CN102908216A - 生物可吸收医用人体腔道内支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种生物可吸收医用人体腔道内支架及其制备方法，采用单根或多根可降解镁合金长丝材经交叉编织和表面涂层处理而成，具有很好的柔顺性，将支架对血管、食道等内壁的刺激、损伤降到最低；可在手术愈合后能被人体降解吸收，避免了不可降解支架在体内长期存在导致的内皮增生再狭窄问题；表面可降解陶瓷涂层与高分子薄膜双保护层能有效改善镁合金丝材的耐腐蚀性能，控制镁合金丝材的降解速度，所携带药物能通过缓释形成长期治疗作用，所携带显影剂很好的解决了轻金属镁合金的Ｘ射线显影困难问题，可用于扩张和支撑狭窄的血管、食管、胆管、肠道或尿道等人体内管腔道，属于医疗器械制造的技术领域。

Description

生物可吸收医用人体腔道内支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种生物可吸收医用人体腔道内支架，特别涉及一种由采用单根或多根镁合金长丝材经交叉编织而成的管网状支架、附着在镁合金丝材表面的可降解生物陶瓷薄膜底层、同时负载有特定药物和医用X射线显影剂的可降解高分子表面层组成的可吸收医用人体腔道内支架，具有优异的柔顺性、可吸收性、抗再狭窄能力、降解速度可控、Ｘ射线显影能力强等优点，可用于扩张和支撑狭窄的血管、食管、胆管、肠道或尿道等人体内管腔道，属于医疗器械技术领域。

背景技术

血管栓塞、食管癌、前列腺增生和胆道结石是生活中常见的管腔梗阻性疾病，临床上可采用开放性手术治疗，不仅手术操作难度大，并且存在一些难以解决的问题，如并发症多、危险性大、复发率高等，这就需要一种更为简便、安全有效的方法来解决以上难点，利用内支架的介入是一种行之有效的方法。

腔道内支架是一种常用的器械，具有各种形状，管状是最常见的。临床使用的人体腔道用内支架多为网格状或螺旋丝状结构，植入人体后，用来扩张和支撑狭窄的血管、食道、胆道﹑肠道及尿管等人体内管腔道，解除腔道梗阻，保持腔道畅通，操作简便，疗效可靠，并发症少。

然而，现有医用支架还存在很多缺陷，表现在如下几个方面：

(1)临床使用的医用金属支架均为体内不可被降解吸收，长期存在会导致管壁内皮细胞增生而再狭窄。

目前，临床采用的血管与非血管支架都采用不锈钢、镍钛超弹性合金等在体内不可降解的金属材料制备，长期在体内存在易刺激内皮细胞增生，从而发生再狭窄。例如，目前，血管支架再狭窄发生率在15-30%左右，在血管内径小于3mm的情况下，再狭窄的发生率更高。

降低血管支架再狭窄发生率的方法是使血管支架本身载药，可达到局部用药的效果，这给有效防止血管再狭窄带来曙光。通常是将药物、可降解载体材料和溶剂混合成溶液，然后采用溶液喷涂或溶液浸渍法在血管支架表面获得带药物的可降解药物层。采用可降解材料为药物载体，药物在载体生物降解的同时可恒速释放，使血药浓度在一段时间内维持在一个稳定的水平，这是最为理想的。而可降解载体本身也会降解为小分子或单体，最终被机体吸收或代谢，无需再取出。

现在，载药血管支架在临床得到很好的应用，尤其是防治血管支架早期再狭窄问题效果明显，但长期留在体内发生再狭窄的问题却无法得到有效解决，事实上，如果支架在体内不能被降解吸收，发生再狭窄是不可避免的。

（2）目前，正处于研究开发阶段的可降解医用血管支架多为镁合金支架。镁合金在人体内耐腐蚀性能差，降解速度太快，因此，很多研究在镁合金支架表面进行表面涂层处理，采用表面涂层技术在支架表面获得不同组分的陶瓷涂层或聚合物高分子层，可以有效控制支架体内的降解速度，甚至在镁合金支架表面的可降解聚合物涂层中携带药物，以防治再狭窄发生。此外，作为轻金属材料，镁合金支架在体内的X射线显影困难，为此，也可在镁合金支架两端加上重金属显影标记或在涂层中添加医用X射线显影剂，以便体内安装、检查。

总之，国内外研究者在可吸收镁合金支架研制方面取得了很多进展，尽管目前还没有能在临床推广应用。

（3）目前，制备镁合金支架的材料多为镁合金细管，并通过激光或机械加工。有极个别报道认为可用镁合金短丝材或细杆，并通过焊接的方法制备支架，但由于镁合金焊接性能很差，焊接成功率和质量低，且支架中存在的焊点耐腐蚀性能更差，在人体内会加速腐蚀并失效破坏。

采用一根或多根镍钛超弹性合金长丝或不锈钢长丝，通过编织的方法制备出的医用支架具有非常好的柔顺性，这类支架在手术安装和体内使用过程中，对血管、食道等内腔道管壁的损伤小、刺激少，因此，在临床得到了很好的应用。然而，采用镁合金长丝并通过整体编织制备的可吸收镁合金医用支架却未见有任何报道。

发明内容

技术问题：目前，临床医用不锈钢、镍钛合金金属支架在体内不能被降解吸收，而常见研究报道的可吸收医用镁合金支架多采用镁合金管材经激光切割加工，柔顺性差；镁合金焊接性能差，这就导致通过焊接加工制备镁合金医用支架困难，且支架中存在的耐腐蚀性能更差的焊缝、接点，可加速支架体内腐蚀失效。此外，镁合金支架还存在降解速度快、Ｘ射线显影困难等技术难题。本发明的目的是提供一种生物可吸收医用人体腔道内支架及其制备方法，对上述技术问题提供一种整体解决技术方案。

技术方案：本发明的生物可吸收医用人体腔道内支架通过以下技术方案加以实现：

该支架由采用单根或多根镁合金长丝材经交叉编织而成的管网状支架、附着在镁合金长丝材表面的可降解生物陶瓷薄膜底层、同时负载有特定药物和医用X射线显影剂的可降解高分子表面层组成，镁合金长丝材的直径为0.1mm~1.5mm，医用X射线显影剂在可降解高分子表面层中的含量按重量百分比计为1%-5%。

所述的镁合金长丝材由镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金或镁银合金的一种或由这些体系组合而成的三元或多元系镁合金经拉拔、加工而成。

所述的镁合金长丝材表面生物陶瓷薄膜底层通过微弧氧化、阳极氧化、电沉积、等离子喷涂、化学转化、离子注入、溅射、气相沉积或生物化学方法制备，为羟基磷灰石涂层、磷酸三钙涂层、氧化镁涂层或含氟防护层，以控制镁合金长丝材的降解速度和镁离子的溶出速度，生物陶瓷薄膜底层的厚度为0.1μm~300μm。

所述的生物可吸收医用人体腔道内支架包括血管支架、食道支架、胆道支架、肠道支架、尿道支架、血栓过滤器。

所述的可降解高分子表面层为聚L-乳酸，或者聚(D,L)-乳酸或者是两者的共聚物或混合物，或者为乳酸同乙醇酸的共聚物，聚合物分子量为1万~150万。

所述的特定药物位于可降解高分子表面层中，包含有肝素钠、雷帕霉素、紫杉醇、氯沙坦、更生霉素、环孢素A中的一种或多种。

本发明生物可吸收医用人体腔道内支架制备的步骤为：

1）首先将选好成分的镁合金拉拔、加工成镁合金长丝材；

2）用镁合金长丝材整体交叉编织出管网状支架；

3）选择合适的陶瓷涂层技术对管网状支架进行表面处理，在镁合金丝材表面制备出所需的生物陶瓷薄膜底层；

4）采用浸渍提拉涂覆、刷涂或喷涂方法，在表面有生物陶瓷薄膜底层的管网状支架表面进一步制备出负载有特定药物和医用X射线显影剂的可降解高分子表面层；

5）最后经干燥、检验、消毒，获得生物可吸收医用人体腔道内支架。

本发明的生物可吸收医用人体腔道内支架，其另一种制备的步骤是：

1）首先将选好成分的镁合金加工成镁合金长丝材；

2）选择合适的陶瓷涂层技术，在镁合金丝材表面制备出所需的生物陶瓷薄膜底层；

3）用表面有生物陶瓷薄膜底层的镁合金长丝材整体交叉编织出管网状支架；

4）采用浸渍提拉涂覆、刷涂或喷涂方法，在管网状支架表面进一步制备出负载有特定药物和医用X射线显影剂的可降解高分子表面层；

5）最后经干燥、检验、消毒，获得生物可吸收医用人体腔道内支架。

有益效果：本发明采用单根或多根可降解镁合金长丝材经交叉编织和表面涂层处理而成的新型医用人体腔道内支架，由于采用镁合金长丝材整体编织而成，具有很好的柔顺性，将支架对血管、食道等内壁的刺激、损伤降到最低；同时，由于该支架整体上无焊缝和接点，避免了医用支架在生理环境下可通过耐蚀性差的焊缝发生加速局部腐蚀而导致的早期腐蚀断裂问题，其体内降解吸收将主要通过支架的整体均匀腐蚀进行，安全性更好；支架在手术愈合后能被人体降解吸收，避免了不可降解支架在体内长期存在导致的内皮增生再狭窄问题；表面可降解陶瓷涂层与高分子薄膜双保护层能有效改善镁合金丝材的耐腐蚀性能，控制镁合金丝材的降解速度，所携带药物能通过缓释形成长期治疗作用，所携带显影剂很好的解决了轻金属镁合金的Ｘ射线显影困难问题，可推广用于扩张和支撑狭窄的血管、食管、胆管、肠道或尿道等人体内管腔道。

具体实例方式

本发明生物可吸收医用人体腔道内支架，由采用单根或多根镁合金长丝材经交叉编织而成的管网状支架、附着在镁合金丝材表面的可降解生物陶瓷薄膜底层、同时负载有特定药物和医用X射线显影剂的可降解高分子表面层组成，镁合金丝材的直径为0.1mm~1.5mm，医用X射线显影剂在可降解高分子表面层中的含量按重量百分比计为1%-5%。

所述及的镁合金丝材由镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金或镁银合金的一种或由这些体系组合而成的三元或多元系镁合金经拉拔、加工而成。

所涉及镁合金丝材或纤维主要包括：镁铝系列（除二元体系外主要包括Mg-Al-Zn，Mg-Al-Mn，Mg-Al-Si，Mg-Al-RE四个三元体系以及多元体系，代表性合金如AZ31，AZ61，AZ91，AM60，AE21，AS21等，其中含铝质量低于10%，Zn、Mn、Si、RE质量小于5%）；镁锰系列（主要是二元Mg-0.1～2.5%Mn以及添加少量稀土、钙、锌等元素组成的三元系或多元系，代表合金如国内牌号MB1和MB8）；镁锌系列（除二元体系外主要包括Mg-Zn-Zr和Mg-Zn-Cu系列，代表性合金ZK21，ZK60，ZC62等）；镁锆系列（主要是二元Mg-0.1～2%Zr及添加少量稀土、锌等元素组成的三元系或多元系，代表合金如K1A等）；镁稀土系列（主要是二元Mg-0.1～5%RE）及添加少量铝、锆、钙、锌等元素组成的三元系或多元系）；镁锂合金（主要是二元Mg-1~15%Li及添加少量铝、稀土、锌和硅等元素组成的三元系或多元系，代表合金如LA91，LAZ933等）；镁钙系列（主要是二元Mg-0.1～10%Ca及添加少量稀土、锆、锌等元素组成的三元系或多元系）；镁银系列（主要是二元Mg-0.1～12%Ag及添加少量稀土、锆、锌等元素组成的三元系或多元系，代表合金如QE22等）等不同的合金体系的一种或者由这些体系组成的三元系和多元系镁合金。

所述及的镁合金丝材表面生物陶瓷薄膜底层通过微弧氧化、阳极氧化、电沉积、等离子喷涂、化学转化、离子注入、溅射、气相沉积或生物化学方法制备，为羟基磷灰石涂层、磷酸三钙涂层、氧化镁涂层或含氟防护层，以控制镁合金丝材的降解速度和镁离子的溶出速度，生物陶瓷薄膜底层的厚度为0.1μm~300μm。

所述及的可降解高分子表面层材料为聚L-乳酸，或者聚(D,L)-乳酸或者是两者的共聚物或混合物，或者为乳酸同乙醇酸的共聚物，聚合物分子量为1万~150万。

所述及的可降解高分子表面层中包含有肝素钠、雷帕霉素、紫杉醇、氯沙坦、更生霉素、环孢素A中的一种或一种以上的药物。

所述的生物可吸收医用人体腔道内支架，其特征在于其制备的步骤为：

1）首先将选好成分的镁合金拉拔、加工成镁合金丝材；

2）用单根或多根镁合金长丝材经交叉编织出管网状支架；

3）选择合适的陶瓷涂层技术对管网状支架进行表面处理，在镁合金丝材表面制备出所需的生物陶瓷薄膜底层；

4）采用浸渍提拉涂覆、刷涂或喷涂方法，在表面有生物陶瓷薄膜底层的管网状支架表面进一步制备出可降解高分子表面层；

5）最后经干燥、检验、消毒，获得本发明。

所述的生物可吸收医用人体腔道内支架，其特征在于其制备也可采用如下步骤：

1）首先将选好成分的镁合金加工成镁合金丝材；

2）选择合适的陶瓷涂层技术，在镁合金丝材表面制备出所需的生物陶瓷薄膜底层；

3）用单根或多根表面有生物陶瓷薄膜底层的镁合金长丝材经交叉编织出管网状支架；

4）采用浸渍提拉涂覆、刷涂或喷涂方法，在管网状支架表面进一步制备出可降解高分子表面层；

5）最后经干燥、检验、消毒，获得本发明。

所述及的生物可吸收医用人体腔道内支架包括血管支架、食道支架、胆道支架、肠道支架、尿道支架、血栓过滤器等。

实施例1

一种生物可吸收医用人体腔道内支架，由采用单根镁合金长丝材整体编织而成的管网状支架、附着在镁合金丝材表面的氧化镁薄膜底层、负载有药物紫杉醇和医用X射线显影剂的可降解聚乳酸高分子表面层组成，镁合金丝材的直径为φ0.30mm，紫杉醇和X射线显影剂在聚乳酸表面层中的含量按重量百分比计分别为0.05%和2%。氧化镁薄膜底层厚度约为10μm，可降解聚乳酸表面层的厚度控制在20-30μm之间。

所述的生物可吸收医用人体腔道内支架的制备步骤如下：

1）首先将AZ31B镁合金拉拔、加工成直径为φ0.30mm的镁合金丝材；

2）用单根镁合金长丝材直接整体编织出长度为5cm、直径为φ10mm的管网状支架；

3）用10g/L硅酸钠和2g/L NaOH作为微弧氧化电解液体系，将镁合金管网状支架浸于其中，施加400V电压，进行10分钟的微弧氧化处理，使其表面原位生成氧化镁生物陶瓷底层；

4）将10克可降解聚乳酸溶于50ml的氯仿中，再将占聚乳酸重量0.05%的紫杉醇和2%的X射线显影剂混入聚乳酸溶液中，步骤3）处理过的镁合金支架浸泡在该溶液中，浸泡时间为1.5分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在20-30μm之间；

5）最后经干燥、检验、消毒，获得本发明。

实施例2

一种生物可吸收医用人体腔道内支架，由采用两根镁合金长丝材交叉编织而成的管网状支架、附着在镁合金丝材表面的氧化镁和羟基磷灰石复合薄膜底层、负载有药物紫杉醇和医用X射线显影剂的可降解聚乳酸高分子表面层组成，镁合金丝材的直径为φ0.40mm，紫杉醇和X射线显影剂在聚乳酸表面层中的含量按重量百分比计分别为0.1%和1%。氧化镁薄膜底层厚度约为20μm，可降解聚乳酸表面层的厚度控制在20-30μm之间。

所述的生物可吸收医用人体腔道内支架的制备步骤如下：

1）首先将AZ91镁合金拉拔、加工成直径为φ0.40mm的镁合金丝材；

2）用10g/L硅酸钠、3g/L羟基磷灰石纳米粉体、2g/L NaOH作为微弧氧化电解液体系，将镁合金丝材浸于其中，施加400V电压，进行15分钟的微弧氧化处理，使其表面原位生成一层氧化镁和羟基磷灰石复合陶瓷底层；

3）用两根步骤2）处理过的镁合金长丝材直接交叉编织出长度为7cm、直径为φ15mm的管网状支架；

4）将15克可降解聚乳酸溶于70ml的氯仿中，再将占聚乳酸重量0.1%的紫杉醇和1%的X射线显影剂混入聚乳酸溶液中，将步骤3）处理过的镁合金支架浸泡在该溶液中，浸泡时间为1.5分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在20-30μm之间；

5）最后经干燥、检验、消毒，获得本发明。

实施例3

一种生物可吸收医用人体腔道内支架，由采用单根镁合金长丝材交叉编织而成的管网状支架、附着在镁合金丝材表面的羟基磷灰石薄膜底层、负载有药物雷帕霉素和医用X射线显影剂的可降解乳酸与乙醇酸共聚物PLGA高分子表面层组成，镁合金丝材的直径为φ0.30mm，雷帕霉素和X射线显影剂在聚乳酸表面层中的含量按重量百分比计分别为0.05%和2%。羟基磷灰石薄膜底层厚度约为10μm，可降解PLGA表面层的厚度控制在20-30μm之间。

所述的生物可吸收医用人体腔道内支架的制备步骤如下：

1）首先将AZ31B镁合金拉拔、加工成直径为φ0.30mm的镁合金丝材；

2）用单根镁合金长丝材直接交叉编织出长度为5cm、直径为φ10mm的管网状支架；

3）在含有6g/L羟基磷灰石纳米粉体的电解液体系，用电沉积技术在镁合金支架表面电沉积羟基磷灰石生物陶瓷底层；

4）将10克可降解PLGA溶于50ml的氯仿中，再将占PLGA重量0.05%的雷帕霉素和2%的X射线显影剂混入聚乳酸溶液中，步骤3）处理过的镁合金支架浸泡在该溶液中，浸泡时间为1.5分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在20-30μm之间；

5）最后经干燥、检验、消毒，获得本发明。

实施例4

一种生物可吸收医用人体腔道内支架，由采用两根镁合金长丝材整体交叉编织而成的管网状支架、附着在镁合金丝材表面的羟基磷灰石复合薄膜底层、负载有药物雷帕霉素和医用X射线显影剂的可降解PLGA高分子表面层组成，镁合金丝材的直径为φ0.40mm，雷帕霉素和X射线显影剂在PLGA表面层中的含量按重量百分比计分别为0.1%和1%。羟基磷灰石薄膜底层厚度约为20μm，可降解PLGA表面层的厚度控制在20-30μm之间。

所述的生物可吸收医用人体腔道内支架的制备步骤如下：

1）首先将AZ91镁合金拉拔、加工成直径为φ0.40mm的镁合金丝材；

2）在含有6g/L羟基磷灰石纳米粉体的电解液体系，用电沉积技术在镁合金丝材表面电沉积羟基磷灰石生物陶瓷底层。

3）用两根步骤2）处理过的镁合金长丝材直接整体交叉编织出长度为7cm、直径为φ15mm的管网状支架；

4）将15克可降解PLGA溶于70ml的氯仿中，再将占PLGA重量0.1%的雷帕霉素和1%的X射线显影剂混入PLGA溶液中，将步骤3）处理过的镁合金支架浸泡在该溶液中，浸泡时间为1.5分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在20-30μm之间；

5）最后经干燥、检验、消毒，获得本发明。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为了清楚说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，还可在上述说明的基础上做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有实施方式予以穷举，而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种生物可吸收医用人体腔道内支架，其特征在于，该支架由采用单根或多根镁合金长丝材经交叉编织而成的管网状支架、附着在镁合金长丝材表面的可降解生物陶瓷薄膜底层、同时负载有特定药物和医用X射线显影剂的可降解高分子表面层组成，镁合金长丝材的直径为0.1mm~1.5mm，医用X射线显影剂在可降解高分子表面层中的含量按重量百分比计为1%-5%。

2.如权利要求1所述的生物可吸收医用人体腔道内支架，其特征在于，所述的镁合金长丝材由镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金或镁银合金的一种或由这些体系组合而成的三元或多元系镁合金经拉拔、加工而成。

3.如权利要求1所述的生物可吸收医用人体腔道内支架，其特征在于，所述的镁合金长丝材表面生物陶瓷薄膜底层通过微弧氧化、阳极氧化、电沉积、等离子喷涂、化学转化、离子注入、溅射、气相沉积或生物化学方法制备，为羟基磷灰石涂层、磷酸三钙涂层、氧化镁涂层或含氟防护层，以控制镁合金长丝材的降解速度和镁离子的溶出速度，生物陶瓷薄膜底层的厚度为0.1μm~300μm。

4.如权利要求1所述的生物可吸收医用人体腔道内支架，其特征在于，所述的生物可吸收医用人体腔道内支架包括血管支架、食道支架、胆道支架、肠道支架、尿道支架、血栓过滤器。

5.如权利要求1所述的生物可吸收医用人体腔道内支架，其特征在于，所述的可降解高分子表面层为聚L-乳酸，或者聚(D,L)-乳酸或者是两者的共聚物或混合物，或者为乳酸同乙醇酸的共聚物，聚合物分子量为1万~150万。

6.如权利要求1所述的生物可吸收医用人体腔道内支架，其特征在于，所述的特定药物位于可降解高分子表面层中，包含有肝素钠、雷帕霉素、紫杉醇、氯沙坦、更生霉素、环孢素A中的一种或多种。

7.一种如权利要求1所述的生物可吸收医用人体腔道内支架的制备方法，其特征在于其制备的步骤为：

1）首先将选好成分的镁合金拉拔、加工成镁合金长丝材；

2）用镁合金长丝材整体交叉编织出管网状支架；

3）选择合适的陶瓷涂层技术对管网状支架进行表面处理，在镁合金丝材表面制备出所需的生物陶瓷薄膜底层；

4）采用浸渍提拉涂覆、刷涂或喷涂方法，在表面有生物陶瓷薄膜底层的管网状支架表面进一步制备出负载有特定药物和医用X射线显影剂的可降解高分子表面层；

5）最后经干燥、检验、消毒，获得生物可吸收医用人体腔道内支架。

8.一种如权利要求1所述的生物可吸收医用人体腔道内支架的制备方法，其特征在于制备的步骤是：

1）首先将选好成分的镁合金加工成镁合金长丝材；

2）选择合适的陶瓷涂层技术，在镁合金丝材表面制备出所需的生物陶瓷薄膜底层；

3）用表面有生物陶瓷薄膜底层的镁合金长丝材整体交叉编织出管网状支架；

4）采用浸渍提拉涂覆、刷涂或喷涂方法，在管网状支架表面进一步制备出负载有特定药物和医用X射线显影剂的可降解高分子表面层；

5）最后经干燥、检验、消毒，获得生物可吸收医用人体腔道内支架。