JP2738881B2 - 神経治療システム - Google Patents

神経治療システム

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この発明の技術分野は神経性の病気の治療、特に、神
経伝達物質の欠乏及び機能障害の病気の治療である。
神経伝達物質は、ニューロン間の化学的伝達手段とし
て作用する小分子（分子量１キロダルトン（kD）未満）
である。それらは、シナプス前のニューロンにより合成
され、シナプス間隙に放出され、次いで、それらは、そ
こで、シナプス後ニューロン上のレセプターに効果を及
ぼす。
神経伝達物質の不足は、様々な神経性の病気に関係し
てきた。神経伝達物質媒介のシナプス接触の欠如は、神
経病理学的徴候を引き起こし、関係するニューロンの最
終的破壊をも導き得る。最近、一般に承認された米国特
許出願第121,626号において、関連する神経伝達物質の
標的組織への局所的送達がその徴候を、特定のシナプス
接触を必要とせずに逆転し得るということが発見され、
開示された。
例えば、振戦麻痺（agitans）（より一般的には、パ
ーキンソン病として知られている）は、脳の線条内の神
経伝達物質ドーパミンが欠乏し、２次的にドーパミン分
泌細胞の破壊を生じることにより特徴付けられる。冒さ
れた被験体は、前傾姿勢、動作の硬直及び緩慢、並びに
四肢の律動的振戦を示し、病気の非常に進行したステー
ジにおいてはしばしば痴呆を伴う。
これらの臨床的徴候は、レボドーパ（Ｌ−ドーパ）等
のドーパミン前駆体（Calneら、（1969）Lancet ii:973
−976）、又はブロモクリプチン等のドーパミンアゴニ
スト（Calneら、（1974）Bri.Med.J.４:442−444）及び
（＋）−４−プロピル−９−ヒドロキシナフトキサシン
（de Yebenesら、（1987）Movement Disorders ２:291
−299）の全身投与により改善し得る（この両者は血液
−脳関門を横切ることが出来、且つ脳内においてドーパ
ミンへ変換される）。ドーパミン自身は血液−脳関門を
越える事が出来ないので全身投与する事は出来ない。
しかしながら、この型の化学療法を用いる場合に、幾
つかの欠点が生じた。例えば、ドーパミンを神経伝達物
質として認識する他の神経構造も又影響を受ける。更
に、“治療の窓”が狭いので、時間と共に正しい投薬量
を投与する事は困難になる（即ち、投与直後は、被験体
は適量超過であり、過度の自発運動を示し、ときには、
その後、薬剤レベルは不十分となり得て、患者は再びパ
ーキンソン病の徴候を現わす）。更に、殆どの利用可能
なドーパミンアゴニストの限られた効力及び／又は溶解
度は、パーキンソン病における動きの欠損を軽減するた
めの手段としてイン・ビボで連続的に注入する事を妨げ
る。それ故、必要なものは、神経伝達物質が欠乏してい
る局所的標的領域に分解していない活性な神経伝達物質
を連続的且つ構成的に送達する方法である。
ドーパミン及び関連薬剤の脳への制御された速度での
連続的供給を与える試みにおいて、小型浸透ポンプが用
いられた。しかしながら、ドーパミン及び関連薬剤の限
られた溶解度及び安定性、並びに、貯蔵器の限界がこの
技術の有用性を制限した。生体再吸収可能なマイクロカ
プセル内にドーパミンを入れて移植する事による制御さ
れた持続的放出も又試みられた（McRae−Degueurceら、
（1988）Neurosci.Lett.92:303−309）。しかしなが
ら、生体再吸収可能な高分子からの薬剤の制御された持
続的放出は、例えば加水分解などのバルク表面の浸食に
依存しており、薬剤の分解の可能性が増加し、放出速度
の予想は困難となる。
環境の必要性に応じて必要な神経伝達物質を構成的に
産生する能力のある細胞の移植も又試みられた。最近、
免疫応答を誘導しないように被験体自身の組織を用い
て、神経伝達物質分泌組織の治療のための移植が達成さ
れた。例えば、パーキンソン病を患った被験体の副腎髄
質からのドーパミン分泌組織が彼らのストリアツムに移
植され、ある程度成功した。しかしながら、この手順
は、高齢の被験体の副腎の腺は十分な量のドーパミン分
泌細胞を含んでいないであろうから、60歳未満の被験体
にしか用いる事が出来ない。この限界は、この病気が殆
どしばしば高齢者に発生するため、この手順の治療とし
ての有用性を制限している。
更に、副腎の腺の部分を切り取るために行なう腹腔外
科手術は、かなりの危険性を有する。更に、それがドー
パミンであるのか又は移植された細胞から産生された他
の“因子”であるのか、或は、外科手術の外傷それ自体
（それは臨床的徴候を軽減する）かは、現実には、知ら
れていない。事実、もっと若く、余り害されていない被
験体において、移植を伴わない定位的な外科手術、又は
脳における正確に局所的な損傷の配置が行なわれ、この
手順は類似のパーキンソン病の徴候の軽減を与えるよう
である。しかしながら、この手順は危険であり、且つ損
傷を与える最善の方法及びその理想的な位置が何処かに
ついての意見は未だ神経外科医の間で異なっている。
被験体の脳組織の移植に代わる別法も又、同種移植片
（同種の他の個体の同一組織）又は異種移植片（異種の
他の個体の類似組織）の何れかのドーパミン分泌組織の
移植を含む。しかしながら、最近の研究は、脳は“免疫
免除されている”と考えられているにもかかわらず、同
種移植片及び異種移植片の何れでも、最終的に拒絶が起
こるということが見出された。この問題は、免疫抑制剤
の同時投与を必要にするが、その使用は、それら自体の
合併症と有害な副作用との組を与える。
それ故、一般的な神経伝達物質欠損の病気の改良され
た治療が必要であり、特に、過剰の外傷を生じることな
く脳の機能障害を起こした神経伝達物質産生領域の機能
を増大又は元に戻す事の出来る神経治療装置が必要であ
る。更に、特に、活性な分解していない神経伝達物質を
この神経伝達物質が欠乏している被験体の神経組織の局
所的領域に供給し、その正しい量を構成的に時間をかけ
て送達する方法が必要である。
従って、被験体への神経伝達物質の持続的且つ制御さ
れた送達に有用な移植可能な神経治療装置を提供する
事、特に、神経伝達物質を被験体の脳の局所的領域に送
達し得る装置を提供する事が本発明の目的である。
神経伝達物質をその内部に含み、それが活性型で被験
体に送達されるようにイン・ビボでの分解から防護する
移植可能な装置を提供する事は他の目的である。本発明
の更に別の目的は、イン・ビボ環境での必要に応じる量
の神経伝達物質を送達する事の出来る移植可能な装置を
提供する事である。更なる目的は、回収可能であり且つ
その内容物を新規な及び／又は追加の神経伝達物質源で
更新可能である、移植可能な、細胞培養保護装置を提供
する事である。
発明の要約 神経治療装置を、神経伝達物質の欠乏又は機能障害を
患った被験体の脳への神経伝達物質の局所的且つ制御さ
れた送達のために開示する。様々な高分子物質が、神経
伝達物質及び生長因子などの様々な“エフェクター型”
物質を、酸化、加水分解及び分解からそのような物質が
その中に埋め込まれたときに防護する能力を有する事は
開示されている。更に、これらの高分子物質は、埋め込
まれた物質の制御された速度での持続的放出の能力を有
する。最近、半透性の保護膜内に閉じ込められた細胞、
及び標的組織と直接接触しない細胞が、直接の環境の必
要に応じて神経伝達物質及び生長因子を産生し得るとい
うことが発見された。
これらの発見は、本発明の神経治療装置の開発に利用
された。一つのそのような装置は、神経伝達物質源を含
む、生体適合性の、移植可能且つ回収可能な高分子の挿
入物を含む。その装置の好ましい実施態様において、こ
の源は、挿入物内に埋め込まれた神経伝達物質を含む。
高分子の挿入物は、その中に埋められた神経伝達物質を
酸化、酵素分解及び加水分解から保護する。それは、神
経伝達物質の供給のためになり、且つ受け容れる人によ
り適応され得る任意の形状を取り得る。好ましい形状
は、繊維又は棒状を含む。
挿入物に埋められる有用な神経伝達物質は、ガンマー
アミノ酪酸、セロトニン、アセチルコリン、ノルエピネ
フリン、エンドルフィン、エンケファリン及びドーパミ
ンを含む。或は、これらの神経伝達物質の前駆体、アゴ
ニスト、活性アナログ及び活性断片（例えば、ドーパミ
ン前駆体Ｌ−ドーパ及びドーパミンアゴニストブロモク
リプチンは使用可能である）。
高分子の挿入物は、約1kD〜1000kD（好ましくは、約2
5kD〜100kD）の分子量排除を有する細孔を含む。一つの
好ましい実施態様において、高分子挿入物は、エチレン
ビニルアセテートコポリマー等の疎水性マトリックスを
含む。他の実施態様において、ハイドロゲル等の親水性
マトリックスを含む。この挿入物は、好ましくは、ポリ
ウレタン又はエチレンビニルアセテート等の純粋な高分
子物質の外被により与えられる不透過性部分を、付加的
に、含んで良い。不透過性部分は、挿入物をその中に埋
められた神経伝達物質又は任意の物質の導管として機能
させるために作用する事が出来、又、物質を被験体の特
定の解剖学的領域に供給する事を助ける事も出来る。
別の神経病用装置は、回収可能な神経伝達物質源及び
回収可能な生長因子源を極めて近接して含む。神経伝達
物質源は、半透膜を通して神経伝達物質を拡散させる半
透膜内に閉じ込められた少なくとも１つの神経伝達物質
分泌細胞を含む。
“半透性の”という用語は、ここでは、それを通して
比較的低分子量を有する分子を拡散させるが、比較的高
分子量を有するものの通過は排除する生体適合性の膜を
いう。
この発明の一つの実施態様において、容器の半透膜
は、約50kD〜100kDの分子量排除を有する細孔を含む。
この膜は、神経伝達物質を分解する又は神経伝達物質産
生細胞を傷つけることの出来るもの等の大きい粒子（例
えば、ウイルス、抗体、補体及び様々なプロテアーゼ）
の通過を排除する。この半透膜は、ポリ塩化ビニル、ポ
リアクリロニトリル、ポリフッ化ビニリデン、ポリスチ
レン、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン及びア
クリル酸コポリマー等の様々な重合組成物から作ること
が出来る。
神経伝達物質分泌細胞は、任意の既知の細胞を含んで
良く、神経伝達物質、又はアゴニスト、前駆体、活性ア
ナログ、又はそれらの活性断片を生産するために処理し
た。例えば、副腎髄質のクロム親和性細胞、胎児腹側中
脳組織、及びPC12等の様々な神経芽細胞系統はドーパミ
ンを供給する働きをし、それ故、この装置に取り込むの
は好ましい。この発明の幾つかの面において、細胞は、
同種移植片（即ち、それが移植される被験体と同じ種の
他の個体からの細胞）又は異種移植片（即ち、異なる種
の他の個体からの細胞）である。
生長因子源は、それが半透膜内に閉じ込められた神経
伝達物質分泌細胞と容易に接触することが出来るように
位置される。生長因子は細胞分化を維持し、且つ／又は
神経伝達物質の産生及び分泌を刺激する。一つの好まし
い実施態様において、生長因子源は、その中に生長因子
を埋め込んだ高分子挿入物を含む。他の好ましい実施態
様において、その源は、半透膜を通して生長因子を拡散
させる半透膜内に閉じ込められた少なくとも１つの生長
因子分泌細胞である。生長因子は、挿入物の中の細胞に
より分泌された後、それが挿入物から浸出することによ
り、又はそれが半透膜から拡散することにより、神経伝
達物質分泌細胞に送達される。
この発明を、次に、ある説明のための実施例について
述べる。しかしながら、様々な変形、付加、及び削除が
この発明の趣旨又は範囲から離れることなくなされ得る
ことは明らかである。例えば、本発明は、例又は説明の
ために記載した特定の装置形状、材料、神経伝達物質、
生長因子、又は細胞系統を必要とし、或はそれらに限定
されると読むべきではない。
図面の簡単な説明 この発明自身は、添付の図面と共に下記の記述を読む
ことにより一層完全に理解され得る： 図1A−1Cは、本発明の幾つかの面による移植可能な神
経治療装置の図解である。
図２は、８個のドーパミン／エチレンビニルアセテー
ト挿入物のイン・ビトロでの累積的放出の速度論のグラ
フ表示である。
図３は、ドーパミン含有神経治療装置の移植後の動物
の回転動作のグラフ説明である。
図４は、短時間移植されたドーパミン含有神経治療装
置を有する動物の脳における細胞外ドーパミンレベルを
示すグラフである。
図５は、移植されたドーパミン含有神経治療装置を有
する３匹の動物の脳における、移植後７日間の細胞外ド
ーパミンレベルを示すグラフである。そして 図６は、ポリマーマトリックス中に分布されたドーパ
ミン粒子を示すドーパミン／コポリマーEVAc挿入物の走
査電子顕微鏡写真である（Ａは移植前、Ｂは移植後であ
る）。
発明の詳細な説明 神経機能障害を患った被験体の標的領域への神経伝達
物質、先駆物質、アゴニスト、活性断片又はそれらの活
性アナログの構成的且つ制御された送達のための神経治
療装置を開示する。
本発明の神経治療装置の典型的実施態様は、図1A−1C
に示されている（そこにおいて、同じ参照記号は、様々
な図解において、同じ又は本質的に類似の要素を示
す）。図1Aは、その中に埋められた神経伝達物質を含
む、移植可能な、生体適合性高分子の挿入物を含む装置
である。装置100は、その側面に溝22を有する円筒状キ
ャップ20、及びその中に埋められた神経伝達物質を含む
高分子の挿入物30を含む。この挿入物は透過性部分32、
不透過性部分34及び端36を有する。神経伝達物質は、透
過性部分32を通って拡散することが出来るが、不透過性
部分34を通ることは出来ない。
この神経治療装置の挿入物は、神経伝達物質又は生長
因子の源の導管として、並びに、治療を必要とする解剖
学的領域又は特定の組織への直接の通路として働く。図
1Aにおいて、この挿入物は棒の形を有する。しかしなが
ら、この挿入物は、その外科的移植により被験体に過度
の外傷を生じることのない神経伝達物質源を供給するこ
との出来る任意の形状を有して良いと理解されるべきで
ある。
図1B及び1Cに示した神経治療装置は、神経伝達物質源
と生長原子源とを極めて近接して含む。図1Bに示された
装置200は、生長因子をその中に埋めて含む挿入物30を
含み、更に、神経伝達物質分泌細胞52をその中に閉じ込
めて含む半透膜50を含む。膜50はＵ字管の形状を有す
る。しかしながら、この半透膜は、細胞を収容する別の
任意の形状（例えば、中空の棒状、袋状、又は複数の繊
維状等）を有して良いと理解されるべきである。
Ｕ字管50は、端26又は28から細胞を詰め込むことが出
来る。端26及び28は、可逆的に、摩擦適合キャップ40
で、又は別法として、エポキシ膠又は生体適合性且つ非
再吸収性材料での縫合により塞ぐことが出来る。図1Cに
示された装置300において、神経伝達物質分泌細胞52を
含む半透膜50は、その中に閉じ込めた生長因子分泌細胞
56を含む棒状の半透膜54を伴う。
脳は、しばしば、多くの神経性欠乏及び機能障害の部
位であるので、神経治療装置の移植の標的とされる領域
は、好ましくは、脳である。装置100、200及び300は、
挿入物30の透過性部分32又は半透膜50及び54が脳の組織
及び液体に直接接触するように、外科的に、脳に移植す
ることが出来る。一度移植すると、円筒状キャップ20
は、例えば、それを頭蓋骨内にねじ込むことにより、更
には、膠又はセメント（歯科用セメント等）を頭蓋骨と
キャップとの接合部にてキャップに適用することによ
り、永久的に頭蓋骨に固定し得る。
挿入物30内の神経伝達物質又は生長因子の供給が尽き
た場合は、その挿入物は、取りはずして交換することが
出来る。移植した挿入物30の回収は、それをキャップ20
から、例えば、装置を露出させた後、一対の鉗子を用い
て引き出すことにより達成し得る。キャップ20は、被験
体の上皮組織の直下に位置させることが出来る。挿入物
30は、追加の神経伝達物質治療が必要になった場合、新
たな挿入物と交換することが出来る。半透膜54（図1C）
内に閉じ込められた細胞も又、その細胞が神経伝達物質
又は生長因子を産生することを止めるか、又はもはや神
経性機能障害を矯正する必要がない場合に回収すること
が出来る。膜50内の細胞は、例えば、皮下注射器を用い
て、端26又は28から圧力を加えるか又は吸引することに
より細胞を取り出し、補充することが出来る。
挿入物30の透過性部分32は標的領域の近くに移植する
が、他方、不透過性部分34は神経伝達物質又は生長因子
を挿入物の境界内に閉じ込める。透過性部分32は、固有
のサイズの細孔を有する（即ち、固有の分子量を遮断す
る）ポリマー材料を含み、幾つかの分子の通過を排除す
るが、他方、他のものは通過させる。この方法におい
て、神経伝達物質の挿入物から標的領域への拡散、又は
生長因子の神経伝達物質産生細胞への拡散は、起こり得
るが、他方、ウイルス、抗体、補体、及び様々なプロテ
アーゼ等の有害な要素は有効に防止される。例えば、約
1kD〜1000kDの分子量排除を有する細孔を持つ挿入物は
有用であり、約25kD〜100kDの分子量遮断を有する細孔
を持つものは特に好ましい。
挿入物は、所望の細孔サイズを有し、それに埋められ
た物質の活性を制限しない材料からなる任意の生体適合
性材料により組み立て得る。ヒドロゲル（例えば、ヒド
ロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、
及びポリビニルピロリドン）等の親水性マトリックス及
びエチレンビニルアセテート等の疎水性マトリックスは
特に有用である。
この神経治療装置は、欠乏を満たし又は機能障害を治
療する任意の神経伝達物質を供給することが出来る。こ
れらは、ガンマーアミノ酪酸、セロトニン、アセチルコ
リン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、
エンケファリン、及びエンドルフィンを含む。或は、こ
の装置は、神経伝達物質の活性アナログ、活性断片、又
は活性誘導体を供給することが出来、又は、前駆体を含
むことが出来、それは、プロセスを受けた後、イン・ビ
ボの適当な位置で神経伝達物質と同じ活性を供給する。
この装置は、更に、神経伝達物質のアゴニストを含む。
神経伝達物質源を供給する１つの方法はそれを高分子
の挿入物内に取り込むことを含む。封入材料は、そこか
ら制御された速度での持続的放出を与える間、その中に
埋められた神経伝達物質又は細胞生長因子等の物質に保
護環境を与える。例えば、疎水性マトリックスから構成
される高分子挿入物の使用は、その中に閉じ込められた
神経伝達物質の酸化及び加水分解を阻止することにより
神経伝達物質の分解を軽減する。
エフェクター物質（例えば、神経伝達物質又は生長因
子）を挿入物に取り込ませるための典型的な方法は、そ
の高分子を高分子材料とその物質との混合物又は複合物
から製造することを含む。例えば、エチレンビニルアセ
テート（EVAc）コポリマー等の疎水性材料は、ドーパミ
ン等の神経伝達物質の凍結乾燥物を加えることの出来る
溶媒に溶解し得る。混合物を撹拌し、溶融物から押し出
すことにより所望の形状に製造する。混合物を冷却する
ことにより、マトリックス中に埋められた神経伝達物質
を含む固体の高分子マトリックスが形成される（図６参
照）。親水性の神経伝達物質の水性環境との接触は、そ
こからの神経伝達物質の緩慢な浸出を引き起こし、挿入
物のマトリックス中に微小孔の発達を導く。
疎水性マトリックス材料に加えられる神経伝達物質の
濃度は、神経伝達物質の放出速度を制御する１つの要因
であり、神経伝達物質を多く取り込むほど、放出速度は
より早くなる。マトリックス材料に取り込まれた神経伝
達物質の粒子サイズは他の変数であり、粒子サイズが大
きいほど、放出速度は速い。
生長因子の高分子挿入物からの放出は、そこに一緒に
埋められるキャリアー蛋白質の量により制御することが
出来、キャリアー蛋白質を多く取り込むほど、生長因子
の放出速度は大きくなる。しかしながら、キャリアー蛋
白質に対する生長因子の割合は、治療の範囲内で生理的
環境において効果的である生長因子のレベルに依存す
る。有用なキャリアー蛋白質は、マトリクックス内で容
易に溶ける能力を有し、且つマトリックスから浸出する
能力を有するものである。それを通って生長因子が浸出
することの出来る微小孔は、キャリアー蛋白質が水性環
境により溶解されるときにマトリックス内に造られる。
そのようなキャリアー蛋白質はウシ血清アルブミン（見
かけ分子量＝約69kD）である。
放出速度は、エフェクター物質を埋め込んだ挿入物を
被覆する純粋な不透過性の高分子材料の量によっても制
御することが出来、被覆が多い（又は厚い）程、放出速
度は遅い、ポリウレタン又は純粋なエチレンビニルアセ
テート等の材料が、特に、この目的に有用である。
神経伝達物質源を取り込む別の方法は、極めて近くに
位置させた生長因子源を伴う神経伝達物質産生細胞の供
給を含む。この実施態様において、半透膜は神経伝達物
質分泌細胞の保護細胞培養装置として機能する。膜の細
孔は、代謝産物と体液との交換を可能にし且つその中の
細胞により産生された神経伝達物質がそれを通って拡散
するのに十分なだけ大きくなくてはならないが、細胞に
有害な大きい成分の通過を阻止するのに十分なだけ小さ
い。約20kD〜100kDの分子量遮断を有する細孔が、特
に、この目的に有用である。
半透膜は、Ｕ字管、中空繊維、細胞袋又は容器、或は
マイクロカプセル等の任意の有用な形状を取ることが出
来る。同様に、生長因子源が生長因子産生細胞を含むな
らば、それらは、やはり、代謝産物の交換、生長因子の
産生及び拡散、細胞の維持、及び生長（膜の境界で制限
される）を可能にする膜内に閉じ込められる。そのよう
な装置の更なる議論のために、一般に認められた、1987
年11月17日出願の係属中の米国出願第121,626号（国際
公開第WO/89/04655号パンフレットおよび特表昭63−509
587号公報に対応）を参照されたい（その開示を、ここ
に、参考として援用する） 所望の神経伝達物質又は生長因子を分泌する任意の細
胞をこの装置に取り込むことが出来る。例えば、その細
胞は、ニューロン等の自然に神経伝達物質を産生する任
意のものであって良い。そのような細胞は、必要なとき
に神経伝達物質を産生することにより一般的な環境に応
答することが出来るので有用である。その細胞は、イン
・ビボで特定の神経伝達物質を普通に分泌する身体の器
官等の多くの源から得ることが出来る。例えば、普通に
ドーパミンを産生する胎児腹側中脳組織及び副腎髄質
（クロム親和性細胞）を用い得る。これらの組織は同種
移植であって良く、又は異種移植であって良い。或は、
その細胞は、PC12等の様々な培養神経芽細胞様（neurob
lastoid）細胞系統から誘導することが出来る。
更に、類似の神経伝達物質活性を有する所望の神経伝
達物質又は生長因子の前駆体、アゴニスト、活性アナロ
グ、又は活性断片を分泌する任意の細胞も又用いること
が出来、例えば、Ｌ−ドーパ（ドーパミンの先駆物
質）、又はブロモクリプチン（ドーパミンのアゴニス
ト）を導出する細胞を含む。
更に、神経伝達物質又は生長因子、又はそれらのアゴ
ニスト、前駆体、誘導体、アナログ、又は類似のエフェ
クター活性を有するそれらの断片を発現するように遺伝
子を操作された任意の細胞も又、この開発の実施におい
て有用である。従って、そのようなアプローチにおい
て、神経伝達物質又はそのアナログ又は前駆体をコード
する遺伝子は、細胞系統から単離されるか又はDNA操作
により組み立てられる。その遺伝子を、次いで、プラス
ミッドに取り込み、更に、発現のための繊維芽細胞等の
細胞にトランスフェクトする。（例えば、Maniatisら、
Molecular Cloning（1982）参照。クローニングベヒク
ル及び遺伝子操作手順の更なる議論のために、ここに、
参考として援用する。）神経伝達物質を発現する細胞
を、イン・ビトロで、適当な密度になるまで生育させる
ことが出来る。
その後、この培養からの細胞を、既に移植してある半
透膜の部分に、皮膚表面に定めた穴から蒔くことによっ
て、神経治療装置に詰めることが出来る。或は、小さい
組織断片又は培養凝集物を封入半透膜中に予備充填する
ことが出来る。（次いで、それを被験体に移植する）。
細胞の生長、分化、及び／又は神経伝達物質の分泌を
刺激する能力のある様々な“生長因子”を神経伝達物質
分泌細胞と共に移植して、神経伝達物質の被験体への上
首尾の送達を確実にすることが出来る。これらの生長因
子は、細胞型に特異的であって良く、又は多くの異なる
組織において一般化された効果を有して良い。ニューロ
ン等の神経伝達物質産生細胞の場合、生長因子は、神経
伝達物質の産生を維持させ、並びに細胞の維持及び生育
を促進するように作用することが出来る。或は、生長因
子は、分化したステージに神経細胞を維持することが出
来る。多くの内で、有用な細胞生長因子は、神経生長因
子（NGF）、繊維芽細胞生長因子（FGF）、血小板由来生
長因子（PDGF）、及び上皮生長因子（EGF）である。更
に、グルタメート及びニコチン等の様々な膜レセプター
のエフェクターも又有用である。
生長因子は、それを挿入物の高分子マトリックス内に
埋め、且つそれを細胞と共に容器内に置くことにより、
神経伝達物質産生細胞と共に装置に取り込むことが出来
る。埋められた生長因子は挿入物から容器内にゆっくり
と浸出し、それにより、例えば、その中の細胞の分化状
態を維持させ、それらが神経伝達物質を産生し続けるよ
うに作用をする。細胞の封入膜は、存在しても、生長因
子について透過性であるので、妨げにならない。この挿
入物は、容器から回収することが出来、且つ上記のよう
に交換することが出来る。
或は、海馬細胞又はNGFを産生するように処理された
繊維芽細胞等の生長因子産生細胞（Rosenbergら、（198
8）Science 242:1575−1578参照）を封入し且つ上述の
ように神経伝達物質分泌細胞の近くに移植することが出
来る。
下記の非制限的実施例は、この発明の好ましい特徴を
一層完全に説明する。
実施例１ 実験モデル 若い成熟した（200−225g）雄のSprague−Dawleyラッ
ト（Charles River Laboratory,ワシントン,MA）をケタ
ミン（Ketalar）／キシラジン（Rompun）の87/13mg/kg
混合物の筋肉内注射により麻酔した。黒質の前中領域
（anteriomedial region）へ、６−OHDA（0.05mg/mlの
アスコルビン酸を伴う、６μｌの0.9％塩類溶液中の12m
gの６−OHDA）の定位的注射を行なった（座標：−2.9mm
ブレグマ、2.3mm側方、及び硬膜まで8.1mm深さ、内耳線
の上方5.0にて門歯バーセット使用）。損傷を与えた２
週間後、アポモルヒネ（APO）（0.05mg/kg sc）誘発下
で回転動作を評価した。動作は、開いた場所及び改変Un
gerstedtロトメーターの両方において、本質的にUngers
tedtら（Brain Res.（1970）24:485−493）に記載され
たようにして特徴づけられた。40分間の試験期間の間に
８ターン／分を越えるターンを示した動物を研究用に選
択した。３匹の動物の群を、12時間の明暗サイクル下
で、餌と水を随意に与えて、プラスチックのケージに収
容した。
実施例２ 頭蓋内カニューレ挿入 16匹の動物に、9.5mm長（0.85mmID）の、50kDの分子
量排除を有する半透性ポリ塩化ビニル−アクリル酸コポ
リマー（AC）の管状挿入物の線条体内装置を取り付け
た。その挿入物の末端は、同じアクリル酸コポリマーの
溶液で塞いだ。この挿入物の開いた端から初めの6mmを
ポリウレタン溶液で被覆して、この部分を不透過性に
し、その結果、液体と線条との交換を制限した。
滅菌した治療装置を定位的に線条内に挿入した（＋0.
3mmブレグマ、正中線まで2.7mmの側方及び硬膜まで8.0m
mの深さ）。一度移植すると、これらの治療装置は、２
つを等距離の位置で頭蓋骨へねじ込み、歯科用セメント
により固定した。身体の中心に近い出口はAC膠で閉じ
た。この治療装置は、研究期間の間イン・ビボで存続し
た。
中空の線条体治療装置の移植は、何れの動物において
も何らの新しい神経病的欠乏を誘導しなかった。アクリ
ル酸コポリマーの挿入物の移植時に、治療装置の身体の
中心に近いキャップは、溶かしてその管を密封した。キ
ャップを除去した後、装置の内腔は無細胞の清浄な液体
で満たされた。
実施例３ ドーパミン放出挿入物の製造 エチレンビニルアセテートコポリマー（EVAc）樹脂
（40重量％の酢酸ビニル、Elvax 40w,DuPont,Inc.,Wilm
ington,DE）を水及び95％エタノール中で20回洗浄して
不純物を除去した。純粋なEVAcを、続いて、塩化メチレ
ンに溶かして10％（w/v）溶液を作った。ドーパミン（S
igma,セントルイス、MO）を乳鉢中で粉砕して微細粉末
にし、50μｍのふるいに掛け、そして、EVAc溶液に加え
てドーパミンのEVAcに対する終濃度を20％（w/w）とし
た。ドーパミン/EVAc溶液を５分間超音波処理し、ボル
テックスミキサー中で15分間撹拌し、そして、固定され
たドーパミン粒子を持つ固体マトリックスを形成するた
めに液体窒素中で急冷した。塩化メチレンを凍結乾燥に
より除去した。
直径0.5mmの糸を55℃の温度で圧力押出しし、8mm長の
棒状に切断した。ドーパミン放出を遅らせるために、各
棒を10％EVAcに繰り返し浸すことにより３重に被覆し、
その結果、最終的な直径が0.7mmの棒になった。ドーパ
ミン粒子のEVAc中の分布を走査電子顕微鏡（AMRay−100
0,Lico,Inc.,Bedford,MA）により分析した。
実施例４ イン・ビトロ放出の速度論 イン・ビトロでのドーパミン放出の速度論を、0.7×8
mm長の棒（（＋）又は（−）20％ドーパミン）を、37℃
でインキュベートしている別々の穴の中における、1ml
の0.05mg/mlのアスコルビン酸を含む0.9％生理的塩類溶
液中に置くことにより調べた。日々の時点において、液
体を採集し、その濃度を電気化学的検出器を有する高圧
液体クロマトグラフィー（HPLC）により測定した。用い
たシステムは、Model 5700溶媒送達モジュール及びモデ
ル5100A Coulochem多電極電気化学的検出器（ESA,Bedfo
rd,MA）を含んだ。各試料の20μｌのアリコートを、試
料を前処理することなく、カラム（CA−HR 80;ESA）に
注入した。移動相は、0.05MNaPO4、0.2MEDTA、212mg/L
ヘプタンスルホン酸、及び３％メタノールを、pH2.6に
て含んだ。全運転時間は約８分間であった。各化合物の
濃度は、各アッセイの連続希釈標準運転のピークの高さ
との比較により測定した。用いたクロマトグラフィーシ
ステムのドーパミン検出限界は50pgであった。
各測定の後、穴に、新しい塩類溶液／アスコルビン酸
塩溶液を補充した。ドーパミン放出は、累積的放出パー
セントとして計算した。
図２は、８個の0.7×8mm20％ドーパミン/EVAc棒の、
0.05mg/mlアスコルビン酸を含む0.9％生理的塩類溶液中
での、37℃における、17日間にわたる累積的ドーパミン
放出を示す（図２）。放出試験前の全ドーパミン含量
は、棒当り340＋／−25mgであった。
実施例５ イン・ビボでの研究 うまく損傷を与えた、線条体治療装置を有する動物を
麻酔し、定位装置に据えた。正中線切開の後、治療装置
の身体の中心に近いキャップを捜し出して切り取り、20
％ドーパミン/EVAc挿入物の棒を装置のキャップの中に
配置した。装置の近位末端を再びAC膠で封じた。６−０
単繊維ナイロン（Ethicon,Inc.,Somerville,NJ）で皮膚
を閉じた。
回転動作をアポモルヒネ誘発（0.05mg/kg）下で、ド
ーパミン/EVAc充填後７及び14日にて評価した。ドーパ
ミン/EVAc棒を、続いて、その容器から、14日目に、メ
トキシフルオラン麻酔下で除去した。行動を２及び４週
後に分析した。
移植後の最初の数時間の間、ドーパミン/EVAc挿入物
を受けた動物は、自発的に、移植した側と反対側へ回転
したが、他方、対照の挿入物を受けた動物はそのような
行動を示さなかった。図３は、20％ドーパミン/EVAc挿
入物の移植前、中、及び後の、APO誘発の効果（EVAcの
みの挿入物を受けた対照動物と比較したもの）を要約し
てある。対照は、移植後７日間の回転動作における僅か
の改善しか示さず、その後のすべての時点において移植
前の値に回帰した。実験動物は、移植後７日及び14日の
何れにおいても、統計的に、回転行動の有意の減少を示
した（７日において30.1％、14日において82.6％）。ド
ーパミン放出挿入物の除去の２週間後、回転動作は、再
び、増加し、42日においては、対照と実験群との間に統
計的差は残らなかった。
実施例６ ドーパミンの測定 これらの実験で用いたミクロ透析プローブは、相反
転、ドライジェットウェットスピニング技術（de Yeben
esら、（1987）Movement Disorders ２:291−299）によ
り製造されたAC半透性チューブ（600μm ID、8mm長、50
kD分子量排除）で構成された。実験の数時間前に、透析
チューブ回収率を、そのプローブを、100mlの溶液中に1
mgのアスコルビン酸を含む、既知の濃度のドーパミン、
DOPAC及びDHBA（800pg/20ml）を含む人工脳脊髄液（CS
F）（150ミリモルNa+、1.4ミリモルCa++、0.8ミリモルM
g++、1.0ミリモルPO4、155ミリモルCl-、pH7.4）のビー
カー中に置くことにより測定した。ドーパミン濃度を、
電気化学的検出器（EC）を有するHPLCにより測定した。
用いたシステムは、Model 5700溶媒送達モジュール（ES
A,Bedford,MA）及びモデル5100A Coulochem多電極電気
化学的検出器（ESA,Bedford,MA）を含んだ。透析物の値
は、20分の採集期間当りのpgとして報告される。
イン・ビボ分析のために、透析プローブを、定位的
に、ラットの線条内に前に移植した容器の近くに位置さ
せた。動物は前述のようにして麻酔した。人工CSFを、
実験の間中、流速2.5ml/分で、プローブを通してポンプ
で注入した。透析物を20分間の休止期間にわたって、5m
lの1.1N過塩素酸を含むチューブ内に採集した。試料
を、直ちに、HPLC−ECにより分析した。
細胞外液（ECF）ドーパミンオーバーフローのベース
ラインを決定するために多くの試料を採集した後、透析
試料を、ECFドーパミンレベルがドーパミン放出挿入物
により影響を受けるか否かを決定するために移植後20分
間の休止期間にわたって採集した。ドーパミンレベル
を、３匹の動物において、ドーパミン−EVAc挿入物の移
植後短時間で、及び残りの３匹の動物において、移植後
７日にて測定した。
各試料の20μｌのアリコートを、試料の前処理をする
ことなくカラム（CA−HR 80,ESA）に注入した。移動相
は、0.05MNaPO4、0.2MEDTA、212mg/Lへプタンスルホン
酸、及び３％メタノールを、pH2.6にて含んだ、ドーパ
ミン及びDOPACの分析を伴う全運転時間は約11分間であ
った。各化合物の濃度は、各アッセイの連続希釈標準運
転のピークの高さとの比較により測定した。
図４に示すように、損傷を受けた線条体の細胞外液に
おけるドーパミンレベルは、一致して、ミクロ透析によ
っては検出不能であった。20％ドーパミン放出EVAc高分
子挿入物の移植の20分後において、高レベルのドーパミ
ンが回収された。ドーパミンレベルは、次の80分間の
間、増加し続けた。ドーパミン/EVAcの移植の７日後に
調べた損傷を受けた線条において、透析物における線条
体の細胞外ドーパミン濃度は、図５に示す短時間実験に
おいて観察されたレベルに匹敵した。組織学的に、ミク
ロ透析プローブは、装置から300−500μｍにあることが
見出された。
実施例７ 組織学 検査の完全のため、深く麻酔した動物を心臓経由で
（transcardially）還流した。脳を取り出し、凍結スラ
イドミクロトーム（AO Reichert Model 976C,オースト
リア）上で25μｍの厚さの切片に切断し、直ちに、３−
アミノ−プロピルトリエトキシ−シランで被覆したガラ
ススライド上に取り上げるか、又は直ちにトリス緩衝液
に浸した。選択した切片を、ニッスル小体をクレシルバ
イオレットで染色した。そのような組織学的分析は、線
条内の容器の配置との一致を示した。
他の切片は、アビジン−ビオチン方を用いて、チロシ
ンヒドロキシラーゼ（TH）の免疫細胞化学的局在性につ
いて処理した。脳切片を、THに対する１次抗血清（Euge
ne Tech,Allendale,NJ）中に４℃で２日間インキュベー
トした。２次抗血清及びアビジン−ビオチン複合体（Ve
ctors Labs,Burlingame,CA）中でのインキュベーション
は、室温で行ない、ペルオキシダーゼ反応は、本質的
に、Winnら（J.Biomed.Mater.Res.（1989）23:31−44）
により記載されたようにして行なった。形態測定システ
ム（CUE−2,Olympus Corp.,Lake Success,NY）とインタ
ーフェースで接続したZeiss IM35を用いて、載せたスラ
イドを分析した。
検査の結果において、黒質及び線条におけるTHの免疫
細胞化学的局在性は、黒質線条体経路の90％を越える破
壊を確認した。この装置の周囲においては、新芽（spro
uting）の証拠は観られなかった。
20％ドーパミン/EVAc挿入物を、AMRay 1000（Lico,In
c.,Bedford,MA）を用いて、移植前及び移植後２週目に
おいて、走査電子顕微鏡観察（SEM）により調べた。横
断切片の走査電子顕微鏡観察は、ポリマーマトリックス
中に懸濁したドーパミン粒子の均一な分布を示した（図
6A）。生理的塩類溶液中での２週間のインキュベーショ
ン及びイン・ビボでの２週間経過後、ポリマーの挿入物
は、ドーパミン粒子の溶解を示す散在する穴を示した
（図6B）。
実施例８ ドーパミン産生細胞及び神経生長因子放出挿入物の移植 0.01−0.2％神経生長因子（NFG）を含むEVAc挿入物
を、実施例３に記載したようにして調製した（但し、ド
ーパミンはNGFで置き換えた）。NGF/EVAc挿入物を、実
施例５に記載したように上首尾に損傷を与えた動物の線
条体神経治療装置内に移植した。副腎髄質クロム親和性
細胞の懸濁液を酵素的分離により調製した。その懸濁液
を、懸濁液中の細胞を半透膜内に注入することにより蒔
いた。装置の身体の中心に近い末端をAC膠で封じ、６−
０単繊維ナイロン（Ethicon,Inc.,Somerville,NJ）で皮
膚を閉じた。回転動作を、実施例５に記載したようにし
て、NGF/EVAc及び細胞充填後７、14、21及び28日にて評
価した。
移植後の行動変化試験及び組織学的分析は、実施例５
−７に記載したようにして行ない、本質的に類似の結果
を示した。

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】被験体の脳への神経伝達物質の局所的およ
    び制御された送達のための神経治療装置であって、 神経伝達物質の源部、ここで、該神経伝達物質の源部
    は、半透膜内に閉じ込められた少なくとも１種の神経伝
    達物質分泌細胞を有し、該半透膜はそれを通して該神経
    伝達物質を拡散させる；および 該神経伝達物質分泌細胞に極めて接近して位置する生長
    因子の源部 を備える、生体適合性の、移植可能で、回収可能であ
    る、装置。
  2. 【請求項２】前記神経伝達物質が、ガンマーアミノ酪
    酸、セロトニン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、
    エンドルフィン、エンケファリン、ドーパミン、ならび
    にそれらの前駆体、アゴニスト、活性アナログおよび活
    性断片からなる群より選択される、請求項１に記載の装
    置。
  3. 【請求項３】前記神経伝達物質が、ドーパミン前駆体ま
    たはドーパミンアゴニストである、請求項１に記載の装
    置。
  4. 【請求項４】前記神経伝達物質分泌細胞が閉じ込められ
    た前記半透膜が、ウイルス、抗体、補体、およびプロテ
    アーゼに対して不透過性であり、そして該半透膜が、50
    kDから100kDの分子量排除を有する細孔を有する、請求
    項１に記載の装置。
  5. 【請求項５】前記半透膜がアクリル酸コポリマーから構
    成される、請求項１に記載の装置。
  6. 【請求項６】前記神経伝達物質分泌細胞が、ニューロン
    の同種移植片または異種移植片、副腎髄質クロム親和性
    細胞、またはPC12細胞；あるいは、該神経伝達物質を産
    生するように遺伝子を操作された細胞である、請求項１
    に記載の装置。
  7. 【請求項７】前記生長因子の源部が、移植可能な、生体
    適合性の、高分子挿入物であり、該挿入物が、その中に
    埋め込まれた生長因子を有する、請求項１に記載の装
    置。
  8. 【請求項８】前記高分子挿入物が、1kDから1,000kDの分
    子量排除を有する細孔を有する、請求項７に記載の装
    置。
  9. 【請求項９】前記高分子挿入物が疎水性マトリックスか
    ら構成される、請求項７に記載の装置。
  10. 【請求項１０】前記高分子挿入物が親水性マトリックス
    から構成される、請求項７に記載の装置。
  11. 【請求項１１】前記高分子挿入物が、該挿入物の一部を
    覆う不透過性材料の外被を有する、請求項７に記載の装
    置。
  12. 【請求項１２】前記生長因子の源部が、半透膜内に閉じ
    込められた少なくとも１種の生長因子分泌細胞を有し、
    該半透膜がそれを通して該生長因子を拡散させる、請求
    項１に記載の装置。
  13. 【請求項１３】前記生長因子分泌細胞が閉じ込められた
    前記半透膜が、ウイルス、抗体、補体、およびプロテア
    ーゼに対して不透過性である、請求項12に記載の装置。
  14. 【請求項１４】前記半透膜が、50kDから100kDの分子量
    排除を有する細孔を有する、請求孔12に記載の装置。
  15. 【請求項１５】前記半透膜がアクリル酸コポリマーから
    構成される、請求項12に記載の装置。
  16. 【請求項１６】前記生長因子分泌細胞が、同種移植片ま
    たは異種移植片、あるいは前記生長因子を産生するよう
    に遺伝子を操作された細胞である、請求項12に記載の装
    置。
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