CN103272753B

CN103272753B - 可控全降解生物医用材料及其制备方法

Info

Publication number: CN103272753B
Application number: CN201310200186.0A
Authority: CN
Inventors: 张永君; 董连军; 贾书功; 沈军; 夏兰梅; 李爱红; 陶胜
Original assignee: South China University of Technology SCUT
Current assignee: South China University of Technology SCUT
Priority date: 2013-05-24
Filing date: 2013-05-24
Publication date: 2015-01-28
Anticipated expiration: 2033-05-24
Also published as: CN103272753A

Abstract

本发明公开了一种可控全降解生物医用材料及其制备方法。本发明材料的制备方法包括以下主要步骤：1）熔炼和成形，2）腐蚀糙化，和3）涂覆。本发明材料包括纯镁或镁合金基体以及覆盖基体表面的兼具降解防护和自降解特性的功能膜，整体具有可控完全降解吸收特性，切合可降解生物材料理想特性的严苛要求。本发明对于解决可吸收生物医用材料尤其是医用镁合金生物降解特性利用和降解速率控制之间的矛盾提供了优选方案，涉及的材料和技术不仅适用于普通医疗器械产品，在高端医疗器械产品如植入器械尤其是“免二次手术”内植物的制造中更具竞争优势。

Description

可控全降解生物医用材料及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医用新材料及其医疗器械产品制造和应用技术领域，尤其涉及一种可控全降解生物医用材料及其制备方法。

背景技术

随着社会经济的发展和生活水平的提高，人类正空前关注自身的医疗健康事业。生存压力的加大，生活节奏的加快，环境污染的加剧，食品、交通和生产等安全事故以及局部战争、自然灾害等的频繁发生，导致疾病和创伤成为人类永远挥之不去的阴霾。作为现代医学的重要手段——医疗器械的重要基础和组成部分，生物材料用于疾病的诊断和治疗、组织器官的修复、替换或功能增进，使大量挣扎在残、死痛苦边缘的病患得以康复。近年来，全球医疗器械产业高速发展，年均增速是同期国民经济增速的2倍多，被誉为“朝阳产业”，已成为21世纪十分活跃的新经济增长点。以我国为例，我国医疗器械市场2010年增速高达23%，市场规模首次突破1,000亿元大关，成为仅次于美国的世界第二大医疗器械市场，预计到2015年市场规模将接近3,400亿元。正因为生物材料如此巨大的社会和经济价值，其研发工作日益受到世界各国政府、产业界和科技界的高度关注，先后被美、德、日、澳以及我国政府列入高技术关键新材料发展计划。

生物材料种类繁多，迄今为止，被研究过的已逾千种，广泛医用的也有近百种。其中金属材料因其强度和断裂韧性高、易加工成形等优点，成为目前医学临床尤其是骨科（如脊柱矫形、断骨接合、颅骨修补等）中应用最广的承力植入材料。然而，现有医用金属材料如不锈钢、钴铬合金、镍合金以及钛合金等普遍存在的问题是：除价格昂贵外，力学相容性、生物相容性和生物降解性也不尽如人意。以目前已经在医学临床获得广泛应用的钛合金为例，其主要性能缺陷包括：（1）由于弹性模量不匹配，导致由植入体到相邻骨组织的载荷传递障碍，即产生“应力屏蔽”效应，使其作为内植物的风险（如抑制骨愈合，导致骨疏松、骨吸收或骨萎缩，甚至出现二次骨折等）始终无法规避；（2）纯钛在机体内的降解会导致过敏甚至死亡，典型钛合金Ti6Al4V中的Al和V均有细胞毒性，其中V会引发慢性炎症，Al与无机磷结合，导致缺磷的同时还会诱发老年痴呆症；（3）由于生物降解性差，在受损组织/器官完成功能重建后，植入体须经二次手术取出，因此阻断了患者的康复进程，额外增加了其身心痛苦和经济负担。基于上述原因，在保证安全性的前提下寻找综合性能更佳的新材料、新技术，一直是生物材料研究的重点和热点所在。正是在这种大背景下，镁合金以其诸多优势跃入材料科学家、临床医学专家以及医械高新技术企业的视野。

镁合金作为生物医用材料使用具有一系列独特的与生俱来的优势：（一）生物降解性优势。金属镁化学性质活泼，在侵蚀性生理环境（Cl^-、有机酸、蛋白质、酶和细胞等）的作用下，镁植入体在服役期间可被逐步生物降解至最后完全消失，克服了金属本体在人体内长期存留所造成的并发症，使患者免受二次手术之苦成为可能，同时意味着在同一病变部位可以多次介入干预。（二）生物相容性优势。镁是人体非异己成分，是人体常量元素之一（Mg²⁺是人体内仅次于Na⁺、K⁺和Ca²⁺居第4位，细胞内仅次于K⁺居第2位的阳离子；人体单位体重镁平均含量0.3-0.4g/kg），参与一系列新陈代谢过程，与生命的维持、身体的健康密切相关，在生物磷灰石形成、骨基质转变、骨细胞形成和结合、骨愈合，以及神经、肌肉、心脏等功能的正常发挥方面均扮演着十分重要的角色。因此，镁金属本质上无生物毒性，作为生物材料使用时，只要有效控制镁离子的释放速率，则其降解对宿主有益无害（人体对镁的日常需求量：婴儿40-70mg/d，儿童250mg/d，成人300-700mg/d）。（三）力学相容性优势。镁的Young’s弹性模量与人体骨骼的对应参数（10-40GPa）最为接近，有利于降低甚至消除植入体对人体骨组织潜在的“应力屏蔽”效应，促进骨的生长和愈合。（四）生物活性优势。公开报道的动物试验及临床试验结果表明，镁具有优异的骨诱导性。（五）常规性能优势。镁具有“一低”（密度低）、“两高”（比强度、比刚度高）、“三好”（铸造及切削加工性、尺寸稳定性及可回收循环利用性好）和“四强”（电磁屏蔽能力、减震降噪能力及导热、导电能力强）的特点，因此享有“21世纪绿色工程材料”的美誉，在众多领域尤其是在“轻量化”、“环保化”等具有重大意义或有特殊技术要求的领域，如航空航天、汽车、IT电子、通讯、国防军事等工业部门，镁合金作为结构材料的开发应用已在国际上引起高度关注。（六）资源及价格优势。地球上镁资源十分丰富，地壳金属元素中镁相对含量10.63%，仅次于铝（31.51%）和铁（22.02%）居第三位，是钛含量（2.43%）的4.37倍。其中仅海水中就有“取之不尽，用之不竭”的镁——镁浓度1.1kg/m³，总含量高达2.1×10¹⁵吨。丰富的资源及冶炼、成形等技术的迅速发展，导致镁金属及其制品的价格相对钛等而言已显得十分低廉。以原材料为例，国内最新市场报价统计结果表明，目前，99.95%原生镁锭的平均价格（约17.0元/kg）仅为TA0钛锭的（约160.0元/kg）10%左右。基于上述诸多优势，镁合金有望成为理想的生物医用金属新材料，用于包括（1）骨板、骨钉和骨网等骨科内固定器械，（2）人工骨，（3）血管支架以及（4）组织工程支架等在内的诸多高附加值医疗器械产品的制造。

但令人遗憾的是，镁自身热力学稳定性差（E⁰=-2.37V NHE），表面自氧化膜薄（~10nm）而疏松（因PBR=0.80）且无“自愈”能力，不能对基体提供有效的保护。据报道，纯镁经HBSS（Hank’s平衡盐溶液）225h的侵蚀，质量损失高达99%。因此，镁合金的生物医用不但没有受益于其独特的生物降解特性，相反，却一直受困于降解过快带来的系列问题，如：a）材料制品服役性能尤其是机械完整性的过早衰减甚至失效，b）危害生物相容性，c）大剂量具有潜在生物毒性的合金元素的迅速释放，d）增加宿主镁代谢压力，甚至引发高血镁症，e）导致局部pH值急剧攀升，以及f）局部组织积气，等。基于上述原因，发展新材料尤其是基于镁或镁合金的新型复合材料，增强材料生物降解可控性（不仅可生物降解，而且降解速率能够根据需要进行调节）的同时，改善材料的生物相容性甚至赋予其生物活性，以满足医学临床对材料综合性能的苛刻要求，具有十分重要的意义，成为生物医用新材料及医疗器械领域的重要课题。

迄今为止，以生物医学为应用背景，基于表面改性的镁和镁合金基复合材料制备技术的开发已取得累累硕果。涉及主要表面改性技术包括：（1）常规微弧氧化（MAO）技术（指以非降解性或几乎无降解能力的MAO陶瓷膜为制备对象的MAO技术，下同），（2）基于常规MAO的复合技术，如MAO/有机涂覆、MAO/化学沉积等，（3）有机涂覆，（4）化学转化，（5）仿生钝化，（6）阴极沉积，（7）阳极沉积，（8）IBAD（离子束辅助沉积），（9）溶胶-凝胶法，（10）硅烷改性，（11）离子注入，（12）离子镀，（13）电化学聚合，以及（14）水热法，等。上述技术及其制得的复合材料虽然各具优势，但也存在严重缺陷：或专注于对基体生物降解性的抑制和生物相容性的改善，不但没有考虑表面改性层在受损组织/器官完成功能重建后的“功成身退”——生物降解问题，相反，为提高改性效果，却按常规思路在合成/施加致密性、非降解性改性层上下功夫；或虽然顾及到改性层的生物降解性，但综合使役性能却并不理想。就前者而言，以利用对基体的MAO处理实现复合材料的制备为例，由于采用常规电解液（如硅酸盐、磷酸盐和氟化物基电解液），因此所得MAO膜主要成分为几乎不可降解或降解性很差的硅酸盐、磷酸盐或氟化物。这对于非医用镁合金而言无疑是无可挑剔的，但却与镁合金生物医用的最大亮点——生物降解性的利用构成严重矛盾。换言之，当作为“免二次手术”植入器械或管状/腔状组织/器官支架材料如血管支架等使用时，即使在服役环境下基体能够按照预期逐步降解、吸收，非降解性壳体（MAO膜等表面改性膜层）或其剥离碎片的长期存在，也将使免除机体永久性外源体反应的一切努力前功尽弃，甚至带来灾难性后果（如堵塞血管）。就后者而言，以利用在基体表面涂覆可降解高分子材料实现复合材料的制备为例，存在以下主要问题：（1）未考虑高分子材料酸性降解产物的潜在危害，如a.导致局部生理环境的酸化继而引发无菌性炎症，b.加速镁合金基体的降解，因此未见提出针对性的应对/防患措施；（2）高分子材料孤立使用或仅与非降解性HA（羟基磷灰石）复合使用，限制了其改性效果和应用范畴；（3）涂层/基体结合力不理想，等。

发明内容

本发明的目的在于针对现有生物医用材料及其应用技术中存在的主要问题，提供一种可控全降解生物医用新材料及其制备方法。

本发明通过以下技术方案予以实现：

一种可控全降解生物医用材料的制备方法，其包括以下主要步骤：

a）熔炼和成形：熔炼纯镁或镁合金，并进行成形制造，获得制品基体；

b）腐蚀糙化：将步骤a）所得制品基体经表面整理后浸入含氯化钠5.0-100.0g/L、氯化氢0-50.0g/L的水基溶液中，进行腐蚀处理，实现对制品基体进行表面糙化的目的；

c）涂覆：包括以下主要步骤：

c-1）溶液的配制：

1#溶液：为PLLA、PLGA或其混合物的有机溶剂基溶液，其浓度为0.2-75.0g/L；

2#溶液：为以氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物为固体分散相，以水、丙酮、乙醇、正丁醇或其中两种以上混合物为液体的悬浮液，其中所述固体分散相的浓度为0.5-45.0g/L；

3#溶液：为以氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物为固体分散相，以PLLA、PLGA或其混合物的有机溶剂基溶液为液体的悬浮液，其中所述PLLA、PLGA或其混合物的浓度为0.2-75.0g/L，所述固体分散相的质量占固体分散相与PLLA、PLGA或PLLA与PLGA混合物总质量的0.5%-40%；

c-2）涂层的涂覆：对经步骤b）处理过的制品基体进行涂覆处理，获得兼具降解防护和自降解特性的功能膜，所述涂覆处理采用如下三种方案中的一种以上进行：

方案一：联合使用c-1）步骤所配1#溶液和2#溶液，遵循先用1#溶液后用2#溶液再用1#溶液的顺序，进行一轮以上涂覆；

方案二：独立使用c-1）步骤所配3#溶液进行一轮以上涂覆；

方案三：联合使用c-1）步骤所配1#溶液、2#溶液和3#溶液，遵循先用1#溶液后用2#溶液再用3#溶液的顺序，进行一轮以上涂覆。

步骤b）中所述氯化钠用硝酸钠、硫酸钠、氯化锂、硝酸锂、硫酸锂、氯化钾、硝酸钾、硫酸钾、氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、氯化镁、硝酸镁、硫酸镁或其中两种以上混合物部分或全部代替；步骤b）中所述氯化氢用硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸或其中两种以上混合物部分或全部代替。

步骤c-1）中所述1#溶液和3#溶液的有机溶剂为A溶剂和B溶剂中的一种，其中A溶剂为环氧氯丙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种以上，B溶剂为A溶剂与丙酮、乙醇或正丁醇中一种以上均匀混合后得到的混合物；步骤c-1）中所述2#溶液和3#溶液中的纯镁和镁合金为粉末状、颗粒状、片状、丝状、带状、管状或晶须状，且其在任何相同环境介质中的开路电位不高于制品基体中纯镁或镁合金的开路电位。

步骤c-1）中所述1#溶液用熔融态PLLA、熔融态PLGA或熔融态PLLA与熔融态PLGA的混合物代替；步骤c-1）中所述3#溶液用以氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物为固体分散相，以熔融态PLLA、熔融态PLGA或熔融态PLLA与熔融态PLGA的混合物为液体的悬浮液代替，其中所述固体分散相的质量占固体分散相与PLLA、PLGA或PLLA与PLGA混合物总质量的0.5%-40%。

步骤c-2）中方案一所述1#溶液和2#溶液之一种用3#溶液代替；步骤c-2）中所述涂覆方法包括浸涂、刷涂、旋涂或喷涂。

当涂覆含PLLA或PLGA的涂层后，进行自然固化或人工固化处理，待该涂层部分或完全固化后，再进行后续涂层的涂覆；当涂覆氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物后，进行干燥处理。

一种由上述制备方法制得的可控全降解生物医用材料，其包括纯镁或镁合金基体以及覆盖基体表面的兼具降解防护和自降解特性的功能膜；所述功能膜包括No.1涂层和No.2涂层中至少一种；所述No.1涂层为以氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物为夹心层的可降解高分子材料层；所述No.2涂层为以氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物为增强相的可降解高分子材料基复合材料层，其中所述增强相的质量占复合材料质量的0.5%-40%；所述No.1涂层和No.2涂层中的可降解高分子材料为PLLA、PLGA或其混合物。

所述No.1涂层和No.2涂层分别为一层以上，且不同层的成分、结构和厚度相同或不同；所述No.1涂层中夹心层两侧的可降解高分子材料层的成分、结构和厚度相同或不同；所述No.1涂层中的夹心层用No.2涂层代替；所述No.1涂层中夹心层两侧的可降解高分子材料层的至少一层用No.2涂层代替。

所述No.1涂层和No.2涂层中的纯镁和镁合金为粉末状、颗粒状、片状、丝状、带状、管状或晶须状，且其在任何相同环境介质中的开路电位不高于基体纯镁或镁合金的开路电位。

本发明材料制备方法步骤a）之熔炼和成形可以任何公知的或商业上可获得的技术进行，如：保护性气氛下的熔炼，铸造、锻压、挤压或切削成形，等等。熔炼的作用在于获得化学成分及夹杂物（如氧化物夹杂）、含气量（如氢气）等控制水平满足要求的高质量的熔体（金属或合金液）；成形包括利用上述熔体直接成形（如铸造）或间接成形（即先以上述熔体制得坯料如铸锭，再对坯料进行处理，如锻造、挤压和切削等）。

本发明材料制备方法步骤b）中表面整理的目的在于去除制品在加工、储运期间表面残留或产生的毛刺、污垢、氧化皮等，以获得满足后续处理要求的表面质量。表面整理可以任何公知的或商业上可获得的物理和/或化学技术进行，如：砂纸/砂轮打磨，抛光布抛光，有机溶剂包括无水乙醇、丙酮等直接或在超声波等外场作用下脱脂，碱洗，酸洗，水洗，等等。

本发明材料制备方法步骤b）中腐蚀糙化的技术实质是材料的受控腐蚀，其目的在于利用简单、经济的腐蚀作用实现对基体材料的表面糙化处理，从而为涂层/基体之间的紧密结合奠定坚实的结构基础。腐蚀糙化液中的氯化钠为基础侵蚀剂，氯化氢为腐蚀促进剂。氯化钠浓度过低，腐蚀糙化速率过慢，浓度过高，腐蚀糙化效果并不随之发生明显改善，因此，宜将氯化钠浓度控制在5.0-100.0g/L的范围。氯化氢浓度过低，腐蚀促进作用不明显，浓度过高，糙化速率过快，操作控制难度加大，易造成过腐蚀。腐蚀糙化液中的盐酸、硝酸、硫酸、乙酸或柠檬酸可以其它任何公知的或商业上可获得的无机或有机酸性化合物或其混合物代替。腐蚀糙化时，电解液温度宜控制在5-95℃。腐蚀糙化处理时间则与电解液浓度及糙化度要求等有关。一般情况下，电解液浓度越大，获得同样的糙化效果需要的时间越短；电解液相同时，随糙化度要求提高，腐蚀糙化处理时间越长。

腐蚀糙化结束后，材料最好分别进行清洗、干燥等处理，包括自来水和/或蒸馏水、去离子水漂洗，热风或压缩空气吹干或加热炉烘干，或易挥发性有机溶剂如乙醇、丙酮等漂洗后晾干等。清洗、干燥的目的在于去除吸附在工件表面的非目标产物，包括腐蚀糙化副产物、腐蚀糙化溶液等，避免溶液交叉污染及影响后续处理效果。

本发明材料制备方法步骤c）中将各种涂层材料液化（配制成溶液或熔化使用）的主要目的，在于方便涂覆并确保获得均一的涂覆效果。所述PLLA、PLGA的有机溶剂可根据溶解速率、固化方式和速率以及涂层孔隙率等具体要求，在A溶剂、B溶剂以及其它任何公知的或商业上可获得的溶剂中择优选择。当配制成有机溶剂基溶液使用时，可降解高分子材料的浓度过低，则单次涂覆获得的涂层厚度过薄，涂覆效率过低；浓度过高，则溶液粘度过大，不利于涂覆且涂层均匀性差。可降解高分子材料的具体浓度，则可根据涂覆速率、涂层质量（如均匀性、孔隙率等）要求进行控制。当氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其混合物作为可降解高分子材料基复合材料的增强相使用时，用量过低，则改性效果不明显；用量过高，则导致复合材料涂层整体性能包括内聚力、与基体结合力以及降解防护性能等明显恶化。当氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其混合物作为1）以PLLA、PLGA或其混合物的有机溶剂基溶液为液体的悬浮液，或2）以熔融态PLLA、熔融态PLGA或熔融态PLLA与熔融态PLGA的混合物为液体的悬浮液的固体分散相使用时，将其质量控制在占固体分散相与PLLA、PLGA或PLLA与PLGA混合物总质量的0.5%-40%，则是为了确保获得满足要求的复合材料涂层。配制2#溶液时，控制其中固体分散相的浓度为0.5-45.0g/L，原因有二：其一，浓度过低，则单次涂覆获得的膜层厚度过薄，涂覆效率过低；其二，浓度过高，则固体分散相均匀分散的难度加大且溶液稳定性变差，不利于涂覆且膜层质量差。为获得高质量的悬浮液，所述氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP和CPP的分散可在机械、超声或压缩空气等搅拌条件下进行。涂覆操作时，每种涂层材料的具体涂覆次数则根据涂层结构、厚度等需要进行控制。当使用相同涂层材料进行多次涂覆时，每次涂覆使用的溶液可以相同，也可以不同。对于相同的涂覆溶液，获得的涂层厚度与涂覆次数正相关。

本发明所述氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其混合物的涂覆方式可以电泳沉积、磁控溅射或离子束辅助沉积等技术代替。

值得注意的是，本发明材料中功能膜与基体之间可能存在自氧化薄膜，即基体与周围环境（包括大气，清洗溶液如水、无水乙醇、碱洗液或酸洗液，腐蚀糙化溶液，等）接触时其表层被自然氧化所生成的主要由基体的氧化物、氢氧化物（如氧化镁、氢氧化镁）或其混合物组成的膜层。这种“自氧化薄膜”是大多数金属及其合金在常规制造环境（与之相对应的是真空等特殊制造环境）下的必然产物，不过因为其厚度通常很薄（纳米级），对材料一般使役性能的影响基本可以忽略不计。除此之外，功能膜与基体之间还可能分布少量的腐蚀产物，即腐蚀糙化过程中阴极反应产物（氢氧根离子）与阳极反应产物（通常为镁离子）之间发生沉积反应所生成的物质，其主要成分为氢氧化镁。

本发明材料及其制备方法中所用氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP和CPP可以是商业上可获得的或自制的任何形状、尺寸和结晶度的产品。其中纯镁和镁合金尤以粉末状、颗粒状、片状、丝状、带状、管状或晶须状产品为宜。为增强涂层中纯镁和镁合金的稳定性，使用前可按公知的或商业上可获得的技术对其进行表面改性处理。控制制备方法及制得的涂层中纯镁或镁合金的开路电位不高于基体中纯镁或镁合金的开路电位，目的在于获得所需的涂层并确保服役状态下涂层组分不是作为阴极性组分加速基体的降解，而是最好优先于基体（如作为牺牲阳极）发生降解。

本发明材料中No.1涂层和No.2涂层设计为一层以上，且不同层（这里的“不同层”是指以No.1涂层或No.2涂层为结构单位而言的）的成分（如：氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP或CPP的用量；高分子材料的种类及其分子量等）、结构（如致密度、孔隙率、表面粗糙度等）和厚度相同或不同，另外，No.1涂层中夹心层两侧的高分子材料层的成分（种类及其分子量等）、结构和厚度相同或不同，其目的均在于充分利用不同材料组成单元的特性以实现对材料整体综合性能尤其是生物降解性、生物相容性以及涂层/基体结合力、涂层内聚力等的成功控制。No.2涂层以及No.1涂层中夹心层及其两侧高分子材料层的具体厚度，可根据实际使用需要灵活控制。在进行No.1涂层的制备时，为增强夹心层与其两侧的高分子材料层的结合力，夹心层的涂覆宜选在首层高分子材料层完全固化前进行，或适当控制夹心层两侧的高分子材料层的孔隙率，或在涂层涂覆过程结束后以适当规范进行热处理。

本发明材料及其制备方法中PLLA和PLGA可以任何其它公知的或商业上可获得的具有生物降解特性的高分子材料部分或全部代替，如胶原蛋白、明胶和壳聚糖等天然可降解高分子材料，以及其它人工合成可降解高分子材料。β-TCP和CPP也可以任何其它公知的或商业上可获得的可降解无机生物材料部分或全部代替。

需要指出的是，本发明中所指纯镁包括：1）不同纯度水平的镁金属，2）纯镁制品，和3）含纯镁部件（组元）的制品。本发明中所指镁合金包括：1）不同合金组元及合金化水平的镁基合金，2）镁基复合材料，以及3）镁合金制品，和4）含镁合金部件（组元）的制品。

与现有技术相比，本发明的优点是多方面的，突出表现在以下两个方面：

（1）材料集理想特性于一身就本发明材料的功能膜部分而言，其中可降解高分子材料由于生物相容性优良且具有流体→固体转化及疏水特性，不仅是氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP和CPP等非块体材料理想的“粘结剂”，而且同时具备冷/热成形性好，厚度、致密度及降解性等灵活可控的特点；其中氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP和CPP不仅具备生物降解能力，而且降解产物是人体所需的营养素。另一方面，氧化镁、氢氧化镁、纯镁和镁合金同时还具有与可降解高分子材料的酸性降解产物（如PLLA降解的中间产物乳酸和最终产物二氧化碳和水）发生中和反应，缓冲/消除其潜在危害（如无菌性炎症等）的突出作用。此外，作为高分子材料基复合材料的增强相，氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP和CPP不仅可以在一定程度上改善基体的力学性能，而且可以在较大程度上改善涂层/基体结合力以及涂层的降解防护性能并调节涂层的降解速率。基于上述分析，本发明材料中的功能膜不仅兼具优异的生物相容性和降解防护性（对基体），而且自身具有可控生物降解性——既能在特定阶段如植入初期有效阻断环境中侵蚀性介质的作用通道，对基体形成严密保护（降解防护），又能随着受损组织/器官的功能重建而自身逐渐降解（自降解），最终暴露基体以利其自然降解、吸收，且其降解防护能力及自降解速率均可以通过膜层成分、结构和厚度进行调控。如在其它参数相同的前提下，功能膜厚度越厚，则其降解防护能力越强；功能膜结构越疏松，则其降解防护能力越弱；功能膜自身组成成分越难降解，则其自降解速率越慢。而本发明材料的基体部分——纯镁或镁合金兼具生物相容性、力学相容性、生物降解性和生物活性，且其降解速率可通过成分、微观结构优化如合金化、晶粒细化等技术进行调控。因此，本发明材料整体具有明显的优势——有望彻底消除现有材料普遍存在的或因片面强调生物降解性而损害生物相容性或机械完整性，或因片面强调降解防护性而损害生物降解性等弊端，从而为可降解生物材料生物降解特性利用和降解速率控制之间的矛盾提供理想的解决方案。

（2）技术协同实现材料的优化制备本发明材料制备方法基于对不同材料、不同技术的优势及其协同效应的充分认识，将成形技术与表面改性技术有机复合，尤其是联合利用腐蚀糙化与有机/无机涂覆技术，在基体表面构筑涂层/基体、涂层/涂层间结合紧密，成分、结构和厚度等可调因此降解防护和自降解特性可控，同时具有优异生物相容性和生物活性的多重防御体系，为生物医用可控全降解材料的制备提供了新的思路。具体而言，在含侵蚀性离子如氯离子、硝酸根离子或硫酸根离子的电解液中进行腐蚀处理时，由于成分、微观结构等的不均匀性，基体微区溶解过程不均匀进行，腐蚀作用表现出选择性，即微阳极区优先溶解，因此，客观上，腐蚀对基体具有一定的糙化作用，可形成大量显微“锚点”，从而为涂层/基体间的紧密结合创造条件。此外，由于腐蚀液价格低廉，腐蚀操作工艺窗口宽，因此腐蚀糙化技术具有极高的经济性和实用价值。当氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP和CPP作为涂层材料独立使用时，存在涂覆困难、结合力差等突出问题，而将其作为有机涂层的夹心层或高分子材料基复合材料的弥散相（增强相）使用时，上述问题则迎刃而解。因此，利用本发明提供的技术，可实现可控全降解生物材料的优化制备。

附图说明

图1是实施方式中材料制备方法工艺流程图；

图2是实施方式中材料断面结构示意图；

图3是实施方式中材料功能膜断面结构示意图；

图中：1-基体，2-功能膜，a-可降解高分子材料层，b-氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物层，c-可降解高分子材料层，d-以氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物为增强相的可降解高分子材料基复合材料层。

具体实施方式

以下结合附图和实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护范围不限于此。

如图1所示，为本发明材料制备方法工艺流程图。本发明可控全降解生物医用材料的制备方法由熔炼、成形→腐蚀糙化→涂覆三大主要步骤构成。其中熔炼、成形的目的在于获得材料（化学及相组成、微观结构、晶粒大小等）、形状和尺寸等满足要求的制品基体；腐蚀糙化的主要作用在于实现对制品基体表面的糙化处理；涂覆的作用在于实现制品基体表面功能膜的制备。

如图2所示，为本发明材料断面结构示意图。本发明生物医用可降解材料由纯镁或镁合金基体1及覆盖在基体1表面的功能膜2整体构筑而成。

如图3所示，为本发明材料功能膜断面结构示意图。其中a涂层、b涂层和c涂层叠加在一起，属于本发明所述No.1涂层，b涂层属于No.1涂层的夹心层。其中d涂层属于本发明所述No.2涂层。

以下结合本发明的优选实施例，对本发明的上述特征作进一步详细说明。

实施例中所用材料包括高纯镁（纯度99.9%），镁合金AZ31、AZ91、WE43和ZK60。按照材料成分分别进行熔炼，成形，获得试件。其中熔炼条件：温度750-760℃，0.3vol%SF₆+50vol%CO₂与空气的混合气体保护，熔体保温时间30min。成形技术包括金属型铸造（高纯镁和上述全部镁合金）、压铸（镁合金AZ31）、锻造（镁合金ZK60）和热挤压（镁合金AZ31和AZ91），其中金属型铸造条件：710-720℃；压铸条件：浇注温度660℃，型温220℃，压射比压50MPa，压射速率40m/s；锻造条件：以圆柱形铸锭为坯料，自由锻，始锻温度400℃，终锻温度320℃，锻造比1.87，每次锻造前420℃保温2h；热挤压条件：以圆柱形铸锭为坯料，挤压温度350℃，挤压比20，挤压速率1.5m/min。线切割上述试件获得尺寸为20mm×15mm×2.5mm的测试试样。按如下规范对试样进行表面整理：碱洗→水洗→酸洗→水洗→水磨砂纸由粗到细依次打磨→水洗→无水乙醇超声清洗→热风吹干→备用，其中碱洗条件：40g/L氢氧化钠、10g/L磷酸钠和0.2g/L十二烷基苯磺酸钠的复配溶液，95℃，15min；酸洗条件：20g/L硝酸、50g/L硝酸镁与50g/L无水乙醇的复配溶液，25℃，15sec；水洗条件：自来水和蒸馏水依次漂洗。

实施例1

以金属型铸造态AZ31镁合金试样为研究对象。以蒸馏水为溶剂，配制50.0g/L氯化钠溶液作为腐蚀糙化液。将试样浸入控温50℃的上述溶液中，2h后取出，水洗、干燥后，发现试样表面出现明显凹坑。以环氧氯丙烷与丙酮的均匀混合物（混合体积比为2：1）为溶剂，首先配制25.0g/LPLLA溶液（液体），然后加入10.0g/L氢氧化镁（固体分散相），搅拌均匀获得悬浮液，标记为溶液S₀₁。按如下规范对腐蚀糙化试样进行10轮浸涂处理：将试样浸入溶液S₀₁，7sec后取出，待涂层自然固化。结果在试样表面获得均匀的由氢氧化镁/PLLA复合材料涂层逐层叠加而成的复合涂层（功能膜）。

以HBSS为测试介质（其成分与人体血浆化学成分对比情况见表1），控制容面比（即溶液体积与试样表面积之比）24ml/cm²，溶液更新间隔期24h，测试温度37℃条件下，对上述试样进行体外生物降解性能测试。结果表明：试样在约25d后基体才开始出现肉眼可见的蚀痕，相比空白试样（即仅表面整理而未进行腐蚀糙化及涂覆处理的试样）浸入后即开始腐蚀的结果，其初期抗降解能力明显增强，表明功能膜对基体具有良好的生物降解防护能力；功能膜在约57d后基本完全消失，表明其具有良好的自降解特性；试样在约123d后完全降解，表明材料整体具有全降解特性。

实施例2

以金属型铸造态WE43镁合金试样为研究对象。除将溶液改为以去离子水配制的5.0g/L氯化钠溶液外，腐蚀糙化其它条件控制同实施例1，结果试样表面出现较实施例1稀疏、面积稍小的凹坑。以氯仿为溶剂，首先配制25.0g/LPLLA溶液共4份，然后分别加入5.0g/L氧化镁、纯镁（球形，中位粒径d₅₀=47μm）、β-TCP和CPP（固体分散相）并搅拌均匀，获得悬浮液，分别标记为溶液S₀₁-1、S₀₁-2、S₀₁-3和S₀₁-4。按如下规范对水洗、干燥后的腐蚀糙化试样进行浸涂处理：将试样浸入溶液S₀₁-1，7sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₁-2，7sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₁-3，7sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₁-4，待涂层固化。结果在试样表面获得均匀的复合涂层（功能膜），该涂层由分别以氧化镁、纯镁、β-TCP和CPP为增强相的PLLA基复合材料涂层逐层叠加而成。同实施例1对上述试样进行生物降解性能测试，结果表明：试样在约14d后基体才开始出现肉眼可见的蚀痕，表明功能膜对基体具有一定的生物降解防护能力；功能膜在约32d后基本完全消失，表明其具有良好的自降解特性；试样在约97d后完全降解，表明材料整体具有全降解特性。

实施例3

以金属型铸造态ZK60镁合金试样为研究对象。除将氯化钠的浓度改为100.0g/L外，腐蚀糙化其它条件控制同实施例1，结果试样表面出现较实施例1密度更高、面积更大的凹坑。以二氯甲烷为溶剂，首先配制浓度分别为75.0g/L和0.2g/LPLLA溶液，然后分别加入0.377g/L（对应75g/LPLLA溶液）和0.133g/L（对应0.2g/LPLLA溶液）的氢氧化镁，搅拌均匀，获得悬浮液，分别标记为溶液S₀₁-5和S₀₁-6。按如下规范对水洗、干燥后的腐蚀糙化试样进行5轮浸涂处理：将试样浸入溶液S₀₁-5，7sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₁-6，7sec后取出，待涂层固化。结果在试样表面获得均匀的由氢氧化镁/PLLA复合材料涂层逐层叠加的复合涂层（功能膜）。同实施例1进行生物降解性能测试，结果表明：试样在约22d后基体才开始出现肉眼可见的蚀痕，表明功能膜对基体具有一定的生物降解防护能力；功能膜在约57d后基本完全消失，表明其具有良好的自降解特性；试样在约105d后完全降解，表明材料整体具有全降解特性。

实施例4

以锻态ZK60镁合金试样为研究对象。以蒸馏水为溶剂，配制含50.0g/L氯化钠和25.0g/L氯化氢（即添加37%盐酸母液57.26ml/L）的腐蚀糙化液。将试样浸入控温20℃的上述溶液中，10sec后取出，水洗、干燥后，发现试样表面呈现均匀的砂面效果。除将PLLA改为PLGA，将10.0g/L氢氧化镁改为氢氧化镁和氧化镁各5.0g/L外，同实施例1进行溶液S₀₁的配制。以二氯甲烷与无水乙醇的均匀混合物（混合体积比为4：1）为溶剂，配制30.0g/LPLLA溶液，标记为溶液S₀₂；以正丁醇为分散剂（液体），添加15.0g/L氧化镁（固体分散相），搅拌均匀，获得悬浮液，标记为溶液S₀₃。按如下规范对水洗、干燥后的腐蚀糙化试样进行浸涂处理：将试样浸入溶液S₀₁，3sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₃，12sec后取出，待涂层干燥后将试样浸入溶液S₀₂，5sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₁，5sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₂，45sec后取出，待涂层固化。结果在试样表面获得均匀的由1）以氧化镁为夹心层，两侧分别为PLLA涂层和以氧化镁和氢氧化镁为增强相的PLGA基复合材料涂层的涂层，和2）以氧化镁和氢氧化镁为增强相的PLGA基复合材料为夹心层的PLLA涂层逐层叠加的复合涂层（功能膜）。同实施例1对上述试样进行生物降解性能测试，结果表明：试样在约17d后基体才开始出现肉眼可见的蚀痕，表明功能膜对基体具有一定的生物降解防护能力；功能膜在约32d后基本完全消失，表明其具有良好的自降解特性；试样在约115d后完全降解，表明材料整体具有全降解特性。

实施例5

以挤压态AZ31镁合金试样为研究对象。除将氯化氢的浓度改为50.0g/L（即添加37%盐酸母液114.52ml/L）外，腐蚀糙化液的配制同实施例4。将试样浸入控温20℃的上述溶液中，3sec后取出，水洗、干燥后，发现糙化效果同实施例4。以氯仿为溶剂，分别配制75.0g/L和0.2g/L的PLLA溶液，分别标记为溶液S₀₂-1和S₀₂-2。以蒸馏水和丙酮为分散剂（液体），分别添加0.5g/L和45.0g/L的氧化镁（固体分散相），搅拌均匀获得悬浮液，分别标记为溶液S₀₃-1和S₀₃-2。按如下规范对水洗、干燥后的腐蚀糙化试样进行浸涂处理：将试样浸入溶液S₀₂-1，7sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₃-1，15sec后取出，待涂层干燥后将试样浸入溶液S₀₂-2，7sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₃-2，15sec后取出，待涂层干燥后将试样浸入溶液S₀₂-2，7sec后取出，待涂层固化。结果在试样表面获得均匀的复合涂层（功能膜），该涂层结构单元为以氧化镁为夹心层的PLLA涂层。同实施例1进行生物降解性能测试，结果表明：试样在约11d后基体才开始出现肉眼可见的蚀痕，表明功能膜对基体具有一定的生物降解防护能力；功能膜在约20d后基本完全消失，表明其具有良好的自降解特性；试样在约128d后完全降解，表明材料整体具有全降解特性。

实施例6

以金属型铸造态AZ91镁合金试样为研究对象。除将氯化钠分别改为硝酸钠、硫酸钠、氯化锂、硝酸锂、硫酸锂、氯化钾、硝酸钾、硫酸钾、氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、氯化镁、硝酸镁或硫酸镁外，腐蚀糙化其它条件控制及结果同实施例4。同实施例1进行溶液S₀₁的配制。按如下规范对水洗、干燥后的腐蚀糙化试样分别进行旋涂、刷涂和喷涂处理，待涂层固化后在试样表面获得面密度为1.23mg/cm²的均匀的氢氧化镁/PLLA复合材料涂层。同实施例1进行生物降解性能测试，结果表明：试样在约29d后基体才开始出现肉眼可见的蚀痕，表明功能膜对基体具有一定的生物降解防护能力；功能膜在约72d后基本完全消失，表明其具有良好的自降解特性；试样在约165d后完全降解，表明材料整体具有全降解特性。

实施例7

以挤压态AZ91镁合金试样为研究对象。除将氯化氢分别改为硝酸、硫酸、乙酸或柠檬酸外，腐蚀糙化其它条件控制及结果同实施例4。将85.0gPLLA加热至熔融状态并210℃保温，加入15.0g氢氧化镁，搅拌均匀获得悬浮液，标记为溶液S₀₄。按如下规范对经水洗、干燥后的腐蚀糙化试样进行浸涂处理：将试样浸入溶液S₀₄，30sec后取出，待涂层自然固化。结果在试样表面获得均匀的氢氧化镁/PLLA复合材料涂层。同实施例1进行材料体外生物降解性能测试，结果表明：试样在17d后基体才开始出现肉眼可见的蚀痕，表明功能膜对基体具有一定的降解防护能力；功能膜在39d后基本完全消失，表明其具有良好的自降解特性；试样在约172d后完全降解，表明材料整体具有全降解特性。

实施例8

以压铸态AZ31镁合金试样为研究对象。腐蚀糙化条件控制及结果同实施例4。同实施例4进行溶液S₀₃的配制。将PLLA加热至熔融状态并210℃保温，标记为溶液S₀₅。按如下规范对水洗、干燥后的腐蚀糙化试样进行浸涂处理：将试样浸入溶液S₀₅，10sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₃，30sec后取出，待涂层干燥后将试样浸入溶液S₀₅，5sec后取出，待涂层固化。结果在试样表面获得均匀的以氧化镁为夹心层的PLLA涂层（功能膜）。同实施例1进行材料体外生物降解性能测试，结果表明：试样在7d后基体才开始出现肉眼可见的蚀痕，表明功能膜对基体具有一定的降解防护能力；功能膜在20d后基本完全消失，表明其具有良好的自降解特性；试样在约121d后完全降解，表明材料整体具有全降解特性。

实施例9

以金属型铸造态高纯镁试样为研究对象。腐蚀糙化条件控制及结果同实施例4。以氯仿为溶剂，配制10.0、15.0、20.0和25.0g/LPLLA溶液，分别标记为溶液S₀₆-1、S₀₆-2、S₀₆-3和S₀₆-4；以乙醇为分散剂（液体），分别添加10.0g/L氢氧化镁、纯镁（球形，中位粒径d₅₀=47μm）、β-TCP和CPP（固体分散相），搅拌均匀获得悬浮液，分别标记为溶液S₀₇-1、S₀₇-2、S₀₇-3和S₀₇-4。按如下规范对水洗、干燥后的腐蚀糙化试样进行浸涂处理：将试样浸入溶液S₀₆-1，7sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₇-1，10sec后取出，待涂层干燥后将试样浸入溶液S₀₆-2，7sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₇-2，10sec后取出，待涂层干燥后将试样浸入溶液S₀₆-3，7sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₇-3，10sec后取出，待涂层干燥后将试样浸入溶液S₀₆-4，7sec后取出，待涂层固化后将试样浸入溶液S₀₇-4，10sec后取出，待涂层干燥后将试样浸入溶液S₀₆-1，7sec后取出，待涂层固化。结果在试样表面获得均匀的分别以氢氧化镁、纯镁、β-TCP和CPP为夹心层的PLLA涂层逐层叠加而成的复合涂层（功能膜）。同实施例1进行材料体外生物降解性能测试，结果表明：试样在15d后基体才开始出现肉眼可见的蚀痕，表明功能膜对基体具有一定的降解防护能力；功能膜在47d后基本完全消失，表明其具有良好的自降解特性；试样在约215d后完全降解，表明材料整体具有全降解特性。

进一步参照医疗器械生物学评价ISO 10993标准，以医学临床上广泛使用的钛合金Ti6Al4V为阴性对照，对实施例1-实施例9中各试样分别进行以溶血率和体外细胞毒性为代表的生物相容性测试，结果表明：各试样均表现出与Ti6Al4V相当的良好的生物相容性。

表1：测试介质与人体血浆化学成分对比

Claims

1.一种可控全降解生物医用材料的制备方法，其特征在于包括以下主要步骤：

c）涂覆：包括以下主要步骤：

c-1）溶液的配制：

1#溶液：为PLLA（聚左乳酸）、PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）或其混合物的有机溶剂基溶液，其浓度为0.2-75.0g/L；

2#溶液：为以氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP（β-磷酸三钙）、CPP聚磷酸钙或其中两种以上混合物为固体分散相，以水、丙酮、乙醇、正丁醇或其中两种以上混合物为液体的悬浮液，其中所述固体分散相的浓度为0.5-45.0g/L；

方案二：独立使用c-1）步骤所配3#溶液进行一轮以上涂覆；

2.根据权利要求1所述的可控全降解生物医用材料的制备方法，其特征在于：步骤b）中所述氯化钠用硝酸钠、硫酸钠、氯化锂、硝酸锂、硫酸锂、氯化钾、硝酸钾、硫酸钾、氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、氯化镁、硝酸镁、硫酸镁或其中两种以上混合物部分或全部代替；步骤b）中所述氯化氢用硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸或其中两种以上混合物部分或全部代替。

3.根据权利要求1所述的可控全降解生物医用材料的制备方法，其特征在于：步骤c-1）中所述1#溶液和3#溶液的有机溶剂为A溶剂和B溶剂中的一种，其中A溶剂为环氧氯丙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种以上，B溶剂为A溶剂与丙酮、乙醇或正丁醇中一种以上均匀混合后得到的混合物；步骤c-1）中所述2#溶液和3#溶液中的纯镁和镁合金为粉末状、颗粒状、片状、丝状、带状、管状或晶须状，且其在任何相同环境介质中的开路电位不高于制品基体中纯镁或镁合金的开路电位。

4.根据权利要求1所述的可控全降解生物医用材料的制备方法，其特征在于：步骤c-1）中所述1#溶液用熔融态PLLA、熔融态PLGA或熔融态PLLA与熔融态PLGA的混合物代替；步骤c-1）中所述3#溶液用以氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物为固体分散相，以熔融态PLLA、熔融态PLGA或熔融态PLLA与熔融态PLGA的混合物为液体的悬浮液代替，其中所述固体分散相的质量占固体分散相与PLLA、PLGA或PLLA与PLGA混合物总质量的0.5%-40%。

5.根据权利要求1所述的可控全降解生物医用材料的制备方法，其特征在于：步骤c-2）中方案一所述1#溶液和2#溶液之一种用3#溶液代替；步骤c-2）中所述涂覆方法包括浸涂、刷涂、旋涂或喷涂。

6.根据权利要求1所述的可控全降解生物医用材料的制备方法，其特征在于：当涂覆含PLLA或PLGA的涂层后，进行自然固化或人工固化处理，待该涂层部分或完全固化后，再进行后续涂层的涂覆；当涂覆氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物后，进行干燥处理。

7.一种由权利要求1所述的制备方法制得的可控全降解生物医用材料，其特征在于包括纯镁或镁合金基体以及覆盖基体表面的兼具降解防护和自降解特性的功能膜；所述功能膜包括No.1涂层和No.2涂层中至少一种；所述No.1涂层为以氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物为夹心层的可降解高分子材料层；所述No.2涂层为以氧化镁、氢氧化镁、纯镁、镁合金、β-TCP、CPP或其中两种以上混合物为增强相的可降解高分子材料基复合材料层，其中所述增强相的质量占复合材料质量的0.5%-40%；所述No.1涂层和No.2涂层中的可降解高分子材料为PLLA、PLGA或其混合物。

8.根据权利要求7所述的可控全降解生物医用材料，其特征在于：所述No.1涂层和No.2涂层分别为一层以上，且不同层的成分、结构和厚度相同或不同；所述No.1涂层中夹心层两侧的可降解高分子材料层的成分、结构和厚度相同或不同；所述No.1涂层中的夹心层用No.2涂层代替；所述No.1涂层中夹心层两侧的可降解高分子材料层的至少一层用No.2涂层代替。

9.根据权利要求7所述的可控全降解生物医用材料，其特征在于：所述No.1涂层和No.2涂层中的纯镁和镁合金为粉末状、颗粒状、片状、丝状、带状、管状或晶须状，且其在任何相同环境介质中的开路电位不高于基体纯镁或镁合金的开路电位。