CN103796690A - 具有活性物质涂层的内假体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有药物涂层的内假体，所述活性物质涂层包含至少一种抗生素剂和至少一种具有下列通式的其它物质或由至少一种抗生素剂和至少一种具有下列通式的其它物质构成

Description

具有活性物质涂层的内假体
本发明涉及具有活性物质涂层的内假体，所述活性物质涂层含有或由至少一种抗生素和至少一种根据下列通式之一的其它物质构成
Figure BPA0000177396390000011
内假体为持久地或较长时间保留在体内的植入物并完全或部分置换受损的身体部分。对这种置换或辅助部件的要求很高，而且取决于植入位置的条件高度不同。区分为医药性、功能性、塑形性内假体以及牙科植入物。心脏起搏器，支架和人造血管，用于深度脑刺激的植入物(所谓的脑起搏器，当例如在帕金森氏病中使用它们)，人造心脏和口导管(Portkatheter)，矫形植入物如关节替代体或使用于骨折手术治疗的材料，视觉植入物(如眼透镜、视网膜、玻璃体、角膜)，牙科植入物，颅骨重建体，骨替代体，人工阴茎，括约肌假体，耳蜗植入物，还有可移去的有限时间内使用的功能支持性辅助工具如导管(例如导尿管、心导管、呼吸软管、静脉导管、插管)，还有仅作为活性物质贮库的植入物，被理解为植入物。
内假体由生物相容性材料制造，其取决于应用区域可能在材料和外观方面有很大差别，例如由金属、金属合金、塑料或聚合物如PEAK(聚芳基醚酮类)、PEEK(聚醚醚酮)、PEK、PEEEK、PEEKEK、和PEKK、陶瓷以及它们的组合构成。取决于材料组成和应用区域，内假体和修正内假体(Revisionsendoprothesen)(其在手术应用中的比例是不可忽略的)是生物稳定的、生物可降解的、生物惰性或生物活性的且具有粗糙的或平滑的、微孔或大孔的、亲水或疏水性表面，是已经涂有涂层或以任何其它形式预先处理的。对于涂层而言，除材料本身之外，待涂层的主体的形状也是重要的，因为几何形状可能要求不同的涂布技术。在此列举方法如浸涂、喷涂、移液涂覆(Pipettierbeschichtung)、电纺(Elektrospinning)等以及可能方法的联用，用这些方法可实现取得高价值的、符合要求的涂层的最佳方法并由此有利影响治疗有效涂层的成功。
内假体表面的最佳有效的涂层应当增加内假体的规定寿命或至少增加在机体内的必要停留时间，且应当能避免假体的修正(Revision)(尽管是最佳的假体适合形式和无并发症的使用这也可能是必要的)。植入物对周围组织的适应应当通过涂层变得更为容易，应当支持无并发症的愈合过程和促进外来物体在机体内的接受并尽可能地阻止或减少可能阻碍或阻止愈合过程的潜在的破坏性因素。
例如，矫形植入物如例如在骨区域内所用的假体如例如髋关节假体或膝关节假体应当与宿主骨形成强的直接结合。此结合可通过用生物活性层例如羟磷灰石或其它适宜的磷酸钙涂层(其为骨的基本矿物成分)涂布表面而改善。在此类骨植入物涂层领域中一个进一步发展的实例是Heraeus的以商标Palacos R+G涂层闻名的植入物涂层，其由高粘性的骨水泥混合物和硫酸庆大霉素组成。但即使在这里，总是存在宿主骨接受的问题，因此该涂层仅仅是部分成功，因为活性物质从基质的洗脱不能按剂量适应地进行且无活性物质的基质被认为对于进一步的愈合过程和对于内假体的长时间使用条件是不够的。因此不能实现所追求的目的，因为尽管Palacos R+G的修正率是缩小的，但结果还不令人满意。
在其它区域，如在眼透镜植入物的情况下或在食管支架的管腔侧，平滑、亲水性且最好耐酸的表面是必要的。通过基于用途的涂层的此类假体的优化是一个非常广的领域，其发展远没有结束并且一再地遭遇根据疾病类型、疾病的位置、预定的条件、以及当然还有患者的体质必定导致的个别困难。
由此简要总结：尽管已经存在用于内假体的许多涂层，但在所有应用区域中内假体不断地显示出不能改善患者的生活质量和导致植入物的修正的问题。并发症的原因各种各样且可粗略地分为两组：
1.手术技术、材料缺陷、一般类型的设计问题但也有由于个体出现的生物学多样性等引起的设计问题。
2.普遍不利的不同来源的适应过程，骨或软骨磨损，炎症，细菌的移生、免疫系统对外来物体的反应。
用不含添加剂或基质的纯抗生素进行的内假体涂层显示不出成功，因为一方面抗生素在最短的时间内溶解，另一方面因为涂层是粉状的、干燥的、易碎的和碎屑状的而不能以所述物质制成粘附于内假体上的层。因此，也不能得知多少抗生素能达到靶标部位并且是有效的。在这些条件下，由于缺少所释放的最低量的精确度和可再现性，质疑治疗效果和最终经涂层的内假体的有效性。这些缺陷不能大致满足在植入部位上不同的、所要求的条件并且根本无法保证一个充分的、最佳的和无并发症的愈合过程。附图4a和4b显示用硫酸庆大霉素喷涂的内假体的脆性表面。附图4a和4b清楚地显示了不牢固的、易碎的、脆性的硫酸庆大霉素涂层，其中硫酸庆大霉素不能牢固地粘附于医学产品的表面，并因此该涂层容易剥落且完全不适于提供具有涂层的医学产品(满足医药产品、其储存、灭菌的要求和监管机构批准的要求)。
由硫酸庆大霉素、和高链不饱和脂肪酸棕榈酸(C16：0)获得的内假体不幸地显示棕榈酸庆大霉素不受控制的体外释放和在开始阶段没有明显释放延迟的高浓度洗脱。此外，只最高58％的硫酸庆大霉素释放，这也不能取得充分的治疗效果。因此硫酸庆大霉素形成一种在经涂层的医学产品的灭菌和包装期间已经剥落的易碎的且脆性的涂层，另一方面在植入物表面上涂层的粘附区域如此坚固以致庆大霉素几乎不从这些区域释放，使得最后仅仅达到略高于50％的庆大霉素释放。因此，该硫酸庆大霉素涂层不适合于抗生素庆大霉素的涂覆和从医学产品的表面释放。而且，除抗生素不充分的释放之外，尽管或正是由于抗生素在内假体上更好的粘附，在棕榈酸酯基质中，棕榈酸的毒性被列入顾虑因素，因为棕榈酸还被认为具有细胞毒性并因此不适于作为抗生素的最佳基质且因而阻碍进一步的愈合过程，这尤其在骨植入物领域中是明显的，因为与液体主导的环境中的植入物相比在环境中物质的运走或扩散和扩散速率是根本不同的。
本发明的目的是提供经涂层的内假体，其避免或显著地减少植入后的已知缺点或满足对于内假体所提出的最低必要的要求，以保证无并发症的愈合过程和没有问题的持久应用。此目的通过本发明独立权利要求的技术教导解决。本发明进一步有利的实施方案由从属权利要求、说明书以及实施例给出。
已经发现在内假体特别是接触骨的植入物植入之后出现的所述缺点可通过活性物质涂层避免或减少，所述活性物质涂层含有或由至少一种抗生素和至少一种通式(Ia)和／或(Ib)的物质构成。
Figure BPA0000177396390000041
其中
X指-COOH，-COOR1，-CH2OH，-CH2OR1，
R2和R3彼此独立地为-COOR4，-COOR5，-COR4，-COR5，-R4，-R5，-H；
R1，R4和R5彼此独立地代表-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-CH(C2H5)2，-C2H4-CH(CH3)2，-C6H13，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C7H15，-C3H6-C(CH3)3，-C4H8-CH(CH3)2，-C8H17，-C4H8-C(CH3)3，-C5H10-CH(CH3)2，-C9H19，-C5H10-C(CH3)3，-C6H12-CH(CH3)2，-C10H21，-C6H12-C(CH3)3和-C7H14-CH(CH3)2，-CH=CH2，-CH2-CH=CH2，-C(CH3)=CH2，-CH=CH-CH3，-C2H4-CH=CH2，-CH2-CH=CH-CH3，-CH=CH-C2H5，-CH2-C(CH3)=CH2，-CH(CH3)-CH=CH，-CH=C(CH3)2，-C(CH3)=CH-CH3，-CH=CH-CH=CH2，-C3H6-CH=CH2，-C2H4-CH=CH-CH3，-CH2-CH=CH-C2H5，-CH=CH-C3H7，-CH2-CH=CH-CH=CH2，-CH=CH-CH=CH-CH3，-CH=CH-CH2-CH=CH2，-C(CH3)=CH-CH=CH2，-CH=C(CH3)-CH=CH2，-CH=CH-C(CH3)=CH2，-C2H4-C(CH3)=CH2，-CH2-CH(CH3)-CH=CH2，-CH(CH3)-CH2-CH=CH2，-CH2-CH=C(CH3)2，-CH2-C(CH3)=CH-CH3，-CH(CH3)-CH=CH-CH3，-CH=CH-CH(CH3)2，-CH=C(CH3)-C2H5，-C(CH3)=CH-C2H5，-C(CH3)=C(CH3)2，-C(CH3)2-CH=CH2，-CH(CH3)-C(CH3)=CH2，-C(CH3)=CH-CH=CH2，-CH=C(CH3)-CH=CH2，-CH=CH-C(CH3)=CH2，-C4H8-CH=CH2，-C3H6-CH=CH-CH3，-C2H4-CH=CH-C2H5，-CH2-CH=CH-C3H7，-CH=CH-C4H9，-C3H6-C(CH3)=CH2，-C2H4-CH(CH3)-CH=CH2，-CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2，-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2，-C2H4-CH=C(CH3)2，-C2H4-C(CH3)=CH-CH3，-CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3，-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3，-CH2-CH=CH-CH(CH3)2，-CH2-CH=C(CH3)-C2H5，-CH2-C(CH3)=CH-C2H5，-CH(CH3)-CH=CH-C2H5，-CH=CH-CH2-CH(CH3)2，-CH=CH-CH(CH3)-C2H5，-CH=C(CH3)-C3H7，-C(CH3)=CH-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2，-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2，-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2，-CH2-C(CH3)2-CH=CH2，-C(CH3)2-CH2-CH=CH2，-CH2-C(CH3)=C(CH3)2，-CH(CH3)-CH=C(CH3)2，-C(CH3)2-CH=CH-CH3，-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3，-CH=C(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)=CH-CH(CH3)2，-C(CH3)=C(CH3)-C2H5，-CH=CH-C(CH3)3，-C(CH3)2-C(CH3)=CH2，-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2，-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2，-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2，-CH2-C(C3H7)=CH2，-CH2-C(C2H5)=CH-CH3，-CH(C2H5)-CH=CH-CH3，-C(C4H9)=CH2，-C(C3H7)=CH-CH3，-C(C2H5)=CH-C2H5，-C(C2H5)=C(CH3)2，-C[C(CH3)3]=CH2，-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2，-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2，-C2H4-CH=CH-CH=CH2，-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2，-CH=CH-C2H4-CH=CH2，-CH2-CH=CH-CH=CH-CH3，-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3，-CH=CH-CH=CH-C2H5，-CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2，-CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2，-CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2，-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2，-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2，-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2，-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2，-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2，-CH=CH-CH=C(CH3)2，-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3，-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3，-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3，-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2，-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2，-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2，-CH=CH-CH=CH-CH=CH2，-C5H10-CH=CH2，-C4H8-CH=CH-CH3，-C3H6-CH=C(CH3)2，-C6H12-CH=CH2，-C5H10-CH=CH-CH3，-C4H8-CH=C(CH3)2，-C7H12-CH=CH2，-C6H12-CH=CH-CH3，-C5H10-CH=C(CH3)2，-C8H14-CH=CH2，-C7H14-CH=CH-CH3和-C6H12-CH=C(CH3)2，
-C≡CH，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C2H4-C≡CH，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-C2H5，-C3H6-C≡CH，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-C≡C-C3H7，-CH(CH3)-C≡CH，-CH2-CH(CH3)-C≡CH，-CH(CH3)-CH2-C≡CH，-CH(CH3)-C≡C-CH3，-C4H8-C≡CH，-C3H6-C≡C-CH3，-C2H4-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-C3H7，-C≡C-C4H9，-C2H4-CH(CH3)-C≡CH，-CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH，-CH(CH3)-C2H4-C≡CH，-CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3，-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3，-CH(CH3)-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH(CH3)2，-C≡C-CH(CH3)-C2H5，-C≡C-CH2-CH(CH3)2，-C≡C-C(CH3)3，-CH(C2H5)-C≡C-CH3，-C(CH3)2-C≡C-CH3，-CH(C2H5)-CH2-C≡CH，-CH2-CH(C2H5)-C≡CH，-C(CH3)2-CH2-C≡CH，-CH2-C(CH3)2-C≡CH，-CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH，-CH(C3H7)-C≡CH，-C(CH3)(C2H5)-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-C≡C-CH3，-CH(C≡CH)2，-C2H4-C≡C-C≡CH，-CH2-C≡C-CH2-C≡CH，-C≡C-C2H4-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-C2H5，-C≡C-CH(CH3)-C≡CH，-CH(CH3)-C≡C-C≡CH，-CH(C≡CH)-CH2-C≡CH，-C(C≡CH)2-CH3，-CH2-CH(C≡CH)2，-CH(C≡CH)-C≡C-CH3，-C≡C-C5H11，-C4H8-C≡C-CH3，-C5H10-C≡CH，-C≡C-C6H13，-C5H10-C≡C-CH3，-C6H12-C≡CH，-C≡C-C7H15，-C6H12-C≡C-CH3，-C7H14-C≡CH，-C≡C-C8H17，-C7H14-C≡C-CH3和-C8H16-C≡CH，
Figure BPA0000177396390000071
以及上述化合物的盐、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体的混合物和非对映异构体的混合物。
令人惊奇地已经发现由至少一种抗生素和至少一种通式(Ia)和／或(Ib)的物质构成的本发明的涂层表征为优越的洗脱动力学。抗生素迅速且完全从涂层释放。此外该涂层的特征为降低的脆性和易碎性和尽管完全释放但更好地粘附于内假体，使得在运输、储存、灭菌或植入期间涂层剥离的危险显著地降低。
优选的化合物
已经发现尤其优选包含或由至少一种抗生素和至少一种下列通式之一的物质的涂层构成的涂层：
Figure BPA0000177396390000081
其中R1、R2和R3具有如上定义的含义。
还优选包含或由抗生素和右泛醇或泛酸以及泛解酸
Figure BPA0000177396390000082
或丁卡因和／或其衍生物如甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、乙基酯或乙基醚构成的涂层。还尤其优选包含或优选地由至少一种氨基糖苷抗生素与泛酸或与右泛醇或其上述衍生物构成的涂层。
泛酸((R)-N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基-1-氧基丁基)-β-丙氨酸)为源自B-维生素(维生素B5)的维生素，其随食物被摄取并作为酰基转移酶辅酶A的组成部分在代谢中具有主要作用。人们发现泛酸优选作为护发制品和抗痤疮制品的成分。泛酸可以通过下式之一表示：
Figure BPA0000177396390000091
右泛醇(亦称右旋泛酸，泛醇，D-泛醇)具有系统命名(+)-(R)-2，4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3，3-二甲基-丁酰胺且具有下列结构式
Figure BPA0000177396390000092
长期以来局部作为抗皮肤疾病和粘膜疾病使用和在化妆品中使用，因为它具有抗瘙痒、抗炎、增进创伤愈合和促进细胞新形成的特性并作为水-油-乳液中的添加物能被皮肤很好地吸收，其中它在应用部位富集并由于亲水性提高皮肤的保湿能力并由此除了护理特性还改善皮肤的弹性，并且还支持皮肤细胞的再生，因而参与再生。因此局部施用的创伤愈合制剂如烧伤和创伤凝胶、创伤软膏、眼用和鼻用软膏、鼻喷雾剂、静脉软膏、口腔用凝胶、用于治疗痔疮的软膏、痤疮制剂、用于干燥发炎皮肤的护理霜属于含右泛醇的制品。因此它还存在于用于咽喉炎的含片和注射溶液。
在机体内它用作以胶囊、片剂和注射溶液形式的维生素制剂的成分并在隐形眼镜清洁产品中使用。右泛醇在体内转化为同样优选作为涂层成分的泛酸(维生素B5)，并因此同样无顾虑地可应用作为内假体的涂层。
可用于本发明涂层的抗生素尤其包括青霉素(Penicillin)、青霉素G和V、阿米卡星(Amikacin)、阿莫西林(Amoxicillin)、氨苄西林(Ampicillin)、巴氨西林(Bacampicillin)、羧苄西林(Carbenicillin)、茚满基匹美西林(Pivmecillinam)、苯唑西林(Oxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、氨基青霉素(Aminopenicilline)、氨基香豆素(Aminocumarine)、阿奇霉素(Azithromycin)、美洛西林(Mezlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、阿洛西林(Azlocillin)、替莫西林(Temocillin)、替卡西林(Ticarcillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、克拉维酸、氨苄西林(Ampicillin)、舒巴坦(Sulbactam)、哌拉西林(Piperacillin)、三唑巴坦(Tazobactam)、舒巴坦(Sulbactam)、头孢菌素(Cephalosporine)、头孢唑林(Cefazolin)、头孢孟多(Cefamandol)、头孢替安(Cefotiam)、头孢呋辛(Cefuroxim)、头孢甲肟(Cefmenoxim)、头孢地秦(Cefodizim)、头孢哌酮(Cefoperazon)、头孢噻肟(Cefotaxim)、头孢他啶(Ceftazidim)、头孢磺啶(Cefsulodin)、头孢曲松(Ceftriaxon)、头孢吡肟(Cefepim)、头孢匹罗(Cefpirom)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢替坦(Cefotetan)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢氨苄(Cefalexin)、醋氧乙基头孢呋辛(CefuroximAxetil)、头孢克肟(Cefixim)、头孢泊肟(cefpodoxim)、头孢布烯(Ceftibuten)、氯己定(Chlorhexidin)、亚胺培南(Imipenem)、短杆菌肽、Kanimycin、塞红霉素(Cethromycin)、那波霉素(Narbomycin)、泰利霉素(Telithromycin)、林可霉素(Lincomycin)、美罗培南(Meropenem)、厄他培南(Ertapenem)、多利培南(Doripenem)、氨曲南(Aztreonam)、交沙霉素(Josamycin)、红霉素、罗红霉素(Roxithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、螺旋霉素(Spiramycin)、多粘菌素B(Polymyxin B)、阿奇霉素(Azithromycin)、泰利霉素(Telithromycin)、Quinopristin、达福普汀(Dalfopristin)、克林霉素(Clindamycin)、四环素(Tetracyclin)、土霉素(Oxytetracyclin)、多西环素(Doxycyclin)、米诺环素(Minocyclin)、甲氧苄啶(Trimethoprim)、短杆菌素(Tyrothricin)、磺胺甲
Figure BPA0000177396390000111
唑(Sulfamethoxazol)、磺胺美曲(Sulfametrol)、呋喃妥因(Nitrofurantoin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、膦胺霉素(Fosmidomycin)、司氟沙星(Sparfloxacin)、甲氧西林(Methicillin)、替硝唑(Tinidazol)、莫西沙星(Moxifloxacin)、万古霉素(Vancomycin)、替考拉宁(Teicoplanin)、利奈唑胺(Linezolid)、达托霉素(Daptomycin)、利福平(Rifampicin)、夫西地酸
Figure BPA0000177396390000112
、磷霉素(Fosfomycin)、氨丁三醇(Trometamol)、氯霉素(Chloramphenicol)、甲硝唑(Metronidazol)、多粘菌素E(Colistin)、莫匹罗星(Mupirocin)、杆菌肽(Bacitracin)、新霉素、奈替米星(Netilmycin)、替吉环素(Tigecyclin)、柳氮磺吡啶(Sulfasalazin)、磺胺嘧啶(Sulfadiazin)、磺胺多辛(Sulfadoxin)、氟康唑(Fluconazol)、伊曲康唑(Itraconazol)、伏立康唑(Voriconazol)、泊沙康唑(Posaconazol)、乙胺嘧啶(Pyrimethamin)、甲氧苄啶(Trimethoprim)、两性霉素B(Amphotericin B)、5-氟胞嘧啶(Flucytosin)、卡泊芬净(Caspofungin)和／或阿尼芬净(Anidulafungin)。
尤其优选的是细胞壁合成抑制剂如亚胺培南(Imipenem)、美罗培南(Meropenem)、厄他培南(Ertapenem)、氨曲南(Aztreonam)、青霉素(Pencilline)、氨基青霉素(Aminpenicilline)、乙酰氨基青霉素(Acylaminopenicilline)、异
Figure BPA0000177396390000121
唑青霉素(Isoxazolylpenicilline)、头孢菌素(Cephalosporine)、舒他西林(Sultamicillin)、磷霉素(Fosfomycin)，糖肽如万古霉素和替考拉宁(Teicoplanin)，多肽类如杆菌肽(Bacitracin)、多粘菌素E(Colistin)、短杆菌肽(Gramicidin)、多粘菌素B(PolymyxinB)、短杆菌素(Tyrothricin)和核糖体上的蛋白质合成抑制剂如氨基糖苷类组中的抗生素，亦称氨基糖苷-抗生素。尤其优选用于本发明涂层的氨基糖苷类组包括下列或由下列组成：链霉素(Streptomycin)、新霉素、新霉素B(Framycetin)、巴龙霉素(Paromomycin)、核糖霉素(Ribostamycin)、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星(Arbekacin)、卡那霉素B(Bekanamycin)、地贝卡星(Dibekacin)、妥布霉素(Tobramycin)、大观霉素(Spectinomycin)、潮霉素(Hygromycin)B、硫酸巴龙霉素(Paromomycinsulfat)、庆大霉素、奈替米星(Netilmicin)、西索米星(Sisomicin)、异帕米星(Isepamicin)、威大霉素(Verdamicin)、阿司米星(Astromicin)、安普霉素(Apramycin)、安莎霉素类(Ansamycine)如例如利福平、遗传霉素(Geneticin)。尤其优选的氨基糖苷为庆大霉素(类型混合物)以及属于庆大霉素组的所有单一化合物，例如庆大霉素B(倍他米星(Betamicin))或庆大霉素C1。药学上使用的药物由若干庆大霉素物质组的个别化合物组成，几乎仅含C型的庆大霉素。除非在下文中另外说明，术语庆大霉素总是指这种类型混合物。
氨基糖苷类属于低聚糖抗生素组，具有氨基糖-和环己烷结构单元的组合。排泄主要通过肾发生，具有约两个小时的短半衰期。
其它优选的抗生素为：达托霉素(Daptomycin)、替吉环素(Tigecyclin)、氯霉素(Chloramphenicol)、多西环素、米诺环素(Monocyclin)、四环素、土霉素(Oxytetracyclin)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、红霉素、罗红霉素(Roxithromycin)、达福普汀(Dalfopristin)、奎奴普丁(Quinupristin)、克林霉素(Clindamycin)、林可霉素(Lincomycin)、泰利霉素(Telithromycin)、那波霉素(Narbomycin)、塞红霉素(Cethomycin)和夫西地酸。
也可能的是，在本发明的涂层中包含至少两种抗生素的组用。这些可以一起在涂层的一个层中存在或在分开的层中上下排列，或者在不同的假体区域涂覆。
抗生素及其浓度的选择通常取决于与经涂层的内假体相关的最频繁出现的感染，和也可能取决于已知的受治疗患者的不相容性。
所用的抗生素可以是有机、半合成和合成来源的抗生素。
借助于本发明的活性物质涂层，在植入之后可能出现的疾苦(例如修正率即提早地撤除内假体如髋关节假体)显著减少。首先由格兰氏阳性病原体和格兰氏阴性肠细菌和非肠细菌引起的感染应当由此理想地阻止但至少减到无需顾虑的形式，从而机体能够自己成功地对抗少数可能残存的菌落。
优选整个内假体被均一涂覆。此外，优选抗生素和至少一种式(Ia)和／或(Ib)的物质在内假体上均匀分布。
通常内假体的整体活性物质涂层是有利的，即内假体的整个表面具有涂层。内假体的涂层还可进一步被构造，即具有抗生素和式(Ia)和／或(Ib)物质的混合物的涂层不是均一地形成，而是采用梯度，即在内假体上产生浓度梯度。因此可例如在内假体的中间或在内假体的某些区域涂覆相比内假体剩余部位更大浓度的抗生素和式(Ia)和／或(Ib)物质。
另外也可以仅在内假体的一个部位或一部分上相比在剩余表面上涂覆更高浓度的抗生素和式(Ia)和／或(Ib)物质。本发明中任何变化形式都是可能的。
术语“涂层”或“活性物质涂层”是指不仅包括表面涂层而且包括在内假体上或内假体之间或内假体内的褶、腔、孔、微针或其它可填充的区域的填充或涂层。
表面可另外具有作为底涂层的血相容性层，其通过半合成肝素衍生物如去硫酸化、再乙酰化的肝素、或脱乙酰壳多糖衍生物(如N-羧甲基化的、部分N-乙酰化的脱乙酰壳多糖)的共价固定来涂覆。
所有内假体都可具有此种涂层。也可能的是，所述内假体仅部分被涂层。
一种或多种其它活性物质(优选消炎、抗赘生、抗血管生成、抗增生或免疫抑制剂物质)，可混合到至少一种抗生素和通式(Ia)或(Ib)的物质的涂层中。
可用的消炎、抗赘生、抗血管生成、抗增生或免疫抑制物质尤其为西罗莫司(Sirolimus)(雷帕霉素(Rapamycin))，依维莫司(Everolimus)，吡美莫司(Pimecrolimus)，生长抑素(Somatostatin)，他克莫司(Tacrolimus)，罗红霉素(Roxithromycin)，Dunaimycin(Dunaimycin)，子囊霉素(Ascomycin)，巴佛洛霉素(Bafilomycin)，红霉素，麦迪霉素(Midecamycin)，交沙霉素(Josamycin)，多叶霉素(Concanamycin)，克拉霉素(Clarithromycin)，醋竹桃霉素(Troleandomycin)，多叶霉素(Folimycin)，西立伐他汀(Cerivastatin)，辛伐他汀(Simvastatin)，洛伐他汀(Lovastatin)，氟伐他汀(Fluvastatin)，罗苏伐他汀(Rosuvastatin)，阿托伐他汀(Atorvastatin)，普伐他汀(Pravastatin)，匹伐他汀(Pitavastatin)，长春碱(Vinblastin)，长春新碱(Vincristin)，长春地辛(Vindesin)，长春瑞滨(Vinorelbin)，依托泊苷(Etobosid)，替尼泊苷(Teniposid)，尼莫司汀(Nimustin)，卡莫司汀(Carmustin)，洛莫司汀(Lomustin)，环磷酰胺(Cyclophosphamid)，4-羟氧基环磷酰胺雌莫司汀(Estramustin)，美法仑(Melphalan)，桦木酸，喜树碱(Camptothecin)，拉帕醇(Lapachol)，β-拉帕酮(Lapachon)，鬼臼毒素(Podophyllotoxin)，桦木醇(Betulin)，Tropfosfamid(Tropfosfamid)，鬼臼酸-2-乙基酰肼，异环磷酰胺(Ifosfamid)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，苯达莫司汀(Bendamustin)，达卡巴嗪(Dacarbazin)，白消安(Busulfan)，丙卡巴肼(Procarbazin)，曲奥舒凡(Treosulfan)，Tremozolomid(Tremozolomid)，塞替派(Thiotepa)，柔红霉素(Daunorubicin)，多柔比星(Doxorubicin)，阿柔比星(Aclarubicin)，表柔比星(Epirubicin)，米托蒽醌(Mitoxantron)，伊达比星(Idarubicin)，博来霉素(Bleomycin)，丝裂霉素(Mitomycin)，放线菌素D(Dactinomycin)，甲氨喋呤(Methotrexat)，氟达拉滨(Fludarabin)，5′-二氢磷酸氟达拉滨(Fludarabin)，莫非布宗(Mofebutazon)，阿西美辛(Acemetacin)，双氯芬酸(Diclofenac)，氯那唑酸(Lonazolac)氨苯砜(Dapson)，邻-卡巴芬乙酸
Figure BPA0000177396390000152
，利多卡因(Lidocain)，酮洛芬(Ketoprofen)，甲芬那酸
Figure BPA0000177396390000151
，吡罗昔康(Piroxicam)，美洛昔康(Meloxicam)，氯喹(Chloroquinphosphat)，青霉胺(Penicillamin)，羟氯喹(Hydroxychloroquin)，金诺芬(Auranofin)，金硫丁二钠(Natriumaurothiomalat)，奥沙西罗(Oxaceprol)，塞来考昔(Celecoxib)，β-谷甾醇(Sitosterin)，腺苷蛋氨酸，麦替卡因(Myrtecain)，聚多卡醇(Polidocanol)，诺香草胺(Nonivamid)，左薄荷脑(Levomenthol)，苯佐卡因(Benzocain)，七叶皂苷，克拉屈滨(Cladribin)，巯嘌呤(Mercaptopurin)，硫鸟嘌呤(Thioguanin)，阿糖胞苷(Cytarabin)，氟尿嘧啶(Fluorouracil)，吉西他滨(Gemcitabin)，卡培他滨(Capecitabin)，多西他赛(Docetaxel)，卡铂(Carboplatin)，顺铂(Cisplatin)，奥沙利铂(Oxaliplatin)，安吖啶(Amsacrin)，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan)，羟基脲(Hydroxycarbamid)，米替福新(Miltefosin)，喷司他丁(Pentostatin)，阿地白介素(Aldesleukin)，维A酸(Tretinoin)，天冬酰胺酶(Asparaginase)，培门冬酶，阿那曲唑(Anastrozol)，依西美坦(Exemestan)，来曲唑(Letrozol)，福美坦(Formestan)，氨基格鲁米特(Aminoglutethemid)，阿霉素(Adriamycin)，阿奇霉素(Azithromycin)，螺旋霉素(Spiramycin)，千金藤碱(Cepharantin)，SMC增生抑制剂-2w，埃坡霉素类(Epothilone)A和B，米托蒽醌(Mitoxanthrone)，硫唑嘌呤(Azathioprin)，麦考酚酸酯(Mycophenolatmofetil)，c-Myc反义、b-Myc反义选择素(细胞因子拮抗剂)，CETP抑制剂，钙粘着蛋白，细胞因子抑制剂，COX-2抑制剂，NFkB，Angiopeptin，环丙沙星(Ciprofloxacin)，喜树碱(Camptothecin)，Fluroblastin，单克隆抗体，其抑制肌细胞增生，bFGF拮抗剂，普罗布考(Probucol)，前列腺素(Prostaglandine)，叶酸和衍生物，B系列的维生素类，维生素D衍生物如卡泊三醇(Calcipotriol)和他卡西醇(Tacalcitol)，胸腺肽D-1，富马酸及其衍生物如富马酸二甲基酯，IL-1β抑制剂，秋水仙碱(Colchicin)，NO供体如戊赤藓醇四硝酸盐和Syndnoeimine，S-亚硝基化衍生物，他莫昔芬(Tamoxifen)，星孢素(Staurosporin)，β-雌二醇，α-雌二醇，雌酮(Estron)，雌三醇，炔雌醇(Ethinylestradiol)，磷雌酚(Fosfestrol)，甲羟孕酮(Medroxyprogesteron)，环戊丙酸雌二醇，苯甲雌二醇，曲尼司特(Tranilast)，Kamebakaurin和其它萜类化合物，其用于癌疗法中，维拉帕米(Verapamil)，酪氨酸激酶抑制剂(Tyrphostine)，环胞素(Cyclosporin)A，紫杉醇(Paclitaxel)及其衍生物，(6-α-羟基-紫杉醇，浆果赤霉素，泰索帝，等)，由合成生产以及由天然来源获得的二氧化三碳(MCS)的大环寡聚物及其衍生物，莫拉司亭(Molgramostim)(rhuGM-CSF)，聚乙二醇化干扰素(Peginterferon)α-2b，Lanograstim(r-HuG-CSF)，非格司亭(Filgrastim)，聚乙二醇(Macrogol)，达卡巴嗪(Dacarbazin)，巴利昔单抗(Basiliximab)，达克珠单抗(Daclizumab)，玫瑰树碱(Ellipticin)，D-24851(Calbiochem)，秋水酰胺(Colcemid)，细胞松弛素AE，Indanocine，Nocadazole，S100蛋白，PI-88，黑色素细胞刺激激素(α-MSH)，杆菌肽(Bacitracin)，玻连蛋白受体拮抗剂，氮卓斯汀(Azelastin)，胍基环化酶刺激剂，金属蛋白酶-1和2的组织抑制剂，游离核酸，整合入病毒传导载体的核酸，DNA和RNA片段，纤溶酶原(Plaminogen)激活剂抑制剂-1，纤溶酶原激活剂抑制剂-2，反义寡核苷酸，VEGF抑制剂，IGF-1。对手术后阶段具有有利影响的还有抗凝药如阿加曲班(Argatroban)，阿司匹林(Aspirin)，阿昔单抗(Abciximab)，合成的抗凝血酶(Antithrombin)，比伐卢定(Bivalirudin)，香豆定(Coumadin)，依诺肝素(Enoxoparin)，
Figure BPA0000177396390000171
(去硫酸化和N-再乙酰化的肝素)，组织纤溶酶原激活剂，GpIIb／IIIa血小板膜受体，因子Xa-抑制剂，激活的蛋白C，抗体，肝素，水蛭素，r-水蛭素，PPACK，鱼精蛋白，尿激酶原，链激酶(Streptokinase)，华法林(Warfarin)，尿激酶(Urokinase)，血管扩张剂如双嘧达莫(Dipyramidol)，曲匹地尔(Trapidil)，硝普钠(Nitroprusside)，PDGF拮抗剂如三唑并嘧啶和Seramin，ACE抑制剂如卡托普利(Captopril)，西拉普利(Cilazapril)，赖诺普利(Lisinopril)，依那普利(Enalapril)，氯沙坦(Losartan)，巯基蛋白酶(Thioprotease)抑制剂，半胱天冬酶抑制剂，凋亡抑制剂，凋亡调节剂如p65，NF-kB和Bcl-xL反义寡核苷酸和前列环素(Prostacyclin)，伐哌前列素(Vapiprost)，α-、β-和γ-干扰素，组胺拮抗剂，5-羟色胺(Serotonin)阻断剂，卤夫酮(Halofuginon)，硝苯地平(Nifedipin)，生育酚(Tocopherol)，曲尼司特(Tranirast)，吗多明(Molsidomin)，茶多酚类，表儿茶素镓酸盐，表倍儿茶素(Epigallocatechin)镓酸盐，乳香酸和它们的衍生物，来氟米特(Leflunomid)，阿那白滞素(Anakinra)，依那西普(Etanercept)，柳氮磺吡啶(Sulfasalazin)，依托泊苷(Etoposid)，双氯西林(Dicloxacyllin)，四环素，曲安西龙(Triamcinolon)，自力霉素(Mutamycin)，普鲁卡因亚酰胺(Procainimid)，视黄酸，奎尼丁(Quinidin)，丙吡胺(Disopyrimid)，氟卡尼(Flecainid)，普罗帕酮(Propafenon)，索他洛尔(Sotolol)，Amidoron。其它药物是甾类(氢化可的松(Hydrocortison)，倍他米松(Betamethason)，地塞米松(Dexamethason))，非甾类剂(NSAIDS)如非诺洛芬(Fenoprofen)，布洛芬(Ibuprofen)，吲哚美辛(Indomethacin)，萘普生(Naproxen)，保泰松(Phenylbutazon)等。抗病毒剂如阿昔洛韦(Acyclovir)，更昔洛韦(Ganciclovir)和齐多夫定(Zidovudin)也可使用。各种各样抗真菌剂在本领域中使用。实例包括克霉唑(Clotrimazol)，氟胞嘧啶(Flucytosin)，灰黄霉素(Griseofulvin)，酮康唑(Ketoconazol)，咪康唑(Miconazol)，制霉菌素(Nystatin)，特比萘芬(Terbinafin)。Antiprozoale剂如氯喹(chloroquin)、甲氟喹(mefloquin)、奎宁(Quinin)是同样有效的试剂，此外天然的萜类化合物如Hippocaesculin，玉蕊皂甙元-C21-angelat，14-Dehydroagrostistachin，Agroskerin，Agrostistachin，17-Hydroxyagrostistachin，Ovatodiolide，4，7-，Baccharinoide B1、B2、B3，土贝母皂甙(Tubeimosid)，Bruceanole A、B、C，抗痢鸦胆子甙(Bruceantinoside)C，Yadanzioside N和P，异去氧地胆草素(Isodeoxyelephantopin)，Tomenphantopin A和B，二羟丙茶碱(Coronarin)A、B、C和D，熊果酸，
Figure BPA0000177396390000192
A，泽渥萜(Zeorin)，异德国鸢尾醛(Iso-Iridogermanal)，Maytenfoliol，Effusantin A，香茶菜甲素和香茶菜乙素(Excisanin A和B)，长栲利素(Longikaurin)B，黄花香茶菜素(Sculponeatin)C，Kamebaunin，Leukamenin A和B，13，18-去氢-6-α-千里酰氧基chaparrin，1，11-二甲氧基铁屎米-6-酮，1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮，东莨菪素(Scopolectin)，美丽红豆杉素(Taxamairin)A和B，Regenilol，雷公藤内酯(Triptolid)，此外磁麻甙(Cymarin)，毒毛旋花甙元(Apocymarin)，马兜铃酸
Figure BPA0000177396390000193
，Anopterin，Hydroxyanopterin，白头翁素(Anemonin)，原白头翁素(Protoanemonin)，小檗碱(Berberin)，Cheliburinchlorid，Cictoxin，Sinococulin，Bombrestatin A和B，Cudraisoflavon A，姜黄素(Curcumin)，二氢光花椒碱(Dihydronitidin)，氯化两面针碱(Nitidinchlorid)，12-β-羟基孕二烯-4，16-二烯-3，20-二酮，银杏酚(Bilobol)，白果酚(Ginkgol)，白果酸
Figure BPA0000177396390000194
，土木香灵(Helenalin)，大尾摇碱(Indicin)，大尾摇碱-N-氧化物，毛果天芥菜碱(Lasiocarpin)，Inotodiol，糖苷1a，鬼臼毒素(Podophyllotoxin)，爵床脂素(Justicidin)A和B，Larreatin，Malloterin，野梧桐色原烷醇(Mallotochromanol)，异丁酰基野梧桐色原烷醇，Maquirosid A，Marchantin A，Maytansin，Lycoridicin，石蒜西定(Margetin)，水鬼蕉碱(Pancratistatin)，鹅掌揪碱(Liriodenin)，氧化黄心树宁碱(Oxoushinsunin)，马兜铃内酰胺(Aristolactam)-AII，Bisparthenolidin，杠柳苷(Periplocosid)A，Ghalakinosid，熊果酸，脱氧普梭草素(Deoxypsorospermin)，Psycorubin，蓖麻毒蛋白A，血根碱(Sanguinarin)，
Figure BPA0000177396390000201
，甲基珍珠梅甙(Methylsorbifolin)，Sphatheliachromen，Stizophyllin，Mansonin，Streblosid，东非马钱碱(Akagerin)，Dihydrousambaraensin，羟基乌撒巴林(Hydroxyusambarin)，番木鳖氮戊溴胺(Strychno-pentamin)，Strychnophyllin，Usambarin，Usambarensin，小檗碱，鹅掌揪碱(Liriodenin)，氧化黄心树宁碱(Oxoushinsunin)，西瑞香素(Daphnoretin)，落叶松脂素(Lariciresinol)，甲氧基落叶松脂素(Methoxylariciresinol)，丁香脂素(Syringaresinol)，伞形花内酯(Umbelliferon)，Afromoson，Acetylvismion B，Desacetylvismion A，Vismion A和B，其它天然萜类化合物乳Hippocaesculin，l4-Dehydroagrostistachin，Agroskerin，Agrostistachin，17-Hydroxyagrostistachin，Ovatodiolide，4，7-，Yadanzioside N和P，异去氧地胆草素，Tomenphantopin A和B，二羟丙茶碱A、B、C和D，熊果酸，A，泽渥萜，异德国鸢尾醛，Maytenfoliol，EffusantinA，香茶菜甲素和香茶菜乙素Excisanin A和B，长栲利素B，黄花香茶菜素。这些活性物质单独或联用地以相同或不同的浓度使用。此外，一个包含消炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗增生和免疫抑制剂物质的附加的活性物质层可置于本发明的化合物层之上或之下。该附加的活性物质层可由纯活性物质组成或者所述附加的活性物质可置入一个聚合物涂层中。相应的聚合物进一步列举在下文中。活性物质及其浓度的选择取决于个体症状和由此产生的能促进患者愈合的需要。
分别根据需要，本发明的涂层可涂布于已存在的底层(基础层)上。在此优选涉及由生物可降解或生物稳定的聚合物构成的或者由磷酸钙(例如羟磷灰石)或则由陶瓷材料构成的底涂层。此类材料也可混入本发明的涂层中或可作为在本发明涂层上面的顶层涂覆，其中在这种底涂层或顶层中还可含有抗生素，优选分散的。
涂层的其它变化形式是抗生素共价连接至内假体的材料上构造永久的抗菌性表面。在第二步中涂覆式(Ia)和／或(Ib)化合物。该层可含至少一种另外的抗生素。在此可以是与内假体的表面共价键结合的抗生素或者是第二种抗生素。本发明中，抗生素或抗生素的混合物与其它活性物质的联用以适应于个体必须个别并因此依据患者的兴趣而实施。
在底涂层、顶层或附加的活性物质层中可包含的可生物降解的聚合物可选自包含或由下列物质组成的组：聚戊内酯类，聚-ε-癸内酯类，聚内酯酸，聚乙醇酸，聚交酯类，聚乙交酯类，聚交酯类和聚乙交酯类的共聚物，聚-ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚羟基丁酸酯，聚羟基戊酸酯，聚羟基丁酸酯-戊酸酯共聚物，聚(1，4-二
Figure BPA0000177396390000211
烷-2，3-二酮)，聚(1，3-二
Figure BPA0000177396390000212
烷-2-酮)，聚-对-二烷酮，聚酸酐如聚马来酸酐，聚羟基甲基丙烯酸酯类，纤维蛋白，聚氰基丙烯酸酯，聚己酸内酯二甲基丙烯酸酯类，聚-β-马来酸，聚己酸内酯丁基-丙烯酸酯，多嵌段聚合物如选自多己内酯二酮类和多二
Figure BPA0000177396390000214
烷二酮类，聚醚酯多嵌段聚合物如PEG和聚(苯二甲酸丁二醇酯)，Polypivotolactone，聚乙醇酸三甲基-碳酸酯，聚己酸内酯-乙交酯类，聚(γ-谷氨酸乙酯)，聚(DTH-亚氨基碳酸酯)，聚(DTE-DT碳酸酯)共聚物，聚(双酚-A-亚氨基碳酸酯)，多正酯类(Polyorthoester)，聚乙醇酸三甲基-碳酸酯，聚三甲基碳酸酯，多聚亚氨基碳酸酯，聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮，聚乙烯醇类，聚酯酰胺，糖化聚酯类，聚磷酸酯类，含磷氮链聚合物，聚[对羧基苯氧基)丙烷]，聚羟基戊酸，聚酸酐，聚环氧乙烷-环氧丙烷，软聚氨酯，主链中含氨基酸残基的聚氨酯，聚醚酯如聚环氧乙烷，聚烯草酸酯(Polyalkenoxalate)，多正酯类以及它们的共聚物，脂质类，角叉菜胶，纤维蛋白原，淀粉，胶原蛋白，蛋白类聚合物，聚氨基酸，合成的聚氨基酸，玉米蛋白，改性玉米蛋白，聚羟基烷酸酯，果胶酸，光化酸，改性和未改性的纤维蛋白和酪蛋白，羧甲基硫酸盐，白蛋白，另外还有透明质酸，硫酸肝素，肝素，硫酸软骨素，葡聚糖，β-环糊精，和含PEG和聚丙二醇的共聚物，阿拉伯胶，瓜尔胶，明胶，胶原蛋白，胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺，脂质类，磷脂类，上面提及的物质的修饰物和共聚物和／或混合物。
在底涂层、顶层或附加的活性物质层中可包含的生物可降解的聚合物可选自包含或由下列物质组成的组：聚丙烯酸和聚丙烯酸酯如聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丁酯，聚丙烯酰胺，聚丙烯腈，聚酰胺，聚醚酰胺，聚乙烯胺，聚酰亚胺，聚碳酸酯，聚碳酸氨基甲酸乙酯(Polycarbourethane)，聚乙烯酮类，聚乙烯卤化物，聚1，1-亚乙烯基卤化物，聚乙烯醚，聚芳乙烯，聚乙烯酯类，聚乙烯吡咯烷酮，均聚甲醛，聚乙烯，聚丙烯，聚四氟-乙烯，聚氨酯，聚烯烃弹性体，聚异丁烯，EPDM树胶，氟硅氧烷，羧甲基脱乙酰壳多糖，聚对苯二甲酸乙二酯，聚戊酸酯，羧甲基纤维素，纤维素，人造丝，三乙酸人造丝，硝酸纤维素，醋酸纤维素，羟乙基纤维素，丁酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙基乙酸乙烯酯共聚物，聚砜，环氧树脂，ABS树脂，EPDM树胶，硅氧烷如聚硅氧烷类，聚卤乙烯和共聚物，纤维素醚类，三乙酸纤维素，脱乙酰壳多糖，和它们的共聚物和／或混合物。
本发明经涂层的内假体可运用涂层方法制造，其以下列原则为基础：
a.提供无涂层的内假体或备有底涂层的内假体和
b.用由至少一种抗生素和一种通式(Ia)和／或(Ib)的物质构成的涂层溶液对表面进行基本上完全的涂覆
在用包含至少一种抗生素和通式(Ia)或(IB)的化合物的涂层溶液涂覆本发明的内假体之后，蒸发或除去溶剂之后得到释放抗生素的、消炎且杀菌的制剂，其也可将亲水性活性物质的可应用性扩展到疏水性系统。
涂覆将接触骨或组织的内假体的表面，优选接触骨的植入物的表面。植入物的相应表面，即植入物的表面，其接触或能接触植入物的其它表面，不需要本发明的涂层。术语“相应的表面积”为技术人员已知。相应的表面的实例为与外置骨(Onlay)接触的人造椎间植入物的胫骨组分的表面。
典型地，涂层过程将重复一次或两次或三次，然而这不是强制性的。单次的涂层过程也可能足以将必要量的抗生素和必要量的通式(Ia)和／或(Ib)的物质涂覆于内假体上。
涂层也可主动通过加热或施加真空或在气流中干燥。如本文中所使用的，术语溶液也指乳液或分散液且不限于透明的、均匀的溶液。
作为抗生素和通式(Ia)和／或(Ib)的物质及它们的衍生物的混合物的溶剂可以使用氯仿、乙醇、甲醇、四氢呋喃、己烷、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMSO、或它们相互的或与水的混合物。
将作为基质的其它非聚合物助剂添加到抗生素和通式(Ia)和／或(Ib)的物质的混合物中也是可能的。例如，造影剂或造影剂类似物、以及改善涂层性能的生物相容性有机化合物是适宜的。然而，优选由至少一种抗生素和至少一种通式(Ia)和／或(Ib)的物质构成的本发明涂层或层不含聚合物。
涂层可以喷涂、浸渍、刷涂、溅涂、拖涂、线程拖涂、滚涂和／或移液方法进行，并由此从方法工艺的角度看可以普遍使用，即可应用于任意形状的表面。
如本文中所使用的术语“涂层溶液”指至少一种抗生素活性物质与至少一种通式(Ia)和／或(Ib)的物质和、和／或其衍生物和溶剂或溶剂混合物和／或其它助剂的结合的混合物，其为实际的溶液、分散液、悬浮液或乳液。术语“溶液”应此外表示其涉及液体混合物，其中所述液体混合物的密度可大幅变化。
术语“混合物”或“混合”意指存在于涂层溶液中的至少两种物质的组合。在两种物质的混合物中，必须没有新的物质出现。但本文中所使用的术语“混合物”的定义，还包括由至少两种物质的组合生成新的物质。因此明确地包括至少两种物质之间的化学反应。混合物可以是配料、合金、聚合物、共聚物、复合物、海绵、泡沫、溶液、悬浮液、乳液、或分散液。尤其，它可能是由单相构成的均匀混合物，也可能是含两相以上的非均匀混合物。术语“混合物”或“混合”的定义还明确地包括混合物中的物质可不再分离成它的起始原料并且物质丧失它们的原始性能或获得新的性能也是可能的。混合物中的物质经离子键、共价键、范德华力或氢键相互连接是可能的。
通常，每cm2待涂层的内假体的表面涂覆1μg至500μg抗生素的量、优选每cm2表面涂覆10μg到200μg抗生素的量、更优选每cm2涂覆20μg至100μg的抗生素的量。每个内假体优选0.5至1000mg的抗生素、更优选每个内假体3mg至200mg抗生素被涂布于内假体上。然而，这变化甚大，取决于待涂层的内假体的大小、待涂层的内假体的类型、表面特性和所用的抗生素。至少一种抗生素与至少一种通式(Ia)和／或(Ib)的物质之比优选在3：1至1：10之间，特别优选在1：1至1：5之间。
内假体通常为植入物，其持久地保留在体内并完全或部分置换受损的身体部分。如本文中所使用的术语“内假体”另外还包括不持久但仍经较长时间(至少在几天的范围内)保留在体内的假体和植入物。因此示例性的而不是穷举的本发明内假体包括牙科植入物，心脏起搏器，支架，人造血管，脑起搏器，人造心脏，口导管，矫形植入物，眼植入物如视觉植入物、视网膜、玻璃体或者角膜，颅骨重建体、骨替代体，人工阴茎，括约肌假体，耳蜗植入物，导管，导尿管，呼吸软管，静脉导管和插管。特别优选用于骨骼领域中的矫形植入物。
作为此类矫形植入物的实例可提及：脊柱植入物，髋关节植入物，髋关节窝、肩关节植入物，肘关节植入物，指关节植入物，脚关节植入物，趾关节植入物，膝关节植入物，踝关节植入物，腕关节植入物或一般的关节植入物，用于骨融合的植入物，桡骨头植入物，椎弓根螺钉，植入物或用于植入物的锚梢，用于头盖骨的植入物，矫正楔(Korrekturkeile)，角植入物，骨楔，接骨螺钉，椎间植入物如保持架(Cages)或人造椎间盘或棘突牵引器(Dornfortsatz)，用于椎体成形术的骨气囊，用于截骨术(Winkelosteotomien)(胫骨头)的植入物，足跖骨手术，足后段手术或一般的植入物，其连接骨或至少部分地插入骨中。特别优选的矫形植入物为关节植入物，尤其是髋关节植入物。髋关节植入物既可以是头假体又可以是骨柄假体(柄假体或股骨柄)和髋关节窝假体。
前述的植入物通常完全由硬质材料，尤其是金属或金属合金如钛、锆、氧化锆、铪、铂、铑、铌、医用不锈钢、CoCr-钢(钴-铬)、钽，但也可由纤维增强塑料(含相应基质的玻璃纤维／碳纤维)、PEEK[聚(醚醚酮)]、或聚合物材料一般性组成。在金属合金的情况下，还可以加入金属如铝、医用钢和／或金。
内假体通常由生物相容性材料制造，其根据应用区域可能差别很大。待涂层的内假体的表面可以是亲水性或疏水性的、粗糙的或光滑的，也可以是微孔性的或大孔的，以及其它方面的机构化表面是适宜的。也是可能的是，内假体在涂覆本发明的涂层之前已经被涂覆(具有底基涂层)或以任何其它形式经过预先处理。
前述的植入物也可具有用于硬化的陶瓷涂层，在它的上面涂覆本发明的涂层。
此外发现下列类型的涂层方法能很好地解决本发明的问题。
内假体的涂布方法包含下列步骤：
a)提供未涂层的或已涂层的内假体，
b)提供含有在至少一种溶剂中含至少一种抗生素和式(Ia)和／或(Ib)的物质的涂层溶液，
c)通过喷雾、浸渍、刷涂、涂抹、移液、气相离析或溅射涂覆涂层溶液。
优选至少一种抗生素在涂层中以至少一种式(Ia)和／或(Ib)物质的盐形式存在或在涂层溶液中至少一种抗生素和至少一种式(Ia)和／或(Ib)的物质以阴离子和阳离子形式存在。尤其优选抗生素泛酸用于内假体的涂层。
为此，用于涂层内假体的优选的第一步是制备至少一种抗生素和至少一种式(Ia)和／或(Ib)的物质的盐，优选地通过盐析(Umsalzung)制备。之后该盐的溶液用作涂层溶液，任选地还含助剂。
附图说明
附图1显示随着抽出速度的升高，在粗糙的钛试样体上的五泛酸庆大霉素表面覆盖的相关性。
图2显示通过重复浸渍过程，在粗糙的钛试样体上的五泛酸庆大霉素表面覆盖的相关性。
图3显示在用五泛酸庆大霉素乙醇溶液喷涂之后在250×放大倍数下的REM显像。涂层不为粉状，不是脆性的和易碎的，而是可靠地附着在内假体的表面上。
附图4a采用移液法在预热的具有微孔性钛涂层的钛板上涂覆丙酮／水(v／v1：4)的硫酸庆大霉素涂层(3.1mg的硫酸庆大霉素／cm2)并随即干燥(200x放大倍数)。含纯抗生素的涂层是脆性的、呈粉状并容易破裂，因此不适用于需要审批的医用产品。
附图4b采用喷涂法在预热的具有微孔性钛涂层的钛板上涂覆丙酮／水(v／v1：3)的硫酸庆大霉素涂层(4.7mg的硫酸庆大霉素／cm2)并随即干燥。所述涂层以具有中间干燥的30个单次喷涂步骤涂覆(200倍放大倍数)。即使喷涂纯抗生素涂层也不能改善且是脆性的、呈粉状和容易破裂，因此实际的有效剂量不能得到证实且治疗效果受到质疑。
图5抗感染性涂层的髋关节假体和借助X射线拍摄的位置演示
图6体外试验中显示，棕榈酸庆大霉素的体外释放(11天内)不受控制，而是相当高的初浓度而无明显的释放延迟，与泛酸庆大霉素和泛酸庆大霉素／PVP的100％释放相比，仅58％的庆大霉素释放。
实施例
实施例1：五-十二烷硫酸庆大霉素(Gentamicin-penta-dodecylsulfat)的制备
将4.6g十二烷基硫酸钠溶解于37.5ml蒸馏水中并与2.5g的硫酸庆大霉素在37.5ml蒸馏水中的第二溶液合并。将溶液用50mL蒸馏水稀释由此形成乳液，之后从乳液中沉淀出絮凝物。将沉淀的固体过滤并干燥。
实施例2：五泛酸庆大霉素的制备
将2g的硫酸庆大霉素和3.3g双泛酸钙溶解于各35ml的去离子水中，并将两溶液与另外的35ml水合并。将溶液过滤并在旋转蒸发器中于50℃旋转浓缩直至干燥，并将沉淀的固体溶解于甲醇中。随后将该甲醇悬浮液离心并将沉淀过夜进一步干燥。
实施例3：五泛酸妥布霉素(Tobramycin-penta-panthothenat)的制备
将2g的硫酸妥布霉素(Tobramycinsulfat)和3.3g双泛酸钙溶解于各25ml的去离子水中。随后将两溶液与另外的25mL水合并。将所得溶液过滤并旋转浓缩直至干燥，之后将沉淀的固体溶解于甲醇中、离心并在旋转蒸发器中直至干燥。将所得固体过夜进一步干燥。
实施例4：五-十二烷基硫酸妥布霉素的制备
将4.6g十二烷基硫酸钠溶解于37.5ml蒸馏水中并与2.0g的硫酸妥布霉素在37.5ml蒸馏水中的第二溶液合并。将溶液用50mL蒸馏水稀释由此形成乳液，之后从乳液中沉淀出絮凝物。将沉淀的固体过滤并干燥。
实施例5：通过盐析制备游离碱形式的庆大霉素
将1g硫酸庆大霉素溶解于25ml的去离子水中并加入0.26g的氢氧化钙。将乳状悬浮液过滤并将滤过的溶液旋转浓缩直至干燥。将烧瓶中的残余物溶解于甲醇并随即旋转浓缩直至干燥。无硫酸盐的庆大霉素以透明的、凝胶样的、无定形物质的形式存在于烧瓶中。
实施例6：通过用阴离子交换器制备庆大霉素(游离碱)
将5g硫酸庆大霉素溶解于10ml的去离子水中并通过填充阴离子型离子交换树脂“Dowex1x2，强碱性，C1-形式，50-100目”的柱子。收集洗脱液并旋转浓缩直至干燥。之后将去硫酸化的庆大霉素干燥。
此前，将树脂用去离子水洗涤，之后用4％氢氧化钠溶液碱化之后用去离子水洗涤至中性。将洗涤至中性的随即用硝酸银溶液分析至无氯离子状况并再次用去离子水冲洗。
实施例7：五-右泛醇妥布霉素的制备
将2.2g右泛醇溶解于75ml甲醇中并随即向溶液中加入1g的妥布霉素(参见实施例5作为游离碱)。随后，将溶液旋转浓缩直至干燥。
实施例8：五-右泛醇庆大霉素的制备
将2g硫酸庆大霉素加入25ml的去离子水并将0.5g的氢氧化钙加入该水溶液。得到乳状悬浮液，将其旋转浓缩直至干燥。将烧瓶内的残余物溶解于甲醇中，过滤并将滤液随即旋转浓缩直至干燥。之后无硫酸盐的庆大霉素以透明的、凝胶样的、无定形物质的形式存在。将2.2g右泛醇溶解于75ml甲醇中并随即加入1g游离碱的庆大霉素并旋转浓缩直至干燥。
实施例9：双泛酸氯己定(Chlorhexidindipantothenat)的制备
将双泛酸钙加入到0.5M硫酸并将该含水泛酸溶液旋转浓缩直至干燥。将烧瓶内的残余物溶解于甲醇中并再次旋转浓缩直至干燥。随即称重经干燥的泛酸，溶解于75ml的甲醇中并以泛酸对氯己定2：1的比例加入氯己定(游离碱)并旋转浓缩直至干燥。
双泛酸氯己定以易碎的白色固体形式结晶。化学计量比2：1可通过HPLC准确地检测。
实施例10：通过HPLC分析进行氨基糖苷类的检测
在此，作为示例描述硫酸庆大霉素和五泛酸庆大霉素的检测。将硫酸庆大霉素和五泛酸庆大霉素用含邻-苯二醛的试剂染色并随即借助HPLC分析。
将100μL的含氨基糖苷类的样品置入HPLC小瓶中并与240μL甲醇混合。之后向其中加入160μl的衍生化试剂。之后将样品在干燥炉中于60℃加热20min并随后进行测量。
表1：通过HPLC检测硫酸庆大霉素
Figure BPA0000177396390000301
表2：通过HPlC检测五泛酸庆大霉素
Figure BPA0000177396390000302
实施例11：用五泛酸庆大霉素浸涂微孔性钛表面
制备不同的质量百分比(10％，12.5％，15％，17.5％和20％)的五泛酸庆大霉素乙醇溶液。随后，将具有微孔性表面的钛试样体浸入到所述涂层溶液中并在从涂层溶液中抽出之后干燥。显示通过提高抽出速度，试样体上涂层的质量增加(附图1)。此外，还证实通过反复的浸渍过程试样体上涂层的质量显著地增加(附图2)。
实施例12：无水五泛酸庆大霉素的制备
在室温下将1.65g双泛酸钙溶解于25ml的DMSO中并加入1g硫酸庆大霉素。将该微混浊的溶液过滤之后在75mL的丙酮中沉淀。将沉淀出的固体溶解于25mL的乙醇中并随即旋转浓缩直至干燥。将所得固体进一步干燥过夜。
实施例13：用五泛酸庆大霉素乙醇溶液喷涂
将五泛酸庆大霉素喷涂在粗糙的钛表面上。为此，以不同的喷涂时间以3.85cm2的标称表面积涂布圆柱形的粗糙的钛试样体，考虑下述参数。
喷涂间隔：15s
干燥间隔：30s
喷涂溶液：0.6％的五泛酸庆大霉素乙醇溶液
表3经喷涂的五泛酸庆大霉素的量
Figure BPA0000177396390000311
在表面上形成均匀的无定形的涂层，其在电子显微照片非常清晰可见(附图3)。
实施例14：用五泛酸庆大霉素与达托霉素(Daptomycin)或万古霉素组合涂层内假体
0.6％的五泛酸庆大霉素乙醇溶液与0.5％达托霉素(或万古霉素)乙醇溶液混合(1：1，v／v)并均匀地喷涂在由医用级的不锈钢制造的髋关节假体上。涂层或者直接位于假体的表面上，或者涂覆于作为示例的经生物可降解的或生物稳定的聚合物或羟磷灰石涂层的假体表面上。
实施例15：用五泛酸庆大霉素涂层内假体并且多孔聚砜顶层作为具有附加活性物质层的涂层的示例
将按照实验12制备的五泛酸庆大霉素以20％乙醇溶液的形式移液到膝假体上。在蒸发溶剂之后，在进一步的步骤中，通过喷雾法涂覆聚砜／PVP溶液(例如，在氯仿中的0.80％PS，0.08％PVP，或例如在氯仿中的0.84％PS，0.04％PVP)。可或者再次将庆大霉素或另一活性物质如另一种抗生素如万古霉素、夫西地酸、利福平等，或者将诸如紫杉醇、雷帕霉素的药物加入到聚砜喷涂溶液中。
对于此种附加的活性物质涂层适宜的喷涂溶液可以是：
喷涂溶液：在氯仿中的0.58％PS，0.22％辛伐他汀，0.08％PVP
喷涂溶液：在氯仿中的0.58％PS，0.08％PVP，0.22％紫杉醇
喷涂溶液：在氯仿中的0.62％PS，0.22％辛伐他汀，0.04％PVP
喷涂溶液：在氯仿中的0.66％PS，0.22％辛伐他汀
喷涂溶液：在丙酮中的0.66％PS，0.22％紫杉醇
喷涂溶液：在氯仿中的0.66％PS，0.22％17-β-雌二醇
喷涂溶液：在氯仿中的0.66％PS，0.22％曲匹地尔
喷涂溶液：在氯仿中的0.62％PS，0.22％阿米卡星，0.04％PVP
喷涂溶液：在乙醇中的0.62％PS，0.22％庆大霉素，0.04％PVP
实施例16：用氨基糖苷泛酸和生物可降解的聚合物顶层涂层内假体
将按照处方8或12制备的氨基糖苷泛酸通过移液法涂覆到支架上
随后，按与实施例15等同的方式涂覆生物可降解的聚合物层。
以下是适宜的喷涂溶液的实例：
喷涂溶液：将19.8mg聚乳酸和6.6mg紫杉醇用氯仿填充至3g。
喷涂溶液：将145.2mg聚乳酸和48.4mg雷帕霉素用氯仿填充至22g。
喷涂溶液：秤取22mg聚乳酸和22mg亲水性活性物质并用氯仿填充至5g。
喷涂溶液：称取176mg聚交酯乙交酯并用氯仿填充至20g。
喷涂溶液：称取22mg聚交酯乙交酯和22mg卡那霉素并用氯仿填充至22g。
实施例17：用聚合物／抗生素-泛酸混合全面涂层内假体
将聚氨酯溶解于THF中，以获得14％溶液并与选择的抗生素-泛酸混合，使得溶液含活性物质的含量为30％重量。将该溶液用THF或氯仿稀释至10％并通过浸渍、喷涂或移液涂覆于内假体的表面。
实施例18：用泛酸妥布霉素采用移液涂覆导管
为此，将按照实验7制备的泛酸妥布霉素以10％乙醇溶液的形式通过移液法均匀分布于导管的表面上并干燥。
实施例19：移液涂层钛圆柱体用于细胞毒性试验
在移液法中用五泛酸庆大霉素乙醇溶液(w=10％)涂层钛圆柱体的外表面。
表4：用五泛酸庆大霉素移液涂层钛圆柱体用于细胞毒性试验
Figure BPA0000177396390000331
实施例20：采用移液涂层钛圆柱体用于增生试验
通过移液法用五泛酸庆大霉素乙醇溶液涂层钛圆柱体的外表面(w=1％)。
表5：用五泛酸庆大霉素移液涂层钛圆柱体用于增生试验
Figure BPA0000177396390000332
实施例21：用五泛酸庆大霉素涂覆髋关节假体样品的剂量发现：
该实验用于测定泛酸庆大霉素／cm2的加载量，这表现为作为下限的足够的抗菌活性和可以在对细胞没有细胞毒性效果的情况下使用的作为上限的最高加载量。为此，通过移液法以不同量的5-泛酸庆大霉素乙醇溶液涂层粗喷砂的钛圆柱体并在干燥之后通过称量测定涂层质量。之后将经涂层的钛管进行γ-灭菌。
运用已知的纯物质形式的庆大霉素的细胞毒性数据推导关于试样涂层的量的上限和下限的近似值。为此部分抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)菌株的下限产生64μg／mL的最低抑菌浓度(Alt等，2004)。转化为泛酸庆大霉素／cm2由此产生计算上要求的作为下限的28μg／cm2的最低剂量。在模型计算的基础上与实验明确测定的硫酸庆大霉素的细胞毒性数据结合确定样品的上限。基于该确定的数据，计算出归类为无顾虑的873μg／cm2的最大剂量，然而，假定在最坏的情况下泛酸庆大霉素立即和完全释放。
表6：确定在相同的具有粗糙表面的钛圆柱体上的下限和上限剂量的涂层量
Figure BPA0000177396390000341
实施例22：抗微生物药活性的试验
各用6ml的水(在样品表面积为30cm2的情况下，提取体积相应于植入物和骨之间2mm的不利的高液柱计算)除去钛圆柱体试验样品的五泛酸庆大霉素涂层并于30-35℃温育24h。随即相应于DIN58940(第7部分)对金黄色葡萄球菌(ATCC6538)的最低抑制浓度(MIC)经连续稀释系列测定。
表7：五泛酸庆大霉素有效抗微生物药活性的必要剂量(下限)的计算
样品 MIC(试验溶液的稀释) MIC计算值
钛圆柱体，无涂层 没有获得数据 -
钛圆柱体，粗糙表面，20μg／cm2五泛酸庆大霉素 1：2 50μg／mL
钛圆柱体，粗糙表面，50μg／cm2五泛酸庆大霉素 1：4 62.5μg／mL
钛圆柱体，粗糙表面，100μg／cm2五泛酸庆大霉素 1：16 31.25μg／mL
MIC：最低抑制浓度
发现甚至在来自文献中所计算的最低浓度下也可获得最低抑制浓度(MIC)。
实施例23：五泛酸庆大霉素避免细胞毒性副作用的最大可能剂量(上限)的测定
在用细胞培养基提取钛的圆柱体形试验样品的五泛酸庆大霉素涂层进行24小时并用L929细胞将提取物于37℃温育68h之后，相应于ISO10993-5通过BCA比色法检验测定样品中蛋白质的含量。这提供关于在温育期间细胞增生的结论。
表8：不同庆大霉素-5-泛酸浓度的样品细胞毒性的结果
Figure BPA0000177396390000351
实施例24：以用泛酸庆大霉素和棕榈酸庆大霉素涂层的钛样品为例的洗脱实验。
为此将样品加入2mL脱矿质水中并在静态含水系统中于37°维持规定的时间。在确定的时间各取50μL样品体积。通过水合茚三酮显色反应对样品中的抗生素量进行测定。该测定量的方法对所有具有氨基基团的抗生素起作用，如以氨基糖苷庆大霉素的结构为例代表性说明的：
Figure BPA0000177396390000361
实施例25：与硫酸庆大霉素、棕榈酸、水杨酸和苯甲酸相比泛酸钙的体外细胞毒性
按照相关的、有效的DIN和ISO标准以6个不同浓度在68-72h的温育期之后进行对L929细胞系的生长抑制的细胞毒性效果试验。DMEM10％FCS用作阴性对照而阳性对照为在DMEM10％FCS中的5％DMSO。
表9：对细胞系L929的生长抑制(％)的可比较的列表
Figure BPA0000177396390000362
a：溶剂对照：含DMEM10％FCS的0，5％乙醇，所有其它DMEM10％FCS
Pos.C.：阳性对照
Neg.C.：阴性对照
S.C.：溶剂对照
实施例26：二-泛酸多西环素的制备
将在50ml的50％乙醇去离子水溶液中的3.5g盐酸多西环素半乙醇化物(Merck)和溶解在35ml去离子水中的3.3g泛酸钙相互加入并与另外的35ml的水合并。将溶液过滤并在旋转蒸发器中于50℃旋转浓缩直至干燥，将沉淀的固体收纳于甲醇中。之后将该甲醇悬浮液离心并将沉淀进一步干燥过夜。
实施例27：单-泛酸四环素的制备
将在50ml的50％乙醇去离子水溶液中的3.5g盐酸四环素(Merck)和溶解在35ml去离子水中的1.7g双泛酸钙相互加入并与另外的35ml的水合并。将溶液过滤并在旋转蒸发器中于50℃旋转浓缩直至干燥，将沉淀的固体收纳于甲醇中。之后将该甲醇悬浮液离心并将沉淀进一步干燥过夜。
实施例28：单-泛酸米诺环素的制备
将在50ml的50％乙醇去离子水溶液中的3.3g盐酸米诺环素(Sigma Aldrich)和溶解在35ml去离子水中的1.7g双泛酸钙相互加入并与另外的35ml的水合并。将溶液过滤并在旋转蒸发器中于50℃旋转浓缩直至干燥，将沉淀的固体收纳于甲醇中。之后将该甲醇悬浮液离心并将沉淀在进一步干燥过夜。
实施例29：单-泛酸克林霉素的制备
将在50ml的50％乙醇去离子水溶液中的3.3g盐酸克林霉素(AppliChem)和溶解在35ml去离子水中的1.7g双泛酸钙相互加入并与另外的35ml的水合并。将溶液过滤并在旋转蒸发器中于50℃旋转浓缩直至干燥，将沉淀的固体收纳于甲醇中。之后将该甲醇悬浮液离心并将沉淀进一步干燥过夜。
实施例30：单-泛酸四环素的无水制备
在室温下将1.65g双泛酸钙溶解于25ml的DMSO中并加入3g盐酸四环素。将该微混浊的溶液过滤之后在75mL的丙酮中沉淀。将沉淀出的固体收纳于25ml的乙醇中并随即旋转浓缩直至干燥。将所得固体进一步干燥过夜。
实施例31：通过盐析制备游离碱形式的四环素
将1g的盐酸四环素溶解于25ml的去离子水中并加入0.26g的氢氧化钙。将该乳状悬浮液旋转浓缩直至干燥。将烧瓶内的残余物收纳于乙醇中，将所得悬浮液过滤并将滤液随即浓缩至干燥。之后无氯化物的四环素以黄色无定形固体形式存在于烧瓶中。
实施例32：通过盐析制备游离碱形式的多西环素
将1g盐酸多西环素半乙醇化物溶解于25ml的去离子水中并加入0.26g的氢氧化钙。将该乳状悬浮液旋转浓缩直至干燥。将烧瓶内的残余物收纳于乙醇中，将所得悬浮液过滤并将滤液随即浓缩至干燥。之后氯化物-游离的多西环素以黄色无定形固体形式存在于烧瓶中。
实施例33：四环素-单-右泛醇的制备
将2.2g右泛醇溶解于75ml甲醇中随后向溶液中加入1g四环素(参见实施例31以游离碱的形式)。随即将该溶液旋转浓缩直至干燥。
实施例34：单-右泛醇多西环素的制备
将2.2g右泛醇溶解于75ml甲醇中并随后向溶液中加入1g多西环素(参见实施例32以游离碱的形式)。随即将该溶液旋转浓缩至干燥。
实施例35：五-泛酸甲酯庆大霉素的制备
按照泛酸和甲醇的常规有机酯化反应制备泛酸甲酯。将2g硫酸庆大霉素加入25ml的去离子水中并将0.5g氢氧化钙加入该含水溶液中。得到乳状悬浮液，将其旋转浓缩直至干燥。将烧瓶内的残余物收纳于甲醇中、过滤并随即将滤液旋转浓缩直至干燥。之后无硫酸盐的庆大霉素以透明的、凝胶样的、无定形物质的形式存在。将2.2g泛酸甲酯溶解于75ml甲醇中并随即加入1g该游离碱的庆大霉素并旋转浓缩直至干燥。
实施例36：五-泛醇乙醚庆大霉素的制备
将2g硫酸庆大霉素溶解于25ml的去离子水中并向该含水溶液中加入0.5g的氢氧化钙。得到乳状悬浮液，将其旋转浓缩直至干燥。将烧瓶内的残余物收纳于甲醇中、过滤并随即将滤液旋转浓缩直至干燥。之后无硫酸盐的庆大霉素以透明的、胶状、无定形固体形式存在于烧瓶中。将2.2g泛醇乙醚(Sigma Aldrich，亦称泛酸醇乙醚)溶解于75ml甲醇中并随即加入1g该游离碱的庆大霉素并旋转浓缩直至干燥。
实施例37：五-泛醇三乙酸酯庆大霉素的制备
按照US6982346B2由右泛醇和乙酸酐合成泛醇三乙酸酯。随即将2g硫酸庆大霉素加入25ml去离子水中并将0.5g的氢氧化钙加入到该含水溶液中。产生乳状悬浮液，将其旋转浓缩直至干燥。将烧瓶内的残余物收纳于甲醇中、过滤并随即将滤液旋转浓缩直至干燥。之后无硫酸盐的庆大霉素以透明的、凝胶样的、无定形物质存在。将2.8g泛醇溶解于75ml甲醇中并随即加入1g游离碱的庆大霉素并旋转浓缩直至干燥。
实施例38：五-泛醇单丙烯酸酯庆大霉素(gentamicin-penta-panthenyl monoacrylate)的制备
按照WO2008053051的方法由右泛醇和丙烯酸甲酯合成泛醇单丙烯酸酯(亦称泛酸醇单丙烯酸酯)。随即将2g硫酸庆大霉素加入25ml去离子水中并将0.5g的氢氧化钙加入到含水溶液中。产生乳状悬浮液，将其旋转浓缩直至干燥。将烧瓶内的残余物收纳于甲醇中、过滤并随即将滤液旋转浓缩直至干燥。之后无硫酸盐的庆大霉素以透明的、凝胶样的、无定形物质存在。将2.2g泛醇单丙烯酸酯溶解于75ml甲醇中并随即加入1g该游离碱的庆大霉素并旋转浓缩直至干燥。
实施例39：用单-泛酸四环素浸涂微孔性锚梢
制备含不同量的(10％，12.5％，15％，17.5％和20％)单-泛酸四环素的乙醇溶液。证实试样涂层质量随抽出速度的提高而增加。此外，还发现重复浸渍步骤试样的涂层量显著地增加。进一步能表明每个浸渍步骤的膜厚度随单-泛酸四环素溶液的浓度增加而按比例地增加。
实施例40：用单-泛酸克林霉素浸涂微孔性的牙科假体
制备含不同量的(10％，12.5％，15％，17.5％和20％)单-泛酸克林霉素的乙醇溶液。证实试样涂层质量随抽出速度的提高而增加。此外，还发现重复浸渍步骤试样的涂层量显著地增加。进一步能表明每个浸渍步骤的膜厚度随单-泛酸克林霉素溶液的浓度增加而按比例地增加。
实施例41：采用移液法用二-泛酸多西环素涂覆指关节植入物
为此，将按照实验26制备的10％乙醇溶液形式的二-泛酸多西环素通过移液法均匀分布于导管的表面上。
实施例42：通过移液法用单-泛酸四环素涂覆指关节植入物
为此，将按照实验27制备的10％乙醇溶液形式的单-泛酸四环素通过移液法均匀分布于导管的表面上。
实施例43：以单-右泛醇四环素的乙醇溶液喷涂
将单-右泛醇四环素喷涂在肩关节植入物的粗糙钛表面上。为此，采用不同的喷涂时间涂覆肩关节植入物，考虑下述参数。
喷涂间隔：15s
干燥间隔：30s
喷涂溶液：0.4％单-泛醇四环素的乙醇溶液
表10
Figure BPA0000177396390000411
实施例44：以二-泛酸多西环素的乙醇溶液喷涂
将二-右泛醇多西环素喷涂在肩关节植入物的粗糙钛表面上。为此，采用不同的喷涂时间涂覆肩关节植入物，考虑下述参数。
喷涂间隔：15s
干燥间隔：30s
喷涂溶液：0.4％单-右泛醇多西环素的乙醇溶液
表11
Figure BPA0000177396390000412
实施例45：以单-泛酸米诺环素的乙醇溶液喷涂
将单-泛酸米诺环素喷涂在肩关节植入物的粗糙钛表面上。为此，采用不同的喷涂时间涂覆肩关节植入物，考虑下述参数。
喷涂间隔：15s
干燥间隔：30s
喷涂溶液：0.4％单-泛酸米诺环素的乙醇溶液
表12
Figure BPA0000177396390000421
实施例46：以五-泛酸甲酯庆大霉素涂覆椎间植入物
首先将五-泛酸甲酯庆大霉素溶解于乙醇中，从而形成15％溶液。随即将涂层溶液喷涂在由钛制造的椎间植入物上，之前椎间植入物被提供羟基磷灰石层。然而将椎间植入物通过在室温下围绕纵向轴慢慢旋转至少四小时来干燥。之后进行第二次喷涂步骤，之后进行干燥步骤过夜。
实施例47：以五-泛醇乙醚庆大霉素涂覆牙科植入物
将五-泛醇乙醚庆大霉素溶解于乙醇中得到4％溶液。将用于植入颚内的由氧化锆陶瓷制造的螺旋植入物用该溶液喷涂涂覆。在第二次涂覆步骤中给后来位于颚内的螺旋部分提供另一层五泛醇乙醚庆大霉素，使得这里的涂层较厚，因此在第二次喷涂步骤过程中上部被覆盖。将植入物在干燥炉中通过旋转于37℃干燥4小时。
实施例48：以五-泛醇三乙酸酯庆大霉素涂覆髋关节头假体
将五-泛醇三乙酸酯庆大霉素溶解于甲醇中，以得到7％溶液。将其凸面外侧非常粗糙的并被提供磷酸三钙涂层的髋关节头假体通过移液法选择性地在其凹面内侧用涂层溶液进行涂覆。随即将髋关节头假体在室温下干燥6小时。
测量显示49g／cm2五-泛醇三乙酸酯庆大霉素被涂布于所涂覆的髋关节头假体的表面。
实施例49：以五-泛醇单丙烯酸庆大霉素涂覆用于截骨术(Winkelosteotomien)(胫骨头)的植入物
将单丙烯酸泛醇溶解于甲醇中，以产生10％的涂层溶液。将医用不锈钢制造的用于胫骨头截骨术的夹钳用该涂层溶液通过移液法和在37℃下干燥2小时进行涂层。

Claims (8)

1.内假体，其特征为活性物质涂层或由至少一种抗生素剂和至少一种通式(Ia)和／或(Ib)的物质
Figure FPA0000177396380000011
其中
X代表-COOH，-COOR1，-CH2OH，-CH2OR1，
R2和R3彼此独立地代表-COOR4，-COOR5，-COR4，-COR5，-R4，-R5，-H；
R1，R4和R5彼此独立地代表-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-CH(C2H5)2，-C2H4-CH(CH3)2，-C6H13，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C7H15，-C3H6-C(CH3)3，-C4H8-CH(CH3)2，-C8H17，-C4H8-C(CH3)3，-C5H10-CH(CH3)2，-C9H19，-C5H10-C(CH3)3，-C6H12-CH(CH3)2，-C10H21，-C6H12-C(CH3)3和-C7H14-CH(CH3)2，-CH=CH2，-CH2-CH=CH2，-C(CH3)=CH2，-CH=CH-CH3，-C2H4-CH=CH2，-CH2-CH=CH-CH3，-CH=CH-C2H5，-CH2-C(CH3)=CH2，-CH(CH3)-CH=CH，-CH=C(CH3)2，-C(CH3)=CH-CH3，-CH=CH-CH=CH2，-C3H6-CH=CH2，-C2H4-CH=CH-CH2，-CH2-CH=CH-C2H5，-CH=CH-C3H7，-CH2-CH=CH-CH=CH2，-CH=CH-CH=CH-CH3，-CH=CH-CH2-CH=CH2，-C(CH3)=CH-CH=CH2，-CH=C(CH3)-CH=CH2，-CH=CH-C(CH3)=CH2，-C2H4-C(CH3)=CH2，-CH2-CH(CH3)-CH=CH2，-CH(CH3)-CH2-CH=CH2，-CH2-CH=C(CH3)2，-CH2-C(CH3)=CH-CH3，-CH(CH3)-CH=CH-CH3，-CH=CH-CH(CH3)2，-CH=C(CH3)-C2H5，-C(CH3)=CH-C2H5，-C(CH3)=C(CH3)2，-C(CH3)2-CH=CH2，-CH(CH3)-C(CH3)=CH2，-C(CH3)=CH-CH=CH2，-CH=C(CH3)-CH=CH2，-CH=CH-C(CH3)=CH2，-C4H8-CH=CH2，-C3H6-CH=CH-CH3，-C2H4-CH=CH-C2H5，-CH2-CH=CH-C3H7，-CH=CH-C4H9，-C3H6-C(CH3)=CH2，-C2H4-CH(CH3)-CH=CH2，-CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2，-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2，-C2H4-CH=C(CH3)2，-C2H4-C(CH3)=CH-CH3，-CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3，-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3，-CH2-CH=CH-CH(CH3)2，-CH2-CH=C(CH3)-C2H5，-CH2-C(CH3)=CH-C2H5，-CH(CH3)-CH=CH-C2H5，-CH=CH-CH2-CH(CH3)2，-CH=CH-CH(CH3)-C2H5，-CH=C(CH3)-C3H7，-C(CH3)=CH-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2，-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2，-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2，-CH2-C(CH3)2-CH=CH2，-C(CH3)2-CH2-CH=CH2，-CH2-C(CH3)=C(CH3)2，-CH(CH3)-CH=C(CH3)2，-C(CH3)2-CH=CH-CH3，-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3，-CH=C(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)=CH-CH(CH3)2，-C(CH3)=C(CH3)-C2H5，-CH=CH-C(CH3)3，-C(CH3)2-C(CH3)=CH2，-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2，-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2，-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2，-CH2-C(C3H7)=CH2，-CH2-C(C2H5)=CH-CH3，-CH(C2H5)-CH=CH-CH3，-C(C4H9)=CH2，-C(C3H7)=CH-CH3，-C(C2H5)=CH-C2H5，-C(C2H5)=C(CH3)2，-C[C(CH3)3]=CH2，-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2，-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2，-C2H4-CH=CH-CH=CH2，-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2，-CH=CH-C2H4-CH=CH2，-CH2-CH=CH-CH=CH-CH3，-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3，-CH=CH-CH=CH-C2H5，-CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2，-CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2，-CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2，-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2，-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2，-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2，-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2，-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2，-CH=CH-CH=C(CH3)2，-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3，-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3，-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3，-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2，-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2，-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2，-CH=CH-CH=CH-CH=CH2，-C5H10-CH=CH2，-C4H8-CH=CH-CH3，-C3H6-CH=C(CH3)2，-C6H12-CH=CH2，-C5H10-CH=CH-CH3，-C4H8-CH=C(CH3)2，-C7H12-CH=CH2，-C6H12-CH=CH-CH3，-C5H10-CH=C(CH3)2，-C8H14-CH=CH2，-C7H14-CH=CH-CH3和-C6H12-CH＝C(CH3)2，-C≡CH，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C2H4-C≡CH，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-C2H5，-C3H6-C≡CH，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-C≡C-C3H7，-CH(CH3)-C≡CH，-CH2-CH(CH3)-C≡CH，-CH(CH3)-CH2-C≡CH，-CH(CH3)-C≡C-CH3，-C4H8-C≡CH，-C3H6-C≡C-CH3，-C2H4-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-C3H7，-C≡C-C4H9，-C2H4-CH(CH3)-C≡CH，-CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH，-CH(CH3)-C2H4-C≡CH，-CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3，-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3，-CH(CH3)-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH(CH3)2，-C≡C-CH(CH3)-C2H5，-C≡C-CH2-CH(CH3)2，-C≡C-C(CH3)3，-CH(C2H5)-C≡C-CH3，-C(CH3)2-C≡C-CH3，-CH(C2H5)-CH2-C≡CH，-CH2-CH(C2H5)-C≡CH，-C(CH3)2-CH2-C≡CH，-CH2-C(CH3)2-C≡CH，-CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH，-CH(C3H7)-C≡CH，-C(CH3)(C2H5)-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-C≡C-CH3，-CH(C≡CH)2，-C2H4-C≡C-C≡CH，-CH2-C≡C-CH2-C≡CH，-C≡C-C2H4-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-C2H5，-C≡C-CH(CH3)-C≡CH，-CH(CH3)-C≡C-C≡CH，-CH(C≡CH)-CH2-C≡CH，-C(C≡CH)2-CH3，-CH2-CH(C≡CH)2，-CH(C≡CH)-C≡C-CH3，-C≡C-C5H11，-C4H8-C≡C-CH3，-C5H10-C≡CH，-C≡C-C6H13，-C5H10-C≡C-CH3，-C6H12-C≡CH，-C≡C-C7H15，-C6H12-C≡C-CH3，-C7H14-C≡CH，-C≡C-C8H17，-C7H14-C≡C-CH3和-C8H16-C≡CH，
Figure FPA0000177396380000041
以及上述化合物的盐、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体的混合物和非对映异构体的混合物构成。
2.根据权利要求1的内假体，其中抗生素剂选自氨基糖苷抗生素类。
3.根据权利要求2的内假体，其中氨基糖苷抗生素或氨基糖苷衍生物选自链霉素(streptomycin)，新霉素，新霉素B(framycetin)，巴龙霉素(paromomycin)，核糖霉素(ribostamycin)，卡那霉素，阿米卡星，阿贝卡星(arbekacin)，卡那霉素B(bekanamycin)，地贝卡星(dibekacin)，妥布霉素(tobramycin)，大观霉素(spectinomycin)，潮霉素B(hygromycin B)，硫酸巴龙霉素(paromomycin sulfate)，庆大霉素，奈替米星(netilmicin)，西索米星(sisomicin)，异帕米星(isepamicin)，威大霉素(verdamicin)，阿司米星(astromicin)，安普霉素(apramycin)，安莎霉素类(ansamycin)，利福平和遗传霉素(geneticin)。
4.根据前述权利要求中任一项的内假体，特征在于至少一种通式(Ia)和／或(Ib)的物质属于下列通式之一，
Figure FPA0000177396380000051
其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中定义。
5.根据前述权利要求中任一项的内假体，特征在于至少一种通式(Ia)和／或(Ib)的物质属于下列通式之一，
Figure FPA0000177396380000052
6.根据前述权利要求中任一项的内假体，其中内假体选自牙科植入物，心脏起搏器，支架，人造血管，脑起搏器，人造心脏，口导管，矫形植入物，视觉植入物，视网膜，玻璃体，角膜，颅骨重建体，骨替代体，人工阴茎，括约肌假体，耳蜗植入物，导管，导尿管，呼吸软管，静脉导管或插管。
7.根据权利要求6的内假体，其中矫形植入物选自脊柱植入物，髋关节植入物，椎弓根螺钉，骨楔，接骨螺钉，肩关节植入物，肘植入物，椎间植入物，指关节植入物，脚植入物，趾关节植入物，膝关节植入物，踝关节植入物，腕关节植入物，骨融合植入物，桡骨头植入物，植入物或用于植入物的锚梢，用于头盖骨的植入物，矫正楔，角植入物，用于截骨术(胫骨头)的植入物，跖骨手术，足后段手术。
8.涂覆内假体的方法，包括下列步骤：
a)提供未涂覆的内假体，
b)提供在至少一种溶剂中含至少一种抗生素和式(Ia)和／或(Ib)的物质的涂层溶液，
c)通过喷雾、浸渍、刷涂、描绘、移液、气相沉积或溅射涂覆涂层溶液。
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