CN1634087A - 复方氨基葡萄糖盐缓释制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方氨基葡萄糖盐缓释制剂及其制备方法和应用。该缓释制剂由吲哚美辛、氨基葡萄糖盐、缓释材料和其他辅料所组成。该制剂中各成分以干物质计的重量百分比如下：吲哚美辛5－45％，氨基葡萄糖盐5－45％，缓释材料1－75％，余量为其它辅料。将吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐与缓释材料均匀混合后，结合其它辅料，通过常规的缓控释制剂技术，制得其相应的一种或多种膜控型或骨架型或两者结合型缓释模式的颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂等，或仅将吲哚美辛制成缓释模式，再与常释模式的氨基葡萄糖盐及其他辅料均匀混合制成颗粒、装囊或压片即得。本发明的复方缓释制剂能在8－36小时能保持平稳有效的血药浓度，大大减轻了药物的不良反应。

Description

复方氨基葡萄糖盐缓释制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种复方缓释制剂及其制备方法和应用，特别是吲哚美辛和氨基葡萄糖盐组成的复方缓释制剂和制备方法，及其在医疗中的应用。

背景技术

氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，也可由甲壳素经酸水解而得。它具有一定的生理活性，可通过刺激软骨细胞产生正常多聚体结构的蛋白多糖和胶原，为合成蛋白多糖的必需物质和合成氨基聚糖的基本物质，成为关节软骨中的组成成分；并可特异性地作用关节软骨，恢复软骨细胞正常的代谢功能，刺激软骨细胞产生有正常多原体结构的蛋白多糖，维护软骨基质的形态结构。此外，还能抑制损伤软骨基质II型胶原的超氧化自由基、胶原酶和磷脂酶A₂的生成，从而延缓骨关节炎的病理过程和疾病进展，改善关节活动，缓解疼痛，并且无明显的副作用。临床上主要用于全身各部位骨关节炎的治疗和预防：包括膝关节、髋关节、脊柱、肩、手和手腕、髁关节等。

目前，氨基葡萄糖盐常与非甾体类解热镇痛药合用，以提高其消炎镇痛效果，并用于膝关节、腰椎、颈椎退行性关节炎，以及风湿性、类风湿性关节炎、肩周炎等疾病的治疗。2000年中华人民共和国部颁标准二部第六册《生化药品第一分册》收载了氨糖美辛肠溶片，为氨基葡萄糖盐酸盐与吲哚美辛的复方常释制剂，临床实验证明，本品不但具有明显的消炎镇痛作用，而且能促进粘多糖的合成，提高关节滑液的粘性，更有利于关节软骨的修复，是一种标本兼治的药物，但由于该氨糖美辛肠溶片的活性成分为普通的常释模式，使得其中的吲哚美辛释放速度过快，致使吲哚美辛产生的胃肠道、神经系统等不良反应非常严重，有些患者因此无法继续坚持服用。关于氨糖美辛肠溶片的不良反应已在2000年版中国药典二部临床用药须知中有详细记载。因此，本发明的目的在于提供一种新的复方缓释制剂，利用氨基葡萄糖盐以减轻非甾体类解热镇痛药物毒副作用并结合制剂的缓释技术，使吲哚美辛平稳释放，以减轻或消除上述常释制剂的不良反应，为炎性慢性疾病患者提供一种更安全、有效、顺应性好和方便的治疗药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方缓释制剂，该制剂由吲哚美辛、氨基葡萄糖盐、药用缓释材料和其他辅料组成。制剂中各成分的重量百分比如下：吲哚美辛和氨基葡萄糖盐相加为10-90％，缓释材料为1-75％，余量为其他辅料。

优选缓释制剂中各成分的重量百分比如下：吲哚美辛5-45％，氨基葡萄糖盐5-45％，缓释材料为3-75％，余量为其他辅料。更优选缓释制剂中各成分的重量百分比如下：吲哚美辛7.5-40％，氨基葡萄糖盐10-45％，缓释材料为5-60％，余量为其他辅料。

本发明的复方缓释制剂中吲哚美辛与氨基葡萄糖盐的重量配比可为1∶1-1∶15，优选为1∶1-1∶10，更优选为1∶1-1∶5，最优选为1∶1-1∶3。

除非另有说明，本发明涉及组分的百分比均为重量百分比。

另外，限定每剂本发明的复方缓释制剂中含有吲哚美辛10-250mg，氨基葡萄糖盐10-750mg。优选含有吲哚美辛25-150mg，氨基葡萄糖盐100-650mg。更优选含有吲哚美辛50-100mg，氨基葡萄糖盐150-300mg。

为了清楚、简要地描述本发明，现将本发明涉及的技术术语作如下定义：1)“复方氨基葡萄糖缓释制剂”：又可简称为“复方缓释制剂”或“氨糖美辛缓释制剂”，是指活性成分为吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐的复方缓释制剂；2)“活性成分”是指吲哚美辛或氨基葡萄糖盐或二者；3)“氨基葡萄糖盐”为氨基葡萄糖的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐、其他盐或其混合物；4)吲哚美辛和/或氨糖美辛的缓释模式，是指将吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐与缓释材料混合，通过缓控释制剂的制备技术将其制成含有吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐的膜控型或骨架型或两者结合型缓释模式的颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂。5)氨基葡萄糖盐的常释模式，是指将氨基葡萄糖盐与药用辅料混合，按照常规的制剂技术将其制成常规释放模式(常释模式)，如颗粒剂或粉末等。

本发明通过在制剂中加入适宜的缓释材料，按照缓控释制剂的制备技术制得所需的复方缓释制剂，以控制制剂中吲哚美辛的平稳释放，来降低或消除其不良反应，增加制剂的安全性。适宜本发明的缓释材料选自但不仅限于下述材料：

一、蜡质或胶质的天然缓释材料及其衍生物，包括但不仅限于巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、预胶化淀粉、支链淀粉、琼脂、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、脱乙酰甲壳质、海藻酸钠、糊精；

二、纤维素衍生物，包括但不仅限于甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素及其水分散体、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素。；

三、丙烯酸树脂类，包括但不仅限于丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物EudragitE30D(商品名，下同)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物Eudragit L30D、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物Eudragit L100、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物Eudragit L100-55、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物Eudragit NE30D、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物EudragitRL、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit RS100、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物Eudragit S100、聚羟乙基丙烯酸甲酯poly-HEMA；

四、聚乙烯类聚合物，包括但不仅限于聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮；

五、其他缓释材料类，包括但不仅限于硅橡胶、普鲁朗尼克F-127(pluronicF-127)等。

在复方缓释制剂的制备过程中，可任意选择上述缓释材料的一种或其混合物来实现发明目的。优选下述缓释材料：甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、苯二甲酸醋酸纤维素等纤维素类衍生物，海藻酸钠、脱乙酰甲壳质、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、蜂蜡、聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡胶、聚丙烯酸树脂类(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物)包括聚丙烯酸树脂II、III、IV各种规格(药典标准)的丙烯酸树脂(Eudragit系)例如Eudragit NE30D、Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit S100、Eudragit R100等。更优选羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素及其水分散体、微晶纤维素、聚丙烯酸树脂及其水分散体、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡胶或醋酸纤维素或其混合物。最优选乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、糊精、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素等缓释材料。

本发明的其它辅料选自致孔剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、膜材料或着色剂的一种或多种。致孔剂可选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)系列等；粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、聚二乙醇4000、液体石蜡等；稀释剂可选自微晶纤维素、乳糖、淀粉等，崩解剂可选自羧甲基淀粉钠、羧丙基淀粉、低取代羧丙基纤维素、交联聚维酮等；乳化剂可选自司盘80(Span 80)、司盘85、吐温60、吐温60等；膜材料可选自聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂(Eudragit)等；抗粘剂可选自滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、硬脂酸镁等；增溶剂可选自聚氧乙烯单硬脂酸酯、吐温80；溶剂可选自无水乙醇、乙醇、水等。

本发明的复方缓释制剂可为膜控和/或骨架和/或凝胶和/或多孔基质型等多种缓控释模式。即通过将吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐与适宜的上述的一种或多种缓释材料混合，再按照人民卫生出版社出版的《药物新剂型与新技术》和中国医药科技出版社出版的《药用辅料应用技术》所述的常规缓控释制剂的制备技术将其制成含有吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐的一种或多种膜控型、骨架型或两者结合型缓释模式的颗粒型、丸型、片型、胶囊型，如小型片、微型片、包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片、肠溶膜控释胶囊、骨架型控释片、微孔膜包衣骨架片、渗透泵片、膜控小丸及颗粒、骨架型小丸及颗粒、缓释微丸、缓释微囊或缓释微球等缓释剂型。所述的缓控释制备技术包括但不限于微型包囊、微型成球、缓释包衣、小丸成型、凝胶成型或骨架成型、复合颗粒等制剂技术。然后将所得的吲哚美辛和氨基葡萄糖盐的缓释模式与其他辅料均匀混合后，或制成吲哚美辛缓释模式与氨基葡萄糖盐的常释模式、其他辅料均匀混合后，再通过制粒、装囊或压片等手段，以制得所需的复方缓释制剂。

本发明特别涉及一种能在8-36小时缓释释放的制剂的制备方法，总的来说该法可简述如下：

1)将氨基葡萄糖与吲哚美辛均制为缓释模式：将活性成分吲哚美辛和氨基葡萄糖盐与缓释材料及其它辅料混合，制成合适的剂型。

2)将吲哚美辛制成缓释模式而氨基葡萄糖为常释模式：先将吲哚美辛与缓释材料及其它辅料混合制成缓释模式，再与氨基葡萄糖盐和其它辅料混合，制成合适的剂型。

所述的缓释模式选自膜控型、骨架型或两者结合型。所述各种缓释模式均可制成下述剂型：颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂。

更具体来说本发明的制备方法可详述如下：

本发明的复方缓释制剂的制备工艺包括但不限于以下方法：1)先制得活性成分吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐的片芯，再采用膜控释技术，对片芯进行包衣，并通过控制包衣的厚度和/或多层包衣和/或添加致孔剂以控制活性成分的释放速度。所述的致孔剂包括但不限于蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等可溶性高分子聚合物。所用的包衣材料包括但不限于：一种或多种同一浓度或不同浓度的薄膜包衣，如甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素等纤维素类衍生物或胃溶性丙烯酸树脂；不溶性微孔薄膜包衣或肠溶性薄膜包衣，如醋酸纤维素、乙基纤维素(EC)、苯二甲酸醋酸纤维素、苯二甲酸羟丙甲基纤维素等纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸树脂或其胶乳水分散体；2)亦可在片芯中添加蜡质以控制活性成分的释放速度，所述蜡质包括但不限于硬脂酸、蜂蜡、蓖麻蜡、十八烷醇和巴西棕榈蜡等含C₈-C₃₀的醇、酸、酯、盐或酰胺；3)或在片芯中添加不溶性的骨架材料、亲水性凝胶骨架材料或其混合物，以控制活性成分的释放速度，所述骨架材料包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯和聚硅氧烷等高分子聚合物，果胶和藻酸及其盐等天然凝胶，甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐和羟丙甲基纤维素等纤维素类衍生物，聚乙烯醇、聚羧乙烯、改性淀粉和丙烯酸树脂等；4)亦可在本发明配方所需之量的吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐加上本发明配方所需之量的适宜的缓释材料，如微晶纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、单硬脂酸甘油酯等，和/或加上致孔剂包括但不限于聚乙二醇6000、甘露醇等，和/或粘合剂，如羧丙基甲基纤维素等，然后采用挤压-滚圆成丸法、离心-流化造丸法、热溶挤压法等小丸成型技术，制成骨架型的缓释小丸；或对所得缓释小丸采用膜控释技术(膜控材料如前所述)进行薄膜包衣，并通过控制包衣的厚度和/或多层包衣和/或添加致孔剂以控制活性成分的释放速度，制成膜控型或与骨架型相结合的缓释小丸；或将本发明配方所需之量的吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐加上本发明配方所需之量的适宜的缓释材料后，通过微型包囊、微型成球、缓释包衣、小丸成型、凝胶成型或骨架成型等制剂技术，制得含有吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐的一种或多种小型片、微型片、包衣片、包衣控释片、骨架型控释片、薄膜包衣骨架片、渗透泵片、膜控小丸、骨架型小丸、其它缓释微丸、微囊或微球等缓释模式；最后，将所得的吲哚美辛和氨基葡萄糖盐的缓释模式与其他辅料均匀混合后，或将吲哚美辛的缓释模式与氨基葡萄糖盐的常释模式、其他辅料均匀混合后，再通过制粒、装囊或压片等手段，以制得所需的复方缓释制剂。

例如，本发明复方制剂的具体制备工艺可为：将按本发明处方量的缓释材料(如单硬脂酸甘油酯等)分散在热纯化水中，加热至约80℃，在恒定的搅拌速率下，加入吲哚美辛与氨基葡萄糖盐酸盐，直至形成浆料；再将热浆料在混合器内与填充剂或分散剂(如微晶纤维素等)混匀，然后将湿料粉用挤压机挤压成0.6-0.9mm，长2-6mm的挤出物，滚圆成小丸，在40℃烘干，即得吲哚美辛和氨基葡萄糖的骨架型缓释小丸。再将该缓释小丸用本发明配方所需之量的包衣液进行包衣，控制包衣液的用量为(以干物质计)干丸芯的8％-15％，；最后将所得的膜控型小丸填充到肠溶或胃溶胶囊中，即得8-24小时平稳释放的缓释制剂。或仅将吲哚美辛参照上述方法制成所述的缓释模式，氨基葡萄糖盐酸盐制成常释模式，然后装入胃溶或肠溶的空心胶囊或添加其他药用辅料制成片剂、双层片、肠溶片或其他膜控片。

本领域技术人员还可参照人民卫生出版社出版的《药物新剂型与新技术》和中国医药科技出版社出版的《药用辅料应用技术》所述的微型包囊、微型成球、缓释包衣、小丸成型、凝胶成型、骨架成型或复合颗粒等制备技术，将吲哚美辛和/或氨基葡萄糖盐制成其一种或多种小型片、微型片、包衣片、包衣控释片、骨架型控释片、薄膜包衣骨架片、渗透泵片、膜控小丸、骨架型小丸、缓释微丸、微囊或微球等缓释模式。

本发明的复方缓释制剂中的吲哚美辛缓释模式，能在体内保持8-24小时的平稳释放。氨基葡萄糖盐的常释模式在体内小于2小时的释放。另外，氨基葡萄糖可与吲哚美辛均为缓释模型，能在体内保持8-36小时的平稳释放。

可参照中国药典2000年版二部附录第二法XD法，测定本发明的复方缓释制剂中吲哚美辛的体外释放度。以pH7.2磷酸盐缓冲液为溶剂，转速150转/分，依法操作，取测定液，再参照中国药典2000年版二部附录IVA的分光光度法，在320nm处测定吲哚美辛的吸收度A，然后以吲哚美辛的吸收系数为193，计算其在不同时间的释放量。氨基葡萄糖盐(如氨基葡萄糖盐酸盐)的体外释放度可参照中国卫生部二部药品标准(1998年)氨糖美辛肠溶片中含量项下的方法测定。

附图说明

图1为中国卫生部二部药品标准(1998年)记载的氨糖美辛肠溶片中氨基葡萄糖盐酸盐与吲哚美辛释放曲线。

图2实施例1制得的氨糖美辛复方缓释片的吲哚美辛与氨基葡萄糖盐酸盐在12小时内的释放曲线。

图3实施例3制得的氨糖美辛复方缓释胶囊的吲哚美辛12小时缓释曲线和氨基葡萄糖盐酸盐常释释放曲线。

图4实施例4制得的氨糖美辛复方缓释片吲哚美辛24小时缓释曲线和氨基葡萄糖盐酸盐常释释放曲线。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1  骨架型缓释片的制备

配方：

吲哚美辛                                      25.0g

氨基葡萄糖盐酸盐                              75.0g

羟丙基甲基纤维素(4000厘泊)                    51.7g

3％羟丙基甲基纤维素(50厘泊)的乙醇溶液         5.3g(以干物质计)

微晶纤维素                                    17.5g

硬脂酸镁                                      0.9g

制成                                          1000片

羟丙基甲基纤维素为亲水性骨架材料聚合物，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，以控制吲哚美辛和氨基葡萄糖盐酸盐的释放速度，达到缓释的目的。

制备方法：

1、将氨基葡萄糖与吲哚美辛都制成缓释模式：将本实施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖盐酸盐与吲哚美辛、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混匀，加3％羟丙基甲基纤维素的乙醇溶液拌匀，过24目制粒，在65℃条件下干燥12小时，加硬酯酸镁混匀压片即得。

2、将吲哚美辛制成缓释模式，而氨基葡萄糖制成常释模式：将本实施例上述配方所需之量的吲哚美辛与羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混匀，加3％羟丙基甲基纤维素乙醇溶液拌匀，过24目制粒，在65℃条件下干燥12小时，加硬脂酸镁混匀压片，制成5.5mm的缓释骨架片，再加入氨基葡萄糖盐酸盐粉末或颗粒，将其压成9mm的缓释双层片，即氨基葡萄糖盐酸盐的常释粉末或颗粒与吲哚美辛缓释骨架片压成的双层片。

每剂缓释片剂中含有氨基葡萄糖盐酸盐75mg、吲哚美辛25mg。参照前述办法测定缓释片剂中吲哚美辛的释放度，可见吲哚美辛缓释模式在12小时内平稳释放，其释放曲线参见图2。

实施例2  骨架型缓释片的制备

配方：

氨基葡萄糖盐酸盐                                     225.0g

吲哚美辛                                             75.0g

乙基纤维素(50厘泊)                                   42.8g

硬脂酸                                               123.0g

2％乙基纤维素(50厘泊)的无水乙醇溶液                  20.0g(以干物质计)

硬脂酸镁                                  64.0g

制成                                      1000片

硬脂酸为生物溶蚀性材料，乙基纤维素为不溶蚀骨架材料，二者合用，以控制制剂中吲哚美辛和氨基葡萄糖盐酸盐的释放。

制备方法：

1、将氨基葡萄糖与吲哚美辛都制成缓释模式：将本实施例上述配方之量的吲哚美辛、氨基葡萄糖盐酸盐与乙基纤维素、硬脂酸混匀，再加乙基纤维素的无水乙醇溶液拌匀，过24目制粒，于65℃条件下干燥12小时，加硬脂酸镁混匀后，压片即得。

2、：将吲哚美辛制成缓释模式，而氨基葡萄糖制成常释模式：将本实施例上述配方所需之量的吲哚美辛与乙基纤维素与硬脂酸混匀，加乙基纤维素的无水乙醇溶液拌匀，过24目制粒，于65℃条件下干燥12小时，加硬脂酸镁混匀压成5.5mm的缓释片，再加氨基葡萄糖盐酸盐粉末或颗粒，压制成9mm的缓释双层片，即氨基葡萄糖盐酸盐为常释颗粒或粉末，而吲哚美辛为缓释小片压成的双层片。

本制剂每片含氨基葡萄糖盐酸盐225mg、吲哚美辛75mg。本实施例方法1的吲哚美辛与氨基葡萄糖盐酸盐为12小时缓释模式，方法2的吲哚美辛为24小时缓释模式，氨基葡萄糖盐酸盐为小于2小时的常释模式。

实施例3  膜控型缓释胶囊的制备

配方：

氨基葡萄糖盐酸盐                               150.0g

吲哚美辛                                       50.0g

2％羟丙基甲基纤维素(50厘泊)水溶液              6.3g(以干物质计)甲基

丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物            50.0g

(Eudragit RS100)

微晶纤维素                                     43.8g

聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液                      12.5g

(K30是以测定该聚合物粘度而得出的该聚合物分子量指标)

制成                                           1000粒

以Eudragit RS100为衣膜材料，在包衣液中加入少量的聚乙烯吡咯烷酮乙醇液(PVPk30)作为致孔剂，致孔剂在消化液中溶解后在衣膜上形成微孔，活性成分从微孔中缓慢平稳释放释放。

制备方法：

1、将氨基葡萄糖与吲哚美辛都制成缓释模式：将本实施例上述配方之量的氨基葡萄糖盐酸盐、吲哚美辛、微晶纤维素混匀，加羟丙基甲基纤维素水溶液拌匀、挤压、滚圆，在55℃条件下干燥12小时，制成微丸，再以聚丙烯酸树脂为衣膜料，以聚乙烯吡咯烷酮K-30为致孔剂，在55℃条件下，对微丸包衣约14小时以制成包衣缓释微丸，再充填到空心硬胶囊，即得。

2、将吲哚美辛制成缓释模式，而氨基葡萄糖制成常释模式：按照1所述办法只将吲哚美辛制成包衣缓释微丸，再加本实施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖盐酸盐混匀，充填到肠溶或防潮性能优良的空心胶囊内即得每片含氨基葡萄糖盐酸盐150mg、吲哚美辛50mg的胶囊。

参照前述办法测定缓释胶囊中吲哚美辛的释放度，可见吲哚美辛缓释模式在12小时内平稳释放，其释放曲线参见图3。

实施例4  骨架与膜控结合型的缓释片或胶囊的制备

片芯处方：

氨基葡萄糖盐酸盐                75.0g

吲哚美辛                        25.0g

乳糖                            7.8g

聚羟乙烯                        39.0g

硬脂酸镁                        1.6g

制成                            1000片(粒)

以上各组分为压成片子的核心部分

包衣液处方：

醋酸纤维素(乙酰基值39.8％)        7.0g

醋酸纤维素(乙酰基值32％)          2.3g

羟丙纤维素                        3.4g

聚乙二醇4000                      0.7g

二氯甲烷                          3000g

甲醇                              1500g

制成                                1000片

用含有不溶性半透膜醋酸纤维素的包衣片芯制成渗透泵片，可通过消化液中的水分子，使药物产生一定的渗透压，即膜内外有压力差，从而孔内释放药物，起到恒速控释释放的作用。

制备方法：

1、将氨基葡萄糖与吲哚美辛都制成缓释模式：将本实施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖盐酸盐、吲哚美辛、乳糖、聚乙烯、润滑剂混匀、压制成直径7mm片芯备用；再将本实施例配方所需之量的醋酸纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇4000，溶于二氯甲烷、甲醇组成的溶剂中，配成包衣液，对片芯进行包衣，然后对包衣片进行激光打孔即得渗透泵片，

2、将吲哚美辛制成缓释模式，而氨基葡萄糖制成常释模式：将本实施例上述配方所需之量的吲哚美辛、乳糖、聚羟乙烯、硬脂酸镁混匀，压制成直径3mm片芯；再将本实施例配方所需之量的醋酸纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇4000溶于二氯甲烷、甲醇组成的溶剂中，配成包衣液，对片芯进行包衣；然后包衣片进行激光打孔即得小型渗透泵片，将此与实施例配方量的氨基葡萄糖盐酸盐一起装入肠溶空心胶囊。

每片制剂中含氨基葡萄糖盐酸盐75mg、吲哚美辛25mg。参照前述办法测定缓释胶囊中吲哚美辛和氨基葡萄糖盐酸盐的释放度，可见吲哚美辛缓释模式和氨基葡萄糖盐酸盐均在12小时内平稳释放，其释放曲线参见图4。

实施例5  骨架型缓释片的制备

配方：

氨基葡萄糖盐酸盐                    150.0g

吲哚美辛                            50.0g

微晶纤维素                          50.0g

聚羧乙烯                            105.0g

聚乙烯吡咯烷酮K-30                  10.5g(以干物质计)

硬脂酸镁                            1.8g

制成                                1000片

聚羧乙烯，又名卡波姆，为亲水性骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶，屏障、控制氨基葡萄糖盐酸盐和吲哚美辛的扩散，以达到缓释的目的。

制备方法：

1、将氨基葡萄糖与吲哚美辛都制成缓释模式：将本实施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖盐酸盐、吲哚美辛、聚羧乙烯混匀，加聚乙烯吡咯烷酮K-30水溶液拌匀，过24目制粒，在55℃条件下烘干12小时，加硬脂酸镁混匀，压片即得吲哚美辛、氨基葡萄糖盐酸盐均为8小时缓释模式的片剂。

2、将吲哚美辛制成缓释模式，而氨基葡萄糖制成常释模式：将本实施例上述配方所需之量的吲哚美辛与聚羧乙烯混匀，加聚乙烯吡咯烷酮K-30水溶液拌匀，过24目制粒，在55℃条件下烘干12小时，加硬脂酸镁，压成直径5.5mm得微型片，再与用干法制得的含氨基葡萄糖与微晶纤维素的颗粒压成直径9mm双层片即得吲哚美辛12小时的缓释模式、氨基葡萄糖盐酸盐小于2小时常释的复方缓释片剂。上述制得的氨基葡萄糖与微晶纤维素颗粒所采用的干法制粒的具体制备方法参见人民卫生出版社出版的“药剂学”一书。

本制剂每片含氨基葡萄糖盐酸盐150mg、吲哚美辛50mg。

实施例6  膜控型缓释胶囊的制备

配方：

氨基葡萄糖盐酸盐                      150.0g

吲哚美辛                              50.0g

2％聚维酮K30乙醇溶液                  12.5g(以干物质计)

乳糖                                  6.0g

硬脂酸镁                              97.0g

制成                                  1000粒

其上各组分为核心组分

包衣水混悬液按以下配比配制

羟丙基甲基纤维素(15000厘泊)           18.0g

丙二醇                                7.5g

二氧化钛                              7.5g

滑石粉                                5.0g

水                                    1800g

制成                                  1000粒

先制成活性成分的核心颗粒，再用羟丙基甲基纤维素在核心颗粒上外包亲水性薄膜衣。该缓释包衣片遇消化液，构成薄膜衣的亲水聚合物吸水溶胀，形成凝胶屏障，控制药物释放。

制备方法：

1、将氨基葡萄糖与吲哚美辛都制成缓释模式：将本实施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖盐酸盐、吲哚美辛与乳糖、硬脂酸镁，加聚维酮K30水溶液混匀、挤压成短圆柱状颗粒，烘干，制成干颗粒。将羟丙甲纤维素、丙二醇、二氧化钛、滑石粉与水配成包衣液，在55℃条件下对颗粒包衣约14小时，制成包衣颗粒，再将包衣颗粒填充到空心硬胶囊即得。

2、将吲哚美辛制成缓释模式，而氨基葡萄糖制成常释模式：将本实施例上述配方所需之量的吲哚美辛与乳糖、硬脂酸美、聚维酮K30水溶液混匀、挤压挤压成短圆柱状颗粒，烘干，制成干颗粒，将羟基丙甲基纤维素、丙二醇、二氧化钛、滑石粉、水配成包衣液，对吲哚美辛进行包衣即为缓释颗粒，将此颗粒与氨基葡萄糖粉末混匀，填充到肠溶空心胶囊中即得。

本制剂每粒胶囊中含氨基葡萄糖盐酸盐150mg、吲哚美辛50mg。其中方法1的吲哚美辛为24小时缓释模式，氨基葡萄糖盐酸盐为8小时缓释模式，方法2的吲哚美辛为24小时缓释模式，氨基葡萄糖盐酸盐为小于2小时的常释模式。

实施例7  骨架与膜控结合型的缓释片或胶囊的制备

配方：

氨基葡萄糖盐酸盐                          75.0g

吲哚美辛                                  25.0g

乳糖                                      72.5g

乙基纤维素(50厘泊)                        50.0g

1％羟丙基甲基纤维素(4000厘泊)水溶液       10.0g(以干物质计)

5％甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物

无水乙醇溶液(Eudragit RL)                 20.0g(以干物质计)

硬脂酸镁                                  0.75g

制成                                      1000片(粒)

制备方法：

1、将氨基葡萄糖与吲哚美辛都制成缓释模式：将本实施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖盐酸盐、吲哚美辛、乳糖、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素水溶液混匀，过24目制粒，在55℃条件下干燥12小时，再加硬脂酸镁压成片芯或微型片芯，然后用Eudragit RL的无水乙醇溶液对微型片或片芯包衣即得。微型片芯可装入肠溶或胃溶的空心胶囊。

2、将吲哚美辛制成缓释模式，而氨基葡萄糖制成常释模式：将本实施例上述配方所需之量的吲哚美辛与乳糖、羟丙基甲基纤维素无水乙醇溶液混匀，过24目制粒，在55℃条件下干燥12小时，再加硬脂酸镁压成片芯或微型片芯，然后用Eudragit RL的无水乙醇对微型片包衣即得膜控包衣微型片，并本实施例配方所需的氨基葡萄糖盐酸盐一起装入肠溶空心胶囊。本制剂每囊含氨基葡萄糖盐酸盐75mg、吲哚美辛25mg。其中方法1的吲哚美辛与氨基葡萄糖盐酸盐均为12小时缓释模，方法2的吲哚美辛为12小时缓释模式，氨基葡萄糖盐酸盐为小于2小时的常释模式。

实施例8  骨架型缓释胶囊的制备

配方：

氨基葡萄糖盐酸盐                        150.0g

吲哚美辛                                50.0g

单硬脂酸甘油酯                          50.0g

微晶纤维素                              80.0g

硬脂酸镁                                3.3g

制成                                    1000粒

本例中的吲哚美辛包埋在疏水性骨架材料单硬脂酸甘油酯中，延迟了水性液体向丸内的渗透，并增加了微晶纤维素的骨架亲脂性，可很好地控制小丸中的药物释放。

制备方法：

将吲哚美辛制成缓释模式，而氨基葡萄糖制成常释模式：将本实施例上述配方所需之量的单硬脂酸甘油酯分散在热纯化水中，加热至约80℃，在恒定的搅拌速率下，加入吲哚美辛，直至形成浆料；再将热浆料在混合器内与微晶纤维素混匀，然后将所得的湿料粉用挤压机挤压成直径0.8mm，长4cm的挤出物，并滚圆成小丸，小丸在40℃烘干即得吲哚美辛的骨架型缓释小丸。然后将吲哚美辛的缓释小丸与氨基葡萄糖盐酸盐、硬脂酸镁混合后，填充到胶囊中即得吲哚美辛为12小时的缓释模式，氨基葡萄糖盐酸盐为小于2小时的常释模式。本制剂每囊含氨基葡萄糖盐酸盐150mg、吲哚美辛50mg。

临床及稳定性试验

本发明氨糖美辛缓释制剂在上海、浙江、湖南、湖北、广西、北京等几十家医院进行了临床研究，所得实验结果如下：将600例患者分为两组，每组300例，一组服用普通的氨糖美辛肠溶片，另一组服用本发明的氨糖美辛缓释片，经双盲实验发现：患者服用普通的氨糖美辛肠溶片需要每天服用四片，并有23％的患者发生不良反应，甚至有7％的患者因不良反应严重而不能坚持服用一个疗程甚至一周，其主要不良反应的症状有头晕、恶心、消化不良、胃痛、过敏反应等，而服用本发明的氨糖美辛缓释肠溶片，患者每天只需服用二片就可，且其不良反应发生率在10％以下，并且症状轻微。

本发明实施例1-8制备的氨糖美辛缓释制剂经初步稳定试验，所得的复方缓释制剂非常稳定。1)经4500LX光照10天，其有关物质、释放度、含量均无明显变化；2)经40℃、60℃高温10天，性状、有关物质、释放度、含量均无明显变化；3)高湿10天对氨糖美辛肠缓释制剂的性状、有关物质、释放度、含量变化不大，对性状略有影响；4)在相对湿度75％、温度40℃的0、1、2、3月的加速试验中，氨糖美辛缓释制剂的外观色泽、有关物质、含量、释放度，均符合规定。可见，本发明的复方缓释制剂非常稳定。

综上所述，本发明的复方缓释制剂相对于现有技术而言，具有如下优点：1)患者每天仅需服用本发明的复方制剂一次，即可达到全天控制和缓解疼痛的效果；2)水不溶性的吲哚美辛在复方缓释制剂中得以分散，增加了其溶出度和释放度，提高了其生物利用度；3)氨基葡萄糖盐与纤维素类衍生物混合后制粒，其引湿性大大降低，流动性增加，溶出迅速，产品的稳定性提高；4)复方缓释制剂中吲哚美辛的释放平稳，并且合用的氨基葡萄糖盐能缓解非甾体类解热镇痛药物对蛋白多糖合成的阻滞作用，可降低吲哚美辛原有的毒付作用，使不良反应明显下降，增加了患者的顺应性；5)缓释制剂减少了患者的用药次数，并且服用更为方便、经济、安全、有效。

Claims (15)

1、一种在8-36小时缓释的复方缓释制剂，各组分以干物质计的重量百分比为：

吲哚美辛                                   5-45％

氨基葡萄糖盐                               5-45％

缓释材料                                   1-75％

其它辅料                                   余量

2、权利要求1所述的制剂，各组分以干物质计的重量百分比为：

吲哚美辛                                   7.5-40％

氨基葡萄糖盐                               10-45％

缓释材料                                   5-60％

其它辅料                                   余量

3、权利要求1-2任一所述的制剂，其中吲哚美辛与氨基葡萄糖盐二者的重量配比为1∶1-1∶15，优选为1∶1-1∶10，更优选为1∶1-1∶5，最优选为1∶1-1∶3。

4、权利要求1-3任一所述的制剂，所述的缓释模式选自膜控型、骨架型或两者结合型。

5、权利要求4所述的制剂，所述各种缓释模式均可制成下述剂型：颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂。

6、权利要求1-5任一所述的制剂，所述的氨基葡萄糖盐为其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐或其混合物。

7、权利要求1-6任一所述的制剂，所述的缓释材料为纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类聚合物、蜡质或胶质的天然或半合成物质、糊精、变性淀粉、脱乙酰甲壳质、硅橡胶、普鲁尼克F-127。

8、权利要求7所述的制剂，所述的纤维素衍生物为甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素的水分散体、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素或琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

9、权利要求7所述的制剂，所述的丙烯酸树脂类为丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯—甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸—丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯—丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯—甲基丙烯酸酯共聚物或聚羟乙基丙烯酸甲酯。

10、权利要求7所述的制剂，所述的聚乙烯类聚合物为聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯—醋酸乙烯共聚物、乙烯—乙烯醇共聚物或交联聚乙烯吡咯烷酮。

11、权利要求7所述的制剂，所述的蜡质或胶质的天然或半合成物质为巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、氢化蓖麻油、虫胶、明胶、琼脂、蜂蜡、微晶腊、鲸蜡、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇。

12、权利要求1-11任一所述的制剂，所述的其它辅料选自致孔剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、膜材料、增溶剂、着色剂或其混合物。

13、一种在8-36小时缓释的复方缓释制剂的制备方法，该制剂各组分以干物质计的重量百分比为：

吲哚美辛                                 5-45％

氨基葡萄糖盐                             5-45％

缓释材料                                 1-75％

其它辅料                                 余量

其特征在于：

1)氨基葡萄糖与吲哚美辛均为缓释模式：将活性成分吲哚美辛和氨基葡萄糖盐与缓释材料及其它辅料混合，制成合适的剂型。

2)吲哚美辛缓释模式而氨基葡萄糖为常释模式：先将吲哚美辛与缓释材料及其它辅料混合制成缓释模式，再与氨基葡萄糖盐和其它辅料混合，制成合适的剂型。

14、权利要求13所述的方法，所述的缓释模式选自膜控型、骨架型或两者结合型。

15、权利要求13所述的方法，所述各种缓释模式均可制成下述剂型：颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂。

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