CN1212840C - 苦参素缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

苦参素口服缓释制剂及其制备方法，主要由苦参素：骨架基质以1∶0.15～4比例混合压制成型，骨架基质为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、卡波普或硬脂酸，还可再加辅助骨架材料丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；所述制备方法，利用常规缓释制剂辅料，经济，既具有针对性，又具有相对可选择性，利于工业化生产；本发明苦参素缓释制剂的药效持久、稳定，避免“峰谷”现象，且副作用小，尤其适用于需长期用药的乙型肝炎患者。

Description

苦参素缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药提取物的缓释制剂及其制备方法，尤其是苦参素的缓释制剂及其工业化制备方法。

背景技术

苦参素，即氧化苦参碱。最初临床使用苦参素注射液，用于升白、抗肿瘤、防止皮炎湿疹等。后来研制的苦参素口服剂型苦参素胶囊，用于乙型肝炎的治疗，临床效果较好。药理学研究表明口服苦参素能非常显著的降低DHBV感染的鸭血清DHBV-DNA水平，对四氯化碳和D—半乳糖胺盐酸盐所致小鼠的肝损伤均具有明显的保护作用；体外试验结果表明本品可显著的抑制HBsAg和HBeAg的分泌。苦参素的剂型有静脉注射剂、肌肉注射剂、口服胶囊剂，其均属迅速释药剂型。苦参素胶囊虽然减轻了患者注射用药的痛苦及不便并降低了毒副作用，但由于苦参素被人体快速吸收并消除，其血浆半衰期不足一小时。大鼠静脉注射(iv)氧化苦参碱100mg/kg，血药浓度呈双相指数下降(参见《常用中药成分与药理手册》中国医药科技出版社，1994年，1202页)。乙肝患者往往需要长期用药，为了确保相对恒定的血药浓度，普通制剂需要每日3次服药，使用不便，剂量增大，而血药浓度起伏更大，“峰谷”现象明显，影响疗效，副作用亦大。

氧化苦参碱分子中的氧原子是通过半极性配位键与氮原子共享一对电子的，具有与生物碱盐相似的性质，故易溶于水(《中草药学》上册，江苏科技出版社，1987年，290页)。水溶性药物骨架片存在前期释放快难以有效缓释的现象，这是制备水溶性药物骨架缓释制剂需要考虑的问题。有人经研究认为：聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠的使用量不宜过少，否则骨架片开始的释放控制不住。研究表明在诸多影响羟丙基甲基纤维素(HPMC)亲水凝胶骨架片释放药物的因素中，药物/HPMC之比是最重要的因素(Ford JL et al.Int J Pharm 1985.24：339，即《国际药学杂志》)。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：研制苦参素的缓释制剂，解决水溶性苦参素的骨架片普遍存在的前期释放快难以有效缓释的问题，研究苦参素与缓释骨架材料的最佳及较佳之比，使其口服到达胃肠道后药物有效成份由制剂中缓慢释放以供吸收，从而提供维持治疗所必需的较长时间均匀恒定的血药浓度，以避免“峰谷”现象，且有利于降低药物毒副作用，进而保证药物使用的有效性和安全性。同时尽量减少患者服药的次数，以提高患者的顺应性，使用方便，适用于需要长期服药的慢性疾病患者。

本发明还要研究苦参素缓释制剂的工业化制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供下述技术方案。

一种苦参素口服缓释制剂，其特征在于，苦参素：亲水性凝胶骨架基质、溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质的比例为1∶0.15～4。

所述缓释制剂，其特征在于：可以加乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素和/或淀粉；可按常规加入粘合剂。

所述缓释制剂，其特征在于可以加辅助骨架材料：丙烯酸树脂、硬脂酸、低粘度羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基纤维素钠。

所述缓释制剂，其特征在于：亲水性凝胶骨架基质为高粘度羟丙基甲基纤维素、卡波普；溶蚀性骨架基质为硬脂酸、十八醇、山榆酸甘油酯；不溶性骨架基质为乙基纤维素、丙烯酸树脂。

根据前述缓释制剂，其特征在于，苦参素∶乙基纤维素的比例为1∶0.5～1.5。

根据前述缓释制剂，其特征在于，苦参素∶高粘度羟丙基甲基纤维素∶丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、乙基纤维素和/或硬脂酸的配比为1∶0.15～4∶0.05～0.3。

所述缓释制剂，其较好的配比是，苦参素∶高粘度羟丙基甲基纤维素∶丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、乙基纤维素和/或硬脂酸的配比为1∶0.3～3∶0.1～0.2。

所述缓释制剂，其更为理想的配比是，苦参素∶高粘度羟丙基甲基纤维素k4000cps∶丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、乙基纤维素和/或硬脂酸的配比为1∶0.4～1∶0.1～0.15。

所述缓释制剂的制备方法是：将苦参素∶亲水性凝胶骨架基质、溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质以1∶0.15～4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片法、双相骨架系统法压片；或者将苦参素∶溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质以1∶0.15～4比例混合后用固体分散法制粒压片。

前述缓释制剂的制备方法，其特征在于：将苦参素∶高粘度羟丙基甲基纤维素∶丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、乙基纤维素和/或硬脂酸按1∶0.15～4∶0.05～0.3配比混合；或者将苦参素∶乙基纤维素按1∶0.5～1.5配比混合；添加粘合剂制粒，加入硬脂酸镁后压片，可包衣。

研究表明在诸多影响羟丙基甲基纤维素亲水凝胶骨架片释放药物的因素中，药物和羟丙基甲基纤维素之比是极重要的因素。羟丙基甲基纤维素使用量与缓释效果并不成正比，所以试验的关键之一是找准苦参素和高粘度羟丙基甲基纤维素的比例。为了进一步优化配方，需要加入其他骨架材料，以便针对性地改善缓释片的释放特性。

例如：实验数据表明，单纯使用高粘度羟丙基甲基纤维素为骨架基质即可达到缓释目的；当苦参素∶羟丙基甲基纤维素比例为1∶0.2时，可有效缓释4小时；苦参素∶羟丙基甲基纤维素比例为1∶0.7，可有效缓释12小时；当苦参素∶羟丙基甲基纤维素比例为1∶1时，缓释时间更长。所述高粘度羟丙基甲基纤维素的型号可选择E4,000、E10,000、K4,000、K15,000、K100,000、F4,000、J4,000、J15,000、J100,000。

再如：苦参素缓释片采用水化快溶蚀性强的亲水凝胶材料和高粘度的羟丙基甲基纤维素配合使用，实现了在控制骨架片初始释药量的同时又能保证其最终释药完全。实验数据表明聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠对缓释效果的影响相似。二者均属水溶性高分子，与羟丙基甲基纤维素构成混合骨架。高粘度羟丙基甲基纤维素为骨架主体，聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠为辅助骨架材料。聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠在水中水化快，可以在较短时间内形成有缓释作用的凝胶层，从而可抑制水溶性药物的初期释放量；但其二者在水中均有一定的溶解度，所以会促进缓释片在后期的溶蚀。这样就达到了在较好控制初始释放量的同时提高最终释放量的目的，从而使缓释片的释放更加理想。有人研究认为：聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠的使用量不宜过少，否则骨架片开始的释放控制不住，聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠的使用量在总片重的10％以下时效果不明显。但是，本发明试验中可见聚乙烯吡咯烷酮使用量为6％、羧甲基纤维素钠使用量为8％时已有较明显的缓释效果，主药与其的比例分别为1∶0.1和1∶0.15。若干性质和聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠相近的高分子，如低粘度的羟丙基甲基纤维素等，其作用机理相似，使用量也相近。此类辅助骨架使用量范围非常宽泛，本发明试验表明应在总片重的3％～15％，主药与其的比例以1∶0.05～0.3为宜。低粘度的羟丙基甲基纤维素可选择的型号有E3、E5、E6、E15、E50、K3、K100、F50、J5、J15、J100。

丙烯酸树脂的渗透性较低，此处方中丙烯酸树脂的作用为作为辅助骨架材料降低整个骨架的渗透性。丙烯酸树脂的加入可以增强缓释效果也可以减少高粘度羟丙基甲基纤维素的用量。丙烯酸树脂单独使用也可以达到有效缓释效果，其使用剂量范围也较宽。在本试验中使用与主药的比例为0.1∶1，丙烯酸树脂低用量时对溶出影响不明显。丙烯酸树脂用量(占总片重)可由0～15％甚至更高。

硬脂酸是强疏水的溶蚀性骨架材料，其可增加整个骨架的疏水性，以增强缓释效果，同时减少羟丙基甲基纤维素的用量。硬脂酸单独使用也可以达到有效缓释效果，其使用剂量范围也较宽。实验证明硬脂酸在和高粘度羟丙基甲基纤维素配合使用时，其和主药的比例为0.13∶1即可在使用较低剂量羟丙基甲基纤维素的同时明显降低释放度延长释放时间。另外，实验证明苦参素乙基纤维素固体分散物片剂同样具有良好的缓释特性。

近年来国内外学者用水不溶性辅料对水中溶解度较大的药物通过固体分散技术达到控制药物释放速度的目的。乙基纤维素为常用的不溶性骨架材料，可以作为缓释型固体分散物载体用于苦参素缓释骨架片的制备。试验证明苦参素和乙基纤维素比例在1∶0.5-1.5时，固体分散物片剂同样具有良好的缓释特性。

综上所述，本发明所采用的骨架材料包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料及其相互配合形成的混合骨架材料。不同类型的骨架材料虽然有着各自的性质和特点，但只要配合适当的辅料和制备工艺均可用以制备性质优良的苦参素缓释片。还可以将几种不同的骨架材料适当的配合使用制成混合材料骨架片系统以利用各种骨架材料的优点而达到优化缓释制剂质量、简化工艺、减小各处方工艺因素对释放的影响和降低成本的目的。

骨架型缓释片的技术关键之一是骨架材料的选择。本发明根据苦参素的理化及体内代谢的特性，选择了若干种骨架材料，提高了处方、工艺的针对性和适用性，有效提高了产品质量和生产效率，同时降低了成本。

口服苦参素缓释制剂及其工艺方法，通过骨架系统来确保苦参素的控制释放，最终包衣以达到防潮、避光及掩盖药物苦味的目的。其制备工艺方法可以从粉末直接压片法、湿法制粒压片法、双相骨架系统法及固体分散物法或由其适当组合而成的制备方法中选择。在所述的系统中主要由苦参素、缓释骨架基质组成，亦可按压片常规加入粘合剂、润滑剂以及包衣材料。其中粘合剂可以从具有粘合特性的常规粘合剂选择，如型号为E3、E5、E6、E15、E50、K3、K100、F50、J5、J15或J100的低粘度的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠和/或甲基纤维素及不同浓度的水—醇溶液。实验表明在低浓度的情况下粘合剂的种类对处方的溶出结果影响可忽略。

实验证明，与苦参素现有剂型相比，本发明制备的苦参素缓释制剂，药效持久、稳定，避免“峰谷”现象，且副作用小。因为服药次数少，药物体积小，使用方便，患者顺应性好，尤其适用于需长期用药的乙型肝炎患者。本发明苦参素缓释制剂的制备方法，利用常规缓释制剂辅料，经济，既具有针对性，又具有相对可选择性，不需要特殊设备，产品质量稳定性高，安全性能好，尤其适用于工业化大生产。

附图说明

图1普通苦参素胶囊溶出曲线

图2实例一中配方1缓释片释放曲线

图3实例二所述缓释片释放曲线

图4实例三所述缓释片释放曲线

图5实例四所述缓释片释放曲线

图6实例五所述缓释片释放曲线

图7实例六所述缓释片释放曲线

图8实例七所述缓释片释放曲线

图9实例八所述缓释片释放曲线

具体实施方式

以下结合实施例和附图对本发明作进一步的详细阐述。

下列实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。

原料来源及规格

苦参素原料：宁夏博尔泰力集团；

羟丙基甲基纤维素(k4000cps)、乙基纤维素(100cps)、欧巴代(Y-1-7000)：美国DOW公司；

卡波普(971P)：美国古立得(BF Goodrich)公司；

丙烯酸树脂：德国德固萨公司；

测定方法：依据苦参素胶囊试行质量标准。

实例一

制备苦参素缓释片1000片

配方1：     苦参素                      300g

            羟丙基甲基纤维素            150g

            硬脂酸镁                    4g

            欧巴代                      14.5g

            85％乙醇                    227g

所制缓释片在释放一小时后即可达到恒速零级释放且可以维持此种释放超过10小时，图2表示了该配方的体外释放曲线。依照释放度测定法(《中国药典》2000版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法装置(下同))。

配方2：     苦参素                      300g

            羟丙基甲基纤维素            120g

            硬脂酸镁                    4g

            欧巴代                      13.5g

            85％乙醇                    212g

苦参素∶羟丙基甲基纤维素为1∶0.4，可有效缓释。

配方3：     苦参素                      300g

            羟丙基甲基纤维素            200g

            硬脂酸镁                    5g

            欧巴代              16.1g

            85％乙醇            253g

苦参素∶羟丙基甲基纤维素为1∶0.66，可有效缓释12小时。

配方4：     苦参素              300g

            羟丙基甲基纤维素    250g

            硬脂酸镁            5g

            欧巴代              17.6g

            85％乙醇            278g

苦参素∶羟丙基甲基纤维素为1∶0.83，可有效缓释12小时。

配方5：     苦参素              300g

            羟丙基甲基纤维素    300g

            硬脂酸镁            6g

            欧巴代              19.3g

            85％乙醇            303g

苦参素∶羟丙基甲基纤维素为1∶1，可有效缓释。

实例一的制备工艺：为粉末直接压片法。将主药及羟丙基甲基纤维素粉碎后和硬脂酸镁混合，混匀后直接压片。片剂除粉后用欧巴代85％乙醇溶液包衣。

实例二

制备苦参素缓释片1000片

其配方是：    苦参素                  300g

              羟丙基甲基纤维素        200g

              乳糖                    50g

              丙烯酸树脂II号乙醇溶液  适量

              硬脂酸镁                5g

              欧巴代                  17.6g

            85％乙醇            278g

制备工艺：为普通湿法制粒压片法，加入乳糖使释放完全彻底。将主药、羟丙基甲基纤维素及乳糖粉碎后混合均匀，再用丙烯酸树脂II号乙醇溶液做粘合剂制粒，烘干、整粒后加入处方量的硬脂酸镁，混匀后压片。片剂除粉后用欧巴代85％乙醇溶液包衣。图3表示了该片剂的体外释放曲线。该实施例中所述的缓释片体外释放速率较高，10小时可释药完全。

实例三

制备苦参素缓释片1000片

配方：    苦参素                300g

          聚乙烯吡咯烷酮        30g

          羟丙基甲基纤维素      180g

          乙基纤维素乙醇溶液    适量

          硬脂酸镁              5g

          欧巴代                16.4g

          85％乙醇              257g

制备工艺：为普通湿法制粒压片制备工艺。将主药、聚乙烯吡咯烷酮及羟丙基甲基纤维素粉碎后混合均匀，再用乙基纤维素乙醇溶液做粘合剂制粒，烘干、整粒后加入处方量的硬脂酸镁，混匀后压片。片剂除粉后用欧巴代85％乙醇溶液包衣。图4表示了本配方的体外释放曲线。

实例四

制备苦参素缓释片1000片

配方：      苦参素               300g

            羧甲基纤维素钠       45g

            羟丙基甲基纤维素     195g

            95％乙醇溶液         适量

            硬脂酸镁             5g

            欧巴代              17.4g

            85％乙醇            272g

制备工艺：为普通湿法制粒压片制备工艺。将主药、羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素粉碎后混合均匀，再用95％乙醇溶液做润湿剂制粒，烘干、整粒后加入处方量的硬脂酸镁，混匀后压片。片剂除粉后用欧巴代85％乙醇溶液包衣。图5表示了本配方的体外释放曲线。

实施五

制备苦参素缓释片1000片

其配方是：    苦参素              300g

              羟丙基甲基纤维素    105g

              卡波普              60g

              硬脂酸镁            4g

              欧巴代              15g

              85％乙醇            235g

制备工艺：为粉末直接压片制备工艺。将主药及羟丙基甲基纤维素及卡波普粉碎后和硬脂酸镁混合，混匀后直接压片。片剂除粉后用欧巴代85％乙醇溶液包衣。图6表示了该片剂的体外释放曲线。

实例六

制备苦参素缓释片1000片

配方：      苦参素                  300g

            羟丙基甲基纤维素        135g

            丙烯酸树脂              30g

            乙基纤维素乙醇溶液      适量

            硬脂酸镁                4g

            欧巴代                  15g

            85％乙醇                235g

制备工艺：为普通湿法制粒压片制备工艺。将主药、丙烯酸树脂及羟丙基甲基纤维素粉碎后混合均匀，再用乙基纤维素乙醇溶液做粘合剂制粒，烘干、整粒后加入处方量的硬脂酸镁，混匀后压片。片剂除粉后用欧巴代85％乙醇溶液包衣。图7表示了该配方的体外释放曲线。

实例七

制备苦参素缓释片1000片

配方：      苦参素                  300g

            硬脂酸40g

            羟丙基甲基纤维素        105g

            聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液  适量

            硬脂酸镁                4g

            欧巴代                  14.4g

            85％乙醇                225g

所述苦参素缓释片采用亲水凝胶骨架材料和溶蚀性骨架材料配合使用的混合材料骨架，该缓释片释药更加持久，可达12小时。参见附图8。

制备工艺：为普通湿法制粒压片制备工艺。将主药、硬脂酸及羟丙基甲基纤维素粉碎后混合均匀，再用聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液做粘合剂制粒，烘干、整粒后加入处方量的硬脂酸镁，混匀后压片。片剂除粉后用欧巴代85％乙醇溶液包衣。图8表示了该配方的体外释放曲线。该实施例所述的苦参素缓释片采用亲水凝胶骨架材料和溶蚀性骨架材料配合使用的混合材料骨架，该缓释片释药更加持久，可达12小时。

实例八

制备苦参素缓释片1000片

其配方是：      苦参素        300g

                乙基纤维素    300g

                无水乙醇      适量

                硬脂酸镁      6g

                欧巴代        19.3g

            85％乙醇        303g

制备工艺：采用了水不溶性辅料制备固体分散物的技术制备苦参素的乙基纤维素固体分散物，达到了理想的缓释作用。将乙基纤维素及主药置于适量无水乙醇中，搅拌至全溶后成浆状。将浆状物减压蒸干后放入烘箱中干燥。彻底干燥后粉碎，再用95％乙醇溶液做润湿剂制粒，烘干、整粒后加入处方量的硬脂酸镁，混匀后压片。片剂除粉后用欧巴代85％乙醇溶液包衣。图9表示了该片剂的体外释放曲线。

Claims (10)

1、一种苦参素的口服包衣缓释制剂，其特征在于含有重量比为1∶0.15～4的苦参素和选自高粘度羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、硬脂酸中一种或一种以上混合物。

2、根据权利要求1所述缓释制剂，其特征在于，还加入选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、低粘度羟丙基甲基纤维素、乳糖、卡波普、淀粉中的一种或一种以上混合物；可按常规加入粘合剂；其中高粘度羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素k4000cps、羟丙基甲基纤维素K15,000和/或羟丙基甲基纤维素K100,000，包衣液为欧巴代。

3、根据权利要求1所述缓释制剂，其特征在于，高粘度羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素k4000cps。

4、根据权利要求2所述缓释制剂，其特征在于，低粘度羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素E3、羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E6、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素E50、羟丙基甲基纤维素K3、羟丙基甲基纤维素K100、羟丙基甲基纤维素F50、羟丙基甲基纤维素J5、羟丙基甲基纤维素J15或羟丙基甲基纤维素J100。

5、根据权利要求1所述缓释制剂，其特征在于，苦参素∶乙基纤维素的重量比为1∶0.5～1.5。

6、根据权利要求2所述缓释制剂，其特征在于，苦参素∶高粘度羟丙基甲基纤维素k4000cps∶丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、乙基纤维素和/或硬脂酸的重量比为1∶0.15～4∶0.05～0.3。

7、根据权利要求6所述缓释制剂，其特征在于，苦参素∶高粘度羟丙基甲基纤维素k4000cps∶丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、乙基纤维素和/或硬脂酸的重量比为1∶0.3～3∶0.1～0.2。

8、根据权利要求7所述缓释制剂，其特征在于，苦参素∶高粘度羟丙基甲基纤维素k4000cps∶丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、乙基纤维素和/或硬脂酸的重量比为1∶0.4～1∶0.1～0.15。

9、权利要求1所述缓释制剂的制备方法，其特征在于，将苦参素∶选自高粘度羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、硬脂酸中一种或一种以上混合物以1∶0.15～4重量比混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片法、双相骨架系统法压片；或者混合后用固体分散法制粒压片；用欧巴代包衣。

10、权利要求9所述缓释制剂的制备方法，其特征在于，还加入选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、乳糖、卡波普中的一种或一种以上混合物；将苦参素∶高粘度羟丙基甲基纤维素∶丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波普、乙基纤维素和/或硬脂酸按1∶0.15～4∶0.05～0.3配比混合；或者将苦参素∶乙基纤维素按1∶0.5～1.5配比混合；添加粘合剂制粒，加入硬脂酸镁后压片，包衣。

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