CN111494705B - 一种混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金及其制备方法，属于生物医学材料技术领域。本发明提供的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的制备方法，包括以下步骤：对钛或钛合金进行脉冲激光加工，得到多孔钛或钛合金；对多孔钛或钛合金进行微弧氧化处理，在所述多孔钛或钛合金表面形成微弧氧化层，得到改性多孔钛或钛合金；将所述改性多孔钛或钛合金浸泡于中药缓释液中，取出后干燥，在所述改性多孔钛或钛合金表面形成中药缓释层，得到混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金。本发明制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金具有优异的骨诱导性能、逐层释药性能和抗菌性能。

Description

一种混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金及其制备 方法
技术领域
本发明涉及生物医学材料技术领域，具体涉及一种混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金及其制备方法。
背景技术
骨折、骨缺损的修复是一个复杂的过程，这也是当前骨科领域研究的热点，可用于人体硬组织替换或修复的外科植入材料，在临床上有广泛的应用需求。钛或钛合金在局部颅骨缺损及口腔种植体上有广泛的应用，钛与骨之间虽然具有良好的生物相容性，植入后种植体周围无纤维包囊形成，钛合金与骨之间只是一种机械嵌连性的骨整合，与成骨细胞的粘合性差；抑制伤口愈合和导致组织坏死等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金及其制备方法。本发明提供的制备方制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金有利于成骨细胞的粘附、增值以及分化，利于植入后种植体周围纤维包囊的形成，进而加强植入体与骨组织的结合。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的制备方法，包括以下步骤：
一种混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的制备方法，包括以下步骤：
对钛或钛合金进行脉冲激光加工，得到多孔钛或钛合金；
对多孔钛或钛合金进行微弧氧化处理，在所述多孔钛或钛合金表面形成微弧氧化层，得到改性多孔钛或钛合金；
将所述改性多孔钛或钛合金浸泡于中药缓释液中，取出后干燥，在所述改性多孔钛或钛合金表面形成中药缓释层，得到混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金；
所述中药缓释液包括柚皮苷、丹参素、黄连素、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、粘合剂和二氯甲烷。
优选的，所述中药缓释液中柚皮苷、丹参素、黄连素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为(17～83)：(8.3～50)：(8.3～37.62)：(10～15)。
优选的，所述脉冲激光加工的工作参数包括：波长为800～1200nm，激光光斑为100～1000μm，输出能量为5～10J，输出功率为30～70W，输出电压为600～1000V，水温为20～30℃，脉冲宽度为0.5～4.5ms，频率为10～70Hz。
优选的，所述微弧氧化的工作参数包括：电压为300～500V，脉冲宽度为20～100μs，脉冲频率为300～800Hz，氧化时间为5～12min，占空比为0.5～5％，阴阳极间距离为40～60mm。
优选的，所述多孔钛或钛合金的孔隙率为30～90％，所述多孔钛或钛合金的孔径为500～1000μm；
所述微弧氧化层的孔径为5～20μm。
优选的，所述浸泡的时间为1～30min。
优选的，所述粘合剂优选包括聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金。
优选的，所述混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的孔隙率为30～85％，孔径为5～1000μm。
优选的，所述混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的中药负载量为0.25～3.0mg/g。
本发明提供了一种混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的制备方法，包括以下步骤：对钛或钛合金进行脉冲激光加工，得到多孔钛或钛合金；对多孔钛或钛合金进行微弧氧化处理，在所述多孔钛或钛合金表面形成微弧氧化层，得到改性多孔钛或钛合金；将所述改性多孔钛或钛合金浸泡于中药缓释液中，取出后干燥，在所述改性多孔钛或钛合金表面形成中药缓释层，得到混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金；所述中药缓释液包括柚皮苷、丹参素、黄连素、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、粘合剂和二氯甲烷。本发明提供的制备方法，采用激光脉冲法直接制备得到多孔钛或钛合金，摒弃了传统利用粉末添加造孔剂进行烧结或者气相沉积的方法，解决了传统方法制备时所带来的钛原料的浪费、环境污染和有害物质残留的问题，而且利于细胞增殖、成骨分化和黏附，增强了内植物-骨界面间的骨整合性；采用微弧氧化技术对多孔钛或钛合金进行表面改性，通过扫描电镜观察，可以看见清晰的层分布，即形成底层(钛或钛合金层)致密表层(微弧氧化层及中药释放层)多孔的复合生物活性层，此生物涂层材料具有合适的结合力、耐腐蚀和良好好生物相容性；根据骨修复过程(修复一般经历抗菌消炎、活血化瘀、接骨续筋(促进骨生长)几个阶段)，添加能够发挥协同作用的柚皮苷、丹参素和黄连素作为中药成分，以PLGA作为偶联剂，通过PLGA将改性多孔钛或钛合金的表层与缓释载药涂层连接，达到局部抗菌、消炎及促成骨的作用。而且，本发明提供的制备方法操作简单，适宜工业化生产。
本发明提供的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金具有抗菌功能、活血化瘀、促进骨生长功能，并能调控混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的降解速率，用于骨损伤，可以增加手术的成功率，加快钛或钛合金金应用到临床的速度，对改善患者的生活质量有着至关重要的意义。
附图说明
图1为实施例1中蚀电流的二维等高线图；
图2为实施例1中腐蚀电压的二维等高线图；
图3为实施例1中腐蚀电流3D效应面拟合图；
图4为实施例1中腐蚀电压3D效应面拟合图；
图5为实施例3制备的改性多孔钛或钛合金的孔径示意图；
图6为实施例1制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金置于模拟体液中浸泡7天后的扫描电镜图；
图7为实施例2、对比例1～3制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金置于模拟体液中浸泡7天后的扫描电镜图，其中，a)为对比例1，b)为对比例2，c)为对比例3，d)为实施例2；
图8为柚皮苷、丹参素和黄连素三种中药的标准品以及实施例2制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金置于模拟体液中浸泡7天后释放的中药的高效液相色谱图，其中，A为柚皮苷、丹参素和黄连素三种中药的标准品，B为实施例2；
图9为实施例2和对比例1～3制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的接触角图，其中，a)为对比例1，b)为对比例2，c)为对比例3，d)为实施例2；
图10为钛基体和实施例2制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金种植到体内与骨结合的CBCT形貌图。
具体实施方式
本发明提供了一种混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的制备方法，包括以下步骤：
对钛或钛合金进行脉冲激光加工，得到多孔钛或钛合金；
对多孔钛或钛合金进行微弧氧化处理，在所述多孔钛或钛合金表面形成微弧氧化层，得到改性多孔钛或钛合金；
将所述改性多孔钛或钛合金浸泡于中药缓释液中，取出后干燥，在所述改性多孔钛或钛合金表面形成中药缓释层，得到混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金；
所述中药缓释液包括柚皮苷、丹参素、黄连素、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、粘合剂和二氯甲烷。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明对钛或钛合金进行脉冲激光加工，得到多孔钛或钛合金。
在本发明中，所述钛或钛合金优选为生物医学专用钛或钛合金，具有无毒、安全、生物相容性好等特点。本发明对于所述钛或钛合金优的来源没有特殊限定，优选购买于东莞生物材料公司。在本发明中，所述多孔钛或钛合金的结构参数包括：孔隙率优选为30～90％，更优选为40～80％，最优选为50～70％；所述多孔钛或钛合金的孔径优选为500～1000μm，更优选为600～900μm，最优选为700～800μm。在本发明中，所述多孔钛或钛合金的上述结构参数优选根据天然骨的结构数据(孔隙率、孔径)进行设计。
在本发明中，所述多孔钛或钛合金的几何模型和加工轨迹优选根据有限元软件进行建立。本发明对于所述有限元软件建立几何模型和加工轨迹的方法没有特殊限定，采用本领域熟知的有限元软件建立几何模型和加工轨迹方法即可。本发明对于所述脉冲激光加工的具体操作没有特殊限定，采用本领域熟知的脉冲激光加工操作即可，优选为相同尺寸的孔径同时激光打孔，然后再对另一个尺寸的孔径进行激光打孔。
本发明依据天然骨的结构设计多孔钛或钛合金的孔径和孔隙率，使其孔隙率及孔径与天然骨结构相似，一方面利于细胞的渗透与粘附，能够进行营养物质与排泄物的传送，血管的形成与生长；另一方面结构及力学性能应与宿主植入区域的骨结构和骨骼的力学性能具有相似性，以适应局部载荷传递的需要，能够支撑植入部位骨的生长并且在移入人体后能够维持支架的完整性。
在本发明中，所述脉冲激光加工的工艺参数包括：波长优选为800～1200nm，更优选为900～1150nm，最优选为1000～1100nm；激光光斑
Figure BDA0002443823630000051
优选为100～1000μm，更优选为300～800μm，最优选为400～600μm；输出能量优选为5～10J，更优选为6～9J，最优选为7～8J；输出功率优选为30～70W，更优选为40～60W，最优选为50～60W；输出电压优选为600～1000V，更优选为650～950V，最优选为700～900V；水温优选为20～30℃，更优选为22～28℃，最优选为25℃；脉冲宽度优选为0.5～4.5ms，更优选为1～4ms，最优选为2～3ms；频率优选为10～70Hz，更优选为20～60Hz，最优选为30～50Hz；采用的激光器优选为固体激光器。本发明对于所述脉冲激光加工的具体操作没有特殊限定，采用本领域熟知的脉冲激光加工操作即可。本发明采用激光直接融化制备，摒弃了传统的利用粉末添加造孔剂进行烧结或者气相沉积的方法，解决了传统方法制备时所带来的钛原料的浪费、环境污染和有害物质残留的问题。
本发明制备的钛或钛合金试样的多孔结构利于细胞的渗透与粘附，能够进行营养物质与排泄物的传送，促进血管的形成与生长；多孔结构的力学性能应与宿主植入区域的骨结构和骨骼的力学性能具有相似性，能够适应局部载荷传递的需要；而且多孔结构有利于增加基体的载药量。
得到多孔钛或钛合金后，本发明对多孔钛或钛合金进行微弧氧化处理，在所述多孔钛或钛合金表面形成微弧氧化层，得到改性多孔钛或钛合金。
在本发明中，所述微弧氧化层的孔径优选为5～20μm，更优选为8～18μm，最优选为10～15μm。
在本发明中，所述微弧氧化的工艺参数包括：电压优选为300～500V，优选为350～480V，优选为400～450V；脉冲宽度优选为20～100μs，更优选为30～90μs，最优选为40～80μs；脉冲频率优选为300～800Hz，更优选为400～700Hz，最优选为500～600Hz；氧化时间优选为5～12min，更优选为6～11min，最优选为7～10min；占空比优选为0.5～5％，更优选为1～4％，最优选为2～3％；阴阳极间距离优选为40～60mm，更优选为45～55mm，最优选为50～55mm。在本发明中，所述微弧氧化的设备优选为双极性脉冲微弧氧化仪。本发明对于所述微弧氧化的具体操作没有特殊限定，采用本领域熟知的微弧氧化操作即可。在本发明中，所述微弧氧化实现了对多孔钛或钛合金的表面改性，形成底层致密表层多孔的复合生物活性层，此生物涂层材料具有合适的结合力、耐腐蚀和良好好生物相容性。
所述微弧氧化后，本发明优选还包括将所述微弧氧化的产物进行水洗和干燥。所述水洗优选为蒸馏水洗，所述水洗的目的是去除微弧氧化过程中的镀液，本发明对于所述水洗的时间没有特殊限定，能够将镀液去除干净即可，具体如利用流动水洗15s。在本发明中，所述干燥的方式优选为自然晾干。
得到改性多孔钛或钛合金后，本发明将所述改性多孔钛或钛合金浸泡于中药缓释液中，取出后干燥，在所述改性多孔钛或钛合金表面形成中药缓释层，得到混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金；所述中药缓释液包括柚皮苷、丹参素、黄连素、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、粘合剂和二氯甲烷。
在本发明中，所述中药缓释液中柚皮苷、丹参素和黄连素的质量比优选为(17～83)：(8.3～50)：(8.3～37.62)，更优选为(20～70)：(10～40)：(10～35)，最优选为(30～60)：(20～30)：(20～30)。本发明中所用的中药缓释液中，黄连素为黄连中的主要有效成分，具有促进免疫功能、抗炎、抗病毒、杀菌、抗肿瘤、抗骨质疏松等作用；丹参素为丹参中主要有效成分，具有活血化瘀、抗菌消炎、增强机体免疫力的功能；柚皮苷为骨碎补中的主要有效成分，药理作用广泛，具有促进骨折愈合、强骨补肾、抗肿瘤、抗炎症等作用。本发明对于所述柚皮苷、丹参素和黄连素的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可，具体如大连美仑生物技术有限公司。
在本发明中，所述中药缓释液中柚皮苷、丹参素和黄连素的质量比优选利用Design Expert 8.0软件优化得到。在本发明中，所述利用Design Expert8.0软件优化柚皮苷、丹参素、黄连素的质量比的方法，优选包括以下步骤：以柚皮苷的质量(X1)、黄连素的质量(X2)和丹参素的质量(X3)的质量比(X1:X2:X3)为考察因素，以混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的腐蚀电压(Y1)、腐蚀电流(Y2)为评价指标，用Design Expert 8.0统计软件对柚皮苷、丹参素、黄连素的质量比进行优化，考察因素和评价指标结果如表1所示：
Figure BDA0002443823630000071
2个响应值(Y1和Y2)及其OD值的相关系数皆较高，表明模型阳性对照响应值高，回归模型拟合好，回归方程的代表性好，能准确预测实际情况。在本发明中，Y1的拟合模型的回归方程如式(1)，Y2的拟合模型的回归方程如式(2)所示：
Y1＝3.50454×X1+120.22517×X2+37.56121×X3-2.97683×X1×X2-0.45602×X2×X3-4.44312×X1×X3式(1)；
Y2＝-0.028435×X1-0.026393×X2-0.068203×X3-4.80998E-00×X1×X2+1.37838E-003×X1×X3+1.50270E-003×X2×X3式(2)；
然后根据上述回归方程得到的柚皮苷、丹参素和黄连素的质量比。
在本发明中，所述粘合剂优选包括聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种，更优选包括聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素或聚维酮，最优选为聚乙烯醇；所述粘合剂优选以粘合剂水溶液形式使用；所述粘合剂水溶液的浓度优选为0.5～3wt％。在本发明中，所述粘合剂水溶液的质量优选以粘合剂的质量计。
在本发明中，所述中药缓释液中柚皮苷、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和粘合剂的质量比优选为(17～83)∶(15～75)∶(10～50)，更优选为(20～70)∶(20～75)∶(15～45)，最优选为(30～70)∶(20～60)∶(20～40)。
在本发明中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物质量和二氯甲烷体积的比优选为(10～200)mg：(1～4)mL，更优选为(50～180)mg：(1.5～3.5)mL，最优选为(100～150)mg：(2～3)mL。本发明以二氯甲烷作为溶剂，对聚乳酸-羟基乙酸共聚物的溶解度高，而且二氯甲烷的挥发性强，在中药缓释液在改性多孔钛或钛合金形成中药释放层的同时，二氯甲烷即可挥发完毕，避免了有机溶剂对于人体的伤害。
在本发明中，所述中药缓释液的制备方法，优选包括以下步骤：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氯甲烷第一混合，得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液；将所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液、柚皮苷和第一部分粘合剂第二混合，得到柚皮苷溶液；将所述柚皮苷溶液、丹参素和第二部分粘合剂第三混合，得到柚皮苷-丹参素溶液；将所述柚皮苷-丹参素溶液、黄连素和剩余粘合剂第四混合，得到中药缓释液。在本发明中，所述混合优选为搅拌混合；本发明对于所述搅拌混合的速度没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌混合速度即可，具体如750～3000r/min。本发明对于所述第一混合的时间没有特殊限定，能够将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中即可。在本发明中，所述第二混合和第三混合的时间独立地优选为0.5～2h，更优选为1～1.5h。在本发明中，所述第四混合的时间优选为1～4.5h，更优选为2～4h，最优选为2～3h。本发明采用上述混合方式，能够保证在改性多孔钛或钛合金的表面从内到外依次形成聚乳酸-羟基乙酸共聚物层、柚皮苷层、丹参素和黄连素层组成的中药释放层，得到的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金在降解时从外到内依次降解，起到的作用先为活血化瘀，然后为抗菌消炎，最后是促进骨生长。
得到改性多孔钛或钛合金和中药缓释液后，本发明将所述改性多孔钛或钛合金浸泡于中药缓释液中，取出后干燥，在所述改性多孔钛或钛合金表面形成中药缓释层，得到混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金。
在本发明中，所述改性多孔钛或钛合金质量与中药缓释液体积的比优选为1g：(5～50)mL，更优选为1g：(10～20)mL。
在本发明中，所述浸泡的时间优选为1～30min，更优选为5～25min，最优选为10～20min。在本发明中，所述浸泡过程中保持所述改性多孔钛或钛合金处于旋转状态。在本发明中，所述旋转的速度优选为20～120r/min，更优选为30～100r/min，最优选为50～60r/min。在本发明中，所述浸泡过程中中药及PLGA能够较好的键合到钛和钛合金表面的微弧氧化层上。
在本发明中，所述取出的方式优选为将所述浸泡所得的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金粗品在垂直方向上提拉出中药缓释液的液面。在本发明中，所述提拉的速度优选为0.2～5mm/s，更优选为0.5～4mm/s，最优选为1～2mm/s。在本发明中，采用上述方式将混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金粗品取出，有利于提高所得中药释放层的膜层均匀完整。
在本发明中，所述干燥的方式优选为自然晾干。
本发明提供的制备方法，采用激光脉冲法直接制备得到多孔钛或钛合金，摒弃了传统利用粉末添加造孔剂进行烧结或者气相沉积的方法，解决了传统方法制备时所带来的钛原料的浪费、环境污染和有害物质残留的问题，一方面通孔利于细胞增殖、成骨分化和黏附，增强了内植物-骨界面间的骨整合性，另一方面多孔结构利于增加药物的载药量；采用微弧氧化技术，制备出底层致密表层多孔的复合生物活性层，此类复合生物涂层材料具有合适的结合力、耐腐蚀和良好好生物相容性；根据骨修复过程(修复一般经历抗菌消炎、活血化瘀、接骨续筋几个阶段)，以发挥协同作用的柚皮苷、丹参素和黄连素作为中药成分，以PLGA作为偶联剂，由于PLGA结构中含有裸露的羟基和羧基，可与中药成分的相应基团进行键合，同时还能够在粘结剂的作用下与改性多孔钛或钛合金的表层与缓释载药涂层连接，达到局部抗菌、消炎及促成骨的作用。本发明通过对钛或钛合金的多孔结构设计及表面改性，获得具有抗菌功能、活血化瘀、促进骨生长功能，并能调控混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的降解速率，用于骨损伤，可以增加手术的成功率，加快钛或钛合金金应用到临床的速度。而且，本发明提供的制备方法操作简单，适宜工业化生产。
本发明提供了上述技术方案项所述制备方法制备得到的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金。
在本发明中，所述混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的孔隙率优选为30～85％，更优选为40～80％，最优选为50～70％；孔径优选为5～1000μm，更优选为100～900μm，最优选为200～800μm。
在本发明中，所述混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的中药负载量优选为0.25～3.0mg/g，更优选为1.0～2.0mg/g。
本发明提供的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金具有抗菌功能、活血化瘀、促进骨生长功能，并能调控混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的降解速率，用于骨损伤，可以增加手术的成功率，加快钛或钛合金金应用到临床的速度，对改善患者的生活质量有着至关重要的意义。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
根据兔子的下颌的结构参数设计多孔钛或钛合金的孔径数据(孔隙率为80％，孔径分别为500μm和1000μm)，依据有限元软件建立多孔钛或钛合金的几何模型及加工轨迹，进行脉冲激光加工，得到多孔钛或钛合金；其中，所述脉冲激光加工的工作参数包括：波长为900nm的固体激光器，激光光斑
Figure BDA0002443823630000101
为750μm，输出能量为10J，输出功率为60W，输出电压为800V，脉冲宽度为1ms，频率为10Hz，水温为25℃。
对多孔钛或钛合金进行微弧氧化处理，在所述多孔钛或钛合金表面形成微弧氧化层，得到改性多孔钛或钛合金；其中，所述微弧氧化的工作参数包括：电压为400V，脉冲宽度为50μs，脉冲频率为500Hz，氧化时间为7min，再调电压为350V，脉冲宽度为50μs，脉冲频率为500Hz，氧化时间为3min占空比为0.5～5％，阴阳极间距离为50mm，微弧氧化的设备为双极性脉冲微弧氧化仪。
利用DesignExpert 8.0软件优化中药缓释液中柚皮苷、丹参素、黄连素的质量比优选包括以下步骤：以柚皮苷的质量(X1)、黄连素的质量(X2)和丹参素的质量(X3)的质量比例为考察因素，以腐蚀电压(Y1)、腐蚀电流(Y2)为评价指标，利用Design Expert 8.0统计软件对柚皮苷、丹参素、黄连素的质量比进行优化，考察因素和评价指标结果如表2所示：
表2考察因素和评价指标结果
Figure BDA0002443823630000111
2个响应值(Y1和Y2)及其OD值的相关系数皆较高，表明回归模型拟合较好，回归方程的代表性好，能准确预测实际情况。Y1的拟合模型的回归方程如式(1)，Y2的拟合模型的回归方程如式(2)所示：
Y1＝3.50454×X1+120.22517×X2+37.56121×X3-2.97683×X1×X2-0.45602×X2×X3-4.44312×X1×X3式(1)；
Y2＝-0.028435×X1-0.026393×X2-0.068203×X3-4.80998E-00×X1×X2+1.37838E-003×X1×X3+1.50270E-003×X2×X3式(2)。
得到柚皮苷、黄连素和丹参素的最佳质量比为24.82:16.53:18.65。
将250mg PLGA(聚乳酸与羟基乙酸质量比为1:1)溶解于10mL二氯甲烷溶解中，得到PLGA溶液；将所述PLGA溶液、24.82mg柚皮苷和10mL聚乙烯醇水溶液(浓度为1wt％)后第一搅拌混合1h，得到柚皮苷溶液；将所述柚皮苷溶液、16.53mg丹参素和10mL聚乙烯醇水溶液(浓度为1wt％)后第二搅拌混合1h，得到柚皮苷-丹参素溶液；将所述柚皮苷-丹参素溶液、18.65mg黄连素和10mL聚乙烯醇水溶液(浓度为1wt％)后第三搅拌混合1h，然后以1500r/min的速度第四搅拌混合2h，得到中药缓释液；
将所述改性多孔钛或钛合金置于所述中药缓释液中边旋转边浸泡5min，然后以1mm/s的速度将所得粗品在垂直方向上提拉出所述中药缓释液的液面，在空气中自然晾干，在所述改性多孔钛或钛合金表面形成中药缓释层，得到混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金。
本实施例中利用Design Expert 8.0统计软件对柚皮苷、丹参素、黄连素的质量比进行优化，考察因素和评价指标结果如图1～4所示，其中，图1为腐蚀电流OD值的二维等高线图；图2为腐蚀电压OD值的二维等高线图；图3为腐蚀电流3D效应面拟合图；图4为腐蚀电压3D效应面拟合图。由图1～4为三种中药混合后对最终样品的腐蚀电流和腐蚀电压的影响，腐蚀电流越小越好，腐蚀电压越大越好，由图1和图3可以看出，当中药缓释液中存在柚皮苷、丹参素和黄连素三种中药都存在的时候，腐蚀电流最小(彩图附图附件中图1和图3中的蓝色位置)，显示0左右抗腐蚀效果好，；由图2和4可知，当中药缓释液中存在柚皮苷、丹参素和黄连素三种中药都存在的时候，腐蚀电压较大(彩图附图附件中的图2和图4的中间红色区域)，抗腐蚀效果好，因此，柚皮苷、丹参素和黄连素三种中药成分三种药物相互制约，共同发挥作用，表明，本发明提供的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金抗腐蚀性能优异。
实施例2
根据天然骨的结构参数设计多孔钛或钛合金的孔径数据(孔隙率为65％，孔径分别为500μm、750μm和1000μm)，依据有限元软件建立多孔钛或钛合金的几何模型及加工轨迹，进行脉冲激光加工，得到多孔钛或钛合金；其中，所述脉冲激光加工的工作参数包括：波长为900nm的固体激光器，激光光斑
Figure BDA0002443823630000131
为750μm，输出能量为10J，输出功率为60W，输出电压为800V，脉冲宽度为1ms，频率为10Hz，水温为25℃。
对多孔钛或钛合金进行微弧氧化处理，在所述多孔钛或钛合金表面形成微弧氧化层，得到改性多孔钛或钛合金；其中，所述微弧氧化的工作参数包括：电压为400V，脉冲宽度为50μs，脉冲频率为500Hz，氧化时间为7min，再调电压为350V，脉冲宽度为50μs，脉冲频率为500Hz，氧化时间为3min，占空比为2.5％，阴阳极间距离为50mm。
将250mg PLGA(聚乳酸与羟基乙酸质量比为1:1)溶解于10mL二氯甲烷溶解中，得到PLGA溶液；将所述PLGA溶液、24.82mg柚皮苷和10mL聚乙烯醇水溶液(浓度为1wt％)后第一搅拌混合1h，得到柚皮苷溶液；将所述柚皮苷溶液、16.53mg丹参素和10mL聚乙烯醇水溶液(浓度为1wt％)后第二搅拌混合1h，得到柚皮苷-丹参素溶液；将所述柚皮苷-丹参素溶液、18.65mg黄连素和10mL聚乙烯醇水溶液(浓度为1wt％)后第三搅拌混合1h，然后以1500r/min的速度第四搅拌混合2h，得到中药缓释液；
将所述改性多孔钛或钛合金置于所述中药缓释液中边旋转边浸泡5min，然后以1mm/s的速度将所得粗品在垂直方向上提拉出所述中药缓释液的液面，在空气中自然晾干，在所述改性多孔钛或钛合金表面形成中药缓释层，得到混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金。
实施例3
按照实施例2的方法制备混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金，与实施例1的区别在于，多孔钛或钛合金的孔径为300μm、500μm、750μm、1000μm和2000μm。
本实施例制备的改性多孔钛或钛合金的孔径示意图如图5所示。由图5可知，通过有限元计算及观察分析模拟设计多孔钛或钛合金的间孔结构后，在内层两孔相邻处产生了应力集中现象，随着孔间距的增大，vonmises应力逐渐变小，说明孔间距越大，该模型的力学性能越好。不同间孔的骨板模型，最佳力学性能是孔间距为0.4倍的孔径。考虑到实验的可行性，孔径(直径)分别为0.5mm和1.0mm的圆孔效果最佳。
实施例4
按照实施例2的方法制备混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金，与实施例1的区别在于，所述脉冲激光加工的工作参数包括：波长为900nm的固体激光器，激光光斑
Figure BDA0002443823630000141
为800μm，输出能量为9J，输出功率为45W，输出电压为800V，脉冲宽度为0.5ms，频率为9Hz，水温为25℃。
实施例5
按照实施例2的方法制备混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金，与实施例1的区别在于，所述中药缓释液中柚皮苷25.02mg，丹参素4.98mg，黄连素30.00mg。
实施例6
按照实施例2的方法制备混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金，与实施例1的区别在于，所述微弧氧化的工作参数包括：电压为400V，脉冲宽度为50μs，脉冲频率为500Hz，氧化时间为10min，占空比为2.5％，阴阳极间距离为50mm。
对比例1
按照实施例2的方法制备混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金，与实施例1的区别在于，中药缓释液中的中药为黄连素。
对比例2
按照实施例2的方法制备混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金，与实施例1的区别在于，中药缓释液中的中药为丹参素(60mg)。
对比例3
按照实施例2的方法制备混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金，与实施例1的区别在于，中药缓释液中的中药为柚皮苷。
测试例1
将实施例1制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金置于模拟体液中浸泡7天，扫描电镜图如图6所示，由图6可知，在钛或钛合金表面有大量类羟基磷灰石产生，表面明本发明制备的中药缓释液能够达到促进骨生长的目的。
其中，模拟体液的组成如表3所示：
表3模拟体液的组成
组成 NaCl NaHCO<sub>3</sub> KCl K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>·3H<sub>2</sub>O MgCl<sub>2</sub>·6H<sub>2</sub>O CaCl<sub>2</sub> Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> Tris
质量/g 16.07 0.71 0.51 0.462 0.622 0.584 0.144 0.025
将实施例2和对比例1～3制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金置于模拟体液(表3)中浸泡7天，扫描电镜图如图7所示，其中，a)为对比例1，b)为对比例2，c)为对比例3，d)为实施例2。由图7可知，实施例2制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金表面有更多的类羟基磷灰石产生，表明，本发明添加柚皮苷、丹参素和黄连素三种中药能够发挥协同作用，具有优异的抗菌功能、活血化瘀和促进骨生长功能，达到了1+1+1>3的效果。
测试例2
柚皮苷、丹参素和黄连素三种中药的标准品以及实施例2制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金置于模拟体液(表3)中浸泡7天后释放的中药的高效液相色谱图如图8所示，其中，A为柚皮苷、丹参素和黄连素三种中药的标准品的高效液相色谱图，B为实施例2制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金置于模拟体液中浸泡7天后释放的中药的高效液相色谱图。保留时间为2.66～3.09min的是丹参素；保留时间为13.20min的为柚皮苷；保留时间为15.19min的为黄连素。由图8可知，本发明制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的中药缓释层中负载了柚皮苷、丹参素和黄连素三种中药。
测试例3
将实施例2和对比例1～3制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的接触角如图9所示，其中，a)为对比例1，b)为对比例2，c)为对比例3，d)为实施例2。由图9可知，与中药缓释层的中药为柚皮苷、丹参素或黄连素相比，含有柚皮苷、丹参素和黄连素三种药物的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的润湿角变小，表明其亲水性增加，更利于细胞的黏附和生长。
测试例4
钛基体和实施例2制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金种植到动物体内后与骨结合的CBCT形貌图如图10所示，其中，a)为钛种植到动物体内后与骨结合的CBCT形貌图，b)为实施例2制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金种植到动物体内后与骨结合的CBCT形貌图。由图10可知，钛基体植入后物黑色阴影较多，组织不能很好地将其包裹；而本发明制备的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的孔隙周围低密度影相较多，黑色阴影较少，表明新生成的组织将混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金包裹较好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的制备方法，包括以下步骤：
对钛或钛合金进行脉冲激光加工，得到多孔钛或钛合金；所述多孔钛或钛合金的结构参数包括：孔隙率为30~90%，所述多孔钛或钛合金的孔径为500~1000μm；
对多孔钛或钛合金进行微弧氧化处理，在所述多孔钛或钛合金表面形成微弧氧化层，得到改性多孔钛或钛合金；
将所述改性多孔钛或钛合金浸泡于中药缓释液中，取出后干燥，在所述改性多孔钛或钛合金表面形成中药缓释层，得到混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金；
所述中药缓释液包括柚皮苷、丹参素、黄连素、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、粘合剂和二氯甲烷；所述中药缓释液中柚皮苷、丹参素、黄连素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为（17~83）：（8.3~50）：（8.3~37.62）：（10~15）；所述粘合剂包括聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脉冲激光加工的工作参数包括：波长为800~1200nm，激光光斑为100~1000μm，输出能量为5~10J，输出功率为30~70W，输出电压为600~1000V，水温为20~30℃，脉冲宽度为0.5~4.5ms，频率为10~70Hz。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微弧氧化的工作参数包括：电压为300~500V，脉冲宽度为20~100μs，脉冲频率为300~800Hz，氧化时间为5~12min，占空比为0.5~5%，阴阳极间距离为40~60mm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微弧氧化层的孔径为5~20μm。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述浸泡的时间为1~30min。
6.权利要求1~5任一项所述制备方法制备得到的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金。
7.根据权利要求6所述的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金，其特征在于，所述改性多孔钛或钛合金的孔隙率为30~90%，孔径为500~1000μm。
8.根据权利要求6或7所述的混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金，其特征在于，所述混料设计优化控制药物释放的多孔钛或钛合金的中药负载量为0.25~3.0mg/g。
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