KR101724083B1 - 활성 물질 코팅을 갖는 관내 인공 삽입물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 항생제와 다음 일반식의 적어도 하나의 추가 물질로 이루어지는 약물 코팅을 구비하는 관내 인공 삽입물에 관한 것이다.

Description

활성 물질 코팅을 갖는 관내 인공 삽입물 {ENDOPROSTHESIS HAVING AN ACTIVE SUBSTANCE COATING}
본 발명은 적어도 하나의 항생물질과 적어도 하나의 다음 일반 식에 의한 물질을 함유하는 활성제 코팅을 갖는 관내 인공 삽입물에 관한 것이다.
Figure 112013083304837-pct00001
관내 인공 삽입물 (endoprosthesis)은 영구적으로 또는 장기간 인체 내에 잔류하며, 전체 또는 부분적으로 손상된 신체 부분을 대체하는 임플란트이다. 그와 같은 대체 또는 보조 부분에 대한 조건은 매우 까다로우며, 이식 위치에서의 상태에 따라 매우 다양하다. 의료용 관내 인공 삽입물, 기능성 관내 인공 삽입물, 플라스틱 관내 인공 삽입물, 치아 임플란트에 따라 달라진다. 심박 조율기, 스텐트 및 혈관 이식편, 예컨대 파킨슨 병에 사용되기 때문에 뇌 조율기라 불리는 심부 뇌 자극용 임플란트, 인공 심장 및 포트 카테터, 관절 대체물 또는 골절 외과 치료용으로 사용되는 재료와 같은 정형외과 임플란트, 눈 렌즈, 망막, 유리체, 각막과 같은 시각 임플란트, 치아 임플란트, 두개저 재건, 골 대체재, 음경 보형물, 괄약근 보형물, 인공 와우 (cochlear implants), 요도 카테터, 심장 카테터, 호흡 호스, 정맥 카테터, 캐눌러 등의 카테터와 같이 제한된 시간 동안 사용되는 제거 가능한 기능 지지 수단뿐 아니라 활성제 저장소인 임플란트 역시 임플란트로서 인식된다.
관내 인공 삽입물은 사용 분야에 따라 재료와 외관이 크게 달라질 수 있는 생분해가능한 재료로 만들어지고, 예를 들면 금속, 금속 합금, PEAK (폴리아릴에테르 케톤), PEEK (폴리에테르 에테르 케톤), PEK, PEEEK, PEEKEK 및 PEKK와 같은 플라스틱 또는 폴리머, 세라믹뿐 아니라 그들의 조합으로 이루어진다. 재료 조성과 적용 분야에 따라, 외과용으로서의 비율이 적지 않은, 관내 인공 삽입물 및 재수술 관내 인공 삽입물은, 생체에서 안정하고, 생분해가능하며, 생체 비활성 또는 생체 활성이고, 거칠거나 또는 매끈하며, 미소공성이거나 또는 매크로 다공성이고, 이미 코팅되거나 어떤 다른 형태로 전 처리된 친수성 또는 소수성 표면이다. 기하 구조는 서로 다른 코팅 기술을 필요로 하기 때문에 재료 자체 외에도 코팅되는 바디의 형태 역시 코팅에 있어서 중요하다. 여기서 딥 코팅, 스프레이 코팅, 핏페팅 (pipetting), 전기 스핀닝 등과, 가능한 방법들의 조합과 같은 방법이 언급될 수 있으며, 이들에 의해 요건에 따라 조정되는 고품질의 코팅을 위한 최적의 접근이 얻어질 수 있고, 따라서 치료적으로 효과적인 코팅의 성공에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다.
관내 인공 삽입물의 표면에 대한 최적화된 유효한 코팅은 관내 인공 삽입물의 특정화된 수명을 증가시키거나 또는 적어도 신체 내에서의 필요한 지속 시간을 증가시키고, 최적의 보철물 접합 및 복잡하지 않은 삽입에도 불구하고, 필요로 될수 있는 보철물의 재수술을 예방해야만 한다. 주변 조직에 대한 임플란트의 적응은 코팅을 통해 증가되어야 하며, 합병증 없는 치료 과정을 지지해야 하고, 조직 내에서 외부 바디의 수용을 증진해야 하며, 치료과정을 방해 또는 저지할 수 있는 잠재적인 파괴 요소들을 저지 또는 감소시켜야 한다.
예컨대, 엉덩이 보철물 또는 무릎 보철물과 같은 뼈 부분에서 사용되는 보철물과 같은 정형외과 임플란트는 숙주 골 (host bone)과 즉시 강한 결합을 형성해야 한다. 이 결합은 뼈의 핵심 미네랄 성분인 예를 들면 하이드록시아파타이트 또는 다른 적절한 칼슘 포스페이트 코팅과 같이 생물학적 활성층으로 표면을 코팅함으로써 개선될 수 있다. 이와 같은 뼈 임플란트 코팅 분야에서의 추가적인 개발의 한가지 예는 고점도 골 시멘트 혼합물과 겐타마이신 설페이트로 이루어진 헤라에우스 (Heraeus)의 "팔라코스 R + G"의 상표로 알려진 코팅이다. 그러나 이 경우에도, 매트릭스로부터 활성제의 방출이 용량 적응적으로 진행되지 않으며, 활성제가 없는 매트릭스는 이후의 치료 과정과 관내 인공 삽입물의 장기간 사용 조건에 대해 부적절한 것으로 간주되기 때문에 숙주 골에 의한 수용에서의 문제점들이 존재하고, 따라서 이 코팅은 부분적으로만 성공적이다. 따라서, 비록 팔라코스 R + G에 의해 재수술 비율이 감소하기는 하였지만 결과는 여전히 만족스럽지 않기 때문에 추구하고자 하는 목표는 이루어지지 않았다.
눈 렌즈 임플란트 또는 식도 스텐트의 관강내 측면 상과 같은 다른 분야에서, 매끈하고, 친수성이며, 바람직하게는 내산성인 표면이 필요하다. 응용 지향 코팅에 의한 그와 같은 보철물의 최적화는 매우 광범위한 분야이며, 그 개발은 아직 완성되지 않았고, 질병의 종류, 질병의 위치, 주어진 조건과 환자의 체질에 부응해야만 하는 개별적인 어려움과 계속해서 맞닥뜨린다.
관내 인공 삽입물 코팅에 대한 다수의 변형이 이미 존재하지만 모든 응용 분야에서 관내 인공 삽입물이 환자의 삶의 질을 개선하지는 못하며, 임플란트의 재수술을 초래하는 계속적인 문제점을 나타내고 있다는 점으로 요약할 수 있다. 합병증의 원인들은 다양하지만 크게 두 가지 그룹으로 나눌 수 있다:
1. 수술 기술, 재료의 문제점, 전체적쩜 설계의 문제와 개별적으로 발생하는 생물학적 다양성에도 기인한다.
2. 서로 다른 기원의 일반적으로 바람직하지 않은 적응 과정, 뼈 마찰 또는 연골 마찰, 염증, 세균 집락, 외부체에 대한 면역계 반응.
첨가제 또는 매트릭스 없는 순수한 항생제로 관내 인공 삽입물을 코팅하는 것은, 한편으로는 항생제가 매우 짧은 기간에 용해되고, 또 한편으로는 코팅이 분말성이고, 건조하고, 부서지기 쉬워서 관내 인공 삽입물에 부착하는 층이 제조될 수 없기 때문에 성공적이지 못하다. 결론적으로, 얼마나 많은 양의 항생제가 목표위치에 도달하였는지, 그리고 효과적인지를 보여주지 못하였다. 이 조건 하에서는, 방출된 최소량의 정확성 및 재현성과, 코팅된 스텐트의 최종 효율성의 부족으로 인해 치료 효과 역시 의심된다. 이 문제점은 이식 위치에서 필요로 되는 여러 가지의 요건들을 적절하게 만족시키지 못하고, 적절하고 최적이며 치료 과정의 문제가 없는 조건을 보장하지 못한다. 도 4a와 4b는 겐타마이신 설페이트로 스프레이 코팅된 관내 인공 삽입물의 부서지기 쉬운 표면을 나타낸다. 도 4a 및 4b는 단단하지 않고, 부서지기 쉬운 겐타마이신 설페이트 코팅을 분명하게 나타내며, 여기서 겐타마이신 설페이트는 의료 장치의 표면에 영구적으로 고착되지 않으며, 따라서 코팅은 쉽게 벗겨지고, 코팅을 포함하는 의료 장치를 제공하기에 적절하지 않고, 의료품, 그 보관, 소독 및 규제 승인 요건을 만족하지 못한다.
겐타마이신 설페이트와 다가 사슬 불포화 지방산 팔미트산 (C16:0)으로부터 얻어지는 관내 인공 삽입물의 코팅은 신체 내에서 겐타마이신의 제어되지 않은 방출과, 명백한 방출 지연 없이 초기에 용출된 고농도를 나타낸다. 또한 최대 58%의 겐타마이신 설페이트만이 방출되며, 이것으로 인해 충분한 치료 효과가 얻어지지 않는다. 따라서 겐타마이신 설페이트는 코팅된 의료 장치의 소독과 포장 중에 벗겨지는 부서지기 쉬운 코팅을 형성하며, 한편 코팅 영역은 임플란트 표면에 매우 강하게 부착되어 이들 영역으로부터는 겐타마이신이 방출되지 않고, 따라서 최종적으로 50%를 약간 넘는 겐타마아신의 방출만이 얻어진다. 그러므로 겐타마아신 설페이트 코팅은 사용하기에 부적절하며 또한 의료 장치의 표면으로부터 항생제 겐타마이신을 방출하기에도 부적절하다. 더욱이, 항생제의 부적절한 방출 뿐 아니라, 특히 관내 인공 삽입물 상의 팔미테이트 매트릭스에서의 항생제의 개선된 부착에도 불구하고, 또는 더 나은 부착으로 인해, 팔미트산은 세포 독성으로 밝혀졌기 때문에 팔미트산의 독성은 매우 불안정하고, 따라서 항생제에 대한 최적 매트릭스로서 부적절하고, 제거 또는 확산 및 환경으로의 재료의 확산 속도가 특히 유체 운반 환경에서의 임플란트에 비해 달라지기 때문에 골 임플란트 부분에서 특히 주목되는 추가 치료 과정을 방해한다.
본 발명의 목적은 이식 후의 알려진 문제점을 회피 또는 유의하게 감소시키거나, 또는 단순한 치료 과정과 문제가 없는 장기간의 사용을 보장하기 위해 관내 인공 삽입물의 최소 필요 조건을 만족시키는 코팅된 관내 인공 삽입물을 제공하는 것이다. 이 목적은 본 발명의 독립항들의 기술적 교시에 의해 해결된다. 또한, 본 발명의 유익한 실시 형태들은 종속 청구항들, 상세한 설명과 실시예들로부터 명확하게 될 것이다.
관내 인공 삽입물의 이식 및 특히 골 접촉 임플란트의 이식 후에 발생하는 상술한 문제점들은 적어도 하나의 항생제와 일반식 (Ιa) 및/또는 (Ιb)의 적어도 하나의 물질을 함유하거나 또는 포함하는 활성제 코팅에 의해 회피 또는 감소될 수 있다는 점이 발견되었다.
Figure 112013083304837-pct00002
식에서,
X는 -COOH, -COOR1, -CH2OH, -CH2OR1 을 의미하고;
R2 및 R3 은 서로 독립적으로 -COOR4, -COOR5, -COR4, -COR5, -R4, -R5, -H를 의미하고;
R1, R4 및 R5는 서로 독립적으로,
Figure 112013083304837-pct00003
Figure 112013083304837-pct00004
Figure 112013083304837-pct00005
와, 또한 상술한 화합물들의 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물을 나타낸다.
놀랍게도, 적어도 하나의 항생제와 적어도 하나의 일반식 (Ιa) 및/또는 (Ιb)의 물질을 함유하는 본 발명에 의한 코팅은 바람직한 용출 역학의 특징을 가진다. 항생제는 코팅으로부터 신속하고 완전하게 방출된다. 또한, 상기 코팅은 감소된 취성 (brittleness and fragility)과, 완전한 방출에도 불구하고 관내 인공 삽입물에 대한 개선된 고착을 특징으로 하기 때문에 운반, 저장, 소독 또는 이식 중의 코팅의 분리 위험이 현저하게 감소된다.
도 1은 거친 티타늄 시험 시료 상의 겐타마이신-펜타-판토테네이트의 표면 커버리지의 증가된 추출 속도에 대한 의존성을 나타낸다.
도 2는 거친 티타늄 시험 시료 상의 겐타마이신-펜타-판토테네이트의 표면 커버리지의 반복된 디핑 가공에 대한 의존성을 나타낸다.
도 3은 에탄올 겐타마이신-펜타-판토테네이트 용액에 의한 스프레이 코팅 후 250 배 확대된 SEM 이미지를 나타낸다. 코팅은 분말성이 아니고, 쉽게 깨지지 않으며, 관내 인공 삽입물 표면 상에 확실하게 남아 있다.
도 4a는 피펫팅 및 후속 건조 (200x 확대)를 이용한 미소공성 티타늄 코팅에 의한 예열된 티타늄 플레이트 상에 적용된 아세톤/물 (v/v 1:4)의 겐타마이신 설페이트 코팅 (겐타마이신 설페이트 3.1 mg/cm2)이다. 순수한 항생제 코팅은 부서지기 쉽고, 분말성이며, 쉽게 벗겨지고, 따라서 신뢰할 수 있는 등록 의료품에 대해서는 부적절하다.
도 4b는 피펫팅 및 후속 건조를 이용한 미소공성 티타늄 코팅에 의한 예열된 티타늄 플레이트 상에 적용된 아세톤/물 (v/v 1:3)의 겐타마이신 설페이트 코팅 (겐타마이신 설페이트 4.7 mg/cm2)이다. 스프레이 코팅에 의한 순수한 항생제 코팅역시 개선되지 않아 부서지기 쉽고, 분말성이며, 쉽게 벗겨지고, 따라서 실제 유효 용량을 확인할 수 없고, 치료 효과 역시 의문시된다.
도 5는 항 감염 코팅된 엉덩이 보철물 및 x-선에 의한 배치를 나타낸다.
도 6은 겐타마이신 팔미테이트의 제어된 인 비트로 방출 (11일 이내)이 없으며, 오히려 명확한 방출 지연 없이 초기 고농도, 즉 겐타마이신 판토테네이트 및 겐타마이신 판토테네이트/PVP 100% 방출과 비교해서, 58%의 겐타마이신만이 방출됨을 나타내는 인 비트로 시험이다.
바람직한 화합물들
적어도 하나의 항생제 및 다음 일반식의 적어도 하나의 물질을 포함하거나 또는 함유하는 코팅이 특히 바람직하다는 것이 발견되었다.
Figure 112013083304837-pct00006
Figure 112013083304837-pct00007
식에서, R1, R2 및 R3 는 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
더욱 바람직한 것은 항생제와 덱스판테놀 또는 판토텐산, 판토산 또는 폰토카인 및/또는 포르미에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 에틸에스테르 또는 에틸에테르와 같은 그 유도체를 포함하거나 함유하는 코팅이다. 특히 바람직한 것은 또한 적어도 하나의 아미노 글리코사이드 항생제와 판토펜산 또는 덱스판테놀 또는 상술한 그 유도체를 포함하거나 또는 바람직하게는 함유하는 코팅이다.
판토텐산 ((R)-N-(2,4-디하이드록시-3,3-디메틸-1-옥소부틸)-β-알라닌)은 영양소로부터 흡수되고, 대사에서 핵심적 역할을 하는 아크릴 트랜스퍼라아제 코엔자임 A의 일부인 비타민-B 군 (비타민 B5)으로부터의 비타민이다. 판토텐산은 헤어케어 제품과 여드름 방지 제품의 바람직한 성분이다. 판토텐산은 다음 식 중 하나로 나타낼 수 있다.
Figure 112013083304837-pct00008
계통 명칭 (+)-(R)-2,4-디하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)-3,3-디메틸-부탄아미드로서, 다음 구조식을 갖는 덱스판테놀 (또는 판토테놀, 판테놀, D-판테놀로도 불림)은,
Figure 112013083304837-pct00009
항소양, 항염증, 상처 치료 강화 및 세포 형성 자극 특성을 갖고, 수중유 에멀전에서 첨가제로서 피부에 잘 흡수되고, 적용 위치에 축적되며, 친수성 특성으로 인해 피부의 수분 보유능을 증가시키고 피부 탄력을 개선하며 또한 영양 보충 특성 외에 피부 세포 재생을 지지하며, 따라서 재생에 기여하기 때문에 피부 및 점막 질환 제제와 화장품 제제로서 오랜 기간 동안 사용되었다. 따라서 화상 및 상처 겔, 상처 연고, 눈 및 코 연고, 코 스프레이, 정맥 연고, 모스 겔 (moth gel), 치질 치료용 연고, 여드름 제제, 건조한 염증성 피부용 케어 크림과 같은 국부 도포되는 상처 치료 제제는 덱스판테놀-함유 제품에 속한다. 따라서 인후염용 로젠지와 주사액에서도 발견될 수 있다. 인체 내에서는 캡슐, 정제 및 주사액의 형태로 비타민 제제의 성분으로서, 그리고 콘택트 렌즈 세정제품에서 사용된다. 덱스판테놀은 체 내에서 코팅 성분으로 바람직하며, 따라서 코팅 보철물에 대해 이용가능한 판토텐산 (비타민 B5)으로 전환된다.
본 발명에 의한 코팅에서 사용될 수 있는 항생제는 페니실린, 페니실린 G 및 V, 아미카신, 아목시실린, 암피실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 인다닐 피브메실리남, 옥사실린, 플루클록사실린, 아미노페니실린, 아미노쿠마린, 아지스로마이신, 메즈로실린, 피페라실린, 아즈로실린, 테모실린, 티카르실린, 아목시실린, 클라불란산, 암피실린, 설박탐, 피페라실린, 타조박탐, 설박탐, 세팔로스포린스, 세파졸린, 세파만돌, 세포티암, 세푸록심, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프설로딘, 세프트리악손, 세페핌, 세프피롬, 세폭시틴, 세포테탄, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세푸록심 악세틸, 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐, 클로르헥시딘, 이미페넴, 그라미디신, 카니마이신, 세트로마이신, 나르보마이신, 텔리스로마이신, 리노마이신, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 아즈트레오남, 조사마이신, 에리스로마이신, 록시스로마이신, 클라리스로마이신, 스피라마이신, 폴리믹신 B, 아지스로마이신, 텔리스로마이신, 퀴노프리스틴, 달포프리스틴, 클린다마이신, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 독시시클린, 미노시클린, 트리메토프림, 티로트리신, 설파메톡사졸, 설파메트롤, 니트로푸란토인, 로메플록사신, 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 플레록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 에녹사신, 포스미도마이신, 스파르플록사신, 메티실린, 티니다졸, 목시플록사신, 바노마이신, 테이코플라닌, 리네졸리드, 답토마이신, 리팜피신, 푸시딘산, 포스포마이신, 트로메타몰, 클로르암페니콜, 메트로니다졸, 콜리스틴, 무피로신, 바시트라신, 네오마이신, 네틸마이신, 티제시클린, 설파살라진, 설파디아진, 설파독신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 파사코나졸, 피리메타민, 트리메토프림, 암포테리신 B, 5-플루사이토신, 카스포펀진 및/또는 아니둘라펀진을 포함한다.
이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 아즈트레오남, 페니실린, 아민페니실린, 아실아미노페니실린, 이옥사졸일페니실린, 세파로스포린, 설타미실린, 포스포마이신, 글리코펩타이드, 예컨대 반코마이신과 테이코플라닌과 같은 글리코펩타이드, 폴리펩타이드, 예컨대 바시트라신, 콜리스틴, 그라미시딘, 폴리믹신 B, 티로트리신와 같은 세포벽 합성 저해제, 리보솜에서의 프로테인 합성 저해제 예컨대 아미노 글리코사이드-항생제라 불리는 아미노 글리코사이드 군으로부터의 항생제가 특히 바람직하다. 본 발명에 의한 코팅에 대해 특히 바람직한 아미노 글리코사이드 군은 스트렙토마이신, 네오마이신, 플라마이세틴, 파로모마이신, 리보스타마이신, 카나마아신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펙티노마이신, 하이그로마이신 B, 파로모마이신설페이트, 겐타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신, 아스트로마이신, 아프라마이신, 안사마이신, 예컨대 리팜피신, 게네티신과 같은 세포벽 합성 저해제가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 아미노 글리코사이드는 겐타마이신 (여러 종의 혼합물)과, 겐타마이신 B (베타마이신) 또는 겐타마이신 C과 같이 겐타마이신 군에 속하는 단일 화합물들이다. 약학적으로 사용되는 활성제는 거의 C형 겐타마이신이 배타적으로 함유되는 겐타마이신 류 군의 다수의 개별 화합물로 이루어진다. 이하에서 달리 지시되지 않는다면, 겐타마이신이라는 용어는 항상 이들 종류의 혼합물을 의미한다.
아미노 글리코사이드는 아미노 당- 및 시클로헥산 빌딩 블럭과 조합된 다당류 항생제의 군에 속한다. 배출은 주로 약 2시간의 짧은 반감기를 갖는 신장에 의해 행해진다.
추가로 바람직한 항생제는 답토마이신, 티게시클린, 클로르암페니콜, 독시시클린, 모노시클린, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 아지스로마이신, 클라리스로마이신, 에리스로마이신, 록시스로마이신, 달포프리스틴, 퀴누프리스틴, 클린다마이신, 리노마이신, 텔리스로마이신, 나르보마이신, 세토마이신 및 푸리딘산이다.
적어도 두 종류의 항생제의 조합이 본 발명의 코팅을 구성하는 것 역시 가능하다. 이들은 코팅의 한 층 내에 함께 존재할 수 있거나 또는 다른 층 위에 위치하는 분리된 층들 내에 배열되거나, 또는 보철물의 다른 영역에 도포될 수 있다.
항생제와 그 농도의 선택은 가장 흔하게는 코팅된 관내 삽입 인공물에 대해, 그리고 또한 치료될 환자의 알려진 비친화성과 관련하여 발생하는 감염에 따라 결정된다.
사용되는 항생제는 유기, 반 합성 (semi-synthetic) 및 합성 기원일 수 있다.
본 발명에 의한 활성제 코팅의 도움으로, 이식 후에 일어날 수 있는 문제점, 예컨대 재수술 비율, 그에 따른 엉덩이 관절 보철물과 같은 관내 삽입 인공물의 급속한 제거가 상당히 감소될 수 있다. 따라서, 그람 양성 유기체 및 그람 음성 장내균 및 비장내균에 의한 일차 감염은 이상적으로 예방되거나 적어도 수용가능한 형태로 최소화되어 신체가 소수의 남아있는 미생물을 성공적으로 다룰 수 있게 된다.
장내 관내 인공 삽입물은 단일하게 코팅되는 것이 바람직하다. 더욱이, 항생제와 식 (Ιa) 및/또는 (Ιb) 물질 중 적어도 하나가 관내 인공 삽입물 상에 존재할 경우 균일하게 분포되는 것이 바람직하다.
일반적으로 관내 인공 삽입물의 전체 활성제 코팅이 유익하다, 즉, 관내 인공 삽입물의 전체 표면이 코팅되는 것이 유익하다. 관내 인공 삽입물의 코팅은 또한 항생제와 식 (Ιa) 및/또는 (Ιb) 물질 중 적어도 하나의 혼합물과의 코팅의 효과가 균일하게 형성되지 않도록 조정되어 관내 인공 삽입물의 농도 구배가 생기도록 구배를 이용할 수도 있다. 따라서 항생제와 식 (Ιa) 및/또는 (Ιb) 물질의 더 높은 농도가 예를 들면 관내 인공 삽입물의 잔여 영역으로서 관내 인공 삽입물의 어떤 부분 또는 예컨대 중간 부분에서 도포될 수 있다.
또한 잔여 면적보다 더 높은 항생제 및 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질 농도가 관내 인공 삽입물의 일면 또는 일부에 도포될 수 있다.
"코팅" 또는 "활성제 코팅"이라는 용어는 관내 인공 삽입물의 표면 코팅 뿐 아니라 관내 인공 삽입물 위, 또는 그 사이 또는 그 내부의 폴드 (fold), 캐비티, 포어, 마이크로-니들 또는 다른 충전가능한 영역의 코팅까지 포함하는 것을 의도한다.
상기 표면은 또한 디설페이트화되거나 재아세틸화된 헤파린과 같은 반합성 헤파린 유도체 또는 N-카르복시메틸화되거나 또는 부분적으로 N-아세틸화된 키토산과 같은 키토산 유도체의 공유 결합적 고정화에 의해 도포되는 베이스코트로서의 혈액친화성 (hemocompatible) 층을 구비할 수 있다.
모든 관내 인공 삽입물은 그와 같은 코팅을 구비할 수 있다. 또한 관내 인공 삽입물을 부분적으로 코팅하는 것도 가능하다.
적어도 하나의 항생제 및 일반식 (Ιa) 또는 (Ιb)의 물질에, 하나 이상의 추가의 활성제, 바람직하게는 항염증물질, 항신생물 물질, 항신생혈관 물질, 항증식물질 또는 면역 억제 물질이 혼합될 수 있다.
이용가능한 소염물질, 항신생물질, 항신생혈관물질, 항증식물질 또는 항면역억제 물질은, 시롤리무스 (라파마이신), 에베롤리무스, 피메크롤리무스, 소마토스타틴, 타크롤리무스, 록시트로마이신, 두나이마이신, 이소마이신, 바필로마이신,에리트로마이신, 미데카마이신, 조사마이신, 콘카나마이신, 클라리트로마이신, 트롤레안도마이신, 폴리마아신, 세리바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 오토르바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 에토보시드, 테니포시드, 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 시클로포스파미드, 4-하이드록시옥시 시클로파미드 에스트라무스틴, 멜팔란, 베툴린산, 캄토텐신, 라파콜, β-라파콜, 포도필로톡신, 베툴린, 트롭포스파미드, 포도필산-2-에틸하이드라지드, 이포스파미드, 클로람부실, 벤다무스틴, 데카르바진, 부설판, 프로카르바진, 트레오설판, 트레모졸로미드, 티오테파, 다우노루비신, 독소루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 이다루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 메토트렉사이트, 플루다라빈, 플루다라빈-5'-디하이드로젠포스페이트, 모페부타존, 아세메타신, 디클로페낙, 로나졸락 답손, o-카르바모일페옥시아세트산, 리도카인, 케토프로펜, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 클로로퀸, 페니실라민, 하이드록시클로로퀸, 아우라노핀, 소듐 아우로티오말레이트, 옥사세프롤, 셀레콕시브, β-시토스테롤, 아데메티오닌, 미르테카인, 폴리도카놀, 노니바미드, 레보멘톨, 벤조카인, 아에신, 클라드리빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 시타라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 카페시타빈, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시플라틴, 옥살리플라틴, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸, 하이드록시우레아, 밀테포신, 펜토스타틴, 알데스레우킨, 트레티노인, 아스파라기나제, 페가스파라제, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 포르메스탄, 아미노글루테테미드, 아드리아마이신, 아지스로마이신, 스피라마이신, 세파란틴, SMC 증식저해제-2w, 에포틸론 A 및 B, 미톡산트론, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, c-myc 안티센스 , b-myc 안티센스 셀렉틴 (사이토킨 길항제), CETP 저해제, 카드헤린스, 사이토킨 저해제, COX-2 저해제, NFkB, 안지오펩틴, 시프로플록사신, 캄토테신, 플루오로블라스틴, 근육 세포 증식을 저해하는 모노클로날 항체, bFGF 길항제, 프로부콜, 프로스타글란딘, 엽산 및 그 유도체, 비타민 B 계열, 비타민 D 유도체, 예컨대 칼시포트리올 및 타칼시톨, 티모신 D-1, 푸마르산 및 그 유도체, 예컨대 디메틸 푸마레이트, IL-1 베타 저해제, 콜치신, NO 공여자, 예컨대 펜타에리트리틸테트라니트레이트 및 신도이민, S-니트로세이트 유도체, 타목시펜, 스타우로스포린, 베타-에스트라디올, 알파-에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 에티닐에스트라디올, 포스페스트롤, 메드록시프로게스트론, 에스트라디올시피오네이트, 에스트라디올벤조에이트, 트라닐라스트, 암 치료에 사용되는 카메바카우린 및 기타 테르페노이드, 베라파밀, 티로신 키나아제 저해제 (티르포스틴), 시클로스포린 A, 파클리탁셀 및 그 유도체, (6-a-하이드록시-파클리탁셀, 박카틴, 탁소테르 등, 천연물질 또는 합성으로 만들어진 아산화탄소 (MCS)의 매크로시클릭 올리고머 및 그 유도체, 몰그라모스팀 (rhuGM- CSF), 페진테르페론 a-2b, 나로그라스팀(r HuG-CSF), 필그라스팀, 마크로골, 다카르바진, 바실릭시맙, 다클리주맙, 엘립티신, D-24851 (칼비오쳄), 콜세미드, 사이토칼라신 AE, 인다노신, 노카다졸, S 100 단백질, PI-88, 멜라닌형성세포 자극 호르몬 (알파-MSH), 바시트라신, 비트로넥틴 수용체 길항제, 아젤라스틴, 구아니딜시클라제 자극제, 메탈로프로테나제-1 및 2 조직 저해제, 자유 핵산, 바이러스 전달제에 혼합된 핵산, DNA 및 RNA 단편, 플라스미노겐 활성제 저해제-1, 플라스미노겐 활성제 저해제-2, 안티센스 올리고뉴클레오티드, VEGF 저해제, IGF-1 중에서 언급된다. 항응고제, 예컨대 아르가트로반, 아스피린, 압식시맙, 합성 항티롬빈, 비발리루딘, 코우마딘, 에녹소파린, 헤모파린®(디설페이트화 및 N-재아세틸화된 헤파린), 조직 플라스미노겐 활성제, GPIIb / IIIa 혈소판막 수용체, 인자 Xa -저해제, 활성화된 단백질 C, 항체, 헤파린, 히루딘, r-히루딘, PPACK, 프로타민, 프로우로키나아제, 스트렙토키나아제, 와르파린, 우로키나아제, 혈관확장제, 예컨대 디피리다몰, 트라피딜, 니트로프루시드, PDGF 길항제, 예컨대 트리아졸로피리미딘 및 세라민, ACE 저해제, 예컨대 카프토프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 로사르탄, 티오프로테아제 저해제, 카스파제 저해제, 아폽토시스 저해제, 아폽토시스 조절제, 예를 들면 p65, NF-kB 및 Bcl-xL 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 프로스타시클린 바피프로스트, 알파-, 베타 및 감마-인터페론, 히스타민 길항제, 세로토닌 억제제, 할로푸지논, 니페디핀, 토코페롤, 트라니라스트, 몰시도민, 차 (tea) 폴리페놀, 에피카테친 갈레이트, 에피갈로카테친 갈레이트, 보스웰산 및 그 유도체, 레플루노미드, 아나킨라, 에타네르셉트, 설파살라진, 에토포시드, 시클록사실린, 테트라시클린, 트리암시놀론, 뮤타마이신, 프로카이니미드, 레틴산, 퀴니딘, 디소피리미드, 플레카이니드, 프로파페논, 소토롤, 아미도론 등도 수술 후 상태에 대한 긍정적인 영향을 갖는다. 기타 약물들은 스테로이드 (하이드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손), 비스테로이드제 (NSAIDS) 예컨대 페노프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 페닐부타존 등이다. 항바이러스제, 예컨대 아시클로비어, 간시클로비어 및 지도부딘 등도 이용된다. 다양한 항진균제가 이 분야에서 이용된다. 그 예에는 클로트리마졸, 플루시토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 테르비나핀 등이다. 또한 항염증 물질, 항신생물 물질, 항 신생혈관 물질, 항증식물질 및 면역억제 물질을 포함하는 추가 활성제 층은 본 발명의 화합물층의 위 또는 아래에 위치한다. 부가 활성제층은 순수한 약물로 이루어질 수도 있고, 부가적인 약물이 폴리머 코팅에 포함될 수도 있다. 해당 폴리머는 이하에서 나열한다. 활성제와 그 농도의 선택은 환자의 치료를 증진시켜야 할 필요가 있는 개별 증상 및 그로부터 비롯되는 요구에 따라 달라진다.
필요한 경우, 본 발명의 코팅은 존재하는 하부층 (기저층)에 도포될 수도 있다. 생체에 안전하거나 또는 생분해가능한 폴리머의 베이스 코팅 또는 칼슘 포스페이트 (예컨대 하이드록시아파타이트) 또는 세라믹 재료의 베이스 코팅이 바람직하다. 그와 같은 재료는 본 발명의 코팅에 혼합되거나 또는 본 발명의 코팅 위에 탑 코팅으로서 도포될 수도 있고, 상기 베이스 코팅 또는 상층 내에 항생제가 존재하거나 바람직하게는 분산된다.
코팅을 위한 추가적인 변형은 관내 인공 삽입물 재료에 항생제가 공유적으로 부착되어 영구한 항균 표면을 형성하는 것이다. 두 번째 단계에서 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물이 도포된다. 이 층은 적어도 하나의 추가 항생제를 함유할 수 있다. 이것은 관내 인공 삽입물 표면에 공유적으로 결합된 항생제 또는 제2 항생제일 수 있다. 여기서 항생제 또는 항생제 혼합물과 다른 활성제와의 조합은 개별적으로 조정되어 환자의 필요에 따라 실시되어야 한다.
베이스 코팅, 상층 또는 부가 활성제 층에서 포함되는 생분해가능한 폴리머는 폴리발레로락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락톤산, 폴리글리콜산, 폴리락타이드, 폴리글리콜리드, 폴리락타이드 및 폴리글리코리드의 코폴리머, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리하이드록시부티레이트-코-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리무수물, 예컨대 폴리말레 무수물, 폴리하이드록시메타크릴레이트, 피브린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤 디메틸아크릴레이트, 폴리-베타-말레산, 폴리카프로락톤부틸-아크릴레이트, 예컨대 올리고카프로락톤디올 및 올리고디옥산디올로부터의 멀티블록 폴리머, 폴리에스테르 멀티블록 폴리머, 예컨대 PEG 및 폴리(부틸렌텔레프탈레이트), 폴리피보토락톤, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜리드, 폴리(감마-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-코-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리트리메틸 카보네이트, 폴리이미노카보네이트, 폴리(N-비닐)-피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에스테라미드, 글리콜레이트화 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[p-카르복시페녹시)프로판], 폴리하이드록시펜타논산, 폴리무수물, 폴리에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드, 소프트 폴리우레탄, 골격 중 아미노산 잔기를 갖는 폴리우레탄, 폴리에테르에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 산화물, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르토에스테르와 그들의 코폴리머, 리피드, 카라게난, 피브리노겐, 전분, 콜라겐, 단백질계 폴리머, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인, 변성 제인, 폴리하이드록시알카노에이트, 펙트산, 악틴산, 변성 및 비변성 피브린 및 카세인, 카르복시메틸 설페이트, 알부민, 또한 히알루론산, 헤파란 설페이트, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란, 베타-시클로덱스트린 및 PEG와 폴리프로필렌글리콜과의 코폴리머, 구미 아라비쿰, 구아르, 젤라틴, 콜라겐, 콜라겐-N-하이드록시숙신이미드, 리피드, 포스포리피드, 상술한 물질의 변성물 및 코폴리머 및/또는 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
베이스 코팅, 상층 또는 부가 활성제층에 포함되는 생분해성 폴리머는 폴리아크릴산 및 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌 아민, 폴리이미드, 포리카보네이트, 폴리카보우레탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐에테르, 폴리비닐아렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로-에틸렌, 폴리우레탄, 폴리올레핀 엘라스토머, 폴리이소부틸렌, EPDM 검, 플루오로실리콘, 카르복시메틸 키토산, 폴리에틸렌 텔레프탈레이트, 폴리발레레이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 레이온, 레이온 트리아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 에틸 비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리설폰, 에폭시 수지, ABS 수지, EPDM 검, 실리콘, 예컨대 폴리실록산, 폴리비닐 할로겐 및 코폴리머, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 트리아세테이트, 키토산 및 이들의 코폴리머 및/또는 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 의한 관내 인공 삽입물은 다음 원리에 의한 코팅 방법을 이용하여 제조될 수 있다:
a. 코팅되지 않은 관내 인공 삽입물 또는 베이스 코팅을 구비한 관내 인공 삽입물을 제공하고,
b. 적어도 하나의 항생물질 및 일반식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질을 포함하는 코팅 용액으로 표면을 실질적으로 완전히 코팅하는 단계.
본 발명에 의한 관내 인공 삽입물을 적어도 하나의 항생물질 및 일반식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질을 포함하는 코팅 용액으로 코팅하고, 용매를 증발 또는 제거한 후, 항생물질을 방출하는 항 염증 및 살균 제제가 얻어지며, 이 제제는 친수성 활성제의 용도를 소수성 계로까지 확장한다.
관내 인공 삽입물, 바람직하게는 뼈 또는 조직과 접촉하게 될 골 접촉 임플란트의 표면은 코팅된다. 임플란트의 대응 표면, 즉 임플란트의 다른 표면과 접촉하거나 접촉할 수 있는 임플란트의 표면은 본 발명에 의한 코팅을 필요로 하지 않는다. "대응 표면적"이라는 용어는 당업자에게 알려져 있다. 대응 표면의 예는 온레이 (onlay)와 접촉할 수 있는 인공 추간판 임플란트의 경골 성분의 표면이다.
전형적으로 코팅 공정은 1회, 또는 2회 또는 3회 반복될 것이지만, 필수적인 것은 아니다. 또한, 관내 인공 삽입물 상에 항생물질 및 일반식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질의 필요한 양을 도포하기 위해 단일 코팅 공정으로 충분할 수도 있다.
코팅은 가열 또는 능동 진공 도포 또는 기체류에 의해 건조될 수 있다. 여기서 사용된 용액이라는 용어는 에멀전 또는 분산물을 의미하는 것이며, 투명하고, 균질한 용액만으로 제한되는 것은 아니다.
항생물질 및 일반식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질과 그 유도체의 혼합물의 용매로서는, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 헥산, 아세톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, DMSO 또는 이들 서로 간의 혼합물 또는 물과의 혼합물이 사용될 수 있다.
항생물질 및 일반식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질의 혼합물에 매트릭스로서 추가의 비폴리머 보조제가 부가될 수도 있다. 예를 들면 코팅 특성을 향상시키는 생물학적으로 양립가능한 유기 화합물과, 조영제 또는 조영제 유사체가 적절할 수 있다. 그러나, 적어도 하나의 항생물질 및 적어도 하나의 일반식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질은 폴리머를 포함하지 않는 경우가 바람직하다.
코팅이 스프레이 (spray), 딥 (dip), 브러쉬 (brush), 스패터 (spatter), 드래그 (drag), 스레드 드레그 (thread drag), 롤 및/또는 피펫팅 법에 의해 도포될 수 있고, 공정 상의 관점에서 일반적으로 사용, 즉 임의의 형태의 표면에 적용될 수 있다.
여기서 사용된 "코팅 용액"이라는 용어는, 적어도 하나의 항생제 조성물과, 적어도 하나의 일반식 (Ia) 및/또는 (Ib) 및, 및/또는 그 유도체 및 그 용매 또는 용매 혼합물 및/또는 추가 첨가제의 혼합물로서, 실제의 용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀전을 의미하는 것이다. "용액"이라는 용어는 그 밀도가 광범위하게 변화될 수 있는 액체 혼합물을 나타내기 위한 의도 역시 포함한다.
"혼합물" 또는 "혼합"이라는 용어는, 코팅 조성물 내에 존재하는, 적어도 두 개의 화합물의 조합을 의미한다. 두 개의 화합물의 혼합물에서, 새로운 화합물은 만들어지지 않는다. 그렇지만, 여기서 사용된 용어 "혼합물"의 정의는 적어도 두 개의 화합물의 조합으로부터의 새로운 화합물의 형성까지도 포함한다. 따라서 적어도 두 개의 화합물 간의 화학 반응은 명백하게 포함된다. 혼합물은 뱃치, 합금, 폴리머, 코폴리머, 복합물, 스폰지, 폼 (foam), 용액, 서스펜션, 에멀전 또는 분산물일 수 있다. 특히, 하나의 상으로 이루어지는 균질 혼합물 또는 두 개 이상의 상의 불균질 혼합물일 수 있다. "혼합물" 또는 "혼합"이라는 용어의 정의는 혼합물 내에서 더 이상 그 출발 물질로 분리되지 않는 화합물과 원래의 특성을 상실하고 새로운 특성을 획득한 화합물도 명백하게 포함한다. 또한 혼합물 내에서의 화합물들은 서로가 이온성 결합, 공유 결합, 반데르발스 결합 또는 수소 결합에 의해 연결된다.
일반적으로, 코팅될 관내 인공 삽입물의 표면 cm2 당 1 ㎍ 내지 500 ㎍ 양, 바람직하게는 표면 cm2 당 10 ㎍ 내지 200 ㎍ 양, 더욱 바람직하게는 표면 cm2 당 20 ㎍ 내지 100 ㎍ 양의 항생제가 적용된다. 관내 인공 삽입물 당 바람직하게는 0.5 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 3 내지 200 mg의 항생제가 관내 인공 삽입물에 적용된다. 그러나, 이것은 코팅된 관내 인공 삽입물의 크기와, 코팅될 관내 인공 삽입물의 종류, 표면 질감 및 사용된 항생물질에 따라 크게 달라진다. 적어도 하나의 일반식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질에 대한 적어도 하나의 항생물질의 비율은 바람직하게는 3:1 내지 1:10, 특히 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다.
관내 인공 삽입물은 일반적으로 임플란트이고, 이것은 손상된 신체의 전체 또는 일부를 대체하여 신체 내에 영구적으로 남는다. 여기서 사용된 "관내 인공 삽입물"이라는 용어는, 인공 보철물 뿐 아니라, 영구적으로 체 내에 유지되는 것은 아니지만 연장된 기간 (적어도 수 일의 범위) 동안 체 내에 유지되는 임플란트를 포함한다. 따라서 본 발명에 의한 관내 인공 삽입물의 예시적이며, 비제한적인 목록은 치아 임플란트, 심박 조율기, 스텐트, 혈관 이식편, 뇌 조율기, 인공 심장, 포트 카테터, 정형외과용 임플란트, 안과 임플란트, 예컨대 시각 임플란트, 망막, 유리체 또는 각막, 두개골 재건, 골 대체물, 음경 임플란트, 인공 괄약근, 카테터, 요도 카테터, 호흡관, 정맥 카테터 및 캐뉼라를 포함한다. 특히 바람직한 것은 골격 분야에서 사용되는 정형외과용 임플란트이다.
정형외과용 임플란트의 예로는 다음을 들 수 있다: 척추 임플란트, 엉덩이 관절 임플란트, 엉덩이 소켓, 어깨관절 임플란트, 팔꿈치 임플란트, 손가락 관절 임플란트, 발목 임플란트, 발가락 관절 임플란트, 무릎 임플란트, 거골하 관절 임플란트, 손목 임플란트 또는 범용 관절 임플란트, 뼈 융합용 임플란트, 요골두 임플란트, 척추경 나사, 임플란트의 앵커핀 또는 임플란트용 앵커핀, 두개골 임플란트, 앵글 임플란트, 쇄기꼴 뼈 (bone wedge), 골 나사, 척추간 임플란트, 예컨대 케이지 또는 인공 디스트 또는 융추 이격 장치 (spinous process distractor), 경피적 척추후굴풍선복원술 (kyphoplasty)용 뼈 풍선, 골절술 (근위 경골 골절술)용 임플란트, 중족골 수술, 후족부 수술 또는 뼈를 연결하거나 또는 적어도 부분적으로 뼈 안으로 삽입되는 범용 임플란트. 특히 바람직한 정형외과용 임플란트는 관절 임플란트, 특히 엉덩이 관절 임플란트이다. 엉덩이 관절 임플란트는 헤드 보철물과 축 보철물 (보철물 스템 또는 대퇴골 축) 모두와, 비구 (acetabular) 컵 보철물일 수 있다.
상술한 임플란트는 통상 전적으로 경질 재료, 특히 금속 또는 금속 합금, 예컨대, 티타늄, 지르코늄, 산화 지르코늄, 하프늄, 백금, 로듐, 니오븀, 외과 스테인레스강, CoCr-강 (코발트-크롬), 탄탈륨으로 이루어지며, 또한 섬유 강화 플라스틱 (해당 매트릭스와 유리 섬유 또는 탄소 섬유)로 만들어질 수도 있다. 더욱이, 알류미늄과 같은 금속, 의료 강 및/또는 금이 금속 합금에 부가될 수도 있다.
관내 인공 삽입물은 일반적으로 적용 분야에 따라 크게 달라질 수 있는 생체 적합성 재료로 만들어진다. 코팅될 관내 인공 삽입물의 표면은 친수성 또는 소수성일 수 있으며, 거칠거나 매끈할 수 있고, 미세공성 또는 매크로 다공성 구조일 수 있으며, 그 밖의 가공된 표면이 적절할 수 있다. 또한 관내 인공 삽입물은 본 발명에 의한 코팅의 도포 전에 (베이스 코팅으로) 이미 코팅될 수도 있으며, 또한 어떤 다른 형태로 사전 코팅될 수 있다.
상술한 임플란트는 또한 경화를 위해 세라믹 코팅을 가질 수 있고, 그 위에 본 발명의 코팅이 도포된다.
또한, 다음 형태의 코팅 방법이 본 문제를 매우 잘 해결할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
관내 인공 삽입물의 코팅을 위한 방법은 다음 단계를 포함한다.
a) 코팅되지 않거나 또는 코팅된 관내 인공 삽입물을 제공하는 단계;
b) 적어도 하나의 용매 중에서 적어도 하나의 항생제 및 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질을 함유하는 코팅 용액을 제공하는 단계;
c) 스프레이, 디핑, 브러쉬, 페인트, 피펫팅, 증착 또는 비산(spattering)에 의해 코팅 용액을 도포하는 단계.
적어도 하나의 항생물질이 코팅 내에서 적어도 하나의 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질의 염으로서 존재하거나, 코팅 용액 내에서 적어도 하나의 항생물질과 적어도 하나의 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질이 음이온과 양이온으로서 존재하는 것이 바람직하다. 특히 항생물질 판토테네이트가 관내 인공삽입물의 코팅에 사용되는 것이 바람직하다.
이를 위해, 바람직하게는 관내 인공 삽입물 코팅을 위한 제1 단계는 바람직하게는 이온 교환에 의해 적어도 하나의 항생물질과 적어도 하나의 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 물질의 염을 제조하는 것이다. 이 염 용액은 선택적으로 추가의 보조제와 함께 코팅 용액으로서 사용된다.
실시예
실시예 1: 겐타마이신-펜타-도데실 설페이트의 제조
4.6 g의 소듐 도데실설페이트를 37.5 mL 증류수에 녹이고, 37.5 mL의 증류수 내의 2.5 g의 겐타마이신 설페이트의 제2 용액을 채웠다. 이 용액을 50 mL의 증류수로 희석하여 에멀전을 형성하고, 이로부터 침전이 가라앉았다. 얻어진 고체를 여과 건조하였다.
실시예 2: 겐타마이신-펜타-판토테네이트의 제조
2g의 겐타마이신 설페이트 및 3.3 g의 칼슘 디판토테네이트를 각각 35 mL의 탈이온수에 녹이고, 이들 용액에 추가의 35 mL의 물을 채웠다. 이 용액을 여과하고 50℃에서 회전 증발기에서 증발시켜 건조하고 침전된 고체를 메탄올에 용해시켰다. 이어서 메탄올 서스펜션을 원심분리하고 침전을 밤새 건조시켰다.
실시예 3: 토브라마이신-펜타-판토테네이트의 제조
2 g의 토브라마이신 설페이트와 3.3 g의 칼슘 디판토테네이트를 각각 25 mL의 탈이온수에 녹였다. 이어서 이들 용액에 추가로 25 mL의 물을 더 채웠다. 얻어진 용액을 여과하고 회전 증발기에서 증발시켜 건조하고, 침전된 고체를 메탄올에 녹이고, 원심 분리 후 회전 증발기에서 증발하여 건조하였다. 얻어진 고체를 밤새 건조하였다.
실시예 4: 토브라마이신-펜타-도데실 설페이트의 제조
4.6 g의 소듐 도데실 설페이트를 37.5 mL의 증류수에 용해시키고, 2g의 토브라마이신 설페이트를 37.5 mL의 증류수에 용해시킨 제2 용액으로 채웠다. 이 용액을 50 mL의 증류수로 희석하여 에멀전을 얻고, 그로부터 침전이 얻어졌다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하였다.
실시예 5: 이온 교환에 의한 자유 염기로서 겐타마이신의 제조
1 g의 겐타마이신 설페이트를 25 mL의 탈이온수에 녹이고, 0.26 g의 칼슘 하이드록사이드를 부가하였다. 우유빛 서스펜션을 여과하고, 여과된 용액을 증발시켜 건조하였다. 플라스크 내의 잔류물을 메탄올에 녹이고, 증발시켜 건조하였다. 설페이트가 없는 겐타마이신이 플라스크 내에 맑고, 겔 형태의 무정형 물질로서 존재한다.
실시예 6 : 음이온 교환기를 이용한 이온 교환에 의한 겐타마이신 (자유 염기)의 제조
5 g의 겐타마이신 설페이트를 10 mL의 탈이온수에 용해시키고, 음이온 이온 교환 수지 "Dowex 1 x 2, 강염기성, Cl- 형, 50-100 메쉬"로 채워진 컬럼을 통과시켰다. 용출액을 수집하고 증발 건조하였다. 디설페이트화된 겐타마이신을 건조하였다. 그 전에 수지를 탈이온수로 세정하고, 4% 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 탈이온수로 제정하여 중성화하였다. 중성으로 세정된 수지를 질산은 용액으로 분석하여 염화물이 없음을 확인하고 다시 탈이온수로 세정하였다.
실시예 7 : 토브라마이신 펜타-덱스판테놀의 제조
2.2 g의 덱스판테놀을 75 mL 메탄올에 용해하고, 1 g의 토브라마이신 (자유염기로서, 실시예 5 참조)를 용액에 가하였다. 이어서, 용액을 증발건조하였다.
실시예 8 : 겐타마이신 펜타-덱스판테놀의 제조
2 g의 겐타마이신 설페이트를 25 mL의 탈이온수에 녹이고, 수용액에 0.5 g 의 칼슘 하이드록사이드를 가하였다. 얻어진 우윳빛 서스펜션을 증발 건조하였다. 플라스크 내의 잔류물을 메탄올에 녹이고, 여과하고 여과물을 증발 건조하였다. 설페이트가 없는 겐타마이신이 투명하고, 겔 형태의 무정형 물질로서 존재한다. 2.2 g의 덱스판테놀을 75 mL의 메탄올에 용해시키고, 자유 염기인 1 g의 겐타마이신을 가하고 증발 건조하였다.
실시예 9 : 클로르헥시딘 디판토테네이트의 제조
칼슘 디판토테네이트를 0.5 M 황산에 가하고, 수용성 판토텐산 용액을 증발 건조하였다. 플라스크 내의 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 다시 증발 건조하였다. 그 다음, 건조된 판토텐산을 칭량하고 75 mL의 메탄올에 용해하고, 판토텐산과 클로르헥시딘이 2:1이 되도록 클로르헥시딘 (자유 염기)로 처리하고 증발 건조하였다.
클로르헥시딘 디판토테네이트는 깨지기 쉬운 백색 고체로서 결정화되었다. 화학량론 비 2:1이 HPLC에 의해 정확하게 검출되었다.
실시예 10 : HPLC 분석에 의한 아미노글리코사이드의 검출
여기에서 겐타마이신 설페이트와 겐타마이신-펜타-판토테네이트의 검출을 예로서 설명한다. 시약을 함유하는 오르소-프탈알데히드로 겐타마이신 설페이트와 겐타마이신-펜타-판토테네이트를 염색하였다,
100 ㎕의 아미노 글리코사이드 함유 샘플을 HPLC 바이알에 위치시키고, 240 ㎕의 메탄올과 혼합하였다. 그 다음, 160 ㎕의 유도체화 시약을 가하였다. 샘플을 20분 동안 건조 오븐 내에서 60℃에서 가열하고, 측정하였다.
Figure 112013083304837-pct00010
Figure 112013083304837-pct00011
실시예 11: 겐타마이신-펜타-판토테네이트에 의한 미소공성 티타늄 표면의 딥 코팅
서로 다른 질량 퍼센트 (10%, 12.5%, 15%, 17.5% 및 20%)를 갖는 겐타마이신-펜타-판토테네이트의 에탄올 용액을 제조하였다. 이어서, 미소공성 표면을 갖는 티타늄 시험 샘플을 상기 용액에 침지하고, 코팅 용액으로부터 제거한 후 건조하였다. 추출 속도의 증가에 의해 시험 샘플 상의 코팅 질량도 증가한다는 것이 밝혀졌다 (도 1). 또한, 시험 샘플의 질량은 반복되는 디핑 단계에 의해 유의하게 증가한다는 점 역시 밝혀졌다 (도 2).
실시예 12. 무수 겐타마이신-펜타-판토테네이트의 제조
1.65 g 칼슘 디판토테네이트를 실온에서 25 mL DMSO에 용해시키고, 1 g 겐타마이신 설페이트를 부가하였다. 약간 탁한 용액을 여과하고 75 mL 아세톤으로 침전시켰다. 침전된 고체를 25 mL 에탄올에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 얻어진 고체를 밤새 추가 건조하였다.
실시예 13. 에탄올 겐타마이신-펜타-판토테네이트 용액에 의한 스프레이 코팅
겐타마이신-펜타-판토테네이트를 거친 티타늄 표면에 스프레이한다. 이를 위해 공칭 표면적 3.85 cm2 를 갖는 거친 표면의 원통형 티타늄의 시험 샘플을 다음 파라미터들을 고려하여 서로 다른 스프레이 시간 동안 코팅하였다.
스프레이 간격: 15 s
건조 간격: 30 s
스프레이 용액: 0.6% 에탄올 겐타마이신-펜타-판토테네이트
Figure 112013083304837-pct00012
표면 상에 균일한 무정형 코팅이 형성되었고, 이는 전자 현미경으로 매우 뚜렷하게 볼 수 있다 (도 3).
실시예 14. 답토마이신 또는 반코마이신과 조합한 겐타마이신-펜타-판토테네이트의 관내 인공 삽입물의 코팅
0.6% 에탄올 겐타마이신-펜타-판토테네이트를 0.5% 에탄올 답토마이신 (또는 반코마이신) 용액 (1:1, v/v)과 혼합하고, 의료용 스테인레스강으로 만들어진 엉덩이 관절 보철물 상에 고르게 스프레이하였다. 상기 코팅은 보철물 표면 상에 직접 위치하거나, 또는 예시적으로 생분해가능하거나 또는 생체안정성이 있는 폴리머 또는 하이드록시아파타이트로 코팅된 보철물 표면 상에 도포된다.
실시예 15. 겐타마이신-펜타-판토테네이트에 의한 관내 인공 삽입물의 코팅 및 부가 활성제 층에 의한 코팅의 예로서 다공성 폴리설폰 상층
실험 12에 의해 제조된 겐타마이신-펜타-판토테네이트를 무릎 보철물에 20% 에탄올 용액으로서 피펫팅하였다. 용매의 증발 후에, 추가 단계로서, 폴리설폰/PVP 용액 (예를 들면, 0.80% PS, 0.08% PVP, 또는 예컨대 클로로포름 중에서 0.84% PS, 0.04% PVP)을 스프레이에 의해 도포하였다. 겐마타이신 또는 다른 물질, 예컨대 반코마이신, 후시딘산, 리팜피신 등과 같은 다른 항생제 또는 팍크리탁셀, 라파마이신과 같은 다른 약물이 폴리설폰 스프레이 용액에 부가될 수 있다.
상기 부가 활성제 코팅을 위해 적절한 스프레이 용액은:
스프레이 용액 : 클로로포름 중의 0.58 % PS, 0.22 % 심바스타틴, 0.08 % PVP
스프레이 용액 : 클로로포름 중의 0.58 % PS, 0.08 % PVP, 0.22 % 파크리탁셀
스프레이 용액 : 클로로포름 중의 0.62 % PS, 0.22 % 심바스타틴, 0.04 % PVP
스프레이 용액 : 클로로포름 중의 0.66 % PS, 0.22 % 심바스타틴
스프레이 용액: 아세톤 중의 0.66 % PS, 0.22 % 파크리탁셀
스프레이 용액: 클로로포름 중의 0.66 % PS, 0.22 % 17-b-에스트라디올
스프레이 용액: 클로로포름 중의 0.66 % PS, 0.22 % 트라피딜
스프레이 용액: 클로로포름 중의 0.62 % PS, 0.22 % 아미카신, 0.04 % PVP
스프레이 용액: 에탄올 중의 0.62 % PS, 0.22 % 겐타마이신, 0.04 % PVP
실시예 16 : 아미노 글리코사이드 판토테네이트 및 생분해성 폴리머성 상층에 의한 관내 인공 삽입물의 코팅
제조예 8 또는 12에 의해 제조된 아미노 글리코사이드 판토테네이트를 피펫팅에 의해 스텐트에 의해 도포하였다.
이어서, 생분해성 폴리머층을 실시예 15와 동일하게 도포하였다. 이하에서, 적절한 스프레이 용액의 예가 언급된다.
스프레이 용액: 19.8 mg 폴리락티드와 6.6 mg 탁솔에 3 g이 될 때까지 클로로포름을 채운다.
스프레이 용액: 145.2 mg 폴리락티드와 48.4 mg 파라마이신에 22 g이 될 때까지 클로로포름을 채운다.
스프레이 용액: 22 mg 폴리락티드와 22 mg의 친수성 활성제를 칭량하고, 20g이 될 때까지 클로로포름을 채운다.
스프레이 용액: 176 mg 폴리락티드 글리콜리드를 칭량하고 20g이 될 때까지 클로로포름을 채운다.
스프레이 용액: 22 mg 폴리락티드 글리콜리드와 22 mg 카나마이신을 칭량하고 22 g이 될 때까지 클로로포름을 채운다.
실시예 17. 폴리머/항생제 판토테네이트 혼합물에 의한 관내 인공 삽입물의 연속 코팅
폴리우레탄을 THF에 용해시켜 14% 용액을 얻고, 선택된 항생제 판토테네이트와 혼합하여 상기 용액이 30 중량%의 활성제를 함유하도록 하였다. 이 용액을 THF 또는 클로로포름으로 10%로 희석하고, 침지, 스프레이 또는 피펫팅으로 관내 인공 삽입물에 도포하였다.
실시예 18. 피펫팅을 이용한 토브라마이신 판토테네이트에 의한 카테터 코팅
이를 위해, 실험 7에 의해 10% 에탄올 용액으로서 제조된 토브라마이신 판토테네이트를 카테터 표면에 피펫팅에 의해 균일하게 분포하고, 건조하였다.
실시예 19. 세포 독성 시험을 위한 피펫팅에 의한 티타늄 실린더의 코팅
티타늄 실린더의 외부 표면을 에탄올 겐타마이신-펜타-판토테네이트 용액 (w = 10%)으로 코팅하였다.
Figure 112013083304837-pct00013
실시예 20. 증식 시험을 위한 피펫팅을 이용한 티타늄 실린더의 코팅
티타늄 실린더의 외부 표면을 에탄올 겐타마이신-펜타-판토테네이트 용액으로 피펫팅을 이용하여 코팅하였다 (1% w).
Figure 112013083304837-pct00014
실시예 21. 겐타마이신-펜타-판토테네이트에 의한 엉덩이 보철물의 코팅 샘플에 대한 투여량 결정
이 실험은 겐타마이신 판토테이트/cm2의 부하량을 결정하기 위한 것으로서, 이는 충분한 항박테리아 활성의 하한 및 상한을 나타내며, 또한 코팅된 임플란트 부근의 세포에 대해 세포 독성 효과 없이 사용될 수 있는 양이다. 이를 위해, 거칠게 블라스트된 티타늄 실린더를 서로 다른 양의 에탄올 겐타마이신-5-판토테네이트로 피펫팅에 의해 코팅하였고, 건조 후 코팅량을 칭량하였다. 코팅된 티타늄 튜브는 γ-멸균되었다.
시험 샘플 상의 코팅 량의 상한 및 하한의 근사 값이 순수한 물질로서 겐타마이신의 세포 독성의 공지된 데이터를 이용하여 도출되었다. 이를 위해 스타피로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus ) 균주에 대해 부분적으로 내성인 하한값은 최소 저해 농도 64 ㎍/mL (Alt et al., 2004)로 나타났다. 겐타마이신 판토테네이트 cm2로의 변환은 하한으로서 수학적으로 필요로 되는 최소량 28 ㎍/cm2 으로 나타났다. 샘플의 상한은 겐타마이신 설페이트의 세포 독성의 실험적으로 특정된 데이터와 함께 모델 계산에 의해 결정되었다. 결정된 데이터에 의해, 안전한 것으로 분류된 최대 873 ㎍/cm2이 계산되었지만, 이는 겐타마이신 판토테네이트가 즉시 그리고 완전하게 방출되는 최악의 경우를 가정한 것이다.
Figure 112013083304837-pct00015
실시예 22. 항균 활성 시험
원통형 티타늄 시험 샘플의 겐타마이신-펜타-판토테네이트 코팅을 물 6 mL 로 제거하고 (추출 부피는 임플란트와 샘플 표면적 30 cm2를 갖는 뼈 사이의 바람직하지 않게 높은 액체 컬럼에 따라 계산되었다), 30-35℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, 스타피로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus ) (ATCC 6538)에 대한 최소 저해 농도 (MIC)를 DIN 58940 (Part 7)에 따라 일련의 희석 시리즈에 대해 결정하였다.
Figure 112013083304837-pct00016
문헌으로부터 계산된 최저 농도에서도 최소 저해 농도 (MIC)가 얻어진다는 것이 밝혀졌다.
실시예 23. 세포 독성 부작용을 피하기 위한 겐타마이신-펜타-판토테네이트의 최대 허용 투여량의 결정 (상한)
세포 배양 배지에 의한 티타늄으로 만들어진 원통형 시험 샘플의 겐타마이신-펜타-판토테네이트 코팅의 추출 후 24시간 경과 후, 37℃에서 68시간 동안 L929 세포에 의해 추출물을 배양하고, 샘플의 단백질 함량을 비색 시험으로 결정하였다. 이로 인해 배양 중 세포의 증식이 있음을 확인할 수 있다.
Figure 112013083304837-pct00017
실시예 24. 겐타마이신 판토테네이트의 실시예와 겐타마이신 팔미테이트 코팅된 티탄 샘플을 이용한 용출 실험
그러므로, 샘플은 2 mL 탈염수 내에 제공되고 정적인 수성 시스템 내에서 일정 시간 동안 37℃에서 유지된다. 고정된 시간에, 각각 50 ㎕의 샘플 부피를 취한다. 샘플 중 항생 물질 양의 결정은 닌히드린 색채 반응으로 이루어졌다. 분량 결정을 위한 이 방법은 아미노 글리코사이드 겐타마이신의 구조의 예로서 대표적으로 하기에 나타낸 바와 같은 아미노기를 갖는 모든 항생물질에 대해 적용가능하다.
Figure 112013083304837-pct00018
실시예 25. 겐타마이신 설페이트, 팔미트산, 살리실산 및 벤조산과 비교한 칼슘 판토테네이트의 인 비트로 세포 독성
세포 독성 효과가 관련된 유효 DIN 및 ISO 기준에 따라 서로 다른 6개의 농도에 대해 68-72 시간의 배양 기간 후 L929 세포주의 생장 저해에 대해 시험되었다. DMEM 10% FCS가 네거티브 대조군으로 사용되었고, DMEM 10% FCS 중의 5% DMSO가 포지티브 대조군으로 사용되었다.
Figure 112013083304837-pct00019
실시예 26. 독시클린-디-판토테네이트의 제조
50 mL 50% 에탄올 용액 중의 3.5 g 독시클린 하이드로클로라이드 헤미에탄올레이트 (머크)와, 36 mL 탈이온수 중에 용해된 3.3 g 칼슘 판토테네이트를 각각 서로에 대해 가하고, 추가로 35 mL의 물을 혼합하였다. 이 용액을 여과하고 50℃에서 회전 증발기 내에서 증발 건조하여 침전된 고체를 메탄올 중에 취하였다. 메탄올 서스펜션을 원심분리하여 침전물을 밤새 건조하였다.
실시예 27. 테트라시클린-모노-판토테네이트의 제조
탈이온수 중의 50% 에탄올 용액 50 mL 중의 3.5 g 테트라시클린 하이드로클로라이드 (머크)와, 35 mL 탈이온수 중에 용해된 1.7 g 칼슘 디판토테네이트를 각각 서로에 대해 가하고, 추가로 35 mL의 물과 혼합하였다. 이 용액을 여과하고 50℃에서 회전 증발기 내에서 증발 건조하여 침전된 고체를 메탄올 중에 취하였다. 메탄올 서스펜션을 원심분리하여 침전물을 밤새 건조하였다.
실시예 28. 미노시클린-모노-판토테네이트의 제조
탈이온 수 중의 50% 에탄올 용액 50 mL 중의 3.3 g 미노시클린 하이드로클로라이드 (시그마 알드리치)와, 35 mL 탈이온수 중에 용해된 1.7 g 칼슘 판토테네이트를 각각 서로에 대해 가하고, 추가로 35 mL의 물을 혼합하였다. 이 용액을 여과하고 50℃에서 회전 증발기 내에서 증발 건조하여 침전된 고체를 메탄올 중에 취하였다. 메탄올 서스펜션을 원심분리하여 침전물을 밤새 건조하였다.
실시예 29. 클린다마이신-모노-판토테네이트의 제조
탈이온 수 중의 50% 에탄올 용액 50 mL 중의 3.3 g 클린다마이신 하이드로클로라이드 (시그마 알드리치)와, 35 mL 탈이온수 중에 용해된 1.7 g 칼슘 판토테네이트를 각각 서로에 대해 가하고, 추가로 35 mL의 물을 혼합하였다. 이 용액을 여과하고 50℃에서 회전 증발기 내에서 증발 건조하여 침전된 고체를 메탄올 중에 취하였다. 메탄올 서스펜션을 원심분리하여 침전물을 밤새 건조하였다.
실시예 30. 무수 테트라시클린-모노-판토테네이트의 제조
1.65 g의 칼슘 디판토테네이트를 실온에서 25 mL DMSO에 용해시키고, 3 g의 테트라시클린 하이드로클라이드를 가하였다. 약간 탁한 용액을 여과하고 75 mL 아세톤으로 침전시켰다. 침전된 고체를 25 mL 에탄올로 취하고, 증발 건조하였다. 얻어진 고체를 밤새 추가 건조하였다.
실시예 31. 이온 교환에 의한 자유 염기로서의 테트라시클린의 제조
1 g의 테트라시클린 하이드로클로라이드를 25 mL의 탈이온수에 용해시키고, 0.26 g의 테트라시클린 하이드로클로라이드를 가하였다. 우윳빛 서스펜션을 증발 건조하였다. 플라스크 내의 잔류물을 에탄올로 취하고, 얻어진 서스펜션을 여과하고 여과물을 농축 건조하였다. 클로라이드가 없는 테트라시클린이 플라스크 내에 황색 무정형 고체로서 잔존한다.
실시예 32. 이온 교환에 의한 자유 염기로서의 독시시클린의 제조
1 g의 독시시클린 하이드로클로라이드 헤미에탄올레이트를 25 mL의 탈이온수에 녹이고, 0.26 g의 칼슘 하이드록시드를 가하였다. 우윳빛 서스펜션을 증발 건조하였다. 플라스크 내의 잔류물을 에탄올로 취하고, 얻어진 서스펜션을 여과하고, 여과물을 농축 건조하였다. 클로라이드가 없는 독시클린이 황색 무정형 고체로서 플라즈크 내에 잔존한다.
실시예 33. 테트라시클린-모노-덱스판테놀의 제조
2.2 g의 덱스판테놀을 75 mL의 메탄올에 용해시키고, 이어서 1 g의 테트라시클린 (자유 염기로서, 실시예 31 참조)을 용액에 부가하였다. 그 다음 용액을 증발 건조시켰다.
실시예 34. 독시시클린-모노- 덱스판테놀의 제조
2.2 g의 덱스판테놀을 75 mL의 메탄올에 용해시키고, 이어서 1 g의 독시시클린 (자유 염기로서, 실시예 32 참조)을 용액에 부가하였다. 그 다음 용액을 증발 건조시켰다.
실시예 35. 겐타마이신-펜타-판토텐산 메틸 에스테르의 제조
판토텐산 메틸 에스테르를 종래의 판토텐산과 메탄올의 유기 에스테르화에 따라 제조하였다. 2 g의 겐타마이신 설페이트를 25 mL의 탈이온수와 0.5 g의 칼슘 하이드록사이드의 수용액에 가하였다. 우윳빛 서스펜션을 얻었고 이를 증발 건조하였다. 플라스크 내의 잔류물을 메탄올로 취하고, 여과하고, 여과물을 증발 건조하였다. 설페이트가 없는 겐타마이신이 투명하고, 젤 형태의 무정형 물질로서 존재한다. 2.2 g의 판토텐산 메틸 에스테르를 75 mL의 메탄올에 용해시키고, 이 자유 염기 겐타마이신 1 g을 가하고, 증발 건조하였다.
실시예 36. 겐타마이신-펜타-판테닐 에틸 에테르의 제조
2 g의 겐타마이신 설페이트를 25 mL의 탈이온수에 용해시키고, 0.5 g의 칼슘 하이드록사이드를 수용액에 가하였다. 우윳빛 서스펜션이 얻어졌으며, 이를 증발 건조하였다. 플라스크 내의 잔류물을 메탄올로 취하고, 여과하고, 이어서 여과물을 농축 건조하였다. 설페이트가 없는 겐타마이신이 플라스크 내에 투명하고, 젤 형태의 무정형 고체로 존재한다. 2.2 g의 판테닐 에틸 에테르 (시그마 알드리치, 판토테닐 에틸 에테르로도 명명됨)를 75 mL의 메탄올에 용해시키고, 이 자유 염기 겐타마이신 1 g을 가하고 증발 건조하였다.
실시예 37. 겐타마이신-펜타-판테닐 트리아세테이트의 제조
덱스판테놀과 아세트산 무수물을 이용하여 US 6982346 B2 에 따라 판테닐 트리아세테이트를 합성하였다. 그 다음 25 mL의 탈이온수 중의 2 g의 겐타마이신 설페이트와 0.5 g의 칼슘 하이드록사이드를 수용액에 가하였다. 얻어진 우윳빛 서스펜션을 증발 건조하였다. 플라스크 내의 잔류물을 메탄올로 취하고, 여과시키고, 여과물을 증발 건조하였다. 설페이트가 없는 겐타마이신이 투명하고, 겔 형태의 무정형 물질로서 얻어진다. 2.8 g의 판테닐 트리아세테이트를 75 mL의 메탄올에 용해시키고, 1 g의 자유 염기 겐타마이신을 가하고 증발 건조하였다.
실시예 38. 겐타마이신-펜타-판테닐 모노아크릴레이트의 제조
덱스판테놀과 메틸 아크릴레이로부터 WO 2008053051에 따라 판테닐 모노아크릴레이트 (판토테닐 모노아크릴레이트라고도 함)를 합성하였다. 그 다음 25 mL의 탈이온수 중의 0.5 g의 겐타마이신 설페이트와 0.5 g의 칼슘 하이드록사이드를 수용액에 가하였다. 얻어진 우윳빛 서스펜션을 증발 건조하였다. 플라스크 내의 잔류물을 메탄올로 취하고, 여과시키고, 여과물을 증발 건조하였다. 설페이트가 없는 겐타마이신이 투명하고, 겔 형태의 무정형 물질로서 얻어진다. 2.2 g의 판테닐 모노아크릴레이트를 75 mL의 메탄올에 용해시키고, 1 g의 자유 염기 겐타마이신을 가하고 증발 건조하였다.
실시예 39. 테트라시클린-모노-판토테네이트에 의한 미소공성 앵커 핀의 딥 코팅
서로 다른 양 (10%, 12.5%, 15%, 17.5% 및 20%)을 가진 에탄올 테트라시클린 모노-판토테네이트 용액을 제조하였다. 시험 샘플 상의 코팅 질량은 추출 속도의 증가에 의해 증가된다는 것이 밝혀졌다. 또한, 시험 샘플 상의 코팅 양은 반복적인 디핑 시험에 의해 유의하게 증가한다는 것 역시 밝혀졌다. 더욱이, 디핑 단계당 막 두께는 테트라시클린-모노-판토테네이트 용액의 농도의 증가에 비례하여 증가한다는 것 역시 밝혀졌다.
실시예 40. 클린다마이신-모노-판토테네이트에 의한 미소공성 치아 보철물의 딥 코팅
서로 다른 양 (10%, 12.5%, 15%, 17.5% 및 20%)을 가진 에탄올 클린다마이신모노-판토테네이트 용액을 제조하였다. 시험 샘플 상의 코팅 질량은 추출 속도의 증가에 따라 증가한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 시험 샘플 상의 코팅 양은 반복적인 디핑 시험에 의해 유의하게 증가한다는 것 역시 밝혀졌다. 더욱이, 디핑 단계당 막 두께는 클린다마이신-모노-판토테네이트 용액 농도의 증가에 비례하여 증가한다는 것 역시 밝혀졌다.
실시예 41. 독시시클린-디-판토테네이트의 피펫팅에 의한 손가락 관절 임플란트의 코팅
이를 위해, 실험예 26에 따라 제조된 10% 에탄올 용액으로서 독시시클린-디-판토테네이트를 피펫팅에 의해 카테터 표면에 균일하게 분포시켰다.
실시예 42. 테트라시클린-모노-판토테네이트의 피펫핑에 의한 손가락 관절 임플란트의 코팅
이를 위해, 실험예 27에 따라 제조된 10% 에탄올 용액으로서의 테트라시클린 모노-판토테네이트를 피펫팅에 의해 카테터 표면 상에 균일하게 분포시켰다.
실시예 43. 에탄올 테트라시클릭 모노-덱스판테놀 용액에 의한 스프레이 코팅
테트라시클린 모노-덱스판테놀을 어깨 관절 임플란트의 거친 티타늄 표면 상에 스프레이하였다. 이를 위해, 어깨 관절 임플란트는 다음 파라미터들을 고려하여 서로 다른 스프레이 시간을 이용하여 코팅되었다.
스프레이 간격: 15 s
건조 간격: 30 s
스프레이 용액: 0.4% 에탄올 테트라시클린 모노-판테놀
Figure 112013083304837-pct00020
실시예 44. 에탄올 독시시클린-디-판토테네이트 용액에 의한 스프레이 코팅
독시시클린-디-덱스판테놀을 어깨 관절 임플란트의 거친 티타늄 표면 상에 스프레이하였다. 이를 위해, 어깨 관절 임플란트는 다음 파라미터들을 고려하여 서로 다른 스프레이 시간을 이용하여 코팅되었다.
스프레이 간격: 15 s
건조 간격: 30 s
스프레이 용액: 0.4% 에탄올 독시시클린 모노-판테놀
Figure 112013083304837-pct00021
실시예 45. 에탄올 미노시클린-모노-판토테네이트 용액에 의한 스프레이 코팅
모노시클린-모노-판토테네이트를 어깨 관절 임플란트의 거친 티타늄 표면 상에 스프레이하였다. 이를 위해, 어깨 관절 임플란트는 다음 파라미터들을 고려하여 서로 다른 스프레이 시간을 이용하여 코팅되었다.
스프레이 간격: 15 s
건조 간격: 30 s
스프레이 용액: 0.4% 에탄올 미노시클린-모노-판테놀
Figure 112013083304837-pct00022
실시예 46. 겐타마이신-펜타-판토텐산 메틸 에스테르에 의한 추간판 임플란트의 코팅
겐타마이신-펜타-판토텐산 메틸 에스테르를 먼저 에탄올에 용해시켜 15% 용액을 형성하였다. 이 코팅 용액을 미리 하이드록시아타파이트층을 구비한 티타늄으로 만들어진 추간판 임플란트에 스프레이 하였다. 이 추간판 임플란트를, 실온에서 적어도 4시간 동안 장축 둘레를 천천히 회전시켜 건조하였다. 그 다음 제2 스프레이 단계 후, 밤새 건조하였다.
실시예 47. 겐타마이신-펜타-판테닐 에틸 에테르에 의한 치아 임플란트의 코팅
겐타마이신-펜타-판테닐 에틸 에테르를 에탄올에 용해시켜 4% 용액을 얻었다. 턱 안의 임플란트용인 산화 지르코늄 세라믹으로 만들어진 나사 임플란트를 이 용액으로 스프레이 코팅하였다. 나중에 턱 쪽에 오게 될 나사 부분은 제2 코팅 단계에서 겐타마이신-펜타-판테닐 에틸 에테르의 제2층을 구비하여 이 부분에서 코팅이 두꺼워진다. 그러므로 상부는 제2 스프레이 단계에서 덮이게 된다. 임플란트를 37℃에서 건조 오븐 내에서 회전과 함께 4시간 동안 건조하였다.
실시예 48. 겐타마이신-펜타-판테닐 트리아세테이트에 의한 비구 보철물의 코팅
겐타마이신-펜타-판테닐 트리아세테이트를 메탄올에 용해시켜 7% 용액을 얻었다. 볼록한 외부면이 강하게 요철화되고 트리칼슘 포스페이트 코팅을 구비한 비구 보철물이 상기 코팅 용액에 의해 그 오목한 안쪽면 상에서 피펫핑에 의해 선택적으로 코팅된다. 비구 보철물은 실온에서 6시간 동안 건조되었다.
측정에 의해 코팅된 비구 보철물 표면에 49 g/cm2 겐타마이신-펜타-판토테네이트가 도포되었음이 밝혀졌다.
실시예 49. 겐타마이신-펜타-판테닐 모노아크릴레이트에 의한 절골술 (근위 경골 절골술)용 임플란트의 코팅
판테닐 모노아크릴레이트를 메탄올에 용해시켜 10% 코팅 용액을 만든다. 의료용 스테인레스강의 경골 절골술용 클램프를 피펫팅에 의해 이 코팅 용액으로 코팅하고 37℃에서 2시간 동안 건조하였다.

Claims (10)

  1. 적어도 하나의 항생제 및 다음 중 적어도 하나의 일반식의 물질로 이루어지는 활성제 코팅을 특징으로 하는 관내 인공 삽입물로서,
    Figure 112016116990018-pct00037

    상기 관내 인공 삽입물은 정형외과 임플란트인 것인 관내 인공 삽입물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항생제는 아미노 글리코사이드 항생제 군으로부터 선택되는 것인 관내 인공 삽입물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아미노 글리코사이드 항생제는 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라미세틴, 파로모마이신, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펙티노마이신, 하이그로마이신 B, 파로모마이신 설페이트, 겐타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신, 아스트로마이신, 아프라마이신, 안사마이신, 리파마이신 및 게네티신을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 관내 인공 삽입물.
  4. 제1항에 있어서, 정형외과 임플란트는 척추 임플란트, 엉덩이 관절 임플란트, 척추경 나사못, 쇄기꼴 뼈, 골 나사, 어깨관절 임플란트, 팔꿈치 임플란트, 추간판 임플란트, 손가락 관절 임플란트, 발목 임플란트, 발가락 관절 임플란트, 무릎 임플란트, 거골하 관절 임플란트, 허리 임플란트, 뼈 융합용 임플란트, 요골두 임플란트, 임플란트의 앵커핀 또는 임플란트용 앵커핀, 두개골용 임플란트, 보정 Ÿ‡지 (correction wedges), 앵글 임플란트, 골절술용 임플란트, 중족골 수술용 임플란트, 후족부 수술용 임플란트를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 관내 인공 삽입물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 관내 인공 삽입물은 활성제 코팅 아래에 베이스 코트 및/또는 활성제 코팅 위에 폴리머재의 상층을 더 포함하는 것인 관내 인공 삽입물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 베이스 코트 및/또는 상층은 생분해가능한 폴리머로 이루어지는 것인 관내 인공 삽입물.
  7. 정형외과 임플란트의 코팅 방법으로서,
    a) 코팅되지 않은 관내 인공 삽입물을 제공하는 단계,
    b) 적어도 하나의 용매 중에서 적어도 하나의 항생제 및 제1항에 정의된 식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅴa), 또는 (Ⅴb)의 물질로 이루어지는 코팅 용액을 제공하는 단계,
    c) 상기 코팅 용액을 스프레이, 디핑, 브러쉬, 피펫팅, 증착 또는 비산에 의해 도포하는 단계를 포함하는 것인 코팅 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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