CN102675338A

CN102675338A - 微粉化普拉格雷及其药用组合物

Info

Publication number: CN102675338A
Application number: CN2011100596251A
Authority: CN
Inventors: 邹凌燕; 王永祥; 侯建
Original assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-03-11
Filing date: 2011-03-11
Publication date: 2012-09-19

Abstract

本发明涉及一种微粉化普拉格雷及其为活性成分的药物组合物技术领域。本发明所说的微粉化普拉格雷，其90％累积体积处的粒径在75μm以下。当普拉格雷的90％累积体积处的粒径在75μm以下，特别是在45μm以下，最优的是在25μm以下时，以此微粉化的普拉格雷为活性成分的固体制剂具有优良的体外溶出度，在多种pH条件下都具有较好的溶出特性，有效的保证了药物在不同人群体内都能发挥相应作用，解决了现有普拉格雷药物在体内胃肠道环境受到其他药物或食物影响的时不易溶出，导致药物在体内的生物利用度降低而影响疗效的问颗。

Description

微粉化普拉格雷及其药用组合物

技术领域

本发明涉及一种微粉化普拉格雷及其为活性成分的药物组合物技术领域。

背景技术

已知普拉格雷【2-乙酰氧基-5-(环丙基羰基-2-氟苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩(3，2-c)吡啶】是一种优良的血小板聚集抑制剂，它是一种前体药物，在体内经代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。适用于心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病，及有急性冠状动脉综合征需要进行经皮冠脉介入术的患者。

普拉格雷是一种难溶于水的药物，其体内生物利用度和体外溶出度特性具有相关性，控制普拉格雷固体制剂的体外溶出特性对改善其在体内的生物利用度是重要的。当普拉格雷是普通结晶形式时，其口服由于极差的溶解性而受到阻碍，尤其是对于某些特殊体质人群而言，可能导致极低的生物利用度，从而影响到药物疗效。研究人员已经发现普通结晶形式的普拉格雷在正常人的胃酸环境中是易于溶解的，而在具有较高pH值的介质中溶解性较差，因此对于那些胃酸分泌正常，且体内胃肠道环境未受到其他药物或食物影响的人群来说，普拉格雷易于溶出并发挥相应疗效，然而对于可能服用普拉格雷药剂的人来说，他们的胃肠道pH值往往易受到其他药物或者食物的影响而增高，从而使普拉格雷不易溶出，导致药物在体内的生物利用度降低而影响疗效。

一般而言，通过对药物化合物结晶进行粉碎以具有较小的粒径，有助于改善药剂的溶出性，然而对于含有普拉格雷的固体制剂而言，要预测需要怎样粒径的药物微粒以便控制溶出性对于该领域专业技术人员而言是困难的。仅通过测定药物制剂在模拟正常人体胃酸环境的盐酸介质中的溶出度，不足以预测药物在体内的溶出性能和生物利用度，只有使药物制剂在可能存在的多种pH条件下都具有较好的溶出特性才能有效的保证药物在不同人群体内都能发挥相应作用。

一般而言，常用于评价难溶性药物体外溶出度的介质有pH1-1.2的盐酸、pH4-6的缓冲盐、pH6.8的缓冲盐等。

发明内容

本发明的目的就是解决上述问题，提供一种具有适宜溶解度的微粉化普拉格雷，该微粉化的普拉格雷在多种pH条件下都具有较好的溶出特性，有效的保证了药物在不同人群体内都能发挥相应作用。同时，本发明还提供了含有该微粉化普拉格雷为活性成分的固体药物组合物。

本发明的另一目的是提供上述微粉化的普拉格雷的制备方法。

一种微粉化普拉格雷，其特点在于，普拉格雷的90％累积体积处的粒径在75μm以下。

上述微粉化普拉格雷，优选的在于，其90％累积体积处的粒径在45μm以下；更优选在于，其90％累积体积处的粒径在25μm以下。

一种药用组合物，由上述微粉化的普拉格雷和药学上可接受的载体或赋形剂组成。所述的药学上可接受的载体在药剂技术领域是广泛应用的，本领域的技术人员能够适当的选用，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、乳化剂、助流剂、包衣剂等。

所述药用组合物可以是各种固体制剂中的任一种，如片剂或胶囊剂等；每单位固体制剂中微粉化的普拉格雷含量优选在0.1-50mg之间，最优选为1-10mg。所述的片剂可以是正圆柱形或似棒状，其底表面可以是水平的或凸形的；所述的片剂可以有划线或断开标记，也可以带有符号或其他标记。

本发明的微粉化普拉格雷及其组合物在治疗患有心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病，尤其是血管修复术后抗凝药中得到很好的应用。所述相关疾病的每单位药剂中活性微粉化成分普拉格雷的一般有效剂量范围处于约0.1-50mg之间，最优选为1-10mg，例如5mg，所述的组合物固体药剂可以以单次或分次剂量施用，最终是由参与治疗的医生决定。

上述微粉化普拉格雷的制备方法，该方法是将普拉格雷原料通过粉碎、研磨、喷雾干燥或通过适合筛子过筛的方法等制得。

本发明的有益效果：

本申请的发明人意外发现，只有当普拉格雷的90％累积体积处的粒径在75μm以下，特别是在45μm以下，最优的是在25μm以下时，以此微粉化的普拉格雷为活性成分的固体制剂具有优良的体外溶出度，在多种pH条件下都具有较好的溶出特性，有效的保证了药物在不同人群体内都能发挥相应作用，解决了现有普拉格雷药物在体内胃肠道环境受到其他药物或食物影响的时不易溶出，导致药物在体内的生物利用度降低而影响疗效的问题。

本发明提供的普拉格雷，其体外溶出度的评价是通过测定普拉格雷固体制剂在多种pH值的介质中药物的溶出度来评价的，所述溶出度的测定是按照下面实施例中描述的测试方法进行测定的，所述测定方法是根据中国药典2010版所述方法如附录XC第一法或第二法实施的。

具体实施方式

以下列实施例旨在对本发明作进一步解释说明，有关技术条件等并不限定本发明的保护范围。

实施例1

使用手工研磨的方法对普拉格雷原料进行研磨，研磨后过300目筛网，收集过筛后的普拉格雷原料微粒，使用马尔文激光粒度仪测定其微粉粒径，90％累积体积处的粒径在75μm以下，即得微粉化的普拉格雷。

按下述处方备料：

实施例1微粉化的普拉格雷	5g
		微晶纤维素	30g
乳糖	120g
		羟丙甲纤维素	5g
交联羧甲基淀粉钠	5g
		硬脂酸镁	2g

将微粉化的普拉格雷与微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、交联羧甲基淀粉钠混合均匀后，加入硬脂酸镁混合均匀，灌装胶囊，制得1000粒。

实施例2

使用机械粉碎机对普拉格雷原料进行超细粉碎，收集粉碎后的原料微粒，使用马尔文激光粒度仪测定其微粉粒径，90％累积体积处的粒径在45μm以下，即得微粉化的普拉格雷。

按下述处方备料

实施例2微粉化的普拉格雷	10g
		微晶纤维素	25g
甘露醇	125g
		羟丙甲纤维素	10g
交联羧甲基纤维素钠	3g

硬脂酸镁

2g

将微粉化的普拉格雷与微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制粒后，烘干、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后压片，制得1000片。

实施例3

使用气流粉碎机对普拉格雷原料进行超细粉碎，收集粉碎后的原料微粒，使用马尔文激光粒度仪测定其微粉粒径，90％累积体积处的粒径在25μm以下，即得微粉化的普拉格雷。

按下述处方备料

实施例3微粉化的普拉格雷	10g
		微晶纤维素	25g
甘露醇	125g
		羟丙甲纤维素	10g
低取代羟丙基纤维素	3g
		硬脂酸镁	2g

将微粉化的普拉格雷与微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀后，加入硬脂酸镁混合均匀后压片，制得1000片，并包薄膜衣即得。

对比例1

按下述处方备料

结晶形式的普拉格雷	10g
		微晶纤维素	25g
甘露醇	125g
		羟丙甲纤维素	10g
交联羧甲基纤维素钠	3g
		硬脂酸镁	2g

将未经微粉化处理的结晶形式的普拉格雷与微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，加入适量粘合剂湿法制粒后，烘干、整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后压片，制得1000片。

实验例1-4溶出度的测定

取上述实施例1制成的胶囊，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)试验，分别取上述实施例2、实施例3、对比例1制成的片剂，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)试验，分别以3种不同pH值的缓冲液900ml为溶出介质，转速设定为每分钟50转，依法操作，经45分钟时取样测定，45分钟的溶出度见下表1。

表1

实验例	实验例所有制剂	PH1.0	PH5.0	PH6.8
					1	实施例1	98.0％	71.3％	53.5％
2	实施例2	100.1％	77.3％	60.5％
					3	实施例3	99.2％	86.4％	68.7％
4	对比例1	98.7％	43.7％	40.2％

取原研制剂Efient的两种规格，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)试验，分别以3种不同pH值的缓冲液900ml为溶出介质，转速设定为每分钟50转，依法操作，经45分钟时取样测定，45分钟的溶出度见下表2。

表2

	PH1.0	PH5.0	PH6.8
				Efient-5mg	98.0％	78.5％	56.0％
Efient-10mg	98.0％	67.5％	56.7％

从表1和表2看出，本发明制剂的溶出度更优于原研制剂的相应溶出度。

Claims

1.一种微粉化普拉格雷，其特征在于：普拉格雷的90％累积体积处的粒径在75μm以下。

2.如权利要求1所述的微粉化普拉格雷，其特征在于：普拉格雷的90％累积体积处的粒径在45μm以下。

3.如权利要求2所述的微粉化普拉格雷，其特征在于：普拉格雷的90％累积体积处的粒径在25μm以下。

4.一种药用组合物，由权利要求1-3中任一所述的微粉化的普拉格雷和药学上可接受的载体或赋形剂组成。

5.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于：所说的药学上可接受的载体或赋形剂为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、乳化剂、助流剂、包衣剂。

6.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于：该药用组合物为固体制剂形式。

7.如权利要求6所述的药用组合物，其特征在于：所说的固体制剂为片剂或胶囊剂。

8.如权利要求6所述的药用组合物，其特征在于：每单位固体制剂中微粉化的普拉格雷含量为0.1-50mg。

9.如权利要求6所述的药用组合物，其特征在于：每单位固体制剂中微粉化的普拉格雷含量为1-10mg。

10.权利要求1-3所述的任一微粉化普拉格雷在治疗心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病药中的应用。

11.权利要求1-3所述的任一微粉化普拉格雷在治疗血管修复术后抗凝药中的应用。

12.权利要求4-9所述的任一药用组合物在治疗心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病药中的应用。

13.权利要求4-9所述的任一药用组合物在治疗血管修复术后抗凝药中的应用。

14.权利要求1-3所述的任一微粉化普拉格雷的制备方法，该方法是将普拉格雷原料通过粉碎、研磨、喷雾干燥或通过适合筛子过筛的方法制得。