CN112120696A - 一种结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，所述植入方法包括柔性脑电极预处理步骤和柔性脑电极植入步骤，所述柔性脑电极预处理步骤具体包括：在所述柔性脑电极的表面形成固化的蛋白保护层，其中，所述固化的蛋白保护层中包括待递送的药物。本发明通过在柔性脑电极的表面形成一层固化的蛋白保护层，其杨氏模量能够提升到足以植入脑内的程度，具有良好的生物相容性和微创性；蛋白保护层内包含一定浓度的待递送的药物，能够有效抑制术中感染和术后炎症反应；本发明的柔性脑电极的植入操作较为便捷简单，植入成功率高。

Description

一种结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法
技术领域
本发明涉及脑功能探测技术领域，尤其涉及一种结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法。
背景技术
可植入神经探针是记录单细胞、亚毫秒分辨率神经活动的最广泛的工具，但由于植入部位周围的慢性炎症反应和神经元细胞失活，可植入神经探针的信号往往会随着时间的推移而退化。植入神经探针用于长期记录的失败是认知功能纵向研究(如学习和记忆)和高保真神经修复技术中最关键的挑战之一。
实验证据表明，机械强度接近脑组织的柔性神经探针可以减少相对剪切运动，从而提高电极记录的稳定性及其工作寿命。但是由于柔性电极其自身的机械性能接近于大脑组织，具有极低的杨氏模量，无法凭借自身的刚度植入脑组织内部。当前广泛使用的辅助植入方法有冷冻硬化、穿梭装置辅助等，这些辅助手段往往会导致植入时产生额外的组织损伤，进而使得神经组织需要更长的时间恢复，电极探针无法得到术后第一时间的神经信号。与此同时，手术过程中引入的感染及术后炎症也一直困扰着神经科学的研究者。因此，如何提供一种具有微创性和良好的生物相容性，并且能通过某种途径抑制术中感染和术后炎症反应的电极植入方法，成为本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，用以克服上述背景技术中的技术问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，包括柔性脑电极预处理步骤和柔性脑电极植入步骤，所述柔性脑电极预处理步骤具体包括：在所述柔性脑电极的表面形成固化的蛋白保护层，其中，所述蛋白保护层中包括待递送的药物。
进一步地，在所述柔性脑电极的表面形成固化的蛋白保护层，具体包括：
将所述柔性脑电极浸没在蛋白-药物混合溶液中，以200±10μm/s的速度缓慢抽出，放置5-10min后，重复进行下一次浸涂；
经过预设次数的浸涂操作后，将浸涂后的所述柔性脑电极放置在含有水蒸气的真空皿中；
按照预设时间对所述柔性脑电极进行真空处理。
进一步地，在将所述柔性脑电极浸没在蛋白-药物混合溶液中，以200±10μm/s的速度缓慢抽出，放置5-10min后，重复进行下一次浸涂的步骤中，所述蛋白-药物混合溶液由浓缩蛋白溶液和预设比例的待递送的药物混合均匀形成。
进一步地，所述浓缩蛋白溶液的制备方法包括以下步骤：
天然蚕茧在浓度为0.02±0.001m的Na2CO3水溶液中煮沸55-65min后，用蒸馏水冲洗所述天然蚕茧2-5次，每次25-35min，除去Na2CO3和丝胶；
将脱胶后的所述天然蚕茧干燥12h以上，然后在浓度为9.3±0.5m的LiBr溶液中溶解，再在60±3℃下干燥2-6h，得到蚕丝蛋白溶液；
将所述蚕丝蛋白溶液装入透析袋中，在蒸馏水中透析45-50h，再将溶液离心分离，得到具有初始浓度的蚕丝蛋白溶液；
将所述具有初始浓度的蚕丝蛋白溶液放入透析袋，放置在4℃处浓缩，直到溶液中蚕丝蛋白的质量分数达到预设质量分数，得到所述浓缩蛋白溶液。
进一步地，在将所述具有初始浓度的蚕丝蛋白溶液放入透析袋，放置在4℃处浓缩，直到溶液中蚕丝蛋白的质量分数达到预设质量分数，得到所述浓缩蛋白溶液的步骤中，所述预设质量分数为28±1.5％。
进一步地，在经过预设次数的浸涂操作后，将浸涂后的所述柔性脑电极放置在含有水蒸气的真空皿中的步骤中，所述预设次数根据蛋白保护层的厚度和载药量确定。
进一步地，在按照预设时间对所述柔性脑电极进行真空处理的步骤中，所述预设时间根据蛋白保护层的交联程度和待递送的药物的缓释时间确定。
进一步地，所述柔性脑电极植入步骤具体包括：
固定并麻醉待植入脑电极的实验对象的头部；
将所述实验对象的颅骨钻孔，露出所述实验对象的大脑皮层；
将所述柔性脑电极固定在垂直机械臂上，以预设的速度植入目标脑区的设定深度；
将磷酸缓冲盐溶液滴加在所述柔性脑电极的植入点附近，使所述柔性脑电极表面的蛋白保护层开始溶解，释放药物。
进一步地，在将所述柔性脑电极固定在垂直机械臂上，以预设的速度植入目标脑区的设定深度的步骤中，所述预设的速度为0.1-0.2mm/s。
进一步地，将磷酸缓冲盐溶液滴加在所述柔性脑电极的植入点附近，使所述柔性脑电极表面的蛋白保护层开始溶解，释放药物，具体包括：采用冲洗的方式将所述磷酸缓冲盐溶液滴加在所述柔性脑电极的植入点附近，其中，冲洗速度为1-3ml/min，冲洗时间不少于3min。
实施本发明，具有如下有益效果：
本发明的深部柔性脑电极的植入方法，通过在柔性脑电极的表面形成一层固化的蛋白保护层，其杨氏模量能够提升到足以植入脑内的程度，具有良好的生物相容性和微创性，相对于现有技术，能够避免植入时产生额外的组织损伤；而且，通过在蛋白保护层内包含待递送的药物，使得柔性脑电极兼具药物递送功能，能够有效抑制术中感染和术后炎症反应；本发明的柔性脑电极的植入操作较为便捷简单，植入成功率高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案和优点，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它附图。
图1是本发明实施例的深部柔性脑电极浸涂过程的示意图；
图2是本发明实施例的在深部柔性脑电极的表面形成固化的蛋白保护层的示意图；
图3是本发明实施例中深部柔性脑电极植入后药物释放与浸涂次数的关系示意图；
图4是本发明实施例中深部柔性脑电极植入后药物释放与交联时间的关系示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明作进一步地详细描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
在本发明的描述中，可以理解的是，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或服务器不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其他步骤或单元。
实施例
为了解决柔性脑电极无法凭借自身的刚度植入脑组织内部，以及现有的辅助植入手段会导致植入时产生额外的组织损伤、手术过程中引入感染及术后炎症的问题，本实施例提供了一种结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，本实施例中的结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，包括柔性脑电极预处理步骤和柔性脑电极植入步骤，柔性脑电极预处理步骤具体包括：在柔性脑电极的表面形成固化的蛋白保护层，其中，蛋白保护层中包括待递送的药物。本实施例中的深部柔性脑电极的植入方法，通过在柔性脑电极的表面形成一层固化的蛋白保护层，其杨氏模量能够提升到足以植入脑内的程度，具有良好的生物相容性和微创性，相对于现有技术，能够避免植入时产生额外的组织损伤；通过在蛋白保护层内包含待递送的药物，使得柔性脑电极兼具药物递送功能，能够有效抑制术中感染和术后炎症反应；本实施例的柔性脑电极的植入操作较为便捷简单，植入成功率高。
本实施例中，在柔性脑电极的表面形成固化的蛋白保护层依次经过浓缩蛋白溶液的制备、蛋白-药物混合溶液的制备、脑电极的浸涂和真空处理步骤，作为一种具体的实施方式，浓缩蛋白溶液的制备方法包括以下步骤：
天然蚕茧在浓度为0.02±0.001m的Na2CO3水溶液中煮沸55-65min后，用蒸馏水冲洗天然蚕茧2-5次，每次25-35min，除去Na2CO3和丝胶；将脱胶后的天然蚕茧干燥12h以上，然后在浓度为9.3±0.5m的LiBr溶液中溶解，再在60±3℃下干燥2-6h，得到蚕丝蛋白溶液，将蚕丝蛋白溶液装入透析袋中，在蒸馏水中透析45-50h，再将溶液离心分离，例如可以在18000r/min下离心2×20min，得到具有初始浓度的蚕丝蛋白溶液，该蚕丝蛋白溶液的初始浓度可以通过测量溶液体积和最终干燥后的重量来确定；将具有初始浓度的蚕丝蛋白溶液放入透析袋，放置在4℃处浓缩，直到溶液中蚕丝蛋白的质量分数达到预设质量分数，得到浓缩蛋白溶液，为在柔性脑电极的形成蛋白保护涂层作准备。
作为一种具体的实施方式，在将具有初始浓度的蚕丝蛋白溶液放入透析袋，放置在4℃处浓缩，直到溶液中蚕丝蛋白的质量分数达到预设质量分数，得到浓缩蛋白溶液的步骤中，预设质量分数可以为28±1.5％。在其他的一些实施例中，本领域技术人员还可以根据实际情况将具有初始浓度的蚕丝蛋白浓缩至其他合适的浓度，本发明实施例对此不作限定。
作为一种具体的实施方式，蛋白-药物混合溶液由浓缩蛋白溶液和待递送的药物组成，蛋白-药物混合溶液的制备具体包括：由浓缩蛋白溶液和预设比例的待递送的药物混合均匀形成，待递送的药物为实验对象所需的药物，包括但不限于抗生素，免疫抑制剂等，本领域技术人员可以根据实际需要进行任意适当地选择，预设比例可以根据所需的药物剂量确定，或者为了便于药物的释放控制，可以将实验对象所需的药物与浓缩蛋白溶液混合制备成1mg/ml的溶液。
作为一种具体的实施方式，经过脑电极的浸涂和真空处理在柔性脑电极的表面形成固化的蛋白保护层，具体包括：
将柔性脑电极浸没在蛋白-药物混合溶液中，以200±10μm/s的速度缓慢抽出，放置5-10min后，重复进行下一次浸涂；经过预设次数的浸涂操作后，将浸涂后的柔性脑电极放置在含有水蒸气的真空皿中；按照预设时间对柔性脑电极进行真空处理。
需要说明的是，本实施例中，为了使蛋白-药物溶液涂覆在柔性脑电极的表面，需对抽出速度进行控制，抽出速度可以根据浓缩蚕丝蛋白的浓度以及蛋白-药物溶液的浓度进行适当的调节。在经过预设次数的浸涂操作后，将浸涂后的柔性脑电极放置在含有水蒸气的真空皿中的步骤中，预设次数根据蛋白保护层的厚度和载药量确定。在按照预设时间对柔性脑电极进行真空处理的步骤中，预设时间根据蛋白保护层的交联程度和待递送的药物缓释时间确定。本实施例中的柔性脑电极，在实现电极植入具有良好生物相容性和微创性的同时，通过真空处理控制其交联程度，可以提升药物缓释性能，能够有效抑制术中感染和术后炎症反应。
作为一种具体的实施方式，将免疫抑制剂雷帕霉素与浓缩蛋白溶液混合制备成1mg/ml的蛋白-雷帕霉素溶液后，柔性脑电极用70％酒精溶液消毒后，用去离子水冲洗，之后将柔性脑电极浸没在蛋白-雷帕霉素溶液中，以200μm/s的速度缓慢抽出，放置5-10分钟后，重复进行下一次浸涂。浸涂后的柔性脑电极被放置在含有水蒸气的真空皿中处理。如图1所示，t1时刻柔性脑电极浸没在蛋白-药物混合溶液中，t2时刻柔性脑电极从蛋白-药物混合溶液中缓慢抽出，t3时刻柔性脑电极完全从蛋白-药物混合溶液中抽出，处于空气中，经过浸涂和真空处理，如图2所示，在柔性脑电极的表面形成固化的蛋白保护层。经过浸涂和真空处理的柔性脑电极，浸泡在1ml去离子水中，用以检测药物释放速率，为后续的柔性脑电极植入后药物缓释提供参考依据，其中药物释放速率的检测方法可以为液相色谱分析法。
本实施例中，如图3所示，图中横坐标表示浸涂次数，纵坐标表示药物释放量，图3示出了柔性脑电极在浸涂次数分别为1次、3次、5次、7次和9次对应的药物释放量；如图4所示，图中横坐标表示真空处理时间，纵坐标表示药物释放量，图4示出了柔性脑电极在真空处理时间分别为15min、30min和60min对应的药物释放量；从图3和图4可以看出，随着浸涂次数的增加，柔性脑电极表面的蛋白保护层的厚度也会随之增加，携带的药物总量也会随之增加；而随着真空皿中真空处理时间的增加，蛋白保护层的交联程度和药物缓释时间也会随之增加。本领域技术人员可以根据蛋白保护层的厚度、蛋白保护层的交联程度和药物缓释时间，确定合适的浸涂次数和真空处理时间。
经过预处理步骤之后，柔性脑电极表面覆盖有一层固化的蛋白保护层，柔性脑电极的杨氏模量提升到足以植入脑内的程度，植入后蛋白保护层溶解释放药物，电极进行神经信号记录。作为一种具体的实施方式，柔性脑电极植入步骤具体包括：
固定并麻醉待植入脑电极的实验对象的头部；将实验对象的颅骨钻孔，露出实验对象的大脑皮层；将柔性脑电极固定在垂直机械臂上，以预设的速度植入目标脑区的设定深度；将磷酸缓冲盐溶液滴加在柔性脑电极的植入点附近，使柔性脑电极表面的蛋白保护层开始溶解，释放药物。
本实施例中，实验对象可以为豚鼠、小鼠、大鼠等，也可以是其他的啮齿类动物。作为一种具体的实施方式，在将柔性脑电极固定在垂直机械臂上，以预设的速度植入目标脑区的设定深度的步骤中，预设的速度可以为0.1-0.2mm/s。若柔性脑电极植入较深核团，可以采用0.2mm/s的速度。当然，在其他的一些实施方式中，本领域技术人员还可以对此进行任意适当地调节，本发明实施例对此不作限定。
作为一种具体的实施方式，将磷酸缓冲盐溶液滴加在柔性脑电极的植入点附近，使柔性脑电极表面的蛋白保护层开始溶解，释放药物，具体包括：采用冲洗的方式将磷酸缓冲盐溶液滴加在柔性脑电极的植入点附近，磷酸缓冲盐溶液的冲洗速度为1-3ml/min，可以采用持续冲的方式，也可以采用间断冲洗的方式，冲洗时间不少于3min，以提升药物缓释性能。
作为一个示例，以小鼠为实验对象，柔性脑电极的植入过程具体如下：
将实验对象小鼠固定在啮齿类动物手术定位仪上，使用门齿槽和耳杆固定其头部，使用异氟烷保持其麻醉状态；
切开小鼠头皮，暴露颅骨，并去除颅骨上的结缔组织，两个颅钉被固定在植入位点以外的颅骨位置，作为地线和参考；
在小鼠颅骨上目标植入位点用颅钻钻开一个直径500μm的小孔，挑开硬脑膜；
将柔性脑电极探针固定在垂直机械臂上，以0.2mm/s的速度植入目标脑区的设定深度；
将少量磷酸缓冲盐溶液滴加在植入点附近，使蛋白保护层开始溶解，释放药物；
使用柔性生物胶封住植入位置，待颅骨表面干燥，使用牙科水泥封闭小鼠颅骨。
上述柔性脑电极的植入方法兼具便捷性和微创性，并能够通过缓释药物，有效抑制术中感染和术后炎症反应，能够给脑功能探测和研究带来重大突破。
本发明的上述实施例，具有如下有益效果：
1、本发明实施例的深部柔性脑电极的植入方法，通过将天然蚕丝蛋白溶液进行浓缩处理，并对柔性脑电极进行浸涂，在经过浸涂和静置处理后的柔性脑电极的表面形成一层固化的蛋白保护层，其杨氏模量能够提升到足以植入脑内的程度，具有良好的生物相容性和微创性，相对于现有技术，能够避免植入时产生额外的组织损伤；
2、本发明实施例的蛋白保护层内包含一定浓度的待递送的药物，使得柔性脑电极兼具药物递送功能，并且通过真空处理控制其交联程度，能够提升药物缓释性能，从而有效抑制术中感染和术后炎症反应；
3、本发明实施例的柔性脑电极的植入操作较为便捷简单，植入成功率高。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，其特征在于，包括柔性脑电极预处理步骤和柔性脑电极植入步骤，所述柔性脑电极预处理步骤具体包括：在所述柔性脑电极的表面形成固化的蛋白保护层，其中，所述蛋白保护层中包括待递送的药物。
2.根据权利要求1所述的结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，其特征在于，在所述柔性脑电极的表面形成固化的蛋白保护层，具体包括：
将所述柔性脑电极浸没在蛋白-药物混合溶液中，以200±10μm/s的速度缓慢抽出，放置5-10min后，重复进行下一次浸涂；
经过预设次数的浸涂操作后，将浸涂后的所述柔性脑电极放置在含有水蒸气的真空皿中；
按照预设时间对所述柔性脑电极进行真空处理。
3.根据权利要求2所述的结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，其特征在于，在将所述柔性脑电极浸没在蛋白-药物混合溶液中，以200±10μm/s的速度缓慢抽出，放置5-10min后，重复进行下一次浸涂的步骤中，所述蛋白-药物混合溶液由浓缩蛋白溶液和预设比例的待递送的药物混合均匀形成。
4.根据权利要求3所述的结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，其特征在于，所述浓缩蛋白溶液的制备方法包括以下步骤：
天然蚕茧在浓度为0.02±0.001m的Na2CO3水溶液中煮沸55-65min后，用蒸馏水冲洗所述天然蚕茧2-5次，每次25-35min，除去Na2CO3和丝胶；
将脱胶后的所述天然蚕茧干燥12h以上，然后在浓度为9.3±0.5m的LiBr溶液中溶解，再在60±3℃下干燥2-6h，得到蚕丝蛋白溶液；
将所述蚕丝蛋白溶液装入透析袋中，在蒸馏水中透析45-50h，再将溶液离心分离，得到具有初始浓度的蚕丝蛋白溶液；
将所述具有初始浓度的蚕丝蛋白溶液放入透析袋，放置在4℃处浓缩，直到溶液中蚕丝蛋白的质量分数达到预设质量分数，得到所述浓缩蛋白溶液。
5.根据权利要求4所述的结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，其特征在于，在将所述具有初始浓度的蚕丝蛋白溶液放入透析袋，放置在4℃处浓缩，直到溶液中蚕丝蛋白的质量分数达到预设质量分数，得到所述浓缩蛋白溶液的步骤中，所述预设质量分数为28±1.5％。
6.根据权利要求2所述的结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，其特征在于，在经过预设次数的浸涂操作后，将浸涂后的所述柔性脑电极放置在含有水蒸气的真空皿中的步骤中，所述预设次数根据蛋白保护层的厚度和载药量确定。
7.根据权利要求2所述的结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，其特征在于，在按照预设时间对所述柔性脑电极进行真空处理的步骤中，所述预设时间根据蛋白保护层的交联程度和待递送的药物的缓释时间确定。
8.根据权利要求1所述的结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，其特征在于，所述柔性脑电极植入步骤具体包括：
固定并麻醉待植入脑电极的实验对象的头部；
将所述实验对象的颅骨钻孔，露出所述实验对象的大脑皮层；
将所述柔性脑电极固定在垂直机械臂上，以预设的速度植入目标脑区的设定深度；
将磷酸缓冲盐溶液滴加在所述柔性脑电极的植入点附近，使所述柔性脑电极表面的蛋白保护层开始溶解，释放药物。
9.根据权利要求8所述的结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，其特征在于，在将所述柔性脑电极固定在垂直机械臂上，以预设的速度植入目标脑区的设定深度的步骤中，所述预设的速度为0.1-0.2mm/s。
10.根据权利要求8所述的结合药物递送的深部柔性脑电极的植入方法，其特征在于，将磷酸缓冲盐溶液滴加在所述柔性脑电极的植入点附近，使所述柔性脑电极表面的蛋白保护层开始溶解，释放药物，具体包括：采用冲洗的方式将所述磷酸缓冲盐溶液滴加在所述柔性脑电极的植入点附近，其中，冲洗速度为1-3ml/min，冲洗时间不少于3min。
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