CN101642587A

CN101642587A - 载缓释抗菌素骨科金属内植物及其制备方法

Info

Publication number: CN101642587A
Application number: CN200910104684A
Authority: CN
Inventors: 费军; 余洪俊
Original assignee: Third Affiliated Hospital of TMMU
Current assignee: Third Military Medical University TMMU; Third Affiliated Hospital of TMMU
Priority date: 2009-08-21
Filing date: 2009-08-21
Publication date: 2010-02-10

Abstract

本发明公开了一种载缓释抗菌素骨科金属内植物，载缓释抗菌素骨科金属内植物由基体(1)和覆盖在基体上的缓释抗菌素层(2)组成，基体(1)为钛合金或不锈钢或钴钼合金，缓释抗菌素层(2)为结合有抗菌素的PDLLA涂层。制备方法：基体(1)的预处理；配制抗菌素溶液；涂层的沉积。本发明载缓释抗菌素骨科金属内植物提高了抗感染能力，保证开放性骨折和其他原因所导致的骨缺损在清创或病灶清除后I期植骨修复骨连续性，同时能防止结核病菌的感染。PDLLA能很好为机体吸收。缓释的抗菌素的释放能维持一定时间，使局部长期维持抗生素有效浓度，在局部有效预防、治疗感染的同时，避免了全身用药的副作用。

Description

载缓释抗菌素骨科金属内植物及其制备方法

技术领域

本发明属于医用骨科金属内植物，具体的说，涉及一种载缓释抗菌素骨科金属内植物及其制备方法。

背景技术

在日常中开放性骨折手术后感染率达3～29％；在战时火器伤中，由于组织损伤和污染严重，在弹道周围0.5cm以内有大量细菌存在，即使清创后骨及软组织的感染率仍高达25％～40％，如使用内固定则感染率增加30％以上。在开放性骨折中，尤其是战时火器伤往往同时具有骨缺损和细菌污染。

对于兼有骨缺损和细菌污染骨缺损的开放性骨折，一般传统的治疗方法是：先使用彻底清创或病灶清除等外科手段去除大部分细菌；在此基础上，使用外固定支架临时固定骨折断端；全身或局部应用大剂量抗生素消灭残留细菌；待伤口关闭，确实无感染后3～6月，再行II期植骨修复。而I期植骨，原则上是禁忌症。这是因为污染的骨缺损，即使在严格正规的清创手术后，仍有部分致病菌残留。细菌与植入物材料粘附以及形成完整的生物膜是固定物相关感染的主要病理基础，而金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌占深部检出细菌的70～90％，其中耐甲氧西林金葡菌约60％，近来甚至出现了耐万古霉素金葡菌，导致临床面临无抗生素可用的严峻局面。I期清创后立即进行植骨，残留的致病菌会在植入物上粘附并大量繁殖，形成生物膜使其毒力大增，远远超出了抗生素传统应用方法的抗菌能力。因此，目前临床上才会采用先使用外固定，再换成内固定，同时进行植骨的方式。但是外固定具有针道感染率高(5.9％～19％)、在干骺端骨折中不易固定、钢针松动和严重影响患者生活、不便于护理等缺点。而且多次手术对患者的身体、心理均是极大的创伤，同时也造成了高额的医疗费用。如果按传统的方式，早期即大剂量在全身或局部使用抗生素，其弊端也是显而易见的。前者，往往由于局部损伤和血循破坏导致全身血中抗生素难以在损伤局部达到有效抗菌浓度；后者，虽然能够在局部初始产生高浓度的抗生素，但常易被稀释而不能维持有效浓度。同时，大剂量的抗生素还会导致耐药菌的加速出现，最终可能面临无药可用的境地。这两种方法均难以在感染性(污染性)骨缺损I期植骨手术中，起到预防和治疗细菌感染的作用。因此，目前迫在眉睫需要解决的问题是：对于感染性(污染性)骨缺损的开放性骨折，如何既能早期早期植骨和预防感染性骨不连的发生，同时又可以有效治疗感染性骨缺损。

我国人口结核菌的感染率为44.5％，骨与关节结核占肺外结核的第一位。目前已经形成共识，骨关节结核是全身性疾病的一部分，全身抗结核药物治疗是骨关节结核治疗的根本疗法。对于部分确诊较晚药物治疗不满意的患者，病灶内残存难以吸收的病变物质，包括稠脓、死骨、干酪、肉芽等或有脊髓压迫、截瘫及脊柱不稳等需要辅助外科治疗，解决单纯药物难以解决的问题。主流的外科手段仍然是骨关节病灶清除、植骨融合内固定术，同时在关闭伤口时局部喷洒硫酸链霉素粉针。这种传统局部用药的方法具有作用时间短、容易随着伤口引流液丢失、不能持续作用于局部结核病灶的缺点。

因此，一直以来，改进抗菌素的应用方法，提高植骨材料的抗感染能力，是保证开放性骨折和其他原因所导致的骨缺损在清创或病灶清除后I期植骨修复骨连续性的关键。近年来，有具有抗菌素局部缓释作用的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)抗生素链珠、载抗生素骨水泥等产品，这些产品虽具有抗感染能力，但其载体均不是植骨材料，难以为机体吸收，需要再次手术取出；把抗菌素和羟基磷灰石等成骨材料及骨生长因子结合在一起，使在植入羟基磷灰石等植骨材料的同时缓释抗菌素的方法，其生物相容性并不如组织工程骨，其抗菌性能针对耐药菌和生物膜存在的状态均无效，抗菌素简单和组织工程骨混合的方法也仅仅只是增加了局部的抗生素浓度，其释放过程不能真正有效的长期维持抗菌素浓度，尤其是面临耐药菌和生物膜的困境时，上述方式释放的抗菌素更是无效。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种强力抗感染骨科金属内植物。

本发明目的之二在于提供一种制备强力抗感染骨科金属内植物的方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种载缓释抗菌素骨科金属内植物，其关键在于：所述载缓释抗菌素接骨材料由基体和覆盖在基体上的缓释抗菌素层组成，该缓释抗菌素层为结合有抗菌素的PDLLA(聚乳酸)或/和PGA(聚乙醇酸)涂层；所述抗菌素为克林霉素或异烟肼或利福平或硫酸链霉素或磺胺类。

上述基体为钛合金或不锈钢或钴钼合金。

一种如权利要求1所述载缓释抗菌素骨科金属内植物，由如下步骤制得：

A、基体的预处理：基体经金相砂纸打磨至表面无明显划痕，然后在丙酮中浸泡脱脂4～8h，再放入体积比为1∶0.5～1.5的丙酮、异丙醇混合液中超声清洗10～30min，取出后用蒸馏水冲洗、晾干后置入Piranha液中浸泡4～8h取出晾干待用；Piranha液中浸泡使得基体表面产生一定的粗糙度，

B、配制抗菌素溶液：配取PDLLA或/和PGA 1～3g溶于乙酸乙酯5～15ml中充分溶解得到PDLLA或/和PGA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中克林霉素、异烟肼、利福平、硫酸链霉素或磺胺类其中一种0.1～0.3g，溶于0.5～1.5ml蒸馏水中混合均匀，再加入丙酮2～5ml出现乳白色后，加入已配好的PDLLA或/和PGA的乙酸乙酯液，搅拌20～50min得到抗菌素溶液；

C、涂层的沉积：将步骤A预处理后的基体置于步骤B抗菌素溶液中静置10s后取出晾干，再次浸入重复6～10次取出室温下干燥2～3天，最后得到载缓释抗菌素骨科金属内植物。多次浸涂，使得涂层比较均匀和稳定。

上述步骤A中Piranha液为质量百分浓度98％的H₂SO₄和H₂O₂混合组成，H₂SO₄∶H₂O₂体积比为7∶3。

上述步骤A中金相砂纸打磨基体分别依次经过400，600，800#的金相砂纸三次打磨。由粗到细打磨，利于后期的涂层的沉积。

上述基体为钛合金或不锈钢或钴钼合金等常用的内植物金属均可。

上述乙酸乙酯、丙酮、H₂O₂均为分析纯。

上述基体可以选用各种接骨用的接骨板、髓内钉、锁紧螺钉等。制作时先将基体制作出接骨板、髓内钉、锁紧螺钉的雏形然后上述制备方法得到载缓释抗菌素的接骨板、髓内钉、锁紧螺钉。

基体表面含有异烟肼、利福平、硫酸链霉素可以防止结核病菌的感染。

有益效果：本发明载缓释抗菌素骨科金属内植物提高了抗感染能力，保证开放性骨折和其他原因所导致的骨缺损在清创或病灶清除后I期植骨修复骨连续性，同时能防止结核病菌的感染。PDLLA能很好为机体吸收。缓释的抗菌素的释放能维持一定时间，使局部长期维持抗生素有效浓度，在局部有效预防、治疗感染的同时，避免了全身用药的副作用。

附图说明

图1为本发明的结构示意图

具体实施方式

实施例1

载缓释抗菌素骨科金属内植物由如下步骤制得：

A、基体1的预处理：基体1依次经400，600，800#的金相砂纸打磨至表面无明显划痕，然后在丙酮中浸泡脱脂6h，再放入体积比为1∶1的丙酮、异丙醇混合液中超声清洗20min，取出后用蒸馏水冲洗、晾干后置入Piranha液中浸泡6h取出晾干待用，其中Piranha液为质量百分浓度98％的H₂SO₄和H₂O₂混合组成，H₂SO₄∶H₂O₂体积比为7∶3。

B、配制抗菌素溶液：配取PDLLA 2g溶于乙酸乙酯10ml中充分溶解得到PDLLA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中克林霉素0.2g，溶于1ml蒸馏水中混合均匀，再加入丙酮3ml出现乳白色后，加入已配好的PDLLA的乙酸乙酯液，搅拌30min得到抗菌素溶液；

C、涂层的沉积：将步骤A预处理后的基体1置于步骤B抗菌素溶液中静置10s后取出晾干，再次浸入重复6～10次最后得到载缓释抗菌素骨科金属内植物。

如图1所示，载缓释抗菌素骨科金属内植物，由基体1和覆盖在基体1上的缓释抗菌素层2组成，该缓释抗菌素层2为结合有抗菌素的PDLLA涂层；所述抗菌素为克林霉素。所述基体1为钛合金或不锈钢或钴钼合金中的一种均可。

实施例2

A、基体1的预处理：基体1依次经400，600，800#的金相砂纸打磨至表面无明显划痕，然后在丙酮中浸泡脱脂4h，再放入体积比为1∶0.5的丙酮、异丙醇混合液中超声清洗10min，取出后用蒸馏水冲洗、晾干后置入Piranha液中浸泡4h取出晾干待用，其中Piranha液为质量百分浓度98％的H₂SO₄和H₂O₂混合组成，H₂SO₄∶H₂O₂体积比为7∶3。

B、配制抗菌素溶液：配取PDLLA 1g溶于乙酸乙酯5ml中充分溶解得到PDLLA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中异烟肼0.1g，溶于0.5ml蒸馏水中混合均匀，再加入丙酮2ml出现乳白色后，加入已配好的PDLLA的乙酸乙酯液，搅拌20min得到抗菌素溶液；

C、涂层的沉积：将步骤A预处理后的基体1置于步骤B抗菌素溶液中静置10s后取出晾干，再次浸入重复8次最后得到载缓释抗菌素骨科金属内植物。

如图1所示，载缓释抗菌素骨科金属内植物，由基体1和覆盖在基体1上的缓释抗菌素层2组成，该缓释抗菌素层2为结合有抗菌素的PDLLA涂层；所述抗菌素为异烟肼。所述基体1为钛合金或不锈钢或钴钼合金中的一种均可。

实施例3

A、基体1的预处理：基体1依次经400，600，800#的金相砂纸打磨至表面无明显划痕，然后在丙酮中浸泡脱脂8h，再放入体积比为1∶1.5的丙酮、异丙醇混合液中超声清洗30min，取出后用蒸馏水冲洗、晾干后置入Piranha液中浸泡8h取出晾干待用，其中Piranha液为质量百分浓度98％的H₂SO₄和H₂O₂混合组成，H₂SO₄∶H₂O₂体积比为7∶3。

B、配制抗菌素溶液：配取PGA3g溶于乙酸乙酯15ml中充分溶解得到PGA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中利福平0.3g，溶于1.5ml蒸馏水中混合均匀，再加入丙酮5ml出现乳白色后，加入已配好的PGA的乙酸乙酯液，搅拌50min得到抗菌素溶液；

C、涂层的沉积：将步骤A预处理后的基体1置于步骤B抗菌素溶液中静置10s后取出晾干，再次浸入重复10次最后得到载缓释抗菌素骨科金属内植物。

如图1所示，载缓释抗菌素骨科金属内植物，由基体1和覆盖在基体1上的缓释抗菌素层2组成，该缓释抗菌素层2为结合有抗菌素的PGA和涂层；所述抗菌素为利福平。所述基体1为钛合金或不锈钢或钴钼合金中的一种均可。实施例4与实施例1相同，所不同的是抗菌素为硫酸链霉素。

实施例5

B、配制抗菌素溶液：配取PDLLA和PGA混合物2g溶于乙酸乙酯10ml中充分溶解得到PDLLA和PGA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中磺胺类0.2g，溶于1ml蒸馏水中混合均匀，再加入丙酮3ml出现乳白色后，加入已配好的PDLLA和PGA混合物的乙酸乙酯液，搅拌30min得到抗菌素溶液；

如图1所示，载缓释抗菌素骨科金属内植物，由基体1和覆盖在基体1上的缓释抗菌素层2组成，该缓释抗菌素层2为结合有抗菌素的和PGA混合物涂层；所述抗菌素为磺胺类。所述基体1为钛合金或不锈钢或钴钼合金中的一种均可。

Claims

1、一种载缓释抗菌素骨科金属内植物，其特征在于：所述载缓释抗菌素接骨材料由基体(1)和覆盖在基体(1)上的缓释抗菌素层(2)组成，该缓释抗菌素层(2)为结合有抗菌素的聚乳酸类、聚乙醇酸类或两者混合物高分子聚合物涂层；所述抗菌素为克林霉素或异烟肼或利福平或硫酸链霉素或磺胺类。

2、根据权利要求1所述载缓释抗菌素骨科金属内植物，其特征在于：所述基体(1)为钛合金或不锈钢或钴钼合金。

3、一种如权利要求1所述载缓释抗菌素骨科金属内植物，其特征在于：由如下步骤制得：

A、基体(1)的预处理：基体(1)经金相砂纸打磨至表面无明显划痕，然后在丙酮中浸泡脱脂4～8h，再放入体积比为1∶0.5～1.5的丙酮、异丙醇混合液中超声清洗10～30min，取出后用蒸馏水冲洗、晾干后置入Piranha液中浸泡4～8h取出晾干待用；

B、配制抗菌素溶液：配取PDLLA或/和PGA1～3g溶于乙酸乙酯5～15ml中充分溶解得到PDLLA或/和PGA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中克林霉素、异烟肼、利福平、硫酸链霉素或磺胺类其中一种0.1～0.3g，溶于0.5～1.5ml蒸馏水中混合均匀，再加入丙酮2～5ml出现乳白色后，加入已配好的PDLLA或/和PGA的乙酸乙酯液，搅拌20～50min得到抗菌素溶液；

C、涂层的沉积：将步骤A预处理后的基体(1)置于步骤B抗菌素溶液中静置10s后取出晾干，再次浸入重复6～10次最后得到载缓释抗菌素骨科金属内植物。

4、根据权利要求3所述载缓释抗菌素骨科金属内植物的制备方法，其特征在于：所述步骤A中Piranha液为质量百分浓度98％的H₂SO₄和H₂O₂混合组成，H₂SO₄∶H₂O₂体积比为7∶3。

5、根据权利要求3所述载缓释抗菌素骨科金属内植物的制备方法，其特征在于：所述步骤A中金相砂纸打磨基体(1)分别依次经过400，600，800#的金相砂纸三次打磨。

6、根据权利要求3所述载缓释抗菌素骨科金属内植物的制备方法，其特征在于：所述基体(1)为钛合金或不锈钢或钴钼合金。