CN104274456A - 一种抗结核药物的四联复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，是抗结核药物的联用复方制剂及其制备方法。本发明是将抗结核一线药物利福平、异烟肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇联用，按照特定的比例制成的复方制剂。本复方制剂为胃溶包衣片剂，其特征在于，先制备四联素片，其中还含有适量的稳定剂、崩解剂、粘合剂、填充剂、助流剂和润滑剂。利福平过80目筛，其它原辅料均过20目筛处理，称取处方量异烟肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇，加入崩解剂、粘合剂及填充剂混合均匀，湿法制粒整粒，再加入处方量的利福平、稳定剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片，包衣，即得。本发明的方法操作方便、工艺简单、不需要设备改造、成本低廉，具有重要的社会、经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种抗结核药物的四联复方制剂及其制备方法。
背景技术
结核病是一种严重危害人民健康的慢性传染病，目前全球有约20亿人被感染，每年新出现结核病患者约800～1000万，每年因结核病死亡人数约为200～300万。其主要由结核杆菌引起，可侵袭许多脏器，以肺部受累形成肺结核最为常见。目前我国结核病年发病人数约为130万，因结核病死亡人数每年达13万，超过其它传染病死亡人数的总和。我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。我国结核病患病人数居世界第二位，仅次于印度。结核病是我国重点控制的重大疾病之一。国际防痨协会和肺部疾病联合会（IUATLD）和世界卫生组织（WHO）将利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、链霉素和氨硫脲列为主要的一线抗结核药物。其中链霉素一般注射用，氨硫脲在我国因毒副作用大、病人耐受性差而早已淘汰。
利福平（RFP）为利福霉素衍生物，对结核杆菌有强大的杀菌和灭菌作用，尤其是在杀菌速度和杀灭顽固菌方面作用更优于异烟肼。RFP口服后迅速吸收，分布于全身组织，1～2h达血药浓度高峰，半衰期3～8h，主要由肝脏代谢后从胆汁和尿液中排出。RFP在人体内存在“肝肠循环”，故能在人体中维持较高浓度。单用RFP极易迅速产生高度耐药，且与其他利福霉素类药物存在交叉耐药，但与其他抗结核药物无交叉耐药，联合用药可以防止和减少耐药产生。
异烟肼（INH）长期以来因其高效、低毒、方便、价廉等优点成为结核病化疗首选药物。INH对结核杆菌具有强大的杀菌作用，能迅速穿透病变组织，不收环境pH的影响，对细胞外生长旺盛的结核杆菌杀菌最用强，对细胞内缓慢生长的顽固菌也有较强的杀灭作用。INH口服吸收良好，1～2h达血药浓度高峰，平均半衰期为6h，主要由肝脏代谢后经肾从尿中排出。单用INH很快出现耐药，但与其他抗结核药物无交叉耐药，联合用药可以防止和减少耐药产生。
吡嗪酰胺（PZA）原仅作为二线药物谨慎使用。上世纪70年代起，人们对吡嗪酰胺的评价有了极大的提高，现被公认为是短程化疗中不可缺少的重要药物。吡嗪酰胺抗菌作用的强弱与环境的酸碱度密切相关。pH≥7时几乎无作用，pH在5～5.5之间时作用最强，具有独特的灭菌作用。细胞内为酸性环境，吡嗪酰胺在细胞内所需的抑菌浓度仅为细胞外的1/10。在吞噬细胞内的结核杆菌由于缺氧和pH低而代谢缓慢，多数杀菌药物难以起到作用，但吡嗪酰胺对此类顽固菌最为有效。吡嗪酰胺的这一特点对缩短疗程和减少远期复发起着至关重要的作用。
盐酸乙胺丁醇（EMB）对结核杆菌的抗菌作用较弱，仅对各种生长繁殖状态的结核杆菌有作用，对静止状态的细菌几无影响，与其他抗结核药物无交叉耐药，尤其适用于不能耐受链霉素注射的患者，可取代链霉素联合应用于结核病化疗的强化期。盐酸乙胺丁醇口服后2～4h达血药浓度高峰，半衰期3～4h，大部分以原形经肾从尿中排出。盐酸乙胺丁醇产生耐药的速度相对较慢，由于其毒副作用较小，常用以替代对氨基水杨酸作为化疗方案中的配伍药使用。
近年来，耐药性问题越发突出，非正规用药是产生耐药性的主要原因，而缺乏对结核病人严格管理的制度和措施，时导致不正规用药的重要原因。另外，当前抗结核药物服药量多、剂型大、服用方法繁琐也是难以取得患者密切合作、不易完成正规化疗的一个不容忽视的因素。因此开发制备工艺简单、服用方便的新型抗结核制剂具有重要的现实意义。
直接观察下的短程督导化疗策略（DOTS）是WHO推荐的全球结核病控制策略。抗结核固定剂量复合制剂对简化服药方法，推行DOTS策略，控制结核病流行具有重要意义。为此世界卫生组织及国际防痨协会和肺部疾病联合会推荐用固定剂量的复合制剂代替单药作为结核病人的首选治疗药物。
发明内容
本发明是新的抗结核复方制剂，其主要成分是利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇。该复方制剂，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇的最佳质量比为：①150:75:400:275；②120:90:300:300。利福平过80目筛，其它原辅料均过20目筛处理，称取处方量异烟肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇，加入崩解剂、粘合剂及填充剂混合均匀，湿法制粒后整粒，再加入处方量的利福平、稳定剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片。同时称取适量胃溶包衣粉，加水配制成浓度18%的包衣液。包衣温度控制在40±5℃，控制增重5～7%，即得。
上述制备的制剂为包衣片剂。
上述制备过程中可以适量加入崩解剂，其加入量占制剂总重的①0.5%～2.0%；②1.0%～3.0%。崩解剂有：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉钠、羟丙基纤维素、淀粉。
上述制备过程中可以适量加入粘合剂，其加入量占制剂总重的①0.1%～0.5%；②0.3%～1.2%。粘合剂有：聚维酮K30、海藻酸钠、乳糖、聚乙二醇4000、硅酸铝镁。
上述制备过程中可以适量加入填充剂，其加入量占制剂总重的①2.0%～5.0%；②3.5%～9.0%。填充剂有：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇。
上述制备过程中可以适量加入其他辅料，其加入量占制剂总重的①0.2%～0.8%；②0.5%～2.0%。其他辅料有：微粉硅胶、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素。
为了美观及更好的储存，制备片剂过程中加入了稳定剂，并进行了包衣。
通过上述方法制备的制剂，疗效与毒副反应与单剂联合使用时相仿。复方制剂药物的推出极大地方便了病人服药，提高了病人对化疗的依从性，在实施DOTS中起着重要的作用。
本发明在研究过程中做了详尽的质量研究方面的工作，从药品的性状、鉴别、溶出度、含量、有关物质检查等方面进行了控制，以确保药品的质量。
按照本发明所述制备的样品的溶出度均达到93%以上，保证了复方制剂可以达到单方制剂相同的治疗效果。具体结果见表1。
表1样品溶出度结果（;n=6）
本发明的含量测定主要参照2010年版中国药典进行。采用高效液相色谱法进行测定。具体测定结果见表2。
表2样品含量测定结果（n=3）
为了提高用药的安全性，本发明还参照国际药典中对利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇复方制剂的有关物质的检查方法制定了新的检查方案。对样品的检查结果见表3。
表3样品有关物质检查结果（;n=3）
具体实施方式
实施例1
包衣处方
包衣粉： 40g
水： 适量
制备方法：
（1）过筛
利福平过80目筛，其它原辅料均过20目筛处理，备用；
（2）混合制粒
按处方量称取异烟肼、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、PVPP（外加部分）、MCC、PVPK30，置高速湿法搅拌混合机中混合10min（搅拌转速500～800r·min- 1），加入水适量制软材，40目筛制颗粒，60±5℃条件下干燥，控制水分1.5%以下；
（3）整粒
用65目不锈钢筛整粒；
（4）混合
将整粒后物料置三维混合机中，加入处方量的利福平、十二烷基硫酸钠、PVPP、SIO2、MS混合15min；
（5）中间体检测
性状、含量、水分；
（6）压片
按理论重量压片
（7）包衣
胃溶包衣粉、浓度18%、溶媒水，包衣温度控制在40±5℃，增重5～7%。
实施例2
包衣处方
包衣粉： 40g
水： 适量
制备方法：
（1）过筛
利福平过80目筛，其它原辅料均过20目筛处理，备用；
（2）混合制粒
按处方量称取异烟肼、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、PVPP（外加部分）、MCC、PVPK30，置高速湿法搅拌混合机中混合10min（搅拌转速500～800r·min- 1），加入水适量制软材，40目筛制颗粒，60±5℃条件下干燥，控制水分1.5%以下；
（3）整粒
用65目不锈钢筛整粒；
（4）混合
将整粒后物料置三维混合机中，加入处方量的利福平、十二烷基硫酸钠、PVPP、SIO2、MS混合15min；
（5）中间体检测
性状、含量、水分；
（6）压片
按理论重量压片
（7）包衣
胃溶包衣粉、浓度18%、溶媒水，包衣温度控制在40±5℃，增重5～7%。
Claims (7)
1.抗结核药物的复方制剂，包括四种抗结核药物利福平、异烟肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇，其特征在于，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇的最佳质量比例为：①150:75:400:275；②120:90:300:300。
2.根据权利1所述的复方制剂，其通过如下方法制备：①四联素片的制备：利福平过80目筛，其它原辅料均过20目筛处理，称取处方量异烟肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇，加入崩解剂、粘合剂及填充剂混合均匀，湿法制粒后整粒，再加入处方量的利福平、稳定剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片；②包衣液的制备：称取适量胃溶包衣粉，加水配制成浓度18%的包衣液；③胃溶包衣片剂的制备：根据①②，包衣温度控制在40±5℃，控制增重5~7%，即得。
3.根据权利1所述的复方制剂，其特征在于制剂为包衣片剂。
4.根据权利2所述的复方制剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉钠、羟丙基纤维素、淀粉等的一种或几种。
5.根据权利2所述的复方制剂，所述的粘合剂选自聚维酮K30、海藻酸钠、乳糖、聚乙二醇4000、硅酸铝镁等的一种或几种。
6.根据权利2所述的复方制剂，所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等的一种或几种。
7.根据权利2所述的复方制剂，所述的其他辅料选择微粉硅胶、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素。
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