CN1903194A - 辛伐他汀的缓、控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及辛伐他汀缓、控释制剂及其制备方法。其特征在于其主要成份配比为：辛伐他汀1份，C3～C20脂肪族羧酸和/或糖醇2～50份，羟丙甲纤维素或/和海藻酸钠、硬脂酸、醋酸乙烯酯—聚维酮混合物中的一种或几种1～100份，糊精、淀粉、羧甲基淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种1～50份，聚维酮1～50份，可以加润滑剂0.1～5份混合而成。本制剂通过延缓药物在体内的释放、吸收过程，因而能够延长药物作用时间，维持平稳有效的治疗浓度，减轻毒副作用，降低由于血药浓度迅速升高而带来的不良症状，并且达到较好的治疗效果。

Description

辛伐他汀的缓、控释制剂及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及辛伐他汀缓、控释制剂及其制备方法。

二、背景技术

90年代以来，国外几组著名的长期多中心随机双盲安慰剂对照的临床研究证实，在冠心病伴有大致正常或中等程度血清胆固醇升高者，以及尚无临床冠心病表现的高胆固醇血症者，3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(亦称他汀类药物)不仅能显著地降低血清TC，LDL-C，还能显著减少心血管事件或冠心病死亡率，而且不增加甚至降低总死亡率。目前，HMG-CoA还原酶抑制剂在冠心病的一级与二级预防中，已被确定为高胆固醇血症的首选药物。

辛伐他汀(SIMVASTATIN)属HMG-CoA还原酶抑制剂。临床研究已证明，辛伐他汀能显著降低血清TC，LDL-C，中度降低血清甘油三酯(TG)，不同程度升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。辛伐他汀治疗高脂血症的临床常用剂量为10～40mg/d。每日口服辛伐他汀20mg，治疗6周后，TC、LDL-C、TG分别下降28％、38％、15％，HDL-C上升8％。每日口服辛伐他汀10～40mg，持续应用3～6年，调脂作用稳定，血清TC，LDLC，TG平均分别降低23％～30％，31％～39％，10％～16％，HDL-C升高8％～14％。

一项迄今规模最大的胆固醇调控临床研究—心脏保护研究结果显示，对有冠心病高危因素的病人，辛伐他汀(舒降之^)能显著降低其心脏病和脑卒中的发生率。辛伐他汀现有剂型很多，有普通片剂，胶囊，滴丸，干混悬剂，分散片，口腔崩解片，但缓、控释制剂未有开发和报道。

辛伐他汀口服吸收良好，吸收后肝内的浓度高于其他组织，在肝内经广泛首关代谢，水解为代谢产物，以β-羟酸为主的三种代谢产物有活性。本品及β-羟酸代谢物的蛋白结合率高达95％，达峰时间为1.3～2.4小时，T1/2为3小时。60％从粪便排出，13％从尿排出。治疗2周可见疗效，4～6周达高峰，长期治疗后停药，作用持续4～6周。对于辛伐他汀这类消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况：①小剂量频繁给药以维持有效治疗浓度；②剂量较大，峰浓度Cmax达到有效治疗浓度，但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度；③当剂量大，给药次数少时，有效治疗浓度的维持时间延长，但Cmax超出治疗窗，导致副反应。辛伐他汀T1/2为3小时，若普通剂型给药易出现上述2，3情况的出现。

辛伐他汀最重要的副作用就是对肝脏和肌肉的毒性。引起这些不良反应的机制还不清楚，但考虑可能与辛伐他汀体内的血药浓度有关系(周颖，袁新婷，鲁新南.辛伐他汀的不良反应及安全应用.药物不良反应杂志，2002，5(5)：306～308)，辛伐他汀在体内分解成其代谢产物而发挥治疗作用，然后在肝脏经细胞色素P450分解代谢，当体内其代谢产物浓度过高或与其它药物合用如免疫抑制剂(环孢素)、苯氧芳酸、烟酸肌醇酯、贝特类调脂药时，会抑制细胞色素P450的活性，导致辛伐他汀代谢产物的代谢减少，而此时不良反应的发生率会显著增高(李聪，彭晶玮，贺敏等.辛伐他汀的其它药理作用与配伍禁忌.中国医师杂志，2002(增刊)：327～328)，因此如何控制辛伐他汀的活性代谢产物在正常波动范围内，防止其突然升高或降低成为我们控制其不良反应发生必须要解决的问题(张青山，刘淑芳，金仲品.辛伐他汀致横纹肌溶解症.药物不良反应杂志，9004，2(2)122～123)。对于所有他汀类药物来说，转氨酶增高超过3倍的发生率大约是1％，而且与剂量相关。另一主要副作用是肌病，表现为肌痛或肌无力，并伴随有肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高至正常上限的10倍以上。他汀类单药治疗引起肌病的发生率大约是千分之一，而且与剂量相关(周颖，袁新婷，鲁新南.辛伐他汀的不良反应及安全应用.药物不良反应杂志，2002，5(5)：306～308；吴腾，王继春，张春燕.辛伐他汀不良反应1例.首都医药，2004，14：36)。他汀类药物与CYP3A4抑制剂或酶解物的药物合用，将增加患肌病的危险性，推测可能与抑制了他汀类药物的代谢而增加其血药浓度有关(辛伐他汀主要通过细胞色素P-450系统3A4途径进行代谢或生物转化)。因此无论是剂量过大还是代谢通路受阻导致体内辛伐他汀有效代谢物浓度的增加都是引起这些严重副作用的罪魁祸首(李聪，彭晶玮，贺敏等.辛伐他汀的其它药理作用与配伍禁忌.中国医师杂志，2002(增刊)：327～328)。

现有辛伐他汀制剂不论是片剂还是胶囊等都为普通释药系统，虽然普通释药系统目前应用最广，但一些缺点也显而易见，血药浓度波动性产生的毒副作用已是为人熟知的事实。

缓释制剂可按需要在预定期间内给人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持此种血液浓度达较长的时间，从而可以避免普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高。缓释片是缓释给药系统(sustained release system)中最为常见的一种。本制剂通过延缓药物在体内的释放、吸收过程，因而能够延长药物作用时间，维持平稳有效的治疗浓度，减轻毒副作用，降低由于血药浓度迅速升高而带来的不良症状，并且达到较好的治疗效果。

三、发明内容

本发明的发明点就在于能够控制药物释放速率使其符合药物动力学需要，保持血药浓度的恒定，免除峰谷现象。药物以受控形式恒速(以零级或接近速率)释放或者被控制在作用器官等特定吸收部位释放。从而提高辛伐他汀的疗效，降低对肝脏和肌肉的毒性。该发明工艺简单，生产周期短，质量容易控制，同时生产成本也较小。

本发明曾选用不溶性骨架材料，溶蚀性骨架材料，亲水凝胶骨架材料等进行研究，结果表明：适合的缓释材料有亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素、海藻酸钠，不溶性骨架材料醋酸乙烯酯-聚维酮混合物等。

本发明研制成的辛伐他汀缓释片，采用目前常用的缓释材料有：不溶性骨架材料如：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯等；溶蚀性骨架材料蜡质、脂肪酸及酯类等物质如：硬脂酸、山嵛酸甘油酯等；亲水凝胶骨架材料如：纤维素类及其衍生物，天然胶类(海藻酸钠、琼脂等)，非纤维素多糖类(壳多糖，半乳糖)乙烯聚合物和丙烯酸树脂(如聚乙烯醇，聚羧乙烯等)。

选用一种或几种的配合使用，经过不断摸索试验，最终确定最适合的用量和比例。采用可使药物缓慢释放的制剂技术如包衣缓释制剂，所采用的包衣材料有醋酸纤维素，乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物，硅橡胶肠溶材料等，同时包衣材料还须加增塑剂、致孔剂，抗黏剂等物质。制备工艺可采用薄膜包衣常用方法进行，例如用包衣锅滚转包衣法，悬浮床包衣法等。

本发明以每片含辛伐他汀20mg，40mg，80mg，160mg。采用正交优化设计，用上述缓控释材料中的一种或数种以及不同规格、不同用量组方，进行体外释放度试验，发现如下缓控释制剂的配方和制备方法较为合适。

一种调节血脂，降低高胆固醇血症的缓、控释药物制剂，其特征在于主要由下列成份组成：辛伐他汀，C3～C20脂肪族羧酸或糖醇，不溶性骨架材料如：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯等。或溶蚀性骨架材料蜡质、脂肪酸及酯类等物质如：硬脂酸、山嵛酸甘油酯等。或亲水凝胶骨架材料如：纤维素类及其衍生物，天然胶类(海藻酸钠、琼脂等)，或非纤维素多糖类(壳多糖，半乳糖)乙烯聚合物或丙烯酸树脂(如聚乙烯醇，聚羧乙烯等)。糊精、淀粉或羧甲基淀粉，微晶纤维素，磷酸氢钙，乳糖等填充剂，聚维酮(即聚乙烯吡咯烷酮，简称PVP)。

本发明还包括一种调节血脂，降低高胆固醇血症的缓、控释药物制剂，其特征在于其主要成份配比为：辛伐他汀1份，C3～C20脂肪族羧酸和/或糖醇2～50份，羟丙甲纤维素、海藻酸钠、硬脂酸、醋酸乙烯酯-聚维酮混合物中的一种或几种1～100份，糊精、淀粉、羧甲基淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种1～50份，聚维酮1～50份，可以加润滑剂0.1～5份混合而成。所述C3～C20脂肪族羧酸是酒石酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸中的一种；所述糖醇是甘露醇、木糖醇、乳糖或蔗糖中的一种或几种；所述润滑剂可为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶或其他润滑剂中的一种或几种。

经过处方优化其主要成份配比为：辛伐他汀1份，羟丙甲基纤维素1～100份，或海藻酸钠1～100份，或硬脂酸1～100份，或醋酸乙烯酯-聚维酮混合物1～100份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉1～50份，乳糖、磷酸氢钙或微晶纤维素1～50份，聚维酮1～50份，硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶0.1～5份。进一步优化其主要成份配比为：辛伐他汀1份，羟丙甲基纤维素1～10份，或海藻酸钠1～10份，或硬脂酸1～10份，或醋酸乙烯酯-聚维酮混合物1～10份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉1～10份，聚维酮0.1～10份，硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶0.1～1份。

最佳处方其主要成份配比为：辛伐他汀1份，羟丙甲基纤维素K100LV 1～20份，或海藻酸钠1～10份，或醋酸乙烯酯-聚维酮混合物(8∶2)1～10份，硬脂酸镁0.01～0.1份。

上述治疗治疗高血脂，高胆固醇血症的缓、控释药物制剂，其特征在于可以制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂或薄膜包衣制剂，其释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％，6小时内释放药量为标示量的45～75％，12小时内释放药量大于标示量的75％。市售普通片溶出曲线表明：普通片在10min内释药完全，而辛伐他汀的缓、控释制剂能在12小时恒定释放。

辛伐他汀的缓、控释制剂处方筛选释放度测定方法依照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第三法)，以0.5％的十二烷基硫酸钠1000ml为溶出介质，采用转篮法，转速为每分钟100转，依法操作。测试结果证明本发明辛伐他汀的控释制剂的缓释效果好，更易制粒，可压性、外观、重现性均佳。

辛伐他汀的控释制剂处方筛选释放度测定方法依照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第三法)，以0.5％的十二烷基硫酸钠1000ml为溶出介质，采用转篮法，转速为每分钟100转，依法操作。

本研究采用低粘度亲水性高分子材料，如羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、醋酸乙烯酯-聚维酮混合物等，吸水膨胀形成凝胶。该凝胶能缓慢溶解于体液，并粘附在胃肠道壁。不但延缓药物在体内的滞留时间，而且控制辛伐他汀的释放，使血药浓度波动小，更平稳，半衰期延长，使有效浓度维持更长时间，更具长效性，从而减少了用药的剂量和次数。因此本品研制成缓释制剂，能够延长药物在体内的滞留时间，控制药物的释放，减小服药次数，降低毒副作用，提高疗效。

采用如下方法测定血浆中辛伐他汀浓度

色谱条件色谱柱：Waters公司，ODSC 18不锈钢(5um，200mm×4.6mm)柱；流动相为乙腈∶水(80∶20)；流速1ml·min^-1；测定波长239nm；柱温：50℃。

样品制备取肝素抗凝血浆0.5ml，精密加入6mg·L^-1内标洛伐他汀溶液10ul，混匀后，加入1.2ml的乙腈，旋涡混匀3min，离心5min(5000r·min^-1)，取上清液100ul进样。

结果表明：每天服药1次，能24小时保持血药浓度的平稳，并且具有最佳的生物利用度。

本发明提供的控释药物组合物，该组合物中辛伐他汀在通过胃肠道时能持续释放，不会产生因食糜阻塞膜孔隙所导致的药物释放不全，而且药物成份的释放速率容易控制。同时本发明的制备工艺简单易行，容易保证产品的质量，生产成本低，周期短，经济效益好。

该药物可被制成片剂、颗粒剂、丸剂、栓剂或用于填充胶囊。该药物组合物可以被包衣，例如为了掩盖一种苦味制剂，包衣材料也可特别为药物释放的控制和改进而设计。优选该药物组合物片剂形式。该药物组合物也可以上着色剂。

四、具体实施方式

实施例1每1000片辛伐他汀的缓释制剂含下列物质：

辛伐他汀                        40g

羟丙甲纤维素(K100LV)               70g

磷酸氢钙                           40g

硬脂酸镁                           1.5g

粘合剂的配制：精密称取PVP，用95％乙醇配制成溶液，备用。

片芯的制备：取辛伐他汀与羟丙甲纤维素、磷酸氢钙过80目筛充分混匀，加入PVP适量，按常规制成干湿适中的软材，过20目筛，制粒，40℃烘干1～2小时，20整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片即得。

取上述素片置包衣锅内，锅转速每分钟35转，锅内温度为40℃，不间断喷包衣液至素片上均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。包衣液为欧巴代(Opdry)60克与1000ml 80％的乙醇混合，搅拌成粘稠状液体应用。

辛伐他汀的缓释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％，即8～20mg；6小时内释放药量为标示量的45～75％，即18～30mg；12小时内释放药量大于标示量的75％，即大于30mg。

本发明辛伐他汀缓释制剂的生物利用度达到了可接受的标准，其曲线下面积AUC_0～24相当于辛伐他汀普通片的曲线下面积的100±20％，主药的24小时血浆浓度波动小于一日服用一次的普通片。

实施例2每1000片辛伐他汀的控释制剂含下列物质：

辛伐他汀                             20g

羟丙甲纤维素(K100LV)                 40g

磷酸氢钙                             15g

硬脂酸镁                             1.5g

按上述处方取辛伐他汀与羟丙甲纤维素、磷酸氢钙等充分混匀，过80目筛，加入PVP，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40℃烘干1～2小时，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片、包衣即得。

辛伐他汀的控释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％，即4～10mg；6小时内释放药量为标示量的45～75％，即9～15mg；12小时内释放药量大于标示量的75％，即大于15mg。

实施例3每1000片辛伐他汀的控释制剂含下列物质：

辛伐他汀                           20g

羟丙甲纤维素(K100LV)               45g

磷酸氢钙                           10g

硬脂酸镁                           1.5g

按上述处方取辛伐他汀与羟丙甲纤维素(K100LV)、磷酸氢钙充分混匀，过80目筛，加入PVP，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40℃烘干1～2小时，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片、包衣即得。

实施例4每1000片辛伐他汀的控释制剂含下列物质：

辛伐他汀                            40g

醋酸乙烯酯-聚维酮混合物             45g

磷酸氢钙                            65g

硬脂酸镁                            1.5g

按上述处方取辛伐他汀与醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、磷酸氢钙充分混匀，过80目筛，加入PVP，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40℃烘干1～2小时，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片、包衣即得。

实施例5每1000片辛伐他汀的控释制剂含下列物质：

辛伐他汀                            40g

醋酸乙烯酯-聚维酮混合物             50g

磷酸氢钙                            60g

硬脂酸镁                            1.5g

按上述处方取辛伐他汀与醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、磷酸氢钙充分混匀，过80目筛，加入PVP，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40℃烘干1～2小时，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片、包衣即得。

实施例6每1000片辛伐他汀的控释制剂含下列物质：

辛伐他汀                            40g

醋酸乙烯酯-聚维酮混合物             55g

磷酸氢钙                            55g

硬脂酸镁                            1.5g

按上述处方取辛伐他汀与醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、磷酸氢钙充分混匀，过80目筛，加入PVP，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40℃烘干1～2小时，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片、包衣即得。

实施例7每1000片辛伐他汀的缓释制剂含下列物质：

辛伐他汀                       20.0g

羟丙甲纤维素(K100LV)           35.0g

磷酸氢钙                       10g

润湿剂或粘合剂                 水

硬脂酸镁                       QS

制备方法：将辛伐他汀、糊精或淀粉或磷酸氢钙等量递加法混合后再与羟丙甲纤维素混合，加适量粘合剂制软材，20目筛制粒，40℃烘干，至水份含量在1～3％，20目筛整粒，加1％润滑剂硬脂酸镁压片即得。

实施例8每1000片辛伐他汀的缓释制剂含下列物质：

辛伐他汀                       20.0g

羟丙甲纤维素(K100LV)           40.0g

磷酸氢钙                       15g

润湿剂或粘合剂(PVP)            20g

硬脂酸镁                       QS

制备方法：同实施例7。

实施例9每1000片辛伐他汀的缓释制剂含下列物质：

辛伐他汀                       20.0g

羟丙甲纤维素(K100LV)           45.0g

磷酸氢钙                       20g

润湿剂或粘合剂(PVP)            20g

硬脂酸镁                       QS

制备方法：同实施例7。

实施例10每1000片辛伐他汀的缓释制剂含下列物质：

辛伐他汀                       20.0g

醋酸乙烯酯-聚维酮混合物        27.5g

磷酸氢钙                       27.5g

润湿剂或粘合剂                 水

硬脂酸镁                       QS

制备方法：将辛伐他汀、磷酸氢钙等量递加法混合后再与醋酸乙烯酯-聚维酮混合物混合，加适量粘合剂制软材，20目筛制粒，40℃烘干，至水份含量在1～3％，20目筛整粒，加1％润滑剂硬脂酸镁压片即得。

实施例11每1000片辛伐他汀的缓释制剂含下列物质：

辛伐他汀                       20.0g

醋酸乙烯酯-聚维酮混合物        25.0g

磷酸氢钙                       30.0g

润湿剂或粘合剂(PVP)            20g

硬脂酸镁                       QS

制备方法：同实施例10。

实施例12每1000片辛伐他汀的缓释制剂含下列物质：

辛伐他汀                       80g

羟丙甲纤维素(K100LV)           60g

磷酸氢钙                       70g

硬脂酸镁                       1.5g

粘合剂的配制：精密称取PVP，用95％乙醇配制成溶液，备用。

片芯的制备：取辛伐他汀与羟丙甲纤维素、磷酸氢钙过80目筛充分混匀，加入PVP粘合剂适量，按常规制成干湿适中的软材，过20目筛，制粒，40℃烘干1～2小时，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片即得。

取上述素片置包衣锅内，锅转速每分钟35转，锅内温度为40℃，不间断喷包衣液至素片上均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。包衣液为欧巴代(Opdry)60克与1000ml 80％的乙醇混合，搅拌成粘稠状液体应用。

辛伐他汀的缓释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％，即16～40mg；6小时内释放药量为标示量的45～75％，即36～60mg；12小时内释放药量大于标示量的75％，即大于60mg。

本发明辛伐他汀缓释制剂的生物利用度达到了可接受的标准，其曲线下面积AUC_0～24相当于辛伐他汀普通片的曲线下面积的100±20％，主药的24小时血浆浓度波动小于一日服用一次的普通片。

实施例13每1000片辛伐他汀的控释制剂含下列物质：

辛伐他汀                       80g

醋酸乙烯酯-聚维酮混合物        50g

磷酸氢钙                       80g

硬脂酸镁                       1.5g

按上述处方取辛伐他汀与醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、磷酸氢钙充分混匀，过80目筛，加入PVP粘合剂，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40℃烘干1～2小时，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片、包衣即得。

实施例14每1000片辛伐他汀的控释制剂含下列物质：

辛伐他汀                       160g

醋酸乙烯酯-聚维酮混合物        55g

磷酸氢钙                       85g

硬脂酸镁                       1.5g

按上述处方取辛伐他汀与醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、磷酸氢钙充分混匀，过80目筛，加入PVP粘合剂，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40℃烘干1～2小时，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片、包衣即得。

实施例15每1000片辛伐他汀的缓释制剂含下列物质：

辛伐他汀                      160g

羟丙甲纤维素(K100LV)          60g

磷酸氢钙                      70g

硬脂酸镁                      1.5g

粘合剂的配制：精密称取PVP，用95％乙醇配制成溶液，备用。

片芯的制备：取辛伐他汀与羟丙甲纤维素、磷酸氢钙过80目筛充分混匀，加入PVP粘合剂适量，按常规制成干湿适中的软材，过20目筛，制粒，40℃烘干1～2小时，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片即得。

取上述素片置包衣锅内，锅转速每分钟35转，锅内温度为40℃，不间断喷包衣液至素片上均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。包衣液为欧巴代(Opdry)60克与1000ml 80％的乙醇混合，搅拌成粘稠状液体应用。

辛伐他汀的缓释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％，即12～80mg；6小时内释放药量为标示量的45～75％，即72～120mg；12小时内释放药量大于标示量的75％，即大于120mg。

本发明辛伐他汀缓释制剂的生物利用度达到了可接受的标准，其曲线下面积AUC_0～24相当于辛伐他汀普通片的曲线下面积的100±20％，主药的24小时血浆浓度波动小于一日服用一次的普通片。

五、附图说明

图1实施例1、2、3制备的辛伐他汀缓释片体外释放曲线图。

图2实施例4、5、6制备的辛伐他汀缓释片体外释放曲线图。

图3市售辛伐他汀普通片溶出曲线图。

图4实施例7、8、9制备的辛伐他汀缓释片体外释放曲线图。

图5-实施例10、11、12制备的辛伐他汀缓释片体外释放曲线图。

Claims (15)

1.一种调节血脂，降低高胆固醇血症的缓、控释药物制剂，其特征在于其主要成份配比为：辛伐他汀1份，C3～C20脂肪族羧酸和/或糖醇2～50份，羟丙甲纤维素或/和海藻酸钠、硬脂酸、醋酸乙烯酯-聚维酮混合物中的一种或几种1～100份，糊精、淀粉、羧甲基淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种1～50份，聚维酮1～50份，可以加润滑剂0.1～5份混合而成。

2.根据权利要求1的缓、控释药物制剂，其特征在于：所述C3～C20脂肪族羧酸是酒石酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸中的一种；所述糖醇是甘露醇、木糖醇、乳糖或蔗糖中的一种或几种；所述润滑剂可为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶或其他润滑剂中的一种或几种。

3.一种调节血脂，降低高胆固醇血症的缓、控释药物制剂，其特征在于：其主要成份配比为：辛伐他汀1份，羟丙甲基纤维素1～100份，或海藻酸钠1～100份，或硬脂酸1～100份，或醋酸乙烯酯-聚维酮混合物1～100份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉1～50份，乳糖、磷酸氢钙或微晶纤维素1～50份，聚维酮1～50份，硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶0.1～5份。

4.一种调节血脂，降低高胆固醇血症的缓、控释药物制剂，其特征在于：其主要成份配比为：辛伐他汀1份，羟丙甲基纤维素1～10份，或海藻酸钠1～10份，或硬脂酸1～10份，或醋酸乙烯酯-聚维酮混合物1～10份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉1～10份，聚维酮0.1～10份，硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶0.1～1份；

5.一种调节血脂，降低高胆固醇血症的缓、控释药物制剂，其特征在于：其主要成份配比为：辛伐他汀1份，羟丙甲基纤维素K100LV 1～20份，或海藻酸钠1～10份，或硬脂酸1～10份，或醋酸乙烯酯-聚维酮混合物(8∶2)1～10份，糊精1～15份，聚维酮0.1～1份，硬脂酸镁0.01～0.1份。

6.一种调节血脂，降低高胆固醇血症的缓、控释药物制剂，其特征在于：其主要成份配比为：辛伐他汀20～160，羟丙甲基纤维素K100LV 5～200，磷酸氢钙10～100硬脂酸镁0.1～16。

7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于主要成份配比为：辛伐他汀40，羟丙甲纤维素(K100LV)70，磷酸氢钙40，硬脂酸镁1.5。

8.根据权利要求6的缓、控释药物制剂，其特征在于主要成份配比为：辛伐他汀20，羟丙甲纤维素(K100LV)40，磷酸氢钙15，硬脂酸镁1.5。

9.根据权利要求6一种调节血脂，降低高胆固醇血症的缓、控释药物制剂，其特征在于主要成份配比为：辛伐他汀20，羟丙甲纤维素(K100LV)45，磷酸氢钙10，硬脂酸镁1.5。

10.一种调节血脂，降低高胆固醇血症的缓、控释药物制剂，其特征在于：其主要成份配比为：辛伐他汀20～160，醋酸乙烯酯-聚维酮混合物5～195磷酸氢钙10～100硬脂酸镁0.1～16。

11.根据权利要求10的缓、控释药物制剂，其特征在于主要成份配比为：辛伐他汀40，醋酸乙烯酯-聚维酮混合物55，磷酸氢钙55，硬脂酸镁1.5。

12.根据权利要求10的缓、控释药物制剂，其特征在于主要成份配比为：辛伐他汀20，醋酸乙烯酯-聚维酮混合物27.5，磷酸氢钙27.5，硬脂酸镁QS。

13.根据权利要求10的缓、控释药物制剂，其特征在于主要成份配比为：辛伐他汀20，醋酸乙烯酯-聚维酮混合物25，磷酸氢钙30，硬脂酸镁QS。

14.根据权利要求1的缓、控释药物制剂，其特征在于可以制成颗粒剂、片剂、丸剂或胶囊剂，其释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％，6小时内释放药量为标示量的45～75％，12小时内释放药量大于标示量的75％。

15.根据权利要求1的缓、控释药物制剂，其制备方法为：取辛伐他汀，经干燥，过80目以上的筛，后与辅料充分混匀，加入粘合剂或润湿剂适量，制软材，过20目筛，制粒，40℃烘干1～2小时，20目整粒，加入润滑剂充分混匀，压片即得。

取上述素片置包衣锅内，锅转速每分钟35转，锅内温度为40℃，不间断喷包衣液至素片上均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。包衣液为欧巴代(Opdry)60克与1000ml 80％的乙醇混合，搅拌成粘稠状液体应用。

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