブチレートバレレート（ＰＨＢＶ）コポリマーの中の少なくとも２つを物理的ブレンドしたものであってもよく、あるいは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリコハク酸エステル（ＰＢＳ）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、及びポリヒドロキシブチレートバレレート（ＰＨＢＶ）コポリマーの中の少なくとも２つのモノマーが共重合されたものであってもよい。本発明の精神を体現する別の実施形態として、該混合物は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含んでもよい。ＰＬＧＡの重量平均分子量は［２、３０］万であり、ＰＬＡの重量平均分子量は［２、１００］万であり、重量パーセントで、両者の含有比率は［１：９、９：１］の間である。

さらに、該分解性ポリエステルは、異なる結晶化度と異なる分解期間を有するポリマーを含むブレンドであってもよい。本発明の精神を体現する別の実施形態として、結晶性と非晶性の分解性ポリエステル系ポリマーの混合、又は低結晶化度と高結晶化度の分解性ポリエステル系ポリマーのブレンドであってもよく、重量パーセントで、結晶化度が５〜５０％であるポリエステルの含有量は１０％〜９０％である。前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリコハク酸エステル（ＰＢＳ）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマー（ＰＨＢＶ）から選択されるものであってもよい。

好ましくは、上述のポリ乳酸は、ポリＤＬ乳酸又はポリＬ-乳酸であってもよい。

前記分解性ポリエステルには、活性医薬品成分が混合されてもよい。活性薬物は、パクリタキセル、ラパマイシン及びその誘導体のような血管新生を抑制する薬物、シロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）から選択される抗血小板類の薬物、ヘパリンのような抗血栓類薬物、又はデキサメタゾンのような抗炎症性反応の薬物などであってもよく、本発明では、限定されず、ステントに合わせて使用できる任意の薬物であってもよく、混合される幾つかの前述の薬物であってもよい。

好ましくは、前記鉄基合金マトリックスは、純鉄又は医療用鉄基合金から選択される。理論的には、人体内の栄養元素と無害の元素、又は毒性が低い元素、例えばＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｍｎ、Ｐｄ、Ｓｉ、Ｗ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｒｅの中の少なくとも１つは、純鉄内にドーピングされて医療用鉄基合金を形成してもよい。

前記分解性ポリエステルは、鉄基合金マトリックスの表面に被覆される。あるいは、前記鉄基合金マトリックスには隙間又は凹溝が設けられ、前記分解性ポリエステルは前記隙間又は凹溝内に嵌設（埋め込まれる）される。あるいは、前記鉄基合金マトリックスはキャビティを有し、前記分解性ポリエステルは前記キャビティ内に充填される。即ち、前記「該マトリックスの表面と接触」の「表面」は、該表面だけを指すのではなく、前記分解性ポリエステル又は分解性ポリマーと前記鉄基合金マトリックスとの間は接触点又は接触面を有すればよい。

従来の技術と比べて、本発明による吸収性鉄基合金ステントは、特定の分解性ポリエステルを採用することで、鉄基合金の金属マトリックスを所定期間内に制御可能且つ迅速に腐食することができ、人体内にインプラントされた後、早期の段階で機械的な支持作用を提供すると同時に、所定期間内に徐々に分解され人体により代謝され完全に吸収でき、人体への長期間滞留による潜在的な長期リスクを回避する。且つ、本発明による分解性ステントは、その吸収過程において、鉄の固体腐食生成物を生成しない、あるいは生成する固体腐食生成物が少ない。

図１は、本発明の各実施例及び比較例に用いられる鉄基合金ステントの概略図である。図２は、本発明の実施例１による分解性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、金属ストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図２は、本発明の実施例２による分解性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、金属ストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図３は、本発明の実施例２による分解性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、金属ストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図５は、本発明の実施例４の鉄基合金ステントが分解性ポリエステルのコーティングで被覆された後の概略断面図である。図４は、本発明の実施例２による分解性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、金属ストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図７は、本発明の実施例５による吸収性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図８は、本発明の実施例６による吸収性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図９は、本発明の実施例７による吸収性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図１０は、本発明の実施例８による吸収性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図１１は、本発明の実施例９による吸収性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図１２は、本発明の実施例１０による吸収性鉄基合金ステントが豚の腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図１３は、本発明の実施例１１による吸収性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図１４は、本発明の実施例１２による吸収性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図１５は、本発明の実施例１３による吸収性鉄基合金ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図１６は、比較例１による純鉄裸ステントがウサギの腹部大動脈にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。図１７は、比較例２による、分解性ポリエステルのコーティングを含む窒化鉄ステントがウサギの体内にインプラントされた３ヶ月後の、ステントストラットの断面における鉄元素の分布のエネルギースペクトルイメージである。

まず、本発明は、吸収性鉄基合金ステントにおける分解性ポリエステルのコーティングの、鉄基合金マトリックスの腐食に対する影響を、以下のように研究した。分解性ポリエステルのコーティングを結合したこの鉄基合金ステントは動物体内にインプラントされた後、所定の観察時点、例えば３ヶ月で、動物を安楽死させ、その体内からステントを取り出した。対応する時点、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年でエネルギー分散型Ｘ線スペクトロメーター（ＥＤＳ）を用いてステントストラットの断面を測定するように、半径方向の支持力と重量損失を測定し、ステント及びこれが位置している血管を溶解して溶液を形成した後、溶液における鉄イオンの質量と裸ステント（分解性ポリエステルが結合されていない鉄基合金ステント）の質量との比が５％以下であるかどうかを測定することにより、本発明による吸収性鉄基合金ステントは、その分解周期内に迅速に、制御可能に腐食され且つ完全に吸収されたことを明らかにする。前記鉄基合金マトリックスは、純鉄又は医療用鉄基合金から選択されるものである。理論的には、人体内の栄養元素と無害の元素、又は毒性が低い元素、例えばＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｍｎ、Ｐｄ、Ｓｉ、Ｗ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｒｅなどは、医療用鉄基合金を形成するように、純鉄内にドーピングされてもよい。

前記半径方向の支持力の測定は、ＭＳＩ社製の半径方向支持力測定器により行ってもよく、所定観察時点で、動物体内にインプラントされたステントと血管を一緒に取り出し、脱水乾燥した後直接測定することにより、前記半径方向の支持力を得ることを含む。

前記重量損失の測定は以下のように行われてもよい。所定観察時点で動物体内にインプラントされたステントが位置している血管を切り出した後、血管を剥離する。ステントを取り出し、アセトニトリル中で超音波により２０ｍｉｎ処理し、分解性ポリエステルのコーティング及びその生成物を除去する。そして、ステントを３％の酒石酸中で超音波により少なくとも２０ｍｉｎ洗浄して、ステントの表面に付着している鉄基合金の腐食生成物を除去する。ステントを乾燥し秤量して、インプラント後のステント本体の重量を得る。該本体の重量はインプラント前の元の裸ステントの重量と比較し、得られた差は鉄基合金ステントの重量損失である。通常、元の裸ステントの重量に対する重量差のパーセントにより、重量損失が示される。

前記ＥＤＳスペクトル測定は以下のように行われる。所定観察時点で動物体内からステントが位置している血管を取り出し、ホルマリンで固定し、且つ脱水処理した後、血管をメタクリル樹脂に包埋し、ステントストラットの軸方向横断面に沿ってスライスし研磨し、金を噴霧した後走査電子顕微鏡内に置いて観察測定する。エネルギースペクトロメーターは、ＯｘｆｏｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のものである。測定条件は、処理時間＝５、スペクトル範囲０〜２０ＫｅＶ、チャンネル数１Ｋとする。

前記鉄イオン濃度測定は以下のように行われる。所定観察時点で、動物体内にインプラントされた分解性ポリエステルステント（裸鉄基合金ステントの質量がＭである）及びそれが位置している血管を取り出し、濃硝酸でステント及びそれが位置している血管をマイクロ波分解装置内において溶解し、水で体積Ｖ_０の溶液に定容した後、アジレント２４０ＦＳ原子吸光光度計を用いて、波長が２４８．３ｎｍ、スリットが０．２ｎｍ、アセチレンが助燃ガス、流量が２．０Ｌ／ｍｉｎである条件で、該溶液における鉄イオンの濃度Ｃ_０を測定する。

の場合、該ステントは完全に吸収されたことを意味する。

前記分解性ポリエステル重量平均分子量の大きさ及びその多分散指数は、米国のＷｙａｔｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製の８角度光散乱検出器を用いて検出される。

次に、本発明に係る実験により、異なる分子構造を有する分解性ポリエステル系ポリマーは、異なる分解速度を有する。例えば、同じ条件下で、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）の分解速度は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）より速い。同系の分解性ポリエステル系ポリマーについて、重量平均分子量の大きさ、重量平均分子量の分布、及び結晶性はいずれもその分解速度に影響を与える。一般的に、重量平均分子量が大きい程、分解速度が遅くなる。結晶化度が高い程、分解速度が遅くなる。

本発明による吸収性鉄基合金ステントは、鉄基合金マトリックス及び該マトリックスの表面と接触する分解性ポリエステルを含む。本発明の吸収性鉄基合金ステントに適用する分解性ポリエステルは下記条件を満たす必要がある。重量平均分子量は［２、１００］万の間であり、多分散指数は［１．２、３０］の間である。さらに、前記分解性ポリエステルの重量平均分子量はそれぞれ、［２、５）万の間、［５、１０）万の間、［１０−２０）万の間、［２０、３０）万の間、［３０−４０）万の間、［４０、６０）万の間、または［６０、１００］万の間であってもよい。前記多分散指数はそれぞれ、［１．２、５）の間、［５、１０）の間、［１０、２０）の間、又は［２０、３０］の間であってもよい。

さらに、前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマーのいずれか１つだけであってもよい。

あるいは、該分解性ポリエステル系ポリマーは、少なくとも２種類の異なる重量平均分子量を有する同系の分解性ポリエステル系ポリマーの混合物であってもよい。例えば、前述の混合物は、重量平均分子量が［２、５］万の間である第１の分解性ポリエステル系ポリマー、及び重量平均分子量が［６、１００］万の間である第２の分解性ポリエステル系ポリマーを含んでもよい。前記第２の分解性ポリエステル系ポリマーと前記第１の分解性ポリエステル系ポリマーとは同系に属し、重量パーセントで、両者の含有比率は１：９〜９：１の間である。前記分解性ポリエステル系ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリコハク酸エステル（ＰＢＳ）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマー（ＰＨＢＶ）から選択されるいずれか１つであってもよい。

また、該分解性ポリエステルは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリコハク酸エステル（ＰＢＳ）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、及びポリヒドロキシブチレートバレレート（ＰＨＢＶ）コポリマーの中の少なくとも２つを物理的ブレンドしたものであってもよく、あるいは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリコハク酸エステル（ＰＢＳ）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、及びポリヒドロキシブチレートバレレート（ＰＨＢＶ）コポリマーの中の少なくとも２つのモノマーが共重合されたものであってもよい。例えば、該混合物は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含んでもよい。ＰＬＧＡの重量平均分子量は［２、３０］万であり、ＰＬＡの重量平均分子量は［２、１００］万であり、重量パーセントで、両者の含有比率は［１：９、９：１］の間である。

さらに、該分解性ポリエステルは、異なる結晶化度と異なる分解期間を有するポリマーを含むブレンドであってもよい。例えば、結晶性と非晶性の分解性ポリエステル系ポリマーの混合、又は低結晶化度と高結晶化度の分解性ポリエステル系ポリマーのブレンドであってもよく、重量パーセントで、結晶化度が［５％，５０％］であるポリエステルの含有量は［１０％，９０％］の間である。前記分解性ポリエステル系ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリコハク酸エステル（ＰＢＳ）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレンアジペート（ＰＥＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、又はポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマー（ＰＨＢＶ）から選択されるものであってもよい。

上述の乳酸は、ポリＤＬ乳酸又はポリＬ-乳酸であってもよい。

薬物溶出式ステントの用途の１つとして、前記分解性ポリエステルには、活性医薬品成分が混合されてもよい。活性薬物は、パクリタキセル、ラパマイシン及びその誘導体のような血管新生を抑制する薬物、シロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）から選択される抗血小板類の薬物、ヘパリンのような抗血栓類薬物、又はデキサメタゾンのような抗炎症性反応の薬物などであってもよく、混合される幾つかの前述の薬物であってもよい。

前記分解性ポリエステルは、鉄基合金マトリックスの表面に完全又は部分的に被覆されてもよい。あるいは、前記鉄基合金マトリックスは隙間又は凹溝を有し、前記分解性ポリエステルは前記隙間又は凹溝内に嵌設されて（埋め込まれて）もよい。あるいは、前記鉄基合金マトリックスにはキャビティが設けられ、前記分解性ポリエステルは前記キャビティ内に充填されてもよい。あるいは、以上の複数の方式は相互に組み合わせてもよい。

以下、図面及び実施例を参照しながら、本発明による吸収性鉄基合金ステントについてさらに説明する。特に、図１に示すように、下記の各実施例及び比較例で用いた鉄基合金ステントは、同じ形状及びサイズを有する。当然のことながら、下記の各実施例は、本発明の好適な実施例にすぎず、本発明を制限しようとするものではない。本考案の要旨と原則を逸脱しない限り、いかなる修正、代用、改良などを加えた態様において、いずれも本発明の保護範囲に含まれるものとする。

ステントストラットの厚さが６０〜７０ミクロンである窒化純鉄ステントの表面全体に、厚さが８〜１５ミクロンであり、重量平均分子量が５万であり、多分散指数が２であるポリＤＬ乳酸コーティングを均一に塗布し乾燥し、吸収性鉄基合金ステントを作製した。該鉄基合金ステントを、ウサギの腹部大動脈にインプラントした。対応する観察時点でステントを取り出し、ステントについて重量損失パーセントと半径方向の支持力を測定し、ステントストラットの軸方向横断面に対するＥＤＳスペクトル測定を行った。測定結果は、３ヶ月のステントの重量損失が２５％であり、半径方向の支持力が１００ｋＰａであることを示している。ＥＤＳスペクトル測定の結果を図２に示す。図２に示すように、３ヶ月の鉄ステントストラットの腐食生成物が血管において均一に分布し、固体生成物の沈殿堆積がない。２．５年後、鉄イオン濃度が測定で３％であることは、該ステントが完全に分解され且つ吸収されたことを示している。

ステントストラットの厚さが８０〜１００ミクロンである電着純鉄（５５０℃でアニーリングした）ステントの表面全体に、厚さが１５〜２５ミクロンであるポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とパクリタキセルとの混合物を均一に塗布した。該ポリカプロラクトンは、重量平均分子量が２万と重量平均分子量が８万である２種類のポリカプロラクトンを１：１で混合したものである。混合後のポリカプロラクトンの多分散指数は５であり、ポリカプロラクトンとパクリタキセルの質量割合はいずれも２：１である。乾燥後、吸収性鉄基合金ステントを作成した。該鉄基合金ステントを、ウサギの腹部大動脈にインプラントした。対応する観察時点でステントを取り出し、ステントの重量損失パーセントと半径方向の支持力を測定し、ステントストラットの軸方向横断面に対するＥＤＳスペクトル測定を行った。測定結果は、３ヶ月のステントの重量損失が２０％であり、半径方向の支持力が９５ｋＰａであることを示している。ＥＤＳスペクトル測定の結果を図３に示す。図３に示すように、３ヶ月の鉄ステントストラットの腐食生成物が血管において均一に分布し、固体生成物の沈殿堆積がない。２．５年後、鉄イオン濃度が測定により５％であることは、該ステントが完全に分解され且つ吸収されたことを示している。

熱処理後の浸炭鉄ステントの外壁の表面に、ポリＬ-乳酸とラパマイシンとの混合物のコーティングをスプレー塗装した。該ポリマーとラパマイシンの質量割合は２：１であり、ステントストラットの厚さは１４０〜１６０ミクロンであり、該コーティングの厚さは３０〜４０ミクロンである。該ポリＬ-乳酸は、重量平均分子量が２０万であり、多分散指数が４であり、且つ結晶化度が５０％である。乾燥後、吸収性鉄基合金ステントを作成した。ステントを、ウサギの腹部大動脈にインプラントした。対応する観察時点でステントを取り出し、ステントについて重量損失パーセントと半径方向の支持力を測定し、ステントストラットの軸方向横断面に対するＥＤＳスペクトル測定を行った。測定結果は、３ヶ月のステントの重量損失が８％であり、半径方向の支持力が６０ｋＰａであることを示している。ＥＤＳスペクトル測定の結果を図４に示す。図４に示すように、３ヶ月の鉄ステントストラットの腐食生成物が血管において均一に分布し、固体生成物の沈殿堆積がない。３年後、鉄イオン濃度が測定により５％であることは、該ステントが完全に分解され且つ吸収されたことを示している。

Ｆｅ−３０Ｍｎ−６Ｓｉ合金（溶体化処理）ステントを研磨し、ステントの表面に凹溝を分布させた。図５に示すように、該ステントのステントストラット１の厚さは１００〜１２０ミクロンであり、ステントストラット１の表面には凹溝２が設けられている。ステントストラット１の表面と凹溝２内に、分解性ポリエステル系ポリマーの混合物のコーティング３を均一に塗布させた。重量比で、該分解性ポリエステル系ポリマーのコーティングは、いずれも重量平均分子量が７万であるポリＬ-乳酸と、重量平均分子量が３万であるポリ乳酸−グリコール酸（乳酸とグリコール酸のモル比が５０：５０である）とを１：１で混合したものである。混合後のポリ乳酸の多分散指数は５であり、該混合物のコーティングの厚さは１５〜２５ミクロンである。乾燥後、吸収性鉄基合金ステントを作成した。ステントを、ウサギの腹部大動脈にインプラントした。対応する観察時点でステントを取り出し、ステントについて重量損失パーセントと半径方向の支持力を測定し、ステントストラットの軸方向横断面に対するＥＤＳスペクトル測定を行った。測定結果は、３ヶ月のステントの重量損失が１１％であり、半径方向の支持力が８０ｋＰａであることを示している。ＥＤＳスペクトル測定の結果を図６に示す。図６に示すように、３ヶ月のステントストラットの腐食生成物が血管において均一に分布し、固体生成物の沈殿堆積がない。３年後、鉄イオン濃度が測定により４％であることは、該ステントが完全に分解され且つ吸収されたことを示している。

ステント管腔の内壁を除いて、厚さが３０〜４０ミクロンである鉄-炭素合金ステントストラットの外表面に、厚さが５〜８ミクロンであるＰＬＬＡコーティングを均一に塗布した。ＰＬＬＡは、重量平均分子量が２万であり、多分散指数が２である。該ステントを、ウサギの腹部大動脈にインプラントした。対応する観察時点でステントを取り出し、ステントについて重量損失、半径方向の支持力及びＥＤＳを測定した。結果は、３ヶ月でステントの重量損失が２８％であり、半径方向の支持力が９０ｋＰａである。ＥＤＳスペクトルの測定結果を図７に示す。図７に示すように、３ヶ月の鉄ステントストラットの腐食生成物が血管において均一に分布し、固体生成物の沈殿堆積がない。１．５年後、鉄イオン濃度の測定結果が２％であることは、該ステントが完全に分解され且つ吸収されたことを示している。

厚さが２４０〜２６０ミクロンである浸硫純鉄ステントストラットの表面に、厚さが３５〜５５ミクロンのコーティングを相対的に均一に塗布した。該コーティングは２つの層を有する。ステントストラットと接触する底層の厚さが２０〜２５ミクロンであるＰＬＬＡコーティングは、重量平均分子量が１０万であり、アモルファス状態で、多分散指数が５である。該底層上に塗布された上層は、ＰＬＧＡとヘパリンとの１：１混合のコーティングであり、ＰＬＧＡの重量平均分子量が３万であり、多分散指数が１．８である。ステントを、ウサギの腹部大動脈にインプラントした。対応する観察時点でステントを取り出し、ステントに対して重量損失、半径方向の支持力及びＥＤＳを測定した。結果は、３ヶ月でステントの重量損失が１０％であり、半径方向の支持力が５０ｋＰａである。ＥＤＳスペクトルの測定結果を図８に示す。図８に示すように、３ヶ月の鉄ステントストラットの腐食生成物が血管において均一に分布し、固体生成物の沈殿堆積がない。４年後、鉄イオン濃度の測定結果が５％であることは、該ステントが完全に分解され且つ吸収されたことを示している。

厚さが１２０〜１５０ミクロンである鉄マンガン合金ステントストラットの表面に、厚さが２０〜３０ミクロンのコーティングをスプレー塗装した。該コーティングは、ＰＬＧＡ、ＰＬＬＡ及びラパマイシンを重量比１：９：１で混合して行った。ＰＬＬＡは重量平均分子量が８０万であり、結晶化度が３０％であり、多分散指数が２である。ＰＬＧＡは重量平均分子量が３万であり、多分散指数が３であり、結晶化度が５％である。ステントを、ウサギの腹部大動脈にインプラントした。対応する観察時点でステントを取り出し、ステントについて重量損失、半径方向の支持力及びＥＤＳを測定した。結果は、３ヶ月でステントの重量損失が８％であり、半径方向の支持力が６０ｋＰａである。ＥＤＳスペクトルの測定結果を図９に示す。図９に示すように、３ヶ月の鉄ステントストラットの腐食生成物が血管において均一に分布し、固体生成物の沈殿堆積がない。３年後、鉄イオン濃度が測定で３％であることは、該ステントが完全に分解され且つ吸収されたことを示している。

厚さが７０〜９０ミクロンである浸炭鉄ステントの表面に、平均厚さが１０〜２０ミクロンであるコーティングを塗布した。該コーティングは、ポリＤＬ乳酸（ＰＤＬＬＡ）とポリグリコール酸（ＰＧＡ）とを重量比２：１で混合したものである。ＰＤＬＬＡの重量平均分子量は１５万であり、ＰＧＡの重量平均分子量は５万であり、混合後の多分散指数は１０である。ステントを、ウサギの腹部大動脈にインプラントし、サンプリングして試験した。対応する観察時点でステントを取り出し、ステントについて重量損失、半径方向の支持力及びＥＤＳを測定した。結果は、３ヶ月でステントの重量損失が１８％であり、半径方向の支持力が８０ｋＰａである。ＥＤＳスペクトルの測定結果を図１０に示す。図１０に示すように、３ヶ月の鉄ステントストラットの腐食生成物が血管において均一に分布し、固体生成物の沈殿堆積がない。３年後、鉄イオン濃度が測定で４％であることは、該ステントが完全に分解され且つ吸収されたことを示している。

厚さが８０〜１００ミクロンである鉄コバルト合金ステントの表面に、厚さが２０〜３５ミクロンである２層のコーティングが存在している。底層のポリ乳酸コーティングは、ポリ乳酸の重量平均分子量が６０万であり、多分散指数が７であり、結晶化度が３５％である。上層の重量平均分子量が２５万である非結晶性ポリ乳酸は、多分散指数が１．２である。結晶性ポリ乳酸と、非結晶性ポリ乳酸と、ラパマイシンとの割合は９：１：１である。該ステントは、ウサギの腹部大動脈にインプラントされ、対応する時点でサンプリングして試験した。３ヶ月でステントの重量損失は２０％であり、半径方向の支持力は８５ｋＰａである。ＥＤＳスペクトルを図１１に示す。図に示すように、該ステントストラットの腐食生成物が血管において均一に分布し、固体生成物の沈殿堆積がない。２．５年後、鉄イオン濃度の測定結果が３％であることは、該ステントが完全に分解され且つ吸収されたことを示している。

ステントストラットの厚さが２８０〜３００ミクロンである鉄パラジウム合金ステントに、厚さが３０〜６０ミクロンであるポリ乳酸とポリグリコール酸との混合物を塗布した。両者の混合比率は９：１であり、混合後の重量平均分子量は４０万であり、多分散指数は２０である。該ステントをブタの腹部大動脈にインプラントし、対応する時点でサンプリングして試験した。測定結果は、３ヶ月でステントの半径方向の支持力が４５ｋＰａであり、重量損失が６％である。ＥＤＳ測定結果を図１２に示す。図に示すように、該ステントストラットは均一に腐食され、固体生成物の沈殿堆積がない。４年で鉄イオン濃度の測定結果が５％であることは、該ステントが完全に腐食され且つ吸収されたことを示している。

ステントストラットの厚さが４０〜５０ミクロンである純鉄ステントの表面に、厚さが３〜１０ミクロンであるポリヒドロキシブチレートバレレート（ＰＨＢＶ）コポリマーコーティング塗布した。該ポリマーの重量平均分子量は３０万であり、多分散指数は２５である。該ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントし、それぞれ３ヶ月及び３年でステントを取り出し、対応する測定を行った。測定結果は、３ヶ月でステントの重量損失が１２％であり、半径方向の支持力が８０ｋＰａである。ＥＤＳ測定結果を図１３に示す。図に示すように、該ステントストラットが均一に腐食され、固体生成物の沈殿堆積がない。３年で鉄イオン濃度の測定結果が４％であることは、該ステントが完全に腐食され且つ吸収されたことを示している。

ステントストラットの厚さが１００〜１３０ミクロンである鉄窒化合金ステントの表面に、厚さが１０〜２０ミクロンであるポリＤＬ乳酸コーティングを塗布した。該ポリマーの重量平均分子量は３５万であり、多分散指数は１５である。該ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントし、それぞれ３ヶ月及び３．５年で、対応する測定が行われた。測定結果については、３ヶ月でステントの重量損失が９％であり、半径方向の支持力が５５ｋＰａである。ＥＤＳ測定結果を図１４に示す。図に示すように、該ステントストラットが均一に腐食され、固体生成物の沈殿堆積がない。３．５年後、鉄イオン濃度の測定結果が５％であることは、該ステントが完全に腐食されたことを示している。

ステントストラットの厚さが１２０〜１５０ミクロンである純鉄ステントの表面に、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのブレンドのコーティングを塗布した。コーティングの厚さは１５〜２０ミクロンである。ポリ乳酸は、重量平均分子量が１００万であり、結晶化度が５０％であり、含量が７０％である。ポリグリコール酸は、重量平均分子量が２万であり、結晶化度が１５％である。ブレンドの多分散指数が３０である。該ステントを、ブタの冠動脈にインプラントし、それぞれ３ヶ月及び４年でサンプリングし、対応する測定を行った。測定結果は、３ヶ月でステントの重量損失が１３％であり、半径方向の支持力が９０ｋＰａである。ＥＤＳ測定結果を図１５に示す。図に示すように、該ステントが均一に腐食され、固体生成物の沈殿堆積がない。４年後、鉄イオン濃度の測定結果が４％であることは、該ステントが完全に腐食されたことを示している。

＜比較例１＞
ステントストラットの厚さが６０〜７０ミクロンである窒化純鉄ステント（即ち、表面にいずれかのコーティングが被覆されていない）を、ウサギの腹部大動脈にインプラントした。三ヶ月後、ステントを取り出し、ステントの重量損失パーセントと半径方向の支持力を測定し、ステントストラットの軸方向横断面に対してＥＤＳスペクトル測定（図１６）を行った。測定結果は、ステントの重量損失が５％であり、半径方向の支持力が１２０ｋｐａである。且つ、図１１に示すように、ステントストラットが最初の形状が保たれて、周囲に腐食生成物がほとんどないことは、裸の純鉄ステントの腐食速度が遅いことを明らかにしている。３年後、鉄イオン濃度の測定は、該ステントが完全に吸収されていないことを示している。

＜比較例２＞
ステントストラットの厚さが６０〜７０ミクロンである窒化純鉄ステントの表面に、厚さが１５ミクロンであるポリ乳酸−グリコール酸（乳酸とグリコール酸のモル比が５０：５０である）。乾燥後、吸収性鉄基合金ステントを作成した。該ポリ乳酸−グリコール酸の重量平均分子量は１．５万であり、多分散指数は１．３である。該吸収性鉄基合金ステントを、ウサギの腹部大動脈にインプラントした。三ヶ月後、ステントを取り出し、ステントの重量損失パーセントと半径方向の支持力を測定し、ステントストラットの軸方向横断面に対してＥＤＳスペクトル測定（図１７）を行った。測定結果について、ステントの重量損失が３０％であり、半径方向の支持力が６０ｋｐａであることは、早期腐食が速すぎて、ステントの早期支持力の低減が速すぎることを示しており、早期にステントがインプラントされ血管に対して有効に支持することに不利になることが明らかにされる。且つ、図１２に示すように、早期に鉄の腐食が速すぎるため、過剰に放出された鉄イオンが血管の吸収能力を超えて、ステントストラットの元の位置の周囲に新たな腐食生成物の堆積層が形成された。

Claims

吸収性鉄基合金ステントであって、鉄基合金マトリックスと、該マトリックスの表面と接触する分解性ポリエステルとを含み、
前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は２万以上且つ１００万以下であり、多分散指数は１．２以上且つ３０以下であることを特徴とする吸収性鉄基合金ステント。
前記鉄基合金マトリックスのステントストラットの厚さは、３０ミクロン以上１００ミクロン未満であり、前記分解性ポリエステルのコーティングの厚さは３ミクロン以上且つ３５ミクロン以下であることを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記鉄基合金マトリックスのステントストラットの厚さは１００ミクロン以上且つ３００ミクロン以下であり、前記分解性ポリエステルのコーティングの厚さは１０ミクロン以上且つ６０ミクロン以下であることを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマーのいずれか一つであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の同系の分解性ポリエステル系ポリマー、第１種類の分解性ポリエステル系ポリマーの重量平均分子量は２万以上且つ５万以下であり、第２種類の分解性ポリエステル系ポリマー重量平均分子量は６万以上且つ１００万以下であり、重量パーセントで、該第１種類と第２種類の分解性ポリエステル系ポリマーの割合は１：９以上且つ９：１以下であり、前記同系の分解性ポリエステル系ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー及びポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマーのいずれか一つであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー及びポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマーの少なくとも２つを物理的にブレンドしてなり、あるいは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー及びポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマーの少なくとも２つのモノマーを共重合してなることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記分解性ポリエステルは、結晶化度の異なる分解性ポリエステル系ポリマーの混合物であり、前記分解性ポリエステル系ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸-グリコール酸コポリマー又はポリヒドロキシブチレートバレレートコポリマーから選択されており、重量パーセントで、結晶化度が５％以上且つ５０％以下であるポリエステルの含量は、１０％以上且つ９０％以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記分解性ポリエステルと前記鉄基合金マトリックスの表面との接触方式は、前記分解性ポリエステルが前記鉄基合金マトリックスの表面を被覆する方式、前記鉄基合金マトリックスに隙間又は凹溝が設けられ、前記分解性ポリエステルが前記隙間又は凹溝内に設けられる方式、又は、前記鉄基合金マトリックスが内部空間を有し、前記分解性ポリエステルが前記内部空間内に充填される方式から選択される少なくとも１つであることを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記鉄基合金マトリックスは、純鉄にＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐの少なくとも１つがドープされて形成された医療用鉄基合金から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記鉄基合金マトリックスは、純鉄又は純鉄にＭｎ、Ｐｄ、Ｓｉ、Ｗ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｒｅの少なくとも１つがドープされて形成された医療用鉄基合金から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記分解性ポリエステルには活性薬物が混合されていることを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は２万以上５万未満、５万以上１０万未満、１０万以上２０万未満、２０万以上３０万未満、３０万以上４０万未満、４０万以上６０万未満、又は６０万以上且つ１００万以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記多分散指数は、１．２以上５未満、５以上１０未満、１０以上２０未満、又は２０以上且つ３０以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の吸収性鉄基合金ステント。
前記分解性ポリエステル類は、エステル基−ＣＯＯ−を含み且つ体内で分解されてカルボキシル基−ＣＯＯＨを生成できるポリマーであることを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。