CN107281543A - 一种表面多重防护的生物医用镁或镁合金植入材料 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种表面多重防护层的镁或镁合金材料或器件及制作方法。本发明提供的表面多重防护处理的镁/镁合金材料或器件，旨在减缓镁/镁合金在生理环境中初期力学衰减和提高其耐蚀性能，有效延长其服役期。本发明防护处理包括1)制作镁/镁合金基体并对基体表面进行清洗；2)在镁/镁合金基体表面进行化学转化处理，于其表面生成一层厚度为数纳米的化学转化膜；3)在化学转化膜上涂覆一层胶粘层；4)在胶粘层外表面涂覆可降解聚合物膜。本发明提供的表面多重防护处理的镁/镁合金材料或器件，可用于生物医用植入或介入治疗，具有人体生理环境中初期耐蚀性能好、满足医疗临床要求，最终在体内可降解的优点。
Description
技术领域
本发明属于植入或介入治疗用的生物医用材料和器件领域,具体涉及一种表面具有多重防护层的生物医用镁或镁合金植入材料。
背景技术
随着我国人口老龄化趋势逐年上升，心血管疾病、骨质疏松和关节炎等骨科病症、以及普外科和口腔科等疾病逐渐增加，市场对植入和介入治疗用的材料和器件的需求也日益上涨。在此类医用材料和器件中，金属材料因为具有良好的机械强韧性、耐断裂疲劳而适合用于承力、以及易加工成形等优点，在临床治疗上得到了广泛应用。目前常规采用的植入或介入医用金属材料中有不锈钢、钛或钴铬合金。这些金属材料由于不可降解吸收，永久存留体内或产生血栓源性、或导致有机突变、或有毒、可致癌及干扰荷尔蒙功能等而不能满足医疗的长期要求。人们很早就注意到镁金属作为医用植入材料或介入器件的广阔前景，金属镁的强度可满足植入或介入材料力学要求，弹性模量与天然骨相仿而避免应力遮蔽，此外最重要的是，金属镁可在生理介质中发生化学反应转变为镁离子，镁离子可经体内吸收和肾脏代谢使得镁/镁合金材料在体内逐渐降解、被吸收。因此，镁/镁合金作为生物医用材料既有医学适用性、安全性，也具有良好的生物可吸收从而避免永久留存或需要二次手术取出。
目前在生物医用器材开发中体内可降解镁及其合金得到了广泛关注，逐渐成为生物材料领域竞相发展的研究项目。国际上几十个生物材料研究组都在不同程度地进行可降解镁合金方面的研究及产品开发，其中德国GKSS轻金属研究所得到每年500万欧元的滚动经费支持，研究开发新型可降解镁合金及相关植入器件。美国国家自然科学基金会于2008年批复由北卡莱罗纳农工大学牵头联合其他多家大学和研究机构建立“革命性医用金属材料”工程研究中心，投资1800万美金用于可降解镁合金为主的新型医用金属材料及植入器件产品的研究开发。到目前为止，德国的Biotronic公司开发的可降解镁合金心血管支架(AMS)和AAP公司开发的可降解镁合金骨钉等骨科植入产品均已进入临床试验阶段。
利用web of science检索关键词“magnesium alloy”和“biomedical”，检索出七百余条关于医用镁金属研究的文献。2006年至今，web of science中可查到的医用镁合金金属的文献逐年增加，而且增长速度迅猛。将文献根据期刊分类统计，其中MATERIALSSCIENCE ENGINEERING C MATERIALS FOR BIOLOGICAL APPLICATIONS、ACTABIOMATERIALIA、关于表面科学的APPLIED SURFACE SCIENCE和SURFACE COATINGSTECHNOLOGY，以及JOURNAL OF ALLOYS AND COMPOUNDS收录的文献数量最多，占总数的26.4％。从发表期刊以及应用领域来看，医用镁金属的应用主要集中心血管支架材料、骨组织固定材料上，除此之外，多数研究集中于镁金属的体内耐蚀性能的提高上。
由于镁及其合金的化学性质活泼，在生理电解质溶液中的抗腐蚀能力差，一般在较短的时间内就会降解，甚至更短时间内便丧失力学性能，不能满足术后一段时间内对植入物力学性能的要求。
针对镁产品性能脆弱以及在体内降解过快的问题，Ering等人提出了一些可降解医用镁合金的标准：在37℃模拟体液中的腐蚀速率低于0.5毫米/年；有效性能保持在3-6个月之间；室温下的屈服强度大于200MPa；拉伸率大于15％。为了达到上述指标，目前提高镁金属/合金生理环境下耐蚀性能的措施主要有合金化和表面防护处理两条途径。
理想的生物医用镁合金材料，首先在整个治疗过程中，其物理机械性能，包括硬度、韧性、强度等有效功能要能够得到保证，其次在植入初期需要具有耐蚀性，降解和衰减速率要慢，最终治疗完成之后还需实现完全降解，同时合金元素必须对生物体无毒副作用、具有良好的生物相容性等，因此实现难度大。为提高植入材料的延展性、韧性以及耐蚀性能等人们曾尝试向纯镁中添加其它金属使镁合金化(包括镁和铝及稀土等金属的合金)，目前国际上已经有多种多样的镁合金医学制品，包括板材、棒材、管材、多孔泡沫、复合材料、骨钉和血管支架等多种形式，充分显示了镁合金医学制品的良好加工成型性能和应用潜力，尽管目前已涉及了动物体内及人体临床实验，但仍表现在学术论文的发表上，即停留在基础研究阶段，截至目前，还没有镁合金相关的医疗器械得到各个国家药监局的批准上市。这主要是源于目前从材料到产品的研发过程还有许多问题亟待解决，包括：镁基医疗器械的腐蚀降解速率调控、力学性能衰减速率的调控以及建立可降解金属的生物相容性评价标准等。首例可降解镁金属支架的动物实验是Heublein于2003年实施的，使用的镁合金是AE21，虽然没有血栓形成，但是支架降解过快。首例人体实验是瑞士Biotronik公司生产的LektonMagic冠状支架，材质为WE43(锌<5％，镱<5％，稀土<5％)，支架有效抑制了平滑肌的生长、迅速形成了内皮层，但术后的血管再狭窄问题依然存在。德国Syntellix AG公司生产的接骨螺钉MAGNEZIX，材质为MgYREZr(镁,镱3.7-4.3％,稀土2.4-4.4％,锆0.4-1％)，可体内完全生物吸收。但截至目前，还没有镁合金相关的医疗器械得到各个国家药监局的批准上市。
提高耐蚀性的另一便捷途径是表面防护处理，虽然看似办法很多，但目前还没有一种可完全满足工艺简单可工业化、所得材料有效性好、最终可完全降解，以及材料生物相容性好等多方面要求的表面防护处理方法。表面防护处理主要包括表面处理(表面化学或电沉积生物活性或惰性陶瓷、阳极氧化膜等)，以及表面涂膜(如利用生物相容且生物可降解的高分子薄膜涂覆金属镁合金)。相关的表面处理技术有很多，如以铬酸盐、锡酸盐和钴酸盐处理为代表的化学转化方法及阳极氧化、微弧氧化、表面镀镍、镀铝或镀钛和有机涂层等表面改性方法。然而，部分处理方法存在对人体健康的潜在危害，如铬酸盐处理、表面镀镍、铝、铁等；有的处理方法不能满足可降解的要求，如阳极氧化或微弧氧化制备的陶瓷层、钛层及大部分有机涂层均难以在人体环境中发生降解。此外，理论上可提供防护的诸多办法在实施中，未必可以达到实际的防护效果。譬如将可降解镁/镁合金与可降解高分子材料结合使用，理论上可以延缓镁/镁合金的腐蚀速度，延长植入器件的服役期，但在实际生理环境使用中，由于高分子材料层不能阻止水分子的渗透，镁/镁合金将和高分子材料同时开始降解反应，镁降解过程中产生的氢气直接导致其表面高分子膜的鼓泡，甚至脱落。
综上所述，尽管目前在生物医用器材开发中，体内可降解镁及其合金材料的关注度高、研发时间久、研发投入大，但直到目前为止，都没有一种理想的即有效性能持久、降解速率可控、可完全降解、生物相容性好且制备工艺简单的镁及其合金材料的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种材料，所述材料包括下述1)和/或2)所述的膜结构：
1)含氢氟酸和/或氟化物的试剂与所述材料反应后生成的膜；所述试剂中，所述氢氟酸和/或氟化物的质量百分浓度包括10％～40％；
具体的，所述氢氟酸和/或氟化物的质量百分浓度优选10％～20％；再优选16％；
具体的，所述反应包括，将所述材料浸泡于所述试剂中；所述反应的反应时间包括3～30小时；优选24小时；所述反应的反应温度具体为室温；
2)化学转化膜、胶粘层、和高分子材料膜；所述胶粘层位于所述化学转化膜和所述高分子材料膜的中间；
所述化学转化膜包括所述材料与化学试剂反应后生成的膜；
所述胶粘层包括由具有胶粘性质的化合物形成的膜结构；
所述高分子材料膜包括由高分子化合物和/或高分子共聚物形成的膜结构；
具体的，所述材料包括镁和/或镁合金。
具体的，所述化学试剂包括但不限于，含氢氟酸、氟化物、磷酸盐、铬酸盐、锡酸盐、和/或含稀土元素的含氧酸盐的试剂；
所述具有胶粘性质的化合物包括但不限于，环氧树脂、硅烷偶联剂、和/或氰基丙烯酸乙酯；
所述高分子化合物包括，在生物体内通过水解反应可完全降解为C02和H20的高分子化合物；
具体的，所述高分子化合物包括但不限于：聚乳酸、聚左旋乳酸、聚乙交酯、聚氰基丙烯酸酯、聚己酸内酯、聚酸酐、聚乳酸共聚物、聚羟基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯、聚氧化乙烯聚丁烯共聚物，聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚氧化乙烯聚对苯二甲酸丁二酯共聚物、异丁烯酸盐、聚亚安酯、硅树脂、聚乙烯乙醇、乙烯基乙醇、聚羟基乙酸、聚磷酸酯、胶原蛋白、明胶和/或甲壳素；
所述高分子共聚物包括，由至少两种以上的所述高分子化合物形成的共聚物；
当所述材料包括镁和/或镁合金时，所述镁包括纯镁和/或高纯镁；所述纯镁中镁含量在99％以上；所述高纯镁中镁含量在99.99％以上；所述镁合金包括但不限于，镁含量在50％以上的镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金、和/或镁银合金中的至少一种；
具体的，所述高分子材料膜的厚度包括10～300μm；
所述高分子材料膜，其厚度的选择，取决于具体医用部位及其所需要的降解时间、还要兼顾操作方便可行。譬如在骨科手术中，用到的都是钳子直接夹在针上，如果膜过厚，会造成破损，影响防护效用。
所述化学试剂中，所述氢氟酸和/或氟化物的质量百分浓度包括10％～40％；
所述含磷酸盐的化学试剂包括：含高锰酸钾和磷酸氢二铵的水溶液；
具体的，所述含磷酸盐的试剂包括：含100g/L高锰酸钾和20g/L磷酸氢二铵的水溶液，并用75wt.％的磷酸水溶液调节pH至3.5；
所述聚酸酐包括脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、杂环族聚酸酐、聚酰酸酐、和/或可交联聚酸酐；
具体的，所述高分子化合物包括聚乳酸、聚左旋乳酸；所述高分子共聚物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
具体的，本发明任一所述的材料中，所述化学转化膜的制备方法包括，将所述材料浸泡于所述化学试剂中；
具体的，所述化学试剂包括但不限于，含氢氟酸、氟化物、磷酸盐、铬酸盐、锡酸盐、和/或含稀土元素的含氧酸盐的试剂；
具体的，当所述化学试剂具体包括含氢氟酸和/或氟化物的化学试剂时，所述浸泡的浸泡时间具体为3～30小时；优选24小时；所述浸泡的浸泡温度具体为室温；
当所述化学试剂具体包括含氢氟酸和/或氟化物的化学试剂时，所述氢氟酸和/或氟化物的质量百分浓度包括10％～40％；优选10％～20％；再优选16％
当所述化学试剂具体包括含磷酸盐的化学试剂时，所述浸泡的浸泡时间具体为1～10分钟；优选3分钟；所述浸泡的浸泡温度具体包括30～40℃；
所述含磷酸盐的化学试剂包括：含高锰酸钾和磷酸氢二铵的水溶液；
具体的，所述含磷酸盐的试剂包括：含100g/L高锰酸钾和20g/L磷酸氢二铵的水溶液，并用75wt.％的磷酸水溶液调节pH至3.5；
具体的，制备所述化学转化膜前，还包括将所述材料清洗；
所述清洗包括机械清理和/或化学清洗；
所述机械清理包括：所述材料表面经砂带打磨、机械去除所述材料表面的氧化物、和/或调整所述材料表面粗糙度；
所述化学清洗包括下述1)、2)、3)和/或4)：
1)使用浓度为10～30wt.％的三氧化铬水溶液，室温下浸泡所述材料5～10分钟；
2)使用浓度15～60g/L的氢氧化钠水溶液，343～373K温度下浸泡所述材料5～10分钟清洗，去除所述材料的油脂和/或氧化皮；
3)依次在丙酮、去离子水及乙醇中超声清洗所述材料；
4)直接使用丙酮、去离子水、或乙醇清洗所述材料；)
具体的，所述超声的超声频率为50kHz；所述清洗的清洗时间为10分钟；所述清洗后还包括吹干所述材料；所述吹干包括用氮气吹干；
具体的，制备所述化学转化膜后，还包括将所述材料用去离子水清洗并吹干；所述吹干包括用氮气吹干；
所述胶粘层的制备方法包括：将所述具有胶粘性质的化合物涂覆在所述化学转化膜上；
所述涂覆包括喷涂、浸凃、旋涂、溶胶涂覆、凝胶涂覆、静电涂覆、和/或超临界液态涂覆；
所述具有胶粘性质的化合物包括但不限于环氧树脂、硅烷偶联剂、和/或氰基丙烯酸乙酯；
所述高分子材料膜的制备方法包括：
1)用有机溶剂配制所述高分子化合物和/或高分子共聚物的溶液；
具体的，所述溶液中，所述高分子化合物和/或高分子共聚物的质量百分浓度包括1～10％；所述溶液配制完后，还需摇匀；所述摇匀包括使用摇床摇匀；
所述有机溶剂包括但不限于氯仿、四氢呋喃、和/或丙酮；
所述高分子化合物包括但不限于，在生物体内通过水解反应可完全降解为C02和H20的高分子化合物；
具体的，所述高分子化合物包括但不限于：聚乳酸、聚左旋乳酸、聚乙交酯、聚氰基丙烯酸酯、聚己酸内酯、聚酸酐、聚乳酸共聚物、聚羟基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯、聚氧化乙烯聚丁烯共聚物，聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚氧化乙烯聚对苯二甲酸丁二酯共聚物、异丁烯酸盐、聚亚安酯、硅树脂、聚乙烯乙醇、乙烯基乙醇、聚羟基乙酸、聚磷酸酯、胶原蛋白、明胶和/或甲壳素；
所述高分子共聚物包括，由至少两种以上的所述高分子化合物形成的共聚物；
2)将所述高分子化合物和/或高分子共聚物的溶液涂覆在所述胶粘层上；
具体的，所述涂覆包括但不限于喷涂、浸凃、旋涂、溶胶涂覆、凝胶涂覆、静电涂覆、和/或超临界液态涂覆；
所述涂覆的涂层厚度由所述溶液浓度和/或所述涂覆的次数决定；具体的，所述高分子材料膜的厚度包括10～300μm；
高分子化合物和/或高分子共聚物
具体的，所述高分子化合物包括聚乳酸、聚左旋乳酸；所述高分子化合物的分子量优选10万；所述溶液浓度优选4wt.％；所述高分子材料膜的厚度优选70μm；
具体的，所述高分子共聚物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物；所述高分子共聚物共聚物成分比例为50:50；所述高分子共聚物的摩尔质量为30000-60000g/mol；所述高分子共聚物溶液浓度为2wt.％；所述高分子材料膜的厚度优选70μm。
3)干燥。
具体的，所述干燥包括去除所述有机溶剂；所述干燥具体包括热空气中自然干燥、红外灯烘烤干燥、真空干燥机中干燥；所述热空气的温度包括320-350K；所述红外灯温度包括338K；所述真空干燥机中的真空值包括1～100Pa；
所述材料包括镁和/或镁合金；当所述材料包括镁和/或镁合金时，所述镁包括纯镁和/或高纯镁；所述纯镁中镁含量在99％以上；所述高纯镁中镁含量在99.99％以上；所述镁合金包括，镁含量在50％以上的镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金、和/或镁银合金中的至少一种；
所述材料包括医用植入器件和/或医疗器械；所述医用植入器件包括骨钉、骨连接件、脊推骨盘、骨缝合线、和/或血管支架；优选骨钉或骨连接件；所述医疗器械包括止血钳、止血螺丝、止血板、和/或止血夹；)
本发明的还一个目的是提供一种材料的制备方法，所述方法包括：将所述材料浸泡于含氢氟酸和/或氟化物的试剂中；所述试剂中，所述氢氟酸和/或氟化物的质量百分浓度包括10％～40％。
具体的，所述氢氟酸和/或氟化物的质量百分浓度优选10％～20％；再优选16％；
所述浸泡的浸泡时间包括3～30小时；优选24小时；所述浸泡的浸泡温度具体为室温；
制备所述材料前，还包括将所述材料清洗；
所述清洗包括机械清理和/或化学清洗；
所述机械清理包括：所述材料表面经砂带打磨、机械去除所述材料表面的氧化物、和/或调整所述材料表面粗糙度；
所述化学清洗包括下述1)、2)、3)和/或4)：
1)使用浓度为10～30wt.％的三氧化铬水溶液，室温下浸泡所述材料5～10分钟；
2)使用浓度15～60g/L的氢氧化钠水溶液，343～373K温度下浸泡所述材料5～10分钟清洗，去除所述材料的油脂和/或氧化皮；
3)依次在丙酮、去离子水及乙醇中超声清洗所述材料；
4)直接使用丙酮、去离子水、或乙醇清洗所述材料；
具体的，所述超声的超声频率为50kHz；所述清洗的清洗时间为10分钟；所述清洗后还包括吹干所述材料；所述吹干包括用氮气吹干；
制备所述材料后，还包括将所述材料用去离子水清洗并吹干；所述吹干包括用氮气吹干；
本发明的再一个目的是提供一种材料的制备方法，所述方法包括：
1)制备化学转化膜，所述制备方法包括，将所述材料浸泡于所述化学试剂中；
具体的，所述化学试剂包括但不限于，含氢氟酸、氟化物、磷酸盐、铬酸盐、锡酸盐、和/或含稀土元素的含氧酸盐的试剂；
当所述化学试剂具体包括含氢氟酸和/或氟化物的化学试剂时，所述浸泡的浸泡时间具体为3～30小时；优选24小时；所述浸泡的浸泡温度具体为室温；
当所述化学试剂具体包括含氢氟酸和/或氟化物的化学试剂时，所述氢氟酸和/或氟化物的质量百分浓度包括10％～40％；优选10％～20％；再优选16％；
当所述化学试剂具体包括含磷酸盐的化学试剂时，所述浸泡的浸泡时间具体为1～10分钟；优选3分钟；所述浸泡的浸泡温度具体包括30～40℃；
所述含磷酸盐的化学试剂包括：含高锰酸钾和磷酸氢二铵的水溶液；
具体的，所述含磷酸盐的试剂包括：含100g/L高锰酸钾和20g/L磷酸氢二铵的水溶液，并用75wt.％的磷酸水溶液调节pH至3.5；
制备化学转化膜前，还包括将所述材料清洗；
所述清洗包括机械清理和/或化学清洗；
所述机械清理包括：所述材料表面经砂带打磨、机械去除所述材料表面的氧化物、和/或调整所述材料表面粗糙度；
所述化学清洗包括下述a)、b)、c)和/或d)：
a)使用浓度为10～30wt.％的三氧化铬水溶液，室温下浸泡所述材料5～10分钟；
b)使用浓度15～60g/L的氢氧化钠水溶液，343～373K温度下浸泡所述材料5～10分钟清洗，去除所述材料的油脂和/或氧化皮；
c)依次在丙酮、去离子水及乙醇中超声清洗所述材料；
d)直接使用丙酮、去离子水、或乙醇清洗所述材料；)
具体的，所述超声的超声频率为50kHz；所述清洗的清洗时间为10分钟；所述清洗后还包括吹干所述材料；所述吹干包括用氮气吹干；
制备所述化学转化膜后，还包括将所述材料用去离子水清洗并吹干；所述吹干包括用氮气吹干；
2)制备胶粘层，所述制备方法包括：将所述具有胶粘性质的化合物涂覆在所述化学转化膜上；
所述涂覆包括但不限于喷涂、浸凃、旋涂、溶胶涂覆、凝胶涂覆、静电涂覆、和/或超临界液态涂覆；
所述具有胶粘性质的化合物包括但不限于环氧树脂、硅烷偶联剂、和/或氰基丙烯酸乙酯；
3)制备高分子材料膜，所述制备方法包括：
A)用有机溶剂配制所述高分子化合物和/或高分子共聚物的溶液；
具体的，所述溶液中，所述高分子化合物和/或高分子共聚物的质量百分浓度包括1～10％；所述溶液配制完后，还需摇匀；所述摇匀包括使用摇床摇匀；
所述有机溶剂包括但不限于氯仿、四氢呋喃、和/或丙酮；
所述高分子化合物包括，在生物体内通过水解反应可完全降解为C02和H20的高分子化合物；
具体的，所述高分子化合物包括但不限于：聚乳酸、聚左旋乳酸、聚乙交酯、聚氰基丙烯酸酯、聚己酸内酯、聚酸酐、聚乳酸共聚物、聚羟基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯、聚氧化乙烯聚丁烯共聚物，聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚氧化乙烯聚对苯二甲酸丁二酯共聚物、异丁烯酸盐、聚亚安酯、硅树脂、聚乙烯乙醇、乙烯基乙醇、聚羟基乙酸、聚磷酸酯、胶原蛋白、明胶和/或甲壳素；
所述高分子共聚物包括，由至少两种以上的所述高分子化合物形成的共聚物；
B)将所述高分子化合物和/或高分子共聚物的溶液涂覆在所述胶粘层上；
所述涂覆包括但不限于喷涂、浸凃、旋涂、溶胶涂覆、凝胶涂覆、静电涂覆、和/或超临界液态涂覆；
所述涂覆的涂层厚度由所述溶液浓度和/或所述涂覆的次数决定；具体的，所述高分子材料膜的厚度包括10～300μm；
高分子化合物和/或高分子共聚物
具体的，所述高分子化合物包括聚乳酸、聚左旋乳酸；所述高分子化合物的分子量优选10万；所述溶液浓度优选4wt.％；所述高分子材料膜的厚度优选70μm；
具体的，所述高分子共聚物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物；所述高分子共聚物共聚物成分比例为50:50；所述高分子共聚物的摩尔质量为30000-60000g/mol；所述高分子共聚物溶液浓度为2wt.％；所述高分子材料膜的厚度优选70μm。
C)干燥。
具体的，所述干燥包括去除所述有机溶剂；所述干燥具体包括热空气中自然干燥、红外灯烘烤干燥、真空干燥机中干燥；所述热空气的温度包括320-350K；所述红外灯温度包括338K；所述真空干燥机中的真空值包括1～100Pa；
本发明任一所述的方法中，所述材料包括镁和/或镁合金。
具体的，所述镁包括纯镁和/或高纯镁；所述纯镁中镁含量在99％以上；所述高纯镁中镁含量在99.99％以上；所述镁合金包括但不限于，镁含量在50％以上的镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金、和/或镁银合金中的至少一种；
所述材料还包括但不限于医用植入器件和/或医疗器械；所述医用植入器件包括但不限于骨钉、骨连接件、脊推骨盘、骨缝合线、和/或血管支架；优选骨钉或骨连接件；所述医疗器械包括止血钳、止血螺丝、止血板、和/或止血夹；
本发明的再一个目的是提供本发明任一所述材料、任一所述方法直接制备得到的材料在下述1)-4)中至少一种中的应用：
1)在制备用于医用植入和/或介入治疗的器材中的应用；
2)在制备用于心血管疾病、骨质疏松、关节炎、骨科病症、普外科、口腔科疾病治疗用器材中的应用；
3)作为医用植入和/或介入治疗的器材；
4)作为用于心血管疾病、骨质疏松、关节炎、骨科病症、普外科、口腔科疾病治疗用器材。
本发明任一所述方法在下述1)-2)中至少一种中的应用：
1)在制备用于医用植入和/或介入治疗的器材中的应用；
2)在制备用于心血管疾病、骨质疏松、关节炎、骨科病症、普外科、口腔科疾病治疗用器材中的应用。
所述器材包括但不限于医用植入器件和/或医疗器械；所述医用植入器件包括但不限于骨钉、骨连接件、脊推骨盘、骨缝合线、和/或血管支架；优选骨钉或骨连接件；所述医疗器械包括止血钳、止血螺丝、止血板、和/或止血夹。
本发明提供的一种表面具有多重防护层的生物医用镁或镁合金植入材料或器件，防护层可延缓镁/镁合金在生理环境中力学衰减和提高其耐蚀性能，有效延长其服役期。该防护处理包括1)制作镁/镁合金基体并对基体表面进行清洗；2)在镁/镁合金基体表面进行化学转化处理，于其表面生成一层厚度为数纳米的化学转化膜；3)在化学转化膜上涂覆一层胶粘层；4)在胶粘层外表面涂覆可降解聚合物膜。经上述处理制得的生物医用镁/镁合金制品包括镁/镁合金基体、化学转化膜、胶粘剂层以及厚度为10～300μm可降解高分子材料膜组成。
本发明所述任一高分子材料膜，其厚度的选择，取决于具体医用部位及其所需要的降解时间、还要兼顾操作方便可行。譬如在骨科手术中，用到的都是钳子直接夹在针上，如果膜过厚，会造成破损，影响防护效用。
本发明应用于生物医用镁或镁合金植入材料或器件，能有效减缓镁合金基体在生理环境中初期的腐蚀速率和力学衰减速率，提高其耐蚀性能，有效延长其服役期。体外实验表明防护处理的金属样品腐蚀速率可降低至未防护样品的十分之一，动物实验表明经防护处理的镁金属/合金在小鼠体内可以支撑断骨5-6周、大鼠体内可支撑8-12周至骨愈合。
本发明提供的带有多重防护涂层的可降解镁合金或纯镁的生物医用器件的制备方法简单，材料易得，非常便于工业化生产。应用此方法可制备血管支架，骨缝合线、骨钉、骨连接件，脊推骨盘，缝合用锚等多种生物植入器件和止血钳、止血螺丝、止血板、止血夹等多种医用器械。
本发明提供的带有多重防护涂层的可降解镁合金或纯镁的生物医用材料或器件具有以下优点：
1、优异的机械性能：经过表面多重防护处理的可降解镁/镁合金生物植入器件保持了金属材料所具备的优异的机械性能，使其在服役期间能够保持良好的力学功能。
2、镁材料降解速率降低，使用寿命延长：镁合金表面多重防护层的存在，阻止水分子到达镁/镁合金表面，极大地降低了镁合金的降解速率，延长了植入器件的使用寿命，解决了镁/镁合金材料或器件在使用初期力学衰减快、降解速率高的问题，避免了因镁材料降解而导致的提前失效的问题，同时又保持了镁/镁合金器件或材料所具备的降解性能。
3、使用安全，满足临床需要：镁及镁合金在体内生理环境下可逐步被腐蚀降解并被肌体吸收或代谢，其降解产物主要是人体所需的镁离子，镁合金材料所含其他合金元素成分及含量均在生物医用范围之内，因此采用纯镁及镁合金制备可降解医用植入器件是安全的。同时，生物可降解高分子材料在生物体内，通过水解反应降解最终产物为C02和H20，降解产物对人体是安全的。所以本发明的医用器件满足医学使用要求。
4、通过对无机转化膜和有机涂层的化学和物理性质的调控，譬如无机转化膜的种类、有机涂层的厚度，实现速率可控的镁/镁合金基体力学衰减和降解，满足治疗期长短不同的医疗临床应用和多种病患者的不同的具体需求。
5、制备工艺简单、原料等成本低，便于工业化生产。
因此，本发明提供的一种生物医用镁或镁合金植入材料，其力学衰减和降解速率减缓且可控、生物相容性好，可提供有效的医用功能，而且最终可完全降解、制备工艺简单，是一种理想的生物医用镁或镁合金植入材料。
附图说明
图1为制备复合防护涂层的镁/镁合金生物医用器件的流程图。
图2为具多重防护涂层的镁/镁合金生物医用材料截面示意图，其中1为镁/镁合金基体，2为化学转化膜，3为胶粘剂层，4为可降解高分子材料膜。
图3为表面防护和未防护的镁针样品(1.2mm)在人体模拟液中不同腐蚀时间的失重速率，其中，图(a)中Mg为纯镁对照的检测结果、mMg-F(40％)为表面经40wt.％氢氟酸、室温24小时化学转化的样品的检测结果、mMg-F(16％)为表面经16wt.％氢氟酸、室温24小时化学转化的样品1的检测结果、mMg-F+PLA为用16wt.％氢氟酸氟化之后镁针又涂覆聚乳酸(10万分子量，70μ厚度)的样品2的检测结果；图(b)为涂覆了不同厚度的聚乳酸的镁针样品在人体模拟液中腐蚀一周后的失重速率。样品偏差均在图中以线或框的图示标出。
图4为三点弯曲测试得到的表面防护和未防护的镁针样品(1.2mm)在人体模拟液中腐蚀不同时间后的杨氏模量，Mg为纯镁针对照的检测结果、mMg-F+PLA为镁针氟化之后涂覆聚乳酸(10万分子量，70μ厚度)的样品2的检测结果。
图5为大鼠胫骨骨缺损实验X-ray照片,其中，Ti表示对照组一的结果，Mg表示对照组二的结果，mMg-P+PLA表示实验组一的结果，mMg-F+PLA表示实验组二的结果。
图6为大鼠胫骨骨缺损实验的micro-CT，其中，Ti表示对照组一的结果，Mg表示对照组二的结果，mMg-P+PLA表示实验组一的结果，mMg-F+PLA表示实验组二的结果；(a)为手术后2周，(b)为手术后4周，(c)为手术后8周，(d)为手术后12周的CT三视图。
图7为不同材料随时间的降解(孔隙率)以及材料周围骨的生长(骨体积分数BV/TV)实验数据统计对比图，其中，Ti表示对照组一的结果，Mg表示对照组二的结果，mMg-P+PLA表示实验组一的结果，mMg-F+PLA表示实验组二的结果。
图8为小鼠骨折固定治疗2、6、12周后的X-ray照片；其中，Steel表示对照组一的结果，Mg表示对照组二的结果，mMg-P+PLA表示实验组一的结果，mMg-F+PLA表示实验组二的结果。
图9为大鼠骨折固定治疗12周后的X-ray照片；其中，Steel表示对照组一的结果，Mg表示对照组二的结果，WE43表示对照组三的结果，WE43-F+PLA表示实验组一的结果，WE43-F表示实验组二的结果。
图10为大鼠骨折固定治疗12周后，使用三点弯曲的测试方法，对断骨端进行力学检测的测试结果图，(a)为杨氏模量测试结果图，(b)为最大载荷测试结果图，其中横坐标不锈钢植入组表示对照组一的骨头测试结果，防护镁合金WE43植入组表示实验组一的骨头测试结果，健康骨组表示健康骨的测试结果。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、具复合防护涂层的镁合金或纯镁的生物医用材料或器件的制备
(一)将镁/镁合金材料加工成特定形状的生物医用器件
釆用的加工方法可以是镁/镁合金常用的压铸、挤出、切削等机械加工方法，也可用激光切割或雕刻。
(二)表面清洗
表面清洗包括机械清理和化学清洗，可根据纯镁/镁合金的表面氧化程度，釆用常见的机械清理、化学清洗以及超声清洗方法进行：将纯镁/镁合金表面经砂带打磨，机械去除表面的氧化物，调整表面粗糙度；使用浓度为10～30wt.％的三氧化铬水溶液，室温下浸泡镁/镁合金样品5～10分钟，或者使用浓度15～60g/L的氢氧化钠水溶液，343～373K温度下浸泡5～10分钟清洗，去除油脂和氧化皮；依次在丙酮、去离子水及乙醇中超声清洗；或直接使用丙酮、去离子水及乙醇清洗。
(三)化学转化处理
磷化法：将清洗过后的镁/镁合金基体浸泡于30～40℃、含100g/L高锰酸钾及20g/L磷酸氢二铵的水溶液，并用75wt.％的磷酸水溶液调节pH至3.5，处理时间为1～10分钟。取出后用去离子水清洗并吹干；
或氟化法：将清洗过后的镁/镁合金基体浸泡于氟化氢水溶液中，浓度10～40％(质量百分数)，温度室温，处理时间3～30hrs。取出后用去离子水清洗并吹干。
化学转化处理过程中，可通过处理液种类、浓度，以及反应温度或时间，来调节转化膜的厚度和致密程度，从而可实现最终材料或器件降解速率的调节。
(四)胶粘剂涂覆
采用喷涂、浸凃或旋涂等表面涂覆工艺将环氧树脂、硅烷偶联剂或氰基丙烯酸乙酯等胶黏剂溶液涂覆在化学转化膜上。
(五)可降解高分子膜的涂覆
1)用氯仿、四氢呋喃或丙酮等有机溶剂溶解可降解高分子材料，根据高分子分子量配置为浓度为1～10％(质量百分比)的高分子溶液，用摇床摇匀。
2)采用浸凃或喷涂等表面涂覆工艺，将上述制备的可降解高分子材料的溶液涂覆至胶粘剂涂覆后的的镁合金器件表面。涂层厚度由溶液浓度和浸凃或喷涂次数决定，厚度可为10～300μm。通过调节涂层厚度可调节所制备的生物医用镁或镁合金植入材料或器件的生物体内降解速率。通过调节高聚物种类(譬如聚己内酯和聚乳酸的共混)以及高聚物分子量(譬如聚乳酸30万分子量和10万分子量)也可调控降解速率。换言之，可降解高分子涂层的降解速率可通过调节高聚物种类或共混/共聚成分比例、高聚物分子量、涂层厚度等进行调控。
3)在320-350K热空气中自然干燥，或在红外灯338K下烘烤下干燥。后放入真空干燥机中，真空抽除溶剂形成聚合物膜层，真空值为1～100Pa；
上述步骤(一)中，所述生物医用器件可以是骨钉、骨连接件，脊推骨盘、骨缝合线或血管支架等医用植入器件中的任意一种；或，止血钳、止血螺丝、止血板、止血夹等医疗器械中的任意一种；优选骨钉或骨连接件。
上述步骤(一)中，所述纯镁为医用纯镁(99％)或高纯镁(99.99％)中的任意一种或两种的任意组合；所述镁合金为镁含量大于50％的镁合金体系，具体包括镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金或镁银合金等任意一种或任意几种的任意组合；或，由上述不同的镁合金体系中的任意一种或几种任意组合组合而成的三元系或多元系镁合金。其中合金元素的成分及含量应满足生物医用的要求，即其在降解过程中的降解量应处于不引起组织毒性反应的剂量范围内。
上述步骤(五)中，所述的可降解高分子材料主要包括但不限于在生物体内通过水解反应可完全降解为对生物体安全的产物C02和H20。具体的，所述的可降解高分子材料主要包括但不限于聚乳酸(PLA)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙交酯(聚羟基乙酸，PGA)、聚氰基丙烯酸酯(PACA)、聚己酸内酯(PCL)、聚酸酐(包括脂肪族聚酸酐，芳香族聚酸酐，杂环族聚酸酐，聚酰酸酐及可交联聚酸酐等)、聚乳酸共聚物(PLGA)、聚羟基丁酸戊酯(PHBV)、聚乙酰谷氨酸(PAGA)、聚正酯(POE)、聚氧化乙烯/聚丁烯共聚物(PEO/PBTP)，聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚氧化乙烯/聚对苯二甲酸丁二酯共聚物、异丁烯酸盐[酯](甲基丙烯酸盐[酯])、聚亚安酯、硅树脂、聚乙烯乙醇、乙烯基乙醇、聚羟基乙酸或聚磷酸酯等任意一种或任意几种的任意组合；或，上述任意一种或几种聚合物之间的共聚物所合成的可降解高分子材料；或，胶原蛋白、明胶、甲壳素等天然可降解高分子材料中的任意一种或任意几种的任意组合。
上述步骤(四)及(五)中，所述表面涂覆工艺还可釆用浸涂、静电涂覆、溶胶凝胶涂覆或超临界液态等涂覆方法中的任意一种或任意几种的任意组合。
综上所述，本实施例所述的制备方法，是一种应用生物医用镁或镁合金植入材料或器件，并在其表面进行多重防护处理的方法。
所述方法的流程图见图1，如图1所示，先将纯镁/镁合金加工成特定形状的生物医用器件并进行表面清洁，然后以纯镁/镁合金材料为基体，在其表面首先进行化学转化处理，于其表面生成一层厚度可为数纳米的无机的化学转化膜；在化学转化膜上涂覆一层胶粘层；在胶粘层表面涂覆厚度可为10～300μm的可降解聚合物膜。本实施例所提供的表面多重综合防护处理，既解决了在使用中镁/镁合金材料力学衰减快、降解速率高的问题、有效延长了器件或材料的服役期，又保持了镁/镁合金器件或材料初期所具备的力学性能以及长期所具备的完全降解性能，同时镁及其合金中的元素使用安全，满足医疗临床需要。此外，所述制备方法简单，材料易得成本低，非常便于工业化生产应用。
图2为本实施例所制备得到的生物医用镁或镁合金植入材料或器件的截面示意图，其截面形状不限于圆形。经上述处理制得的生物医用镁/镁合金制品包括镁/镁合金基体、化学转化膜、胶粘剂层以及厚度可为10～300μm可降解高分子材料膜。
本实施例所制备得到的生物医用镁或镁合金植入材料或器件，其有效性能持久、降解速率可控、可完全降解、生物相容性好且制备工艺简单，是一种理想的生物医用镁或镁合金植入材料。
实施例2、具复合防护涂层的纯镁针的制备
(一)医用纯镁针的加工制备
将纯镁用压铸的方法制得直径分别为0.6mm和1.2mm，长度分别为30mm和50mm的针状物，一端用砂纸打磨尖锐，并进行表面抛光处理。
(二)表面清洗
1)使用浓度为10～30wt.％的三氧化铬水溶液清洗。
2)使用丙酮超声清洗。
3)使用去离子水超声清洗。
4)使用无水乙醇超声清洗。
超声频率为50kHz。每步清洗时间为10分钟，将清洗后的镁针用氮气吹干。
(三)化学转化处理
将清洗过后的镁针基体浸泡于30～40℃、含100g/L高锰酸钾及20g/L磷酸氢二铵的水溶液，并用75wt.％的磷酸水溶液调节pH至3.5，处理时间为3分钟。取出后用去离子水清洗并吹干，涂层厚度约为数纳米。
(四)胶粘剂涂覆
使用浸凃方式将化学转化处理过的镁针涂覆上502胶。
(五)可降解高分子膜的涂覆
用氯仿作溶剂溶解可降解高分子聚合物聚左旋乳酸(PLLA，分子量为10万)，浓度为4wt.％(质量百分比)，用摇床摇匀，浸凃至胶粘剂涂覆后的镁针表面，红外灯338K下烘烤干燥。涂层厚度由浸凃次数决定，本实施例涂层厚度约为70μm。
由上述方法，调整不同参数后，可制备得到的纯镁针，包括：1)纯镁针基体；2)镁合金表面厚度为数纳米的磷化物化学转化膜；3)厚度为数十到数百微米的PLLA可降解高分子膜，以及在化学转化膜及高分子膜之间的胶粘层。
实施例3、具复合防护涂层的镁合金针的制备
(一)镁合金针的加工制备
将WE43镁合金用挤出的方法制得直径分别为0.6mm和1.2mm，长度分别为30mm和50mm的针状物，一端用砂纸打磨尖锐，并进行表面抛光处理。
(二)表面清洗
1)使用浓度为15wt.％的三氧化铬水溶液清洗。
2)使用丙酮超声清洗。
3)使用去离子水超声清洗。
4)使用无水乙醇超声清洗。
超声频率为50kHz。每步清洗时间为10分钟，将清洗后的镁针用氮气吹干。
(三)化学转化处理
将清洗过后的WE43基体浸泡于浓度为16％(质量百分比)的氢氟酸水溶液中，室温下处理时间24hrs。取出后用去离子水清洗并吹干，涂层厚度约为数纳米。
(四)胶粘剂涂覆
使用浸凃方式将化学转化处理过的镁针涂覆上502胶。
(五)可降解高分子膜的涂覆
用四氢呋喃作溶剂溶解可降解聚合物乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(本实施例中，共聚物成分比例为50:50、共聚物的摩尔质量为30000-60000g/mol)，浓度为2wt.％(质量百分比)，用摇床摇匀，喷涂至胶粘剂涂覆后的镁针表面，在空气中自然干燥后，放入LGJ-12真空冷冻干燥机，负压处理聚合物膜层30分钟，负压值为5个帕斯卡。涂层厚度由喷涂次数决定，本实施例涂层厚度为70μm。
由上述方法，调整不同参数后，可制备得到的镁合金针，包括：1)WE43镁合金基体；2)镁合金表面厚度为数纳米的氟化物化学转化膜；3)厚度为数十到数百微米的PLGA可降解高分子膜，以及在化学转化膜及高分子膜之间的胶粘层。
实施例4、具复合防护涂层的纯镁或镁合金髓内针的制备
按照上述实施例1-3所述方法，调整相应参数为表1所示参数后，制备得到下述防护纯镁、防护镁合金的骨缺损填粒或骨折固定髓内针。
表1
| 名称 | 化学转化处理 | 可降解高分子膜的涂覆 | |
| 样品1 | mMg-F镁针 | 氟化：16wt.％氢氟酸，24hrs；1-1 0nm | —— |
| 样品2 | mMg-F+PLA镁针 | 氟化：16wt.％氢氟酸，24hrs；1-10nm | 聚乳酸：分子量10万，4wt.％；70μm |
| 样品3 | mMg-P+PLA镁粒 | 磷化：40℃，3min；1-10nm | 聚乳酸：分子量10万，4wt.％；70μm |
| 样品4 | mMg-F+PLA镁粒 | 氟化：16wt.％氢氟酸，24hrs；1-10nm | 聚乳酸：分子量10万，4wt.％；70μm |
| 样品5 | mMg-P+PLA镁针 | 磷化：40℃，3min；1-10nm | 聚乳酸：分子量10万，4wt.％；70μm |
| 样品6 | WE43-F+PLA | 氟化：16wt.％氢氟酸，24hrs；1-10nm | 聚乳酸：分子量10万，4wt.％；70μm |
| 样品7 | WE43-F | 氟化：16wt.％氢氟酸，24hrs；1-10nm | —— |
实施例5、物理性能检测实验
对表面防护纯镁、表面实施防护WE43进行人体模拟液中体外失重及力学衰减的检测实验，以经抛光和清洗处理的医用纯镁、镁合金WE43为对照样品。
采用的待检测样品分别为上述实施例4表1所示的样品1和样品2。
(一)体外失重速率的检测
体外失重实验是在37℃的人体模拟液(SBF)中进行的。所述SBF是Kokubo配方(Biomaterials 2006,27,9207-2915)，在一个1000ml的烧杯中，放入700ml蒸馏或去离子水，水浴加热到并控温在36.5±1.5℃，然后依次称量放入NaCl 8.035g，NaHCO3 0.355g,KCl 0.225g,K2HPO4·3H2O 0.231g,MgCl2·6H2O 0.311g,HCl(1.0M)39ml,CaCl2 0.292g,Na2SO4 0.072g.再加入Tris 6.118g和少量HCl(1.0M)0-5ml,调节pH至7.42±0.01，定容到1000ml。
按照单位试样表面积，以10ml SBF/cm2的比例让样品浸没在SBF中、在恒温槽中进行腐蚀，分别在1、2、3、4周将样品和对照品取出，用铬酸(15wt.％三氧化铬水溶液)洗涤，如果是聚乳酸涂膜样品，先用氯仿溶去聚乳酸再用铬酸洗涤，清洗干燥后再进行称重。
实验结果见图3(a)，图3(a)结果表明，氟化处理(表1所示样品1)或氟化并涂覆聚乳酸(表1所示样品2)的镁试样的耐蚀性得到了显著提高，在人体模拟液37℃中氟化并涂覆聚乳酸的镁试样(表1所示样品2)4周腐蚀速率为0.10±0.02mg·cm-2·d-1，比起同样条件下纯镁腐蚀速率，1.5±0.5mg·cm-2·d-1，腐蚀速率降低到纯镁腐蚀速率的10％以下；此外，图3(a)结果还表明，用室温下16wt.％氢氟酸的氟化防护效能高于40wt.％氢氟酸的氟化，
图3(b)显示涂覆有不同厚度可降解高聚物涂层(10万分子量的聚乳酸)的纯镁针一周的平均失重速率，图3(b)结果表明，可降解高聚物涂层越厚，降解速率越低，表明控制可降解高聚物涂层的厚度可调节镁/镁合金基体的降解速率。
(二)力学衰减速率的检测
将在37℃的SBF中腐蚀1、2、3、4周的纯镁针以及氟化并涂覆聚乳酸的镁针(表1所示样品2)取出后，将样品截为4cm长度，采用Instron E3000的三点弯曲模式，对样品进行力学测试。
测试结果见图4，图4结果表明，纯镁样品随腐蚀时间的力学衰减十分迅速，在腐蚀四周时杨氏模量已由30GPa降为不到10GPa，屈服强度也只有未腐蚀样品的一半，而经表面防护处理的镁针(表1所示样品2)腐蚀四周后的模量降到20GPa，屈服强度只降低了六分之一。
上述实验结果表明，在人体模拟液中，防护层对镁/镁合金基体提供了保护，大大延缓了镁/镁合金的腐蚀和力学衰减，后期的动物实验也表明防护是有效的，可以令骨针提供对断骨的支撑至骨愈合(小鼠6周、大鼠8周)。
此外，在本发明进行的其它验证实验中，实验结果表明，防护处理中化学转化处理的试剂种类(譬如氟化防护效能高于磷化)、条件(譬如采用室温下16wt.％氢氟酸的氟化防护效能高于40wt.％氢氟酸的氟化)，以及可降解高聚物涂层厚度，均可调节镁/镁合金基体的降解速率。由于在动物体内的材料降解速率要远低于体外腐蚀，目前长期降解实验正在进行之中，材料的完全降解需要一年以上时间。
实施例6、活体动物验证实验
将按照上述实施例1-3所述方法制备得到的防护纯镁、防护镁合金用于大鼠骨缺损以及小鼠、大鼠股骨骨折的固定治疗实验：
采用的待检测样品包括：上述实施例4表1所示的样品2-样品7。
对照组使用的材料包括：医用纯镁(Mg)、镁合金WE43、钛(Ti，用于骨缺损)、不锈钢(Steel，用于骨折固定)。
(一)大鼠胫骨骨缺损实验
实验动物SD大鼠，雄性，5-6周，140-160g，68只。随机分四组，每组17只。双侧胫骨骨缺损,钻孔尺寸2.5mm，深度0.45-0.8mm，植入在膝下5mm胫骨位置。在0、2、4、8、12周分五批、0周各1只、其余每批每组处死4只拍摄X-ray和micro-CT并进行影像学分析，观察材料降解及骨生长进行评价及分析。
植入材料为圆柱，直径1.5mm，长度为2.5mm，两端打磨圆滑。
对照组一：缺损处植入钛粒(Ti，医用级)；
对照组二：缺损处植入纯镁粒(Mg，医用级)；
实验组一：缺损处植入上述实施例4表1所示样品3即磷化处理及涂覆聚乳酸的防护镁粒；
实验组二：缺损处植入实施例4表1所示样品4即氟化处理及涂覆聚乳酸的防护镁粒。
实验结果见图5的X-ray照片和图6的micro-CT。由于金属钛Ti密度高于镁及骨，所以显示高亮度，而金属镁密度与骨组织相近。
如图5的X光片(X-ray)照片和图6的X射线计算机断层成像(micro-CT)所示，可以观察到植入材料在胫骨缺损位置的降解情况，随植入时间的延长，对照钛金属边缘完好、没有体内降解现象，纯镁组腐蚀严重，防护镁在8周以后也观察到降解，但是腐蚀降解程度远小于纯镁。由图6的micro-CT测试及分析，通过建模可半定量分析得出材料随时间的降解(孔隙率)以及材料周围骨的生长(骨体积分数BV/TV)数据，实验数据显示于图7。
图7结果显示，随时间推移，镁材料呈现降解趋势、孔隙率增大。由于钛金属伪影严重，无法计算材料周边骨密度，镁金属以及防护镁金属周边的骨密度随着时间延长呈现上升趋势，由于金属镁降解快以及镁元素的促骨生长作用，纯镁针周围的骨生长十分迅速，到了第12周，由于防护层的降解，表面防护的镁针周围骨的生长也有了显著加速。
(二)动物股骨骨折固定实验
小鼠骨折固定：实验动物小鼠，雄性，5-6周，40-60g，24只。随机分四组，每组6只。手术中锯断小鼠右后肢股骨,从膝盖处钻孔往髓腔内插入植入材料、贯穿整根股骨。在第2、6、12周分三批、每批每组处死2只拍摄X-ray和micro-CT并进行影像学分析，观察材料降解及骨折愈合进行评价及分析。
植入材料为针状，直径0.6mm，长度为30mm，一端磨尖。
对照组一：断骨髓腔内植入不锈钢(Steel)针(医用级)；
对照组二：断骨髓腔内植入纯镁(Mg)针(医用级)；
实验组一：断骨髓腔内植入上述实施例4表1所示样品5，即磷化处理及涂覆聚乳酸的防护镁针；
实验组二：断骨髓腔内植入上述实施例4表1所示样品2，即氟化处理及涂覆聚乳酸的防护镁针。
大鼠骨折固定：实验动物SD大鼠，雄性，5-6周，140-160g，21只。随机分7组，每组3只。手术中锯断大鼠右侧股骨,从膝盖处钻孔往髓腔内插入植入材料、贯穿整根股骨。于12周后处死并拍摄X-ray和micro-CT并进行影像学分析，观察材料降解及骨折愈合进行评价及分析。
植入材料为针状，直径1.2mm，长度为50mm，一端磨尖。
对照组一：断骨髓腔内植入不锈钢针(医用级)；
对照组二：断骨髓腔内植入纯镁针(医用级)；
对照组三：断骨髓腔内植入镁合金WE43的骨针；
实验组一：断骨髓腔内植入氟化处理及涂覆聚乳酸的镁合金骨针,即上述实施例4表1所示样品6(样品6中所述镁合金WE43成分包括：Mg,Y 3.7-4.3％,Nd 2.4-4.4％,Zr0.4-1％)；
实验组二：断骨髓腔内植入氟化处理镁合金骨针，即上述实施例4表1所示样品7。
髓内植入固定大/小鼠断裂股骨的手术过程如下所述：麻醉后右后腿进行剃毛；消毒后膝部皮肤划开小口；暴露出膝盖关节口并用不锈钢针扎孔；沿股骨方向划开皮肤及肌肉，暴露整根股骨；用电锯锯断股骨；往髓腔内插入材料，直至贯穿整根股骨；将长于股骨的材料部分一端夹弯、另一端剪断；分别缝合肌肉层和皮肤，伤口消毒，注射抗生素，放回饲养笼。
动物股骨骨折固定及术后骨愈合影像学评价结果见图8、图9。
如图8所示，比起纯镁针固定，小鼠实验中的氟化并涂聚乳酸膜的样品可以支撑到小鼠骨折直至愈合仍未断裂，而图9所示大鼠实验中，经过氟化和氟化并涂聚乳酸膜的镁合金WE43支撑大鼠骨折直至12周仍维持完整性。
上述实验结果表明氟化和涂聚乳酸膜能够有效防护镁或镁合金骨针，减缓其腐蚀和力学衰减，可以维持对断骨的力学支撑力直至骨折愈合。在聚乳酸涂层厚度相同的情况下，磷化处理的防腐蚀效果要弱于氟化处理。
和不锈钢对照相比，3D重建手术12周的大鼠骨、植入物以及骨痂影像显示，经过氟化和氟化并涂膜的镁合金WE43支撑材料仍维持完整性，大鼠骨痂要大，显示骨折愈合良好。图10是将愈合后的断骨取出，利用三点弯折的方法测得的断骨断端的杨氏模量和最大载荷。表面防护镁合金(即样品6)作为髓内针固定的断骨，愈合后的断骨端的模量和最大载荷比起健康骨略差、但强于不锈钢对照组的愈合骨断端。上述实验结果表明表面防护处理的镁或镁合金骨针能够有效支撑断骨，而且可以促进断骨的愈合。
Claims (10)
1.一种材料，其特征在于，所述材料包括下述1)和/或2)所述的膜结构：
1)含氢氟酸和/或氟化物的试剂与所述材料反应后生成的膜；所述试剂中，所述氢氟酸和/或氟化物的质量百分浓度包括10％～40％；
2)化学转化膜、胶粘层、和高分子材料膜；所述胶粘层位于所述化学转化膜和所述高分子材料膜的中间；
所述化学转化膜包括所述材料与化学试剂反应后生成的膜；
所述胶粘层包括由具有胶粘性质的化合物形成的膜结构；
所述高分子材料膜包括由高分子化合物和/或高分子共聚物形成的膜结构。
2.根据权利要求1所述的材料，其特征在于，所述材料包括镁和/或镁合金。
3.根据权利要求1和/或2所述的材料，其特征在于，
所述化学试剂包括，含氢氟酸、氟化物、磷酸盐、铬酸盐、锡酸盐、和/或含稀土元素的含氧酸盐的试剂；
所述具有胶粘性质的化合物包括，环氧树脂、硅烷偶联剂、和/或氰基丙烯酸乙酯；
所述高分子化合物包括，在生物体内通过水解反应可完全降解为C02和H20的高分子化合物；
所述高分子共聚物包括，由至少两种以上的所述高分子化合物形成的共聚物；
当所述材料包括镁和/或镁合金时，所述镁包括纯镁和/或高纯镁；所述纯镁中镁含量在99％以上；所述高纯镁中镁含量在99.99％以上；所述镁合金包括，镁含量在50％以上的镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金、和/或镁银合金中的至少一种。
4.根据权利要求1、2和/或3任一所述的材料，其特征在于，
所述高分子材料膜的厚度包括10～300μm；
所述化学试剂中，所述氢氟酸和/或氟化物的质量百分浓度包括10％～40％；
所述含磷酸盐的化学试剂包括：含高锰酸钾和磷酸氢二铵的水溶液。
5.根据权利要求1、2、3和/或4任一所述的材料，其特征在于，
所述化学转化膜的制备方法包括，将所述材料浸泡于所述化学试剂中；
所述胶粘层的制备方法包括：将所述具有胶粘性质的化合物涂覆在所述化学转化膜上；
所述高分子材料膜的制备方法包括：
1)用有机溶剂配制所述高分子化合物和/或高分子共聚物的溶液；
2)将所述高分子化合物和/或高分子共聚物的溶液涂覆在所述胶粘层上；
3)干燥。
6.一种材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将所述材料浸泡于含氢氟酸和/或氟化物的试剂中；所述试剂中，所述氢氟酸和/或氟化物的质量百分浓度包括10％～40％。
7.一种材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
1)制备化学转化膜，所述制备方法包括，将所述材料浸泡于所述化学试剂中；
2)制备胶粘层，所述制备方法包括：将所述具有胶粘性质的化合物涂覆在所述化学转化膜上；
3)制备高分子材料膜，所述制备方法包括：
A)用有机溶剂配制所述高分子化合物和/或高分子共聚物的溶液；
B)将所述高分子化合物和/或高分子共聚物的溶液涂覆在所述胶粘层上；
C)干燥。
8.根据权利要求6或7任一所述的方法，其特征在于，所述材料包括镁和/或镁合金。
9.权利要求1、2、3、4和/或5任一所述材料、和/或权利要求6-8任一所述方法直接制备得到的材料在下述1)-4)中至少一种中的应用：
1)在制备用于医用植入和/或介入治疗的器材中的应用；
2)在制备用于心血管疾病、骨质疏松、关节炎、骨科病症、普外科、口腔科疾病治疗用器材中的应用；
3)作为医用植入和/或介入治疗的器材；
4)作为用于心血管疾病、骨质疏松、关节炎、骨科病症、普外科、口腔科疾病治疗用器材。
10.权利要求6、7和/或8任一所述方法在下述1)-2)中至少一种中的应用：
1)在制备用于医用植入和/或介入治疗的器材中的应用；
2)在制备用于心血管疾病、骨质疏松、关节炎、骨科病症、普外科、口腔科疾病治疗用器材中的应用。
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