JP5385785B2 - メラトニンとパクリタキセルとの組合せを備えた医療用ステント - Google Patents
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Description
本発明によるステントは、本発明による組成物を備えることが可能な任意のステントであり得る。ステントは当該技術分野で広く記載されている。例えばステントは、スロット形、卵形、円形、規則形、不規則形又は同様の形状の経路を有する、穴が開いた円筒形であり得る。ステントはまた、ワイヤー間の空間が経路を形成する、らせん状に巻かれた又は蛇行性ワイヤー構造体から構成され得る。ステントはまた、後に巻き付けて管状構造体を形成する平らな穿孔構造体、又は織り込み、包み込み、ドリルによる穴開け、エッチング、若しくは切断を行い経路を形成する円筒形構造体であり得る。ステントはまた、グラフトと組合せて、ステントグラフトと呼ばれることが多い複合医療用デバイスを形成し得る。本明細書で記載される組成物をステントにコーティングすることが可能である必要がある。
ポリマー、パクリタキセル及びメラトニンを含む組成物を少なくとも部分的にステントにコーティングすることによって、ステントがパクリタキセルとメラトニンとの組合せを備えることが本発明の一態様である。本発明によるポリマーは、パクリタキセル及びメラトニンとステント(即ちステント及び/又はメンブレン)との連結を促進する、且つ/又はパクリタキセル及びメラトニンの制御放出を促進する任意のものである。好ましくは、パクリタキセル及びメラトニンの徐放を調整して最適な応答を得るのに、言い換えればパクリタキセル及びメラトニンがステントから放出される速度を低減させるのに、ポリマーを使用する。組成物、特にパクリタキセルの放出が早すぎると、血管壁に毒性が与えられる可能性がある。放出を調整し、或る特定期間(例えば2週間〜6週間)、組成物に血管壁を含浸させることによって、治癒応答に対する最適効果が得られる。ポリマーの種類、濃度、厚さ及び連続放出(下記)での多層の使用が、最適な放出を得るために当業者の日常の実施内で調整することができることを当業者は理解している。
本発明の別の態様は、本発明の組成物をコーティングしたステント(ポリマーの存在は任意である)である。高分子及び非高分子のコーティング並びに組成物に適したこのようなステントは当該技術分野で既知である。これらのステントは例えば、粗面、微視的ピットを有し得るか、又は多孔質材料から構築され得る。例としては、米国特許第6,387,121号、米国特許第5,972,027号、米国特許第6,273,913号及び米国特許第6,099,561号が挙げられるが、これらに限定されない。これらの文献は参照により本明細書に援用される。
ステントはグラフトと組合せて、ステントグラフトと呼ばれることが多い複合医療用デバイスを作製してもよい。このような複合医療用デバイスによって、血管の弱くなった部分で血流のために付加的な支持が与えられる。グラフト因子は、任意の好適な材料(例えばナイロン、オーロン、ダクロン又は繊維性(woven)のテフロン(登録商標)等の繊維製品、及び延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)等の非繊維製品) から作製され得る(made be formed)。
ステントが、ステントで形成された空洞に存在する本発明の組成物を備えることが本発明の一態様である。生体活性のある材料の送達に好適な空洞が存在するステントは、当該技術分野において、例えば国際公開第WO02/060351号、米国特許第6,071,305号、米国特許第5,891,108号から既知である。これらに文献は参照により本明細書に援用される。
本発明の別の態様は、本発明による組成物に含浸させた生分解性(生体吸収性)ステントである。この組成物は、ステント上にコーティングしても、又はステント構造体内に染み込ませてもよく、当該組成物はステントの生分解と同時にin situで放出される。ステントの本体に好適な材料としては、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、例えばポリ−L−ラクチド(PLLA)、ポリ−D−ラクチド(PDLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン若しくは他の連結タンパク質若しくは天然材料、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ酸無水物、ポリホスホエステル、ポリ(アミノ酸)、ヒアルロン酸、デンプン、キトサン、接着タンパク質、これらの材料のコポリマー、並びにこれらの合成物及び組合せ、並びに他の生分解性ポリマーの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。生分解性ガラス又は生体活性のあるガラスも、本発明の使用に好適な生分解性材料である。本発明の組成物は、既知の方法を使用して生分解性ステントに組み込んでもよい。当該技術分野で既知の生分解性ステントの例としては、米国特許第2002/0099434号、米国特許第6,387,124号(B1)、米国特許第5,769,883号、欧州特許第0 894 505号(A2)、米国特許第653,312号、米国特許第6,423,092号、米国特許第6,338,739号、米国特許第6,245,103号、及び欧州特許第1 110 561号で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの文献は参照により本明細書に援用される。また生分解性ステントは、金属(マグネシウム又はマグネシウム合金(これらに限定されない)等のランタニド)、又は関連の有機材料及び非有機材料(例えばデンプンと組合せたマグネシウム系合金(これに限定されない))から作製してもよい。
本発明の別の態様は、パクリタキセル及びメラトニンの放出を制御する添加剤を含む組成物に関する。本発明の別の実施形態によれば、組成物は徐放製剤である。したがって、ステントは、大用量又は高濃度用量のパクリタキセル及びメラトニンを備え得る。ステントが治療部位にあると、製剤によって決められた速度でパクリタキセル及びメラトニンを放出する。このことによって、特定用量を維持するのに頻繁にステントを交換する必要性がなくなる。徐放製剤の別の利点は、組成物が数日又は数週間にわたって1日中拡散することである。
−プログラム可能:生物学的特性及び物理特性をカスタマイズするためにポリマー成分を変えることができる
−官能性:分子はポリマー骨格に共有結合することができる
−延性:ステント用の現行の製剤は300%超の伸長性を有する
−表面分解:マトリクス化した薬剤又は生物製剤の制御放出
−酵素生分解:アミノ酸様エステルの酵素攻撃及びアミド結合
−血液、細胞及び組織の適合性:in vitroで前臨床試験及び臨床試験によって、PEAの生体適合性が実証されている。
上記のように、狭窄、再狭窄等のSMC増殖及びその予防が、本発明のステントによる治療に対して感受性がある。ステントは、増殖SMC上に又はそれに隣接して(例えば動脈等の血管中に)あり得る。本発明のステントは、治療の必要な患者において狭窄又は再狭窄を予防又は治療するのに使用され得る。
パクリタキセルは、パクリタキセル、その類似体及び誘導体(例えばパクリタキセル生物活性を有するパクリタキセルの天然又は合成機能的類似体、及びパクリタキセル生物活性を有するパクリタキセル断片を含む)を表す。パクリタキセルには、式(I)を有する化合物が含まれる。パクリタキセル類似体である化合物は、微小管形成及び/又は作用に影響を与え、それにより抗有糸分裂効果及び抗細胞増殖効果を得ることによって、細胞の有糸分裂を妨げる化合物を表す。
メラトニン(N−アセチル−5−メトキシトリプタミン)は、松果体によって分泌されるホルモンである。メラトニンは、睡眠障害及び時差ぼけの治療に処方されることが多い。メラトニンの薬理活性は多くの刊行物に記載されている。メラトニンの薬理活性の初期研究の1つがBarchas及び共同研究者によるものであった(Barchas et al. Nature 1967, 214, 919)。メラトニンは、メラトニン、その類似体及び誘導体を表す。メラトニン類似体は、メラトニン生物活性を有するメラトニンの天然又は合成機能的変種である。メラトニン類似体は、メラトニン受容体と結合する化合物であり得る。例えば標準的なスクリーニング技法によってこのようなメラトニン類似体を特定する方法は当該技術分野で既知である。類似体は、好適な緩衝液条件で10−6Mよりも良好な親和力でメラトニン受容体と結合する化合物であり得る。
本発明の一態様によれば、パクリタキセルは、任意でパクリタキセルと組合せた、1つ又は複数のパクリタキセル類似体を含む。
特に他に記載しない限り、パクリタキセル又はメラトニンの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、プロドラッグ、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、塩基、エステル、構造的に関連する化合物又は溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
ステント上のメラトニン及びパクリタキセルは平滑細胞の増殖を阻害する量で存在することが好ましい。これは、狭窄又は再狭窄を予防又は治療する量で存在することが好ましい。
本発明によるキットは、少なくとも1つのステントと、別個に少なくとも1つの本発明の組成物とを含み得る。キットは、技術者らが血管に挿入する前に組成物をステントにコーティングすることを可能にする。
本発明を以下の非限定的な実施例で説明する。実施例は、上記のメラトニンとパクリタキセルとの組合せの有効性を説明する。類似体の阻害特性は、実施例では言及されていないが既知であり、当業者は、例示の化合物を上述のような類似体に容易に置き換えることができる。
1.ブタ冠動脈モデルにおける移植後の損傷及び炎症応答の評価
2.ステント移植の4週間後の損傷と炎症との関係性の評価
3.この試験は、コーティングしたステントと、コーティングしていないベアステントとを比較するように設定している。ステンレス鋼金属製のベアステントが参照ステントであり、対照群としての役目を果たす。
1.1 ステント/バルーンコーティング
ステントに、メラトニン/パクリタキセル/PEAの混合物を含有するマトリクス層と、PEAのみから成る最上層とを層状に噴霧コーティングした。全ての操作手順及び噴霧コーティングを無菌室条件下で行った。真空下でステントを徹底的に乾燥し、あらゆる溶媒残渣を取り除いた。
ブタ冠動脈における冠動脈ステント移植の28日後に、冠動脈損傷及び結果として生じるステント周囲の炎症、支柱周囲の血栓形成、並びに新生内膜増殖を調べた。無作為化リストに従って、飼育ブタのLAD動脈及びCX動脈にステントを移植した。
群コード:
群1:ステンレス鋼(SS)
群5:PEA−メラトニン150μg(M)
群7:Taxusステント(P)
群8:PEA−Pacl−Mel 20μg 150μgの2層コーティング(PM1)
群9:PEA−Pacl−Mel 20μg 150μgの3層コーティング(PM2)
無作為化試験において、左前下行枝(LAD)動脈中のステント又は回旋(CX)動脈中のステントを備えた動物に以下のコードを与えた:
全ての実験動物は同等の処理を受けた。第1のインターベンションは、以下の測定を含んでいた:
冠動脈造影
左冠動脈の2つの主要血管(LAD及びCX)への冠動脈ステントの移植。
全ての実験動物は同等の処理を受けた。第2のインターベンションは、以下の測定を含んでいた:
冠動脈造影
動物の安楽死
心臓の開胸及び外植
NaClによる心臓の潅注及び3.5%ホルマリンによる血圧固定
病理組織学的分析までの3.5%ホルマリン中での別個に心臓保存。
AppleのMacintosh Power PCを使用してデジタイザに接続したPhilipsのPolyArcフルオロスコープを用いて、冠動脈の画像化を行った。Research 2.0.1 System(Pie Medical(オランダ))のためにCAAS IIを使用して、定量的な冠動脈造影(QCA)を行った。
心臓を迅速に摘出し、冠動脈系を0.9%生理食塩水で水洗し、生理学的圧力下で4%緩衝ホルマリンを灌流すること及び一晩浸漬させることによって、動脈を固定した。心臓をザールランド大学にある組織学施設に送った。ホルマリン固定した心臓からステント冠動脈を解剖し、メチルメタクリレート(Merck(ドイツ、ダルムシュタット))中に浸漬した。ステント1つ当たり少なくとも3つの代表的な横断面を糸のこぎりでブロックから切断し、研磨して、アクリルプラスチックスライド上に接着させた。HE、Masson Goldner技法によって、最終生検を染色した。内皮化(endothelialization)のために、選択動脈でvon−Willbrand抗体染色を行った。
血管造影変数及び組織形態変数を平均して、ステント1つ当たりの平均値を得た。ウィンドウズ(登録商標)用のソフトウェアSPSS 12.0(SPSS Inc.(米国イリノイ州シカゴ))を用いて、無作為因子としてブタによる分散モデルと、固定因子として治療、血管、及び治療−血管相互作用とを解析することによって、定量的な冠動脈造影の連続変数を比較した。データは平均値±SDで与えられる。p値が0.05以下であれば、統計的に有意であると考えられる。
2.1 血管造影及び組織の画像化
画像結果及び組織学結果の要約が以下の表2で与えられ、図で示される画像を表す。
表3で示されるように、薬剤溶出ステントPM1及びPM2は、4週間後の血管造影的な後期血管腔縮小の低減を示した。Taxus(登録商標)ステントは、この動物モデルの後期縮小の増大に関係していた。
以下の表4で示されるように、薬剤溶出ステントPM1及びPM2は、4週間後の新生内膜過形成の低減傾向を示した。Taxus(登録商標)ステントは、この動物モデルの新生内膜形成の増大に関係していた。
メラトニンとパクリタキセルとの混合物を含有するマトリクス層を層状に噴霧コーティングしたステントによって、ブタの冠動脈モデルにおける新生内膜形成が低減される。
ヒトの血管細胞(冠動脈内皮細胞及び平滑筋細胞)に対するメラトニンの作用、及び
基礎的な分子機構及び細胞機構を解明することが目的であった。
1.1 細胞培養
ヒト冠動脈内皮細胞(HCAEC)をCambrexから購入し、ヒト冠動脈平滑筋細胞(HCASMC)をPromocellから購入した。実験のために第4継代〜第12継代の細胞を使用した。以下の組成物を有する各完全培養培地で両方の細胞型を培養した:
HCASMC:平滑筋細胞増殖培地2:表皮増殖因子(EGF)、塩基性の線維芽細胞増殖因子(FGF)、インスリン、ウシ胎児血清(FCS)5%、アンホテリシンB、ゲンタマイシン、
HCAEC:内皮増殖培地−2 MV:hEGF、ヒドロコルチゾン、GA−1000、FBS 5%、VEGF、hFGF−B、R3−IGF−1、アスコルビン酸。
96ウェルプレート(Costar)で培養した細胞に対して全ての増殖実験及び細胞毒性実験を行った。Promega製のCellTiter 96一液型細胞増殖アッセイを用いて、96ウェルプレートでの細胞増殖を評価した。このアッセイは、細胞基質としてMTSテトラゾリウム化合物を利用する。MTSは生細胞によって、組織培養培地に可溶性であると共に490nmの光を吸収する着色ホルマザン産物へと生物還元する。生成されたホルマザンの量は、培養物中の生細胞の数に正比例する。刺激の24時間後、20μlのMTS試薬を1つのウェル当たり100μlの培地で培養した細胞に添加した。37℃、5% CO2でのインキュベーションの2時間〜4時間後、96ウェルプレートリーダー(Tecan)を使用して、490nmでの吸光度を記録した。
96ウェルプレート上で培養した細胞を使用して、細胞毒性実験を行った。Promega製のCytoTox−ONE(商標)アッセイを用いて、細胞の膜完全性を評価した。この試験は、蛍光計測法に基づき、膜が損傷した細胞からの乳酸脱水素酵素(LDH)の放出を測定することによって、マルチウェルプレートに存在する非生存細胞の数を推測する。サブコンフルエント細胞を0.2mM〜6mMの濃度のメラトニンと共に48時間インキュベートした。48時間のメラトニンとのインキュベーションの間は、培地を交換せずに、任意の分離細胞の除去を回避した。陽性対照として、3つのウェルの非処理細胞を、測定前に溶解緩衝液(アッセイで送達される)と共にインキュベートした。メラトニンとのインキュベーション期間の終わりに、各ウェルに存在する細胞培養培地の量と同等の量のCytoTox−ONE試薬を添加した。22℃(室温)での10分のインキュベーション後、添加するCytoTox−ONE試薬100μl当たり50μlの停止溶液を添加した。プレートを10秒間振盪させ、560nmの励起波長及び590nmの発光波長で蛍光を記録した(Spectramax M2蛍光プレートリーダー、Molecular devices)。
HUVECをメラトニンと共に48時間インキュベートし、10ng/mlのVEGF−Aで24時間刺激した。刺激の24時間後、細胞を放射活性[3H]−チミジンとインキュベートした。2時間後、培地を取り除き、5% TCA(トリクロロ酢酸)を使用して、細胞結合DNAを沈着させた。その後、ベータ−カウンタを使用して、[3H]−チミジンの取り込みを測定した。
改良ボイデンチャンバーを使用して、走化性実験を行った。この装置は、均一なサイズの孔を含有するフィルタによって隔てられた、2つのマルチウェルチャンバーから成る。ケモカイン又は走化性因子を含有する溶液を下方/底部チャンバーに入れ、細胞懸濁液を上方チャンバーに入れる。細胞は、フィルタの孔を通して、下方チャンバーの化学誘引物質に向かって移動することができる。フィルタを通って移動した細胞と、膜の下方側に付着して残った細胞とを計測する。データは移動度(migration index)に関して表す:無作為に移動した細胞の数、即ち培地のみと、アゴニスト刺激に応じて移動した細胞の数を比較した。
2.1.メラトニンがヒト冠動脈内皮細胞(HCAEC)及びヒト冠動脈平滑筋細胞(HCASMC)の両方に対する抗増殖効果を示す
第1の実験において、平滑筋細胞に関して増殖キットを較正した。様々な濃度でHCASMCを播種した。4日後、細胞を10ng/mlのPDGF BBで48時間、刺激した。結果を図63に示す。この実験結果に基づいて、1つのウェル当たり2500個の細胞の細胞播種濃度で全ての以下の実験を行うことを決定した。
HCAEC及びHCASMCの両方に対するメラトニンの見込み細胞毒性効果を研究するために、メラトニン濃度を漸増しながら48時間、2つの細胞型を処理した。それから、死細胞で放出されたLDH量を測定した。その結果は図67に示す。
以下の実験の目的は、メラトニンが、HCAEC及びHCASMCに対する効果と同様のHUVECに対する効果を誘導することが可能であったか否かを研究することであった。このために、この細胞型に対して、[3H]−チミジン取り込み実験を行い、DNA合成及び増殖を評価した。メラトニン濃度を漸増しながら48時間細胞をインキュベートし、[3H]−チミジンの取り込み前に10ng/mlのVEGF Aで24時間刺激した。結果を図52に示す。
HCAECを2mMのメラトニンで48時間処理し、そのVEGF−A(10ng/ml)に対する走化性反応を評価した(4時間の移動)。結果を図69に示す。
この実験の目的は、ヒト血管細胞に対するメラトニンの直接的な効果を特定すること、並びに基礎的な分子機構及び細胞機構を解明することであった。第1の実験で得られた結果ははっきりと、メラトニンが0.2mMよりも高い濃度でヒト冠動脈内皮細胞(HCAEC)及びヒト冠動脈平滑筋細胞(HCASMC)の増殖を強く阻害することを示している。これまでのところメラトニンは細胞毒性効果を示しておらず、ヒト冠動脈内皮細胞の移動能を損なわない。メラトニンはヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)に対しても同程度の効果を有し、しかもそれはより低濃度で観察することができる。
Claims (37)
- メラトニン及びパクリタキセルを含む組成物を備える医療用ステント。
- 前記ステントが前記組成物を含有及び放出するように構成された1つ又は複数の空洞を備える、請求項1に記載の医療用ステント。
- 前記ステントは少なくとも一部がin situで生分解性である材料から作製される、請求項1又は2に記載の医療用ステント。
- 前記ステントがマグネシウム系合金を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医療用ステント。
- 前記ステントは少なくとも一部がin situで非生分解性である材料から作製される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医療用ステント。
- 前記ステントは少なくとも一部が前記組成物を備える、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医療用ステント。
- 前記組成物がパクリタキセル及びメラトニンの徐放を調整するために1つ又は複数の徐放剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医療用ステント。
- 前記徐放剤が、マグネシウム合金、ポリ(グリコール)酸、ポリ(乳酸)又はグリコール酸系ポリマー及び乳酸系ポリマー、コポリマー、ポリカプロラクトン及びポリヒドロキシルアルカノエート、ポリ(ヒドロキシアルカン酸)、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルアルコール、ポリ(オルトエステル)、ポリ(無水物)、ポリ(カーボネート)、ポリアミド、ポリイミド、ポリイミン、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(エチレンイミン)、ポリジオキサン、ポリオキシエチレン(ポリエチレンオキシド)、ポリ(ホスファゼン)、ポリスルホン、脂質、ポリアクリル酸、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル(ポリシアノアクリレート)、ポリHEMA、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテルケトン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化物、シリコーン、ポリシリケート(生体活性ガラス)、シロキサン(ポリジメチルシロキサン)、ヒドロキシアパタイト、ラクチド−カプロラクトン、天然及び非天然ポリアミノ酸、ポリβ−アミノエステル、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース/セルロースアセテート、キチン/キトサン、コラーゲン、フィブリン/フィブリノゲン、ゼラチン、リグニン、タンパク質系ポリマー、ポリ(リシン)、ポリ(グルタメート)、ポリ(マロネート)、ポリ(ヒアルロン酸)、ポリ核酸、多糖、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリイソプレノイド、デンプン系ポリマー、そのコポリマー、直鎖、分岐、超分岐のデンドリマー、その架橋され官能基を有する誘導体、又はアルカリ加水分解した動物性タンパク質若しくは植物性タンパク質と組合せた活性化ポリエチレングリコール系のヒドロゲルのいずれかである、請求項7に記載の医療用ステント。
- 前記徐放剤が生分解性ポリ(エステルアミド)コポリマーである、請求項7に記載の医療用ステント。
- 前記メラトニンが、メラトニンと共にある2−ヨードメラトニン、6−クロロメラトニン、6,7−ジクロロ−2−メチルメラトニン及び8−ヒドロキシメラトニンから選ばれる少なくとも1つのメラトニン類似体の混合物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医療用ステント。
- 前記パクリタキセルが、パクリタキセルと共にある以下の式(II)で定義される少なくとも1つのパクリタキセル類似体の混合物である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医療用ステント;
式(II):
- 前記ステントに存在するメラトニン濃度は0.005〜2μg(メラトニン)/mm2(両端の値を含む)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医療用ステント。
- 前記ステントに存在するパクリタキセル濃度は0.001〜0.2μg(パクリタキセル)/mm2(両端の値を含む)である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医療用ステント。
- SMC増殖の阻害に使用するのに好適である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医療用ステント。
- 前記SMC増殖が再狭窄又は狭窄である、請求項14に記載の医療用ステント。
- 前記ステントが動脈又は静脈内にある、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医療用ステント。
- 前記組成物が、個別投与又は同時投与のためにメラトニン及びパクリタキセルを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医療用ステント。
- 一方がもう一方の上に配置される内層及び外層に、パクリタキセル及びメラトニンが別個に備えられる、請求項17に記載の医療用ステント。
- 前記内層がメラトニンを含み、前記外層がパクリタキセルを含む、請求項18に記載の医療用ステント。
- 前記内層がパクリタキセルを含み、前記外層がメラトニンを含む、請求項18に記載の医療用ステント。
- 前記パクリタキセル内層及びメラトニン外層が徐放剤を欠き、前記ステントが徐放剤を含む最外層を備える、請求項20に記載の医療用ステント。
- 平滑筋細胞(SMC)増殖を処理するための医療用ステントに備えられる薬物の調製のためのメラトニン及びパクリタキセルを含む組成物の使用。
- 前記ステントが請求項2〜6のいずれか一項で規定される、請求項22に記載の使用。
- 前記組成物が、パクリタキセル及びメラトニンの徐放を調整するために1つ又は複数の徐放剤をさらに含む、請求項22又は23に記載の使用。
- 前記徐放剤が、マグネシウム合金、ポリ(グリコール)酸、ポリ(乳酸)又はグリコール酸系ポリマー及び乳酸系ポリマー、コポリマー、ポリカプロラクトン及びポリヒドロキシルアルカノエート、ポリ(ヒドロキシアルカン酸)、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルアルコール、ポリ(オルトエステル)、ポリ(無水物)、ポリ(カーボネート)、ポリアミド、ポリイミド、ポリイミン、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(エチレンイミン)、ポリジオキサン、ポリオキシエチレン(ポリエチレンオキシド)、ポリ(ホスファゼン)、ポリスルホン、脂質、ポリアクリル酸、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル(ポリシアノアクリレート)、ポリHEMA、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテルケトン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化物、シリコーン、ポリシリケート(生体活性ガラス)、シロキサン(ポリジメチルシロキサン)、ヒドロキシアパタイト、ラクチド−カプロラクトン、天然ポリアミノ酸及び非天然ポリアミノ酸、ポリβ−アミノエステル、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース/セルロースアセテート、キチン/キトサン、コラーゲン、フィブリン/フィブリノゲン、ゼラチン、リグニン、タンパク質系ポリマー、ポリ(リシン)、ポリ(グルタメート)、ポリ(マロネート)、ポリ(ヒアルロン酸)、ポリ核酸、多糖、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリイソプレノイド、デンプン系ポリマー、そのコポリマー、直鎖、分岐、超分岐のデンドリマー、その架橋され官能基を有する誘導体、又はアルカリ加水分解した動物性タンパク質若しくは植物性タンパク質と組合せた活性化ポリエチレングリコール系のヒドロゲルのいずれかである、請求項24に記載の使用。
- 前記徐放剤が生分解性ポリ(エステルアミド)コポリマーである、請求項24に記載の使用。
- 前記メラトニンが、メラトニンと共にある2−ヨードメラトニン、6−クロロメラトニン、6,7−ジクロロ−2−メチルメラトニン及び8−ヒドロキシメラトニンから選ばれる少なくとも1つのメラトニン類似体の混合物である、請求項22〜26のいずれか一項に記載の使用。
- 前記パクリタキセルが、パクリタキセルと共にある以下の式(II)で定義される少なくとも1つのパクリタキセル類似体の混合物である、請求項22〜27のいずれか一項に記載の使用;
式(II)
(式中、Rが、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、トリデカノイル、メトキシアセチル、メチルチオアセチル、メチルスルホニルアセチル、アセトキシアセチル、エチルホルミル、モノスクシニル、クロトノイル、アクリロイル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ヒドロシンナモイル、トランス−シンナモイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ベンゾイル2−クロロベンゾイル、3−クロロベンゾイル、4−クロロベンゾイル、3,4−ジクロロベンゾイル、3,5−ジクロロベンゾイル、2,4−ジクロロベンゾイル、3,5−ジブロモベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、3−トリフルオロメチルベンゾイル、4−トリフルオロメチルベンゾイル、3−ニトロベンゾイル、4−ニトロベンゾイル、3−ジメチルアミノベンゾイル、3−メトキシベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル、2−キノリンカルボニル、3−キノリンカルボニル、4−キノリンカルボニル、インドール−3−アセチル、ピロール−2−カルボニル、1−メチル−2−ピロールカルボニル、2−フロイル、5−ブロモフロイル、5−ニトロフロイル、3−チオフェンカルボニル、2−チオフェンカルボニル、2−チオフェンアセチル、ピコリノイル、イソニコチノイル、5,6−ジクロロニコチノイル、2−メチルニコチノイル、6−メチルニコチノイル、5−ブロモニコチノイル、2−ピラジンカルボニル、イソブチリル、バレリル、メトキシアセチル又はシクロヘキサンカルボニルのいずれかである)。 - 前記ステントに存在するメラトニン濃度は0.005〜2μg(メラトニン)/mm2(両端の値を含む)である、請求項22〜28のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ステントに存在するパクリタキセル濃度は0.001〜0.2μg(パクリタキセル)/mm2(両端の値を含む)である、請求項22〜29のいずれか一項に記載の使用。
- 前記SMC増殖が再狭窄又は狭窄である、請求項22〜30のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ステントが動脈又は静脈内にある、請求項22〜31のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、個別投与又は同時投与のためのメラトニン及びパクリタキセルを含む、請求項22〜32のいずれか一項に記載の使用。
- 一方がもう一方の上に配置される内層及び外層に、パクリタキセル及びメラトニンが別個に備えられる、請求項33に記載の使用。
- 前記内層がメラトニンを含み、前記外層がパクリタキセルを含む、請求項34に記載の使用。
- 前記内層がパクリタキセルを含み、前記外層がメラトニンを含む、請求項34に記載の使用。
- 前記パクリタキセル内層及びメラトニン外層が徐放剤を欠き、前記ステントが少なくとも1つの徐放剤を含む別個の最外層を備える、請求項36に記載の使用。
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