CN1611218A - 固定剂量抗结核药物复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是固定剂量抗结核药物复方制剂及其制备方法，它具有减少服药次数，降低耐药性产生，提高药物疗效的特点，并使药品的储备运输更加方便。它是一种含有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇固定剂量的复方制剂，其中还含有适量的崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂和水溶性包衣粉。先将利福平单独过筛，过100目筛，其它过60目筛，加入粘合剂、崩解剂和稀释剂混合均匀，干法制粒整粒，再用崩解剂和稀释剂与上述颗粒混合均匀，压片，即得。本发明特别适合结核病患者使用。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是有关抗结核药及其制备工艺的发明-固定剂量抗结核药物复方制剂及其制备方法。
背景技术：
利福平为一广谱抗生素，对大多数革兰氏阳性菌和许多革兰氏阴性菌均有明显抗菌作用，高浓度时对衣原体与病毒也有作用。体内外实验证明利福平对结核杆菌与非典型的分枝杆菌及麻风分枝杆菌均有效。本品对繁殖期结核杆菌作用最强，对静止期的结核杆菌也有杀菌作用，但所需浓度比繁殖期细菌约高10倍。利福平抗菌作用原理是由于它能与分枝杆菌和其它微生物的DNA依赖RNA多聚酶形成稳定的结合，阻抑该酶的活性，从而抑制RNA合成时RNA链的初始形成(但并不抑制RNA链的延伸)。利福平能透入细胞内，故对吞噬细胞内结核杆菌也有杀灭作用，是全效杀菌药。
利福平口服吸收完全，其生物利用度可达90％～95％，口服常用剂量后，于2～4h血药浓度达高峰，血浆t1/2约为3.5±0.8h，血浆蛋白结合率为89％。本品能渗入各种机体组织与体液(包括脑脊液)中。药物在肝中经肝药酶代谢，主要代谢物仍具有抗菌活性。体内药物多自胆汁排泄，约18％～30％由尿排泄，60％～65％经粪便排泄。本品有肝酶诱导作用，反复用药用后，药物代谢(包括首过效应)加强，约在2w后，t1/2可缩短为2h。
利福平是一线抗结核药，对各种类型的肺结核，包括初治和复治病例，均有良好效果，但需与其它1～2种抗结核药合用，以提高疗效、延缓耐药菌株产生、缩短疗程、减少药量及减轻不良反应。它与异烟肼合用是最有效的初治药物。对复治者由于结核菌已对若干老一线药预先耐药，所以常以利福平与乙胺丁醇对吡嗪酰胺等合用。
异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性的抗菌作用，而对其它细菌无作用。本品仅对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用，对静止期结核杆菌仅有抑菌作用。异烟肼易渗入吞噬细胞，能杀灭细胞内的结核杆菌。因此，异烟肼是能杀灭细胞内、外结核杆菌的全效杀菌剂。
异烟肼口服吸收快而完全，生物利用度达90％，服后1～2h血清药物浓度可达高峰，其血清蛋白结合率很低(0％～10％)。异烟肼能分布于全身各组织细胞与体液中，还能透入细胞内及干酪病灶中，这是该药的重要特性。本品在体内主要通过乙酰化，同时有部分水解而代谢，24h内约75％～95％药物从尿中排出，其中部分为原形，大部分为代谢物。由于遗传差异，人群可分为快乙酰化与慢乙酰化者，他们代谢异烟肼的半衰期有显著差异，前者平均t1/2为1.1±0.1h，后者为3.1±1.1h。本品易通过血脑屏障。
异烟肼是一线抗结核药，是最安全而有效的抗结核药，适用于全身各部位各种类型的结核病，对渗出性病灶疗效最佳。异烟肼治疗应用必须与其它一线药合用以避免或延缓耐药性产生。
吡嗪酰胺仅对人型结核杆菌有抑制或杀灭作用，对结核杆菌的抗菌活性在体内外有较大差异，体外抗菌作用很弱，受pH值的影响很大，细胞内环境为酸性，其抗菌作用增强，抑制结核杆菌所需浓度仅为细胞外所需浓度的1/10，是半效杀菌药。吡嗪酰胺能进入含有结核杆菌的巨噬细胞，并渗入结核菌体；菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另外，其化学结构与烟酰胺相似，可干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，使细菌对氧的利用发生障碍。
吡嗪酰胺口服吸收快，2h达血药浓度高峰，t1/2为9～10h，血浆蛋白给合率约为50％。本品能广泛分布至全身各组织中，特别在肝、肺、脑脊液中浓度较高，几乎与血药浓度相近。本品经肾小球滤过排出，单次给药后，24h内排出口服量的70％，4％～14％为原形，30％～41％为代谢物，多以吡嗪酸的形式排出。
吡嗪酰胺是一线抗结核药，主要用于对异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸钠耐药或不能耐受其它抗结核药的复治病例。目前在短程化疗的三联或四联强化期给药方案中，吡嗪酰胺已成为基本药物之一。
盐酸乙胺丁醇几乎对所有的结核杆菌、堪萨斯和鸟分支杆菌有抑菌作用，在pH中性时作用最强。乙胺丁醇的抗菌作用机制尚未阐明。近期研究证实本品为全效杀菌剂，能在细胞内、外发挥杀菌作用。
盐酸乙胺丁醇口服吸收约80％，血药浓度达峰时间2～4h，t1/2为3～4h，血浆蛋白结合率20～30％，在体内仅有10％左右的药物代谢成为非活性物，主要经肾排泄(约80％)。本品能透入干酪样病灶及纤维空洞内，脑膜炎时脑脊液中也可达抑菌浓度。肾功能不全者可能有蓄积作用。
盐酸乙胺丁醇是一线抗结核药，适用于各型肺结核及肺外结核。本品与其他抗结核药间无交叉耐药性。但当未同时使用其他有效药物时，结核杆菌对本品可缓慢产生耐药性，故应与其他抗结核药合用，以增强疗效并延缓细菌耐药性的产生。本品和异烟肼等联合应用治疗各种类型的结核病获得显著的成功，安全有效，不良反应发生率低，目前已取代对氨基水杨酸钠作为一线药应用于临床。常与异烟肼及利福平合用作为肺结核初治的常规用药。在结核病的间歇疗法与短程疗法中乙胺丁醇的应用已日益受到重视。
细菌对利福平可迅速产生耐药性，利福平单用时，在体外包括分枝杆菌在内的多种细菌能一步突变形成对利福平的耐药性，在体内也出现这种现象；利福平与其它抗结核药之间无交叉耐药性，因此利福平在治疗结核病时不宜单独使用。结核杆菌对异烟肼易产生耐药性，但在异烟肼与链霉素、对氨基水杨酸钠及利福平等其它结核杆菌抑制之间无交叉耐药性。结核杆菌对吡嗪酰胺能迅速产生耐药性，单用吡嗪酰胺，约6周即可产生耐药性，与其它抗结核药无交叉耐药现象；与其它抗结核药合用(如与利福平和异烟肼合用)有明显协同作用，可延缓耐药性产生。感染结核分枝杆菌的动物，口服盐酸乙胺丁醇的治疗作用与异烟肼相似；当未同时使用其他有效药物时，结核杆菌对本品可逐渐产生耐药性，但发生很慢，故应与其它抗结核药合用；盐酸乙胺丁醇能抑制抗异烟肼和抗链霉素的结核杆菌的生长；盐酸乙胺丁醇与其它药物之间无交叉耐药性。
近年来许多地区结核病的发病率又逐年增加，结核病仍然是发展中国家危害人民健康的重要疾病。业已证实世界范围结核病患者增多的最重要的原因与人类免疫缺陷病毒(human immuno deficiency virus，HIV)感染的广泛传播有关，获得性免疫缺陷综合症(acquired immuno deficiency syndrome，AIDS)常伴有结核病的鸟分枝杆菌复合体(M.avium complex，MAC)感染的显著增加。此外，由于结合杆菌产生的耐药性，特别是多重耐药性(multiple drugsresistance，MDR)，也使结核病的治疗成为一项更加重要和具有挑战性的问题。由于抗结核病药单用易产生耐药性，所以，世界卫生组织(WHO)和世界抗结核病和肺病联合会(IUATLD)主张用固定剂量复合制剂(Fixed-dose combinationformulations，FDCs)代替单独药物给药作为治疗结核病的基本方法。国内已有上市的含利福平胶囊300mg×2/次，异烟肼片300mg×2/次，吡嗪酰胺片400mg×5/次，盐酸乙胺丁醇片250mg×5/次的板式组合药，并且已列入国家药物基本目录。这四种药物联合应用可避免某一种药物产生耐药性，提高治疗效果，它们的效力和安全性已被证实，因此我们研制了含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇的与国内板式组合药配方相同的固定剂量复方片剂一利吡烟醇片(×5片/次)，含利福平120mg、异烟肼120mg、吡嗪酰胺400mg和盐酸乙胺丁醇250mg一以减少服药片数和给药体积；降低耐药性产生；降低在非结核病时误用利福平的风险；简化治疗，减少开处方可能存在的错误并增加医生和病人的顺应性；使药品储备管理、运输和销售更方便；从而提高药物疗效；满足国内广大结核病患者的需要。
另外，发明人在辅料选择的基础上，对于各组份的用量通过正交实验法进行选择完成本发明。
发明内容：
本发明的目的是提供一种固定剂量抗结核药物复方制剂及其制备方法，它可以减少服药片数和给药体积，降低耐药性产生，提高药物疗效，并使药品的储备和运输更方便。它们由下述组份组成：
a、平安肼片
利福平 固定剂量
异烟肼 固定剂量
盐酸乙胺丁醇 固定剂量
崩解剂 50-90重量份
粘合剂 100-180重量份
稀释剂和润滑剂 20-60重量份
水溶型包衣粉 适量
b、烟福片
利福平 固定剂量
异烟肼 固定剂量
崩解剂 30-80重量份
粘合剂 30-80重量份
润滑剂 2-10重量份
水溶型包衣粉 适量
c、利吡烟醇
利福平 固定剂量
异烟肼 固定剂量
盐酸乙胺丁醇 固定剂量
吡嗪酰胺 固定剂量
崩解剂 90-140重量份
稀释剂和润滑剂 20-60重量份
水溶型包衣粉 适量
平安肼片的规格为利福平、异烟肼、盐酸乙胺乙醇分别为每单位120、120、250mg；烟福片的规格为利福平、异烟肼分别为单位200、200mg；利吡烟醇片的规格为利福平、异烟肼、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺分别为每单位120、120、250、400mg。
平安肼片的制备：将利福平单独过100目筛，异烟肼及盐酸乙胺丁醇过60目筛。首先将利福平、异烟肼、盐酸乙胺丁醇、粘合剂和2/3处方量的崩解剂(过60目筛)，1/3处方量的稀释剂(润滑剂)混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的崩解剂和2/3处方量稀释剂(润滑剂)，与上述颗粒混合均匀，压片，即得。
烟福片制备：将利福平单独过100目筛，异烟肼过60目筛。首先将利福平、异烟肼，粘合剂、2/3处方量的崩解剂(过60目筛)和1/2处方量的润滑剂混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的崩解剂和1/2处方量的润滑剂，与上述颗粒混合均匀，压片，即得。
唎吡烟醇片的制备：将利福平单独过100目筛，吡嗪酰胺、异烟肼及盐酸乙胺丁醇过60目筛。首先将利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、粘合剂及2/3处方量的崩解剂和1/4处方量的稀释剂(润滑剂)(过60目筛)混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的崩解剂和稀释剂(润滑剂)与上述颗粒混合均匀，压片，即得。
上述制备方法中所述的片剂的稀释剂的组成为淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、蔗糖、蔗糖脂肪酸酯及硫酸钙等无机物。
上述制备方法中所述的片剂的粘合剂为粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊浆、糖粉与糖浆、胶浆、微晶纤维素及纤维素衍生物。
上述制备方法中所述的片剂的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯。
上述制备方法中所述的片剂崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、表面活性剂、海藻酸钠。
利用本发明制备的固定剂量抗结核药物复方制剂，可以减少服药片数和给药体积；降低耐药性产生；降低在非结核病时误用利福平的风险；简化治疗，减少开处方可能存在的错误并增加医生和病人的顺应性；使药品储备管理、运输和销售更方便；从而提高药物疗效；满足国内广大结核病患者的需要。
利用本发明制备的平安肼片、烟福片、利吡烟醇片的溶出都符合药典标准。
平安肼片
实施例1：
处方1：
利福平 120.0g
异烟肼 120.0g
盐酸乙胺丁醇 250.0g
低取代羟丙基纤维素 74.2g
微晶纤维素 141.1g
蔗糖脂肪酸酯 37.1g
欧巴代II 15g
制成1000片
处方2：
利福平 1200.0g
异烟肼 1200.0g
盐酸乙胺丁醇 2500.0g
低取代羟丙基纤维素 742g
微晶纤维素 1411g
蔗糖脂肪酸酯 371g
欧巴代II 150g
制成10000片
处方3：
利福平 360.0g
异烟肼 360.0g
盐酸乙胺丁醇 750.0g
低取代羟丙基纤维素 222.6g
微晶纤维素 423.3g
蔗糖脂肪酸酯 111.3g
欧巴代II 45.0g
制成3000片
按上述三种处方分别制备平安肼片1000片、10000片和3000片。
片芯的制备：将利福平单独过100目筛，异烟肼及盐酸乙胺丁醇过60目筛。首先将利福平、异烟肼、盐酸乙胺丁醇、微晶纤维素和2/3处方量的低取代羟丙基纤维素(过60目筛)，1/3处方量的蔗糖脂肪酸酯混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的低取代羟丙基甲基纤维素和2/3处方量蔗糖脂肪酸酯，与上述颗粒混合均匀，压片，即得。
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水，开动搅拌机，将处方量的欧巴代II固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有欧巴代全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温60℃±5℃，进行包衣，即得。
实施例2：
烟福片
处方1：
利福平 200.0g
异烟肼 200.0g
低取代羟丙基纤维素 50.6g
微晶纤维素 50.6g
硬脂酸镁 5.1g
欧巴代II 10.0g
制成1000片
处方2：
利福平 2000g
异烟肼 2000g
低取代羟丙基纤维素 506g
微晶纤维素 506g
硬脂酸镁 51g
欧巴代II 100.0g
制成10000片
处方3：
利福平 200.0g
异烟肼 200.0g
低取代羟丙基纤维素 50.6g
微晶纤维素 50.6g
硬脂酸镁 5.1g
欧巴代II 30.0g
制成3000片
按上述三种处方分别制备烟福片1000片、10000片和3000片。
片芯的制备：将利福平单独过100目筛，异烟肼过60目筛。首先将利福平、异烟肼，微晶纤维素、2/3处方量的低取代羟丙基纤维素(过60目筛)和1/2处方量的硬脂酸镁混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的低取代羟丙基纤维素和1/2处方量的硬脂酸镁，与上述颗粒混合均匀，压片，即得。
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水，开动搅拌机，将处方量的欧巴代固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代II全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温60℃±5℃，进行包衣，即得。
实施例3：
利吡烟醇片
处方1：
利福平 1200.0g
异烟肼 120.0g
吡嗪酰胺 400.0g
盐酸乙胺丁醇 250.0g
低取代羟丙基纤维素 115.2g
蔗糖脂肪酸酯 41.9g
欧巴代II 21.0g
制成1000片
处方2：
利福平 1200.0g
异烟肼 1200.0g
吡嗪酰胺 4000.0g
盐酸乙胺丁醇 2500.0g
低取代羟丙基纤维素 1152.0g
蔗糖脂肪酸酯 419.0g
欧巴代II 210.0g
制成10000片
处方3：
利福平 360.0g
异烟肼 360.0g
吡嗪酰胺 1200.0g
盐酸乙胺丁醇 750.0g
低取代羟丙基纤维素 345.6g
蔗糖脂肪酸酯 125.7g
欧巴代II 63.0g
制成3000片
按上述三种处方分别制备利吡烟醇片1000片、10000片和3000片。
片芯的制备：将利福平单独过100目筛，吡嗪酰胺、异烟肼及盐酸乙胺丁醇过60目筛。首先将利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、微晶纤维素及2/3处方量的低取代羟丙基纤维素和1/4处方量的蔗糖脂肪酸酯(过60目筛)混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的低取代羟丙基纤维素和蔗糖脂肪酸酯与上述颗粒混合均匀，压片，即得。
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水，开动搅拌机，将处方量的欧巴代II固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代II全部加入后，降代搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温60℃±5℃，进行包衣，即得。
Claims (10)
1、固定剂量抗结核药物复方制剂，其特征在于：它们由下述组份组成：
a、平安肼片
利福平 固定剂量
异烟肼 固定剂量
盐酸乙胺丁醇 固定剂量
崩解剂 50-90重量份
粘合剂 100-180重量份
稀释剂和润滑剂 20-60重量份
水溶型包衣粉 适量
b、烟福片
利福平 固定剂量
异烟肼 固定剂量
崩解剂 30-80重量份
粘合剂 30-80重量份
润滑剂 2-10重量份
水溶型包衣粉 适量
c、利吡烟醇
利福平 固定剂量
异烟肼 固定剂量
盐酸乙胺丁醇 固定剂量
吡嗪酰胺 固定剂量
崩解剂 90-140重量份
稀释剂和润滑剂 20-60重量份
水溶型包衣粉 适量
2、根据权利要求1所述的固定剂量抗结核药物复方制剂，其特征在于：平安肼片的规格为利福平、异烟肼、盐酸乙胺乙醇分别为每单位120、120、250mg；烟福片的规格为利福平、异烟肼分别为单位200、200mg；利吡烟醇片的规格为利福平、异烟肼、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺分别为每单位120、120、250、400mg。
3、根据权利要求2所述的固定剂量抗结核药物复方制剂，其特征在于：它们由下述组份组成：
a、平安肼片
利福平 120重量份
异烟肼 120重量份
盐酸乙胺丁醇 250重量份
崩解剂 60-80重量份
粘合剂 120-160重量份
稀释剂和润滑剂 30-50重量份
水溶型包衣粉 适量
b、烟福片：
利福平 200重量份
异烟肼 200重量份
崩解剂 40-60重量份
粘合剂 30-80重量份
润滑剂 4-8重量份
水溶型包衣粉 适量
c、利吡烟醇片
利福平 120重量份
异烟肼 120重量份
盐酸乙胺丁醇 250重量份
吡嗪酰胺 4000重量份
崩解剂 100-130重量份
稀释剂和润滑剂 30-50重量份
水溶型包衣粉 适量
4、根据权利要求1或3所述的固定剂量抗结核药物复方制剂，其特征在于：崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、表面活性剂、海藻酸钠。
5、根据权利要求1或3所述的固定剂量抗结核药物复方制剂，其特征在于：稀释剂为淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、蔗糖、蔗糖脂肪酸酯及硫酸钙无机物。
6、根据权利要求1或3所述的固定剂量抗结核药物复方制剂，其特征在于：粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊浆、糖粉与糖浆、胶浆、微晶纤维素及纤维素衍生物。
7、根据权利要求1或3所述的固定剂量抗结核药物复方制剂，其特征在于：润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸脂。
8、根据权利要求1或3所述的固定剂量抗结核药物复方制剂，其特征在于：包衣粉为水溶型包衣粉。
9、根据权利要求2所述的固定剂量抗结核药物复方制剂，其特征在于：各组份的重量配比分别为：
a、平安肼片
利福平 120重量份
异烟肼 120重量份
盐酸乙胺丁醇 250重量份
崩解剂 74-75重量份
粘合剂 141-142重量份
稀释剂和润滑剂 37-38重量份
b、烟福片
利福平 200重量份
异烟肼 200重量份
崩解剂 50-51重量份
粘合剂 50-51重量份
润滑剂 5-6重量份
c、利吡烟醇片
利福平 120重量份
异烟肼 120重量份
盐酸乙胺丁醇 250重量份
吡嗪酰胺 4000重量份
崩解剂 115-116重量份
稀释剂和润滑剂 41-42重量份
10、一种如权利要求1所述的固定剂量抗结核药物复方制剂的制备方法，其制备工艺如下：
a、平安肼片
片芯的制备：将利福平单独过100目筛，异烟肼及盐酸乙胺丁醇过60目筛。首先将利福平、异烟肼、盐酸乙胺丁醇、粘合剂和2/3处方量的崩解剂(过60目筛)，1/3处方量的稀释剂(润滑剂)混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的崩解剂和2/3处方量稀释剂(润滑剂)，与上述颗粒混合均匀，压片，即得；
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水，开动搅拌机，将处方量的包衣粉均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的包衣粉全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得；
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温60℃±5℃，进行包衣，即得；
b、烟福片
片芯的制备：将利福平单独过100目筛，异烟肼过60目筛。首先将利福平、异烟肼、粘合剂、2/3处方量的崩解剂(过60目筛)，1/2处方量的润滑剂混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余1/3处方量的崩解剂和1/2处方量的润滑剂，与上述颗粒混合均匀，压片，即得；
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水，开动搅拌机，将处方量的包衣粉均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的包衣粉全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得；
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温60℃±5℃，进行包衣，即得；
c、利吡烟醇片
片芯的制备：将利福平单独过100目筛，吡嗪酰胺、异烟肼及盐酸乙胺丁醇过60目筛。首先将利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、粘合剂及2/3处方量的崩解剂和1/4处方量的稀释剂(润滑剂)(过60目筛)混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的崩解剂和稀释剂(润滑剂)与上述颗粒混合均匀，压片，即得；
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水，开动搅拌机，将处方量的包衣粉均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的包衣粉全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得；
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温60℃±5℃，进行包衣，即得。
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|---|---|---|---|---|
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- 2003-10-31 CN CNB2003101049939A patent/CN100571704C/zh not_active Expired - Lifetime
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