CN103298455A - 赖氨酸安非他命与缓释胍法辛的联合治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗儿童和成人注意缺陷多动障碍(ADHD)单一疗法的最理想的反应。更具体地，本发明涉及用于治疗注意缺陷多动障碍的患者的方法，该方法包括给患者服用附加有赖氨酸安非他命组合物的缓释胍法辛组合物。

Description

赖氨酸安非他命与缓释胍法辛的联合治疗

【技术领域】

本发明涉及对注意力缺陷多动症(ADHD)单一疗法反应欠佳的儿童和成人的治疗。具体而言，本发明涉及一种用于治疗患者中的ADHD的方法，包括给患者服用附加有赖氨酸安非他命(lisdexamphetamine)组合物的缓释胍法辛(extended release guanfacine)组合物。

【背景技术】

注意力缺陷多动症(ADHD)是一种异质性神经行为障碍，以持续出现与发育不适当的注意力迟钝、冲动以及多动为特征。它经常与其他疾病并存。ADHD的诊断是由医务人员进行的，医务人员采用的是《国际疾病和相关健康问题统计分类》第10版(ICD-10

)或《精神障碍诊断和统计手册》第4版文字修订(DSM-IV-TR

)(美国精神病学会2000年)的标准。持续至少6个月的ADHD的症状必须表现为在至少2种场合(例如社交、学习或职业场合)妨碍和年龄相符的功能，且这种妨碍并不是其它精神障碍造成的。根据DSM-IV-TR标准，有3种ADHD亚型：多动/冲动型、不专心型或组合型。根据ADHD亚型、性别和并存障碍的存在情况，患有ADHD的个人可能差别很大，即使在一个特定的年龄群体内。

ADHD是最常见的儿童神经发育障碍之一，因此其患病率已经得到了广泛的调查。文献报道的患病率有所差异；但是，目前认为多数的差异归因于方法的差异。针对方法差异进行调整之后，18岁或不满18岁的儿童中ADHD的全球患病率估计为5.3％。在涉及102项研究和171,756个课题的元回归分析中(Polanczyk等人，《美国精神病学杂志》(Am J Psych)2007年；164(6)：942-48)，并没有发现北美、欧洲与全球其它地方之间的ADHD患病率有显著差异。

ADHD的确切病因目前未知。广泛的研究已经认为，神经递质缺陷(Arnsten等人，《普通精神病学档案》(Arch Gen Psych)2001年；53(5)：448-55)、遗传(Arnsten，2001年；Brown K，《神经科学》(Neuroscience)，2003年；301(5630)：160-1)、环境(Kahn等人，《儿科杂志》(J Pediatr.)2003年；143(1)：104-10)和围产期并发症(Bhutta等人，JAMA 2002；288(6)：728-37)可能都是影响因素。目前已经假设，ADHD中的有效药物的作用机制是提高突触处的神经递质(具体是去甲肾上腺素及/或多巴胺或它们的前体)的水平，这可以通过促进它们的释放、降低它们的再吸收实现，或者通过结合和激活突触后受体实现(Kratochvil等人，《药物疗法专家意见》(Expert Opin Pharmacother，2003年；4(7)：1165-74；Wang等人，《细胞》(Cell)，2007年；129(2)：397-410)。

自1937年起，精神兴奋药(例如，哌醋甲酯哌醋甲酯和安非他命)已经被用于治疗儿童的行为问题(Wilens和Biederman，《北美精神病诊治》(PsychiatrClin North Am.)，1992年；15(1)：191-222)，包括ADHD及其诊断前体。儿童ADHD合作组(ADHD Cooperative Group)的研究显示，对于ADHD的中长期治疗(14个月)，精神兴奋药治疗(盐酸哌醋甲酯)(经逐步增加剂量以产生效果，然后是每个月复诊一次)优于单独的行为治疗，也优于包括药物治疗的日常社区治疗(MTACooperative Group，《普通精神病学档案》(Arch Gen Psych)，1999年；56(12)：1073-86)。

尽管神经兴奋药物治疗有效，但某些患者的反应欠佳(Olfson，《美国管理式医疗期刊》(Am J Manag Care)，2004年；10(suppl 4)：S117-24)，或者具有副作用，并且某些常见的合并症状(例如食欲减退、痉挛和失眠)可能恶化限制了病人达到最佳剂量的能力。

胍法辛是一种选择性的α2激动剂，经批准用于治疗ADHD。根据临床前的研究，猜测胍法辛的作用机制是因为它对背外侧前额叶皮层(DLPFC)的效果，其中，胍法辛被认为增强了突触后α2A肾上腺素受体处的去甲肾上腺素的效果(Arnsten等人，《普通精神病学档案》(Arch Gen Psych)1996年；53(5)：448-55)并增加了局部脑血流量(Avery等人，《神经精神药理学》(Neuropsychopharmacol)2000年；23(3)：240-9)，从而改善ADHD患者的认知和行为；但是，确切的作用机制目前未知。最近在正常成人中进行的一项功能性核磁共振成像研究也证明了在动物中观察到的对DLPFC的效果，在这项研究中，在Baseline上对这些成人进行了扫描，然后是服用1mg速释胍法辛(Clerkin等人，《生物精神病学》(Biol Psych.)2009年；66(4)：307-12)。另外还显示，胍法辛可以改善正常无伤幼猕猴中的延迟反应表现(Franowicz和Arnsten，《精神药理学》(Psychopharmacol)(柏林)，2002年；162(3)：304-12)。

对速释胍法辛处方的评估表明，42％的速释胍法辛处方是与精神兴奋药物一起开的(IMS 2009)。缓释盐酸胍法辛于2009年9月作为INTUNIV获得批准。

【发明内容】

本发明涉及对ADHD单一疗法反应欠佳的儿童和成人的治疗问题。具体而言，本发明包括一种用于治疗患者的注意力缺陷多动症(ADHD)的方法，包括给患者服用附加有赖氨酸安非他命组合物的缓释胍法辛组合物。

在本发明的一方面，每天口服一次缓释胍法辛组合物。进一步地，缓释胍法辛组合物可以在上午或晚上服用。根据本发明，缓释胍法辛组合物剂量可以是1mg、2mg、3mg或4mg。而且，在本发明的一个实施例中，本发明规定，缓释胍法辛组合物剂量可以是0.05mg/kg/天至0.12mg/kg/天。在另一个实施例中，本发明规定，缓释胍法辛组合物剂量可以是0.05mg/kg/天至0.14mg/kg/天。

在本发明的一个实施例中，赖氨酸安非他命组合物包括二甲磺酸赖右苯丙胺(lisdexamphetamine dimesylate)。在另一个实施例中，赖氨酸安非他命组合物包括二甲磺酸赖右苯丙胺微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。根据本发明，赖氨酸安非他命可以按单一的每日剂量20mg、30mg、40mg、50mg、60mg或70mg服用。

在本发明中，缓释胍法辛组合物可以包括盐酸胍法辛、羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸聚合物。

在本发明的一个实施例中，患者是儿童。在另一个实施例中，患者是青少年。在又一个实施例中，患者是成人。

【附图说明】

图1是显示单独服用以及结合赖氨酸安非他命(VYVANSE

)服用缓释胍法辛(SPD503，INTUNIV

)之后随时间的平均胍法辛浓度的曲线图。

图2是显示单独服用以及结合SPD503服用VYVANSE

之后随时间的平均d-安非他命浓度的曲线图。

图3是显示单独服用以及结合缓释胍法辛服用赖氨酸安非他命之后随时间的平均赖氨酸安非他命浓度的曲线图。

【具体实施方式】

当同时服用两种药物时，可能会出现药物动力学药物-药物相互作用，导致一种或两种药物的代谢、吸收、组织及/或血浆结合、分布或消除发生变化。已知胍法辛是通过CYP3A4代谢的。赖氨酸安非他命不是通过CYP450系统代谢的，它既不是该系统的诱导物，也不是该系统的抑制物。

定义：

“不良事件”(AE)是服用医药产品的临床研究受试者发生的任何不良医学事件，不必需与治疗有因果关系。

“治疗紧急不良事件”(TEAE)是在治疗期间发生或恶化的AE。

“非治疗紧急不良事件”是在治疗前或治疗后发生的AE。

“Cmax”是最大血浆浓度。

“Tmax”是达到Cmax的时间。

“AUC_0-∞”是血浆浓度与时间曲线下外推至无穷大的区域。

“T1/2”是表观末端半衰期。

“CL/F”是表观口服剂量清除率。

“Vz/F”是表观分布容积。

缓释胍法辛：

盐酸胍法辛是一种2-肾上腺素受体激动剂。盐酸胍法辛的化学名称为N-脒基-2-(2，6-二氯苯基)单盐酸乙酰胺，它的分子量为282.55。

盐酸胍法辛的化学结构为：

根据本发明的缓释胍法辛配方优选地包括盐酸胍法辛、羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸共聚物。在范例中所述的研究中服用的缓释胍法辛是由希拉制药公司提供的缓释盐酸胍法辛(INTUNIV

)。

赖氨酸安非他命：

根据本发明的赖氨酸安非他命配方优选地包括二甲磺酸赖右苯丙胺、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在范例中所述的研究中服用的赖氨酸安非他命是VYVANSE

(Shire制药公司)。VYVANSE

是二甲磺酸赖右苯丙胺。

赖氨酸安非他命的化学结构为：

剂量和服药：

本发明的赖氨酸安非他命和缓释胍法辛的优选给药途径是口服。其它给药途径包括直肠、舌下和任何其他粘膜给药途径。赖氨酸安非他命和缓释胍法辛可以作为单独的剂型给药，例如片剂或胶囊。根据本发明，赖氨酸安非他命和缓释胍法辛可以作为一个剂量单位(例如，一片含有赖氨酸安非他命和缓释胍法辛的药片)一起给药。在联合治疗中，组合的各个活性成分的给药剂量和频率可以进行独立控制。例如，一种活性成分可以每天服用三次，而第二种化合物可以每天服用一次。这两种化合物可以配制在一起，以便一次服用两种化合物。

含有根据本发明的缓释胍法辛和赖氨酸安非他命的剂量单位可以采用传统的任何用于包括两种活性剂的形式，例如，双层药片，含有基体的固体剂型、含有大量微珠的胶囊。

缓释胍法辛的剂量可以是0.5mg至10mg。在某些实施例中，缓释胍法辛的剂量是0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。缓释胍法辛剂量可以按每日一剂或每日多剂服用。在本发明的一个实施例中，每日剂量为4mg。在另一个实施例中，每日剂量为0.05mg/kg至0.08mg/kg或0.09-012mg/kg。

赖氨酸安非他命的剂量可以是1mg至100mg。在某些实施例中，赖氨酸安非他命的剂量是1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95或100mg。赖氨酸安非他命的剂量可以一剂服用或多剂服用。因此，举例来说，赖氨酸安非他命可以按每日一剂20mg、30mg、40mg、50mg、60mg或70mg服用。

因此，对于含有缓释胍法辛和赖氨酸安非他命的一个单位剂型，举例来说，剂量可以是赖氨酸安非他命20mg和缓释胍法辛2mg。根据本发明，每种活性成分(赖氨酸安非他命和缓释胍法辛)的适当剂量的任何组合都是适当的。

所主张的组合中的每种化合物的剂量取决于几个因素，包括：给药方法、需治疗的疾病、疾病的严重性、是疾病治疗还是疾病预防以及受治疗者的年龄、体重和健康情况。

在本发明的一方面，缓释胍法辛被增加到以赖氨酸安非他命治疗ADHD的患者。因此，举例来说，对赖氨酸安非他命反应欠佳的患者以1mg/天的缓释胍法辛开始，并根据耐受性和反应情况逐步增加到最高4mg/天。在这个例子中，患者保持最高剂量。

在本发明的一方面，给患者服用赖氨酸安非他命和缓释胍法辛的组合，以治疗注意力缺陷多动症(ADHD)。举例来说，患者可以是成人、青少年(13-17岁)或儿童(例如6-12岁)。在本发明的的一个实施例中，可以服用赖氨酸安非他命和缓释胍法辛的组合，以治疗患有ADHD且对单一药剂治疗无反应或只有部分反应的人。在另一个实施例中，可以服用赖氨酸安非他命和缓释胍法辛的组合，以治疗遭受其它ADHD疗法的副作用的人。在又一个实施例中，赖氨酸安非他命和缓释胍法辛的组合给患者服用作为ADHD的第一线治疗方案。

药物组合物

本发明的药物组合物可以包括在任何适当的药物载体物质中的任何适当数量的活性成分。例如，该组合物的形式可以为药片、胶囊、药丸、粉末、颗粒、悬浮液、乳液、溶液、凝胶(包括水凝胶)、糊、软膏、乳膏、硬膏、药液、渗透给药装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入剂、喷雾剂或气溶胶。该等药物组合物可以根据传统的药物实践进行配制(例如，请参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)第20版，2000年，A.R.Gennaro编辑，Lippincott Williams和Wilkins公司，美国费城，以及《药物技术百科全书》(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑，1988-1999年，Marcel Dekker公司，纽约)。

组合中的每一种活性成分都可以以本领域中熟知的多种方式配制。例如，这些成分可以一起配制，也可以分开配制。因此，可以将这些成分配制在一起，以同时或几乎同时服用药剂。该等共同配制的组合物可以包括一起配制在同一药丸、胶囊等中的赖氨酸安非他命和缓释胍法辛。通过针对不同的药剂使用不同的配制策略，可以适当匹配每种药剂的药物动力学情况。

单独或分开配制的成分可以包装在一起，作为一个试剂盒。另外，单位剂量试剂盒可以包括制备和服用组合物的指示。试剂盒可以制造成供一个患者使用的一次单位剂量，供一个特定患者多次使用(以恒定的剂量，或者变化剂量，在变化剂量中随着治疗的进行个别化合物的效能可能会变化)；或者，试剂盒可以包含适合多个患者服用的多剂药(“批量包装”)。试剂盒组合物可以以纸箱、泡罩、瓶子、管子等来组装。

剂型可以根据本领域中熟知的方法制作。以下说明某些优选的方法。

双层药片

可以针对本发明的组合配制一种双层药片，其中，针对组合中的每一种活性成分制作不同的定制颗粒，并将两种活性成分压缩在一个双层压模上，以形成单一的药片。

基体剂型

本文中所用的基体一词具有药物领域熟知的含义，即含有活性成分的固体材料。暴露于溶解介质时，就会在固体材料中形成通道，从而活性成分就能脱离。根据本发明的一个实施例的剂型可以采用有包衣或无包衣的基体的形式。举例来说，包衣可以仅包含赖氨酸安非他命，而基体本身可以仅包含缓释胍法辛或者同时包含缓释胍法辛和赖氨酸安非他命。

本领域的技术人员将会明白，基体材料可以从能够提供所需溶解性能的多种材料中选择。举例来说，材料可以包括：一种或多种形成凝胶的聚合物(例如聚乙烯醇)、纤维素醚(例如，包括羟丙基烷基(hydroxy propyl alkyl))、纤维素(例如羟丙甲基纤维素)、羟烃基纤维素(例如羟丙基纤维素)、天然或合成的胶(例如瓜尔胶、黄多糖胶和藻酸盐)以及乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、脂肪、蜡、多聚羧酸或酯，例如Carbopol

(Noveon IP Holdings公司)系列聚合物、甲基丙烯酸共聚物以及甲基丙烯酸酯聚合物。

形成基体剂量的方法在本领域中是熟知的，任何已知的形成可以产生所需释放溶解特性的剂量的方法都可以使用。一种这样的方法涉及将活性成分组合与一种固体聚合物材料以及一种或多种药物可接受的辅料混合起来，然后将它们混合并压缩成控释药片芯。这种药片芯可以用于进一步处理成双层药片、压制包衣片或薄膜包衣片。

可以在药片芯的外部加上一个包衣，以形成最后的剂型。这种包衣可以喷涂在药片芯上。这种包衣也可以使用压制包衣方法来实现。压制包衣方法在本领域中是已知的，并且在授予Ting等人的第6,372,254号美国专利中已作说明，该专利全文通过引用结合于此。

此外，释放成分的配制可以通过本领域中熟知的适当粒化方法进行。在湿式粒化中，将粘合剂(聚合物)溶液添加到混合的粉末中并搅拌。粘合剂溶液将粉末弄湿，直到粉末物质具有湿雪或红糖的稠度。湿式粒化材料被压过筛选装置。来自研磨步骤的潮湿材料被放在温度受控制的容器中干燥。在干燥之后，使粒化材料通过一个筛选装置，以缩小它的颗粒尺寸。添加润滑剂，然后将最后的混合物压缩成一个基体剂型。

在流化床粒化中，惰性材料及/或活性剂的颗粒借助上升的气流悬浮在垂直柱体中。当颗粒悬浮时，将溶液态的常见粒化材料喷进柱体中。在一组有控制的条件下，逐渐积聚颗粒，从而进行药片粒化。在干燥和添加润滑剂之后，粒化的材料即准备好进行压缩。

在干式粒化中，将活性剂、粘合剂、稀释剂和润滑剂混合并压缩成片剂。通过筛选设备将压缩后的大颗粒粉碎过筛。将润滑剂加过筛后制粒材料并轻轻混合。然后将其压缩成药片。

颗粒化剂型

本发明的速释/控释剂型也可以采取药物颗粒的形式。这些剂型可以包括速释颗粒和控释颗粒，它们按一定比例组合，足以提供活性成分的所需剂量。控释颗粒可以通过对速释颗粒进行包衣来产生。

这些颗粒可以根据已知的制作颗粒的多种熟知方法中的任何一种来产生。速释颗粒包括活性成分组合和分解剂。适当的分解剂包括，例如，淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉和微晶纤维素。

除了上述成分以外，控释基体还可以包含适当数量的药物领域惯用中的其他材料，例如，稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂、着色剂、调味剂和助流剂。这些额外材料的数量足以为所需的配方提供所需的效果。这些含有颗粒的控释基体也可以包含适当数量的这些药物领域惯用的其它材料，例如，稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂、着色剂、调味剂和助流剂，如果需要，按颗粒重量计最高为约75％。

颗粒可以具有药物领域中熟知的任何标准结构。举例来说，这类结构包括基体颗粒、具有药物层的极品芯(non-pareil core)以及具有多层的活性或非活性芯。可以将控释包衣添加到这些结构的任何一个结构上，以形成控释颗粒。

本文所用的颗粒一词是指直径在约0.01毫米至约5.0毫米之间的颗粒，优选是在约0.1毫米至约2.5毫米，更优选是在约0.5毫米至约2毫米。本领域的技术人员将会明白，根据本发明的颗粒可以是该尺寸范围内的任何几何形状，并且只要颗粒的统计分布平均值在以上列举的颗粒尺寸范围内，它们就将视为属于本发明的预期范围内。

通过加入一种或多种释放修改剂可以进一步影响从本发明的控释制剂释放医疗活性成分的速率，例如调整到理想的速率。释放修改剂可以是有机的或无机的，并且包括可以在使用环境中从涂层溶解、提取或沥出的材料。致孔剂可以包括一种或多种亲水性材料，例如羟丙基甲基纤维素。释放修改剂也可以包括半渗透性聚合物。在某些优选实施例中，释放修改剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸金属盐及其混合物。

在一项实施例中，将口服剂型制备成在胶囊内包含有效数量的上述颗粒。例如，可以将熔化挤出(melt-extruded)的颗粒放在明胶胶囊中，颗粒的量足以在受到胃液吸收和接触时提供有效的控释剂量。在另一项实施例中，使用传统的压片设备并使用标准的技术将适当数量的颗粒压缩成口服药片。用于制作药片(经压缩和模制)、胶囊(硬和软明胶)和药丸的技术和组合物在《雷明顿的药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，由Arthur Osol编辑，第15531593页(1980年))亦有说明，特此通过引用将其结合于此。也可以通过将相关成分混合并将混合物粒化来制作颗粒。将所形成的颗粒干燥并筛选，并且将具有所需尺寸的颗粒用于药物配制。

控释颗粒

本发明的控释颗粒被摄入及暴露于胃液和肠液时，缓慢地释放活性成分。本发明的制剂的控释情况可以改变，例如通过增加或降低延缓剂包衣的厚度，即通过改变外敷包衣的量。然后，将所形成的固体控释颗粒放在明胶胶囊中，控释颗粒的量足以在受到环境液体(例如胃液、肠液或溶解介质)的吸收和接触时提供有效的控释剂量。颗粒可以涂上一种疏水性或亲水性材料的水分散液，以改变释放情况。疏水性材料的水分散液可以包括有效数量的塑化剂，例如，柠檬酸三乙酯。可以使用乙基纤维素的预先配制水分散液，例如Aquacoat

(FMC公司)或Surelease

(Colorcon公司，美国宾夕法尼亚州West Point)。

疏水性材料可以选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、虫漆、玉米醇溶蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油或其混合物所组成的群组。在某些实施例中，疏水性材料是一种药物上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐(Methacrylic acid anhydride))、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯。在替代实施例中，疏水性材料选自诸如一种或多种羟烷基纤维素之类的材料，例如，羟丙甲纤维素。羟烷基纤维素优选为羟基(C1至C6)烷基纤维素，例如，羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素，或优选地为羟乙基纤维素。本口服剂型中的羟烷基纤维素的量通过所需活性成分的精确比率等来确定，可以为约1％至约80％。

在包衣包含疏水性聚合物的水分散液的本发明实施例中，在疏水性聚合物的水分散液中包括有效量的塑化剂可以进一步改善薄膜的物理特性。例如，由于乙基纤维素具有相对较高的玻璃转变温度，并且在正常包衣条件下不形成弹性薄膜，因此需要在将乙基纤维素用作包衣材料之前将乙基纤维素塑化。一般来说，包衣溶液中所包括的塑化剂的量基于成膜剂的浓度，例如最常见的是按成膜剂的重量计约1％至约50％。但是，塑化剂的浓度优选是在对特定的包衣溶液和施涂方法进行仔细实验之后确定。

适用于乙基纤维素的塑化剂的例子包括不溶于水的塑化剂，例如，癸二酸二丁酯、酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙酸甘油酯，不过也可以使用其它不溶于水的塑化剂(例如，乙酰单酸甘油乙酯、酞酸酯、蓖麻油等)。适用于本发明的丙烯酸聚合物的塑化剂例子包括但不限于柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯NF XVI、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯以及可能还有1，2-丙二醇。已证明适合增强由丙烯酸膜(例如Eudragit

RL/RS(Rohm Pharma)漆溶液)形成的薄膜的弹性的其它塑化剂包括聚乙二醇、丙二醇、酞酸二乙酯、蓖麻油和乙酸甘油酯。柠檬酸三乙酯是乙基纤维素水分散液的优选塑化剂。一种市售的乙基纤维素水分散液是Aquacoat

(FMC公司)，它是通过将乙基纤维素溶解在与水不溶混的有机溶剂中之后，在存在表面活性剂和稳定剂的情况下将乙基纤维素在水中乳化而制备的。在均匀化生成超微小滴之后，在真空下将有机溶剂蒸发，以形成假胶乳。在生产阶段，塑化剂没有并入到假胶乳中。因此，在使用假胶乳作为包衣之前，将Aquacoat

与适当的塑化剂混合。

另一种乙基纤维素水分散液是市售的Surelease

(Colorcon公司，美国宾夕法尼亚州West Point)。

在一个实施例中，丙烯包衣是以水分散液形式使用的丙烯酸树脂，例如Rohm Pharma公司以Eudragit

商品名市售的那种丙烯酸树脂涂料。在额外实施例中，丙烯酸包衣包括Rohm Pharma公司以Eudragit

RL 30D和Eudragit

RS30D商号市售的两种丙烯酸树脂涂料的混合物。Eudragit

RL 30 D和Eudragit

RS 30是丙烯酸和甲基丙酸烯酯的共聚物，其季铵基的含量低，其中，在Eudragit

RL 30中，铵基与其余中性(甲基)丙酸烯酯的摩尔比为1∶20，而在EudragitRS 30 D中，为1∶40。平均分子量为约150,000道尔顿。Eudragit

RL/RS(Rohm Pharma公司)混合物不溶于水和消化分泌液，但由它们形成的包衣则可以在水溶液和消化分泌液中膨胀和渗透。

Eudragit

RL/RS分散液可以按任何所需的比率混合在一起，以最终获得具有理想溶解特性的控释制剂。当然，本领域的技术人员将会明白，其它丙烯酸聚合物也是可以使用的。除了通过修改不同丙烯酸树脂涂料的相对量来修改溶解特性以外，最终产品的溶解特性也可以通过增加或减小延缓剂包衣的厚度等方法来修改。

举例来说，具有医疗活性剂包衣的球状体或微珠可以通过将医疗活性剂溶解在水中并使用Wuster插入物(Wuster insert)将溶液喷洒在基质(例如，极品18/20微珠)上而制备。视情况，也可以在包衣微珠之前添加额外的成分，以协助活性剂与微珠的粘合，及/或对溶液进行着色，等等。例如，可以将含有羟丙甲纤维素、带有或无带有着色剂的产品(例如，Opadry

，可从Colorcon公司购得)添加到溶液中，并在施涂到微珠上之前对溶液进行搅拌(例如，大约1小时)。然后，可以对所得到的包衣基质(在本例中为微珠)选择性地涂敷一层阻隔剂，以将医疗活性剂与疏水性的控释包衣分开。一种适当的阻隔剂是含有羟丙甲纤维素的阻隔剂。但是，可以使用本领域中已知的任何成膜剂。优选地，阻隔剂不影响最终产品的溶解速率。

根据本发明的速释颗粒可以涂有一层控释包衣，以改变释放速率，从而获得根据本发明的溶解速率。

压制包衣的、脉动剂型

在本发明的另一个实施例中，活性成分组合是通过适合口服的、具有控释成分的压制包衣脉动药物释放系统投药的，其包含活性成分和一种或多种聚合物的压缩混合物，大体上由速释成分包覆，该速释成分包含活性成分以及亲水性和疏水性聚合物的压缩混合物。速释成分包括活性剂和一种或多种具有分解特性的聚合物的压缩混合物，以便这些聚合物在暴露于水介质时会迅速分解。

控释成分优选地包括亲水性和疏水性聚合物的组合。在这个实施例中，一旦服用，亲水性聚合物就会溶解，从而弱化控释成分的结构，并且疏水性聚合物延缓水渗透并帮助保持药物释放系统的形状。

根据本发明，“聚合物”一词包括一种或多种聚合物质，它们在接触到水溶液环境(例如水)时可以膨胀、成胶、降解或腐蚀。例子包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶凝淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮、预胶凝淀粉、虫漆和玉米醇溶蛋白及其组合。

本文所用的“亲水性聚合物”一词包括，例如，羧甲基纤维素、天然胶(例如瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶或黄原胶)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯酮的一种或多种，其中，羟丙甲纤维素是优选的。“疏水性聚合物”一词也可以包括羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、聚环氧乙烷、羟乙基甲基纤维素、羧聚乙烯、聚乙烯乙二醇、褐藻酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚磷嗪、聚噁唑烷、聚(羟烷基羧酸)、碱金属或碱土金属、角菜酸盐藻酸盐、藻酸铵、藻酸钠或其混合物。

药物释放系统的疏水性聚合物可以是将会达到本发明的目标的任何疏水性聚合物，包括但不限于一种或多种选自卡波姆、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、1型氢化植物油、微晶蜡、波拉克林钾、聚甲基丙烯酸酯或硬脂酸的聚合物，其中，1型氢化植物油是优选的。疏水性聚合物可以包括，例如，药物上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(aminoalkyl methacrylate copolymer)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。另外，丙烯酸共聚物可以是阳离子、阴离子、非离子聚合物，并且可以是由甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯形成的丙烯酸盐、甲基丙烯酸盐。这些聚合物也可以是pH依赖型的。

本发明还提供了一种用于制备适合口服的、压制包衣的脉动药物释放系统的方法。这种方法包括以下步骤：将有效量的活性成分或药物上可接受的盐与一种聚合物组合起来，以形成速释成分；将有效量的活性剂或其药物上可接受的盐与亲水性和疏水性聚合物的组合相组合，以形成控释成分；对控释成分进行压制包衣，以实质上包覆速释成分。

一个实施例还包括以下步骤：将有效量的活性成分或其药物上可接受的盐与一种聚合物组合起来，以形成速释成分，并对该速释成分进行压制包衣，以实质上包覆控释成分。在另一个实施例中，这些组合步骤可以根据本领域中认可的方法通过混合、湿式粒化、流化床粒化或干式粒化来完成。

脂质体制剂

本发明的组合中的一种或两种活性成分可以包含在脂质载体中以供服用。脂质载体由三种通用型泡囊形成性脂质成分所组成。第一种包括泡囊形成性脂质，这些脂质将在脂质体中形成大量泡囊结构。一般来说，这些泡囊形成性脂质包括任何具有疏水性部分和极性首基部分并且(a)该两部分可以在水中自发形成为双层泡囊(如磷脂)或(b)该两部分可以稳定地混合到脂质双层中，其疏水部分接触内部，即双层薄膜的疏水区域，且其极性首基部分朝向外部，即薄膜的极性表面。

这种泡囊形成性脂质优选是具有两个烃链(一般为酰基链)和一个极性首基的脂质。这类脂质包括磷脂，例如胆碱磷脂(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和鞘磷脂(SM)，其中，两个烃链的长度通常在约14-22个碳原子之间，并且具有变化的不饱和度。其酰基链具有多种饱和度的上述脂质和磷脂可以购得或根据公开的方法制备。本发明中可以包括的其它脂质为醣脂类和固醇，例如胆固醇。

第二种一般成分包括衍生有一个聚合物链的泡囊形成性脂质，该聚合物链将在组合物中形成聚合物层。可以用作第二种通用型泡囊形成性脂质成分的泡囊形成性脂质为那些针对第一种通用型泡囊形成性脂质成分说明的泡囊形成性脂质中的任何一种。具有二酰基链的泡囊形成性脂质(例如磷脂)是优选的。一种示范性的磷脂是磷脂酰乙醇胺(PE)，其提供了便于耦合至活性聚合物的反应性氨基。一种示范性的PE为二硬脂PE(DSPE)。

一种适当的聚合物是衍生的脂质聚乙二醇(PEG)，尤其是分子量介于1,000-15,000道尔顿之间的PEG链，更具体而言是介于2,000与10,000道尔顿之间，最好是介于2,000与5,000道尔顿之间。其它可能适当的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基异丁烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生纤维素，例如，羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。

另外，这些聚合物的嵌段共聚物或随机共聚物，特别是包括PEG段的共聚物，可能是适当的。用于制备衍生有亲水性聚合物(例如PEG)的脂质的方法是熟知的，例如，如美国第5,013,556号专利所述。

第三种通用型泡囊形成性脂质成分是可选的，是一种脂质锚，通过锚的聚合物链将靶向部分(targeting moiety)锚定到脂质体上。另外，以某种方式将靶向部分定位在聚合物链的末端，以使靶向部分的生物活性不丢失。脂质锚具有一个疏水性基团，用于锚定脂质体双层的外层中的脂质、聚合物的内端以共价方式所附着的极性首基以及自由(外部)聚合物端，其中，该聚合物端被活化或可以被活化，以共价联结至靶向部分。

在形成脂质体过程中所用的脂质成分可以以约70-90％泡囊形成脂质、1-25％聚合物衍生脂质和0.1-5％脂质锚的摩尔比存在。一种示范性的制剂包括50-70摩尔百分比的非衍生PE、20-40摩尔百分比的胆固醇、0.1-1摩尔百分比的PE-PEG(3500)聚合物(其自由端具有化学反应性基团以耦合至靶向部分)、5-10摩尔百分比的衍生有PEG 3500聚合物链的PE以及1摩尔百分比α-生育酚。

本发明的脂质体制剂包括至少一种表面活性剂。适用于配制本文所述的组合物的表面活性剂包括属于以下类别的化合物：聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、醇油酯基转移产物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、甘油一酯和甘油二酯、固醇和固醇衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、糖酯、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、山梨聚糖脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯和离子型表面活性剂。

实施例1

对42位健康的成人(年龄为18-45岁)进行了一项开放标签的、随机化的、单中心的、3期的、交叉的药物-药物相互作用研究。受试者接受了三项单一的口服剂量治疗：4mg缓释胍法辛、50mg赖氨酸安非他命以及4mg缓释胍法辛结合50mg赖氨酸安非他命。受试者经历了三个治疗期，每个治疗期之间有一个7天的洗脱期。

药物动力学结果：

以缓释胍法辛和赖氨酸安非他命联合治疗之后的胍法辛与单独服用缓释胍法辛之后的胍法辛的几何平均比的90％置信区间(CI)落于AUC0-t和AUC0-α的0.80至1.25生物等效标准间隔内。在服用缓释胍法辛结合赖氨酸安非他命之后的胍法辛Cmax与单独服用缓释胍法辛之后的胍法辛Cmax的几何平均比的90％CI比生物等效标准间隔的上限超出7％。

在与赖氨酸安非他命共同服用时，胍法辛Cmax增加了19％。

在服用赖氨酸安非他命结合缓释胍法辛之后的d-安非他命与单独服用赖氨酸安非他命之后的d-安非他命的几何平均比的90％CI落在Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的区间(0.80，1.25)内。

43％的受试者报告了至少一种治疗紧急不良事件(TEAE)。所有的TEAE都不是意外的。报告次数最多的TEAE是头昏眼花。各个治疗方案的TEAE类型、发生率或严重性并没有差别。

没有严重不良事件(SAE)的报告。心电图(ECG)、临床实验室参数或身体检查在研究期间没有发生有临床意义的变化。对脉搏、血压和直立位生命体征的总体影响与此前单独服用每种药物时所观察到的情况一致。

胍法辛药物动力学结果：

表1中提供了单独服用缓释胍法辛以及服用缓释胍法辛结合赖氨酸安非他命之后的胍法辛血浆浓度的摘要：

图1显示了在单独服用缓释胍法辛以及服用缓释胍法辛结合赖氨酸安非他命之后的平均胍法辛血浆浓度。在单独服用缓释胍法辛之后的平均胍法辛血浆浓度低于在与赖氨酸安非他命共同服用之用的平均胍法辛血浆浓度。

表2中显示了单独服用缓释胍法辛(SPD503)以及服用缓释胍法辛结合赖氨酸安非他命(VYVANSE

)之后的胍法辛药物动力学摘要：

在单独口服缓释胍法辛之后，在口服之后6小时的中位数观察到最大血浆浓度。结合赖氨酸安非他命服用的胍法辛的Cmax高于单独服用时的情况。胍法辛Cmax比生物等效标准范围超出7％。

d-安非他命药物动力学结果：

表3中显示了单独服用赖氨酸安非他命以及结合缓释胍法辛服用赖氨酸安非他命之后的d-安非他命血浆浓度的摘要：

图2显示了单独服用赖氨酸安非他命以及结合缓释胍法辛服用赖氨酸安非他命之后的平均d-安非他命血浆浓度。在单独服用赖氨酸安非他命之后的平均d-安非他命血浆浓度基本上与结合缓释胍法辛共同服用时的平均d-安非他命血浆浓度相同。

表4中显示了单独服用赖氨酸安非他命以及结合缓释胍法辛服用赖氨酸安非他命之后的d-安非他命药物动力学参数的摘要：

在单独口服赖氨酸安非他命之后，在服用后4小时的中位数观察到d-安非他命的最大血浆浓度。共同服用赖氨酸安非他命和缓释胍法辛没有改变d-安非他命的药物动力学特性。单独服用的赖氨酸安非他命和结合缓释胍法辛服用的赖氨酸安非他命的重量标准化CL/F和重量标准化Vz/F在两次治疗期间基本相同。

赖氨酸安非他命药物动力学结果：

表5中显示了单独服用赖氨酸安非他命以及结合缓释胍法辛服用赖氨酸安非他命之后的赖氨酸安非他命血浆浓度的摘要：

图3中显示了单独服用赖氨酸安非他命以及结合缓释胍法辛服用赖氨酸安非他命之后的赖氨酸安非他命平均血浆浓度。在单独服用赖氨酸安非他命之后的赖氨酸安非他命平均血浆浓度基本上与结合缓释胍法辛服用之后的赖氨酸安非他命平均血浆浓度相同。

表6中显示了单独服用赖氨酸安非他命以及结合缓释胍法辛服用赖氨酸安非他命之后的赖氨酸安非他命药物动力学参数的摘要：

SPD503的定量下限是＝＜0.05ng/ml；赖氨酸安非他命的定量下限是＝＜1.0ng/ml；d-安非他命的定量下限是＝＜2ng/ml

药物动力学结论：

在服用缓释胍法辛结合赖氨酸安非他命之后的胍法辛以及单独服用缓释胍法辛之后的胍法辛的几何平均比的90％CI落在AUC0-t和AUC0-∞的区间(0.80，1.25)内。

在服用缓释胍法辛结合赖氨酸安非他命之后的胍法辛Cmax以及单独服用缓释胍法辛之后的胍法辛的几何平均比的90％CI比生物等效标准区间超出7％。

在与赖氨酸安非他命共同服用时，胍法辛Cmax增加了19％。

在服用赖氨酸安非他命结合缓释胍法辛之后的e-安非他命与单独的d-安非他命的几何平均比的90％CI在Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的区间(0.80，1.25)内。

不良事件：

表7是AE的摘要。任何受试者都没有SAE、严重AE或导致研究的撤销AE。

表7

表8 按疗法显示了TEAE：

生物化学：

各个治疗组之间的生物化学结果没有临床意义的差别。

本文中所引述的专利、公开专利申请和非专利公开材料通过引用结合于此。

Claims (15)

1.一种用于治疗患者的注意力缺陷多动症(ADHD)的方法，其包括给患者服用附加有赖氨酸安非他命组合物的缓释胍法辛组合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓释胍法辛组合物每天口服一次。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述缓释胍法辛组合物的剂量为1mg、2mg、3mg或4mg。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述缓释胍法辛组合物的剂量为0.05mg/kg/天至0.12mg/kg/天。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，赖氨酸安非他命组合物包括二甲磺酸赖右苯丙胺。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓释胍法辛组合物在上午或晚上服用。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓释胍法辛组合物包括盐酸胍法辛、羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸共聚物。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述赖氨酸安非他命按单一的每日剂量20mg、30mg、40mg、50mg、60mg或70mg服用。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述赖氨酸安非他命组合物包括二甲磺酸赖右苯丙胺、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者为儿童。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者为青少年。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者为成人。

13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者对不使用缓释胍法辛组合物的ADHD治疗反应欠佳。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，给患者服用缓释胍法辛组合物再加上赖氨酸安非他命组合物作为ADHD的第一线治疗药物。

15.一种用于治疗患者的注意力缺陷多动症(ADHD)的方法，其包括给患者服用附加有缓释胍法辛组合物的赖氨酸安非他命组合物。

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