CN107998092B - 药物缓释单元、包含该药物缓释单元的口腔崩解缓释片及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物缓释单元、包含该药物缓释单元的口腔崩解缓释片及其制备方法和用途。

Description

药物缓释单元、包含该药物缓释单元的口腔崩解缓释片及其 制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种药物缓释单元、包含该药物缓释单元的口腔崩解缓释片及其制备方法和用途。

背景技术

口腔崩解片(Oral Disintegration Tablet,ODT)是指能在口腔内快速崩解、分散或溶解的片剂，患者不需水或只需极少量水(例如在唾液的存在下)就可顺利服下。此剂型尤其适用于幼儿、老人、吞咽困难患者、不主动或不配合用药的患者、卧床以及缺水情况下用药。因此，口腔崩解片对于发作状态下的患者非常有利。由于口腔崩解片快速崩解的特性，其通常具有很快的溶出速率和吸收速率。但是某些药物活性成分的治疗窗很窄，普通口腔崩解片的快速溶出和吸收带来的血药浓度波动会产生很多副作用。

在另一方面，药物的缓释指的是通过延缓药物从药物制剂的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果。常规的控制药物释放速率的方法包括增加粘合剂用量，降低崩解剂用量，延长崩解时间，增大活性成分的粒径，以及对活性成分进行包衣等。然而，药物从制剂中的释放速率容易受到外界环境如pH值等的影响，难以在用药的整个时间段都保持缓释效果。另外，这些方法制备工艺复杂、成本高，而且通常不适用于口腔崩解片。因为口腔崩解片要求在口腔中60秒内崩解，增加粘合剂用量，降低崩解剂用量都会导致崩解时间超过限度。对活性成分进行包衣会使用粉末包衣技术，技术难度较大，且对活性成分包衣后，颗粒度变大，会有沙粒感，影响口感。增加活性成分的粒径仅适用于大规格的药物，并且也会影响口感。

本发明提供了一种新的药物缓释单元以及一种包含所述药物缓释单元的新的口腔崩解缓释片，以解决现有技术中存在的问题。

发明内容

在一方面，本发明涉及一种药物缓释单元，其包含活性成分、缓释材料和增塑剂。

在另一方面，本发明涉及一种口腔崩解缓释片，其包含一个或多个各自独立的药物缓释单元以及一种或多种药学上可接受的辅料。

附图说明

图1为单次给药试验后的托吡酯的平均血药浓度-时间曲线，■代表本发明的托吡酯口腔崩解缓释片，▲代表

图2为多次给药试验后的托吡酯的平均血药浓度-时间曲线，■代表本发明的托吡酯口腔崩解缓释片，▲代表

具体实施方式

以下将对本发明进一步详细说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本发明。

定义

除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。

术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。

术语“计量比”是将各种物质按一定的重量进行配比。例如在本发明中，将活性成分与缓释材料、增塑剂按照指定的重量比进行配比。

术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。

表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。

术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。

术语“目”、“目数”的物理学定义为物料或颗粒的粒度或粗细度，是指在1英寸长度的筛网内的筛孔数。目数越大，说明物料或颗粒粒度越细；目数越小，说明物料或颗粒粒度越大。2015版中国药典采用国家标准的R40/3系列规定了不同目数对应的筛孔内径，例如50目对应的筛孔内径为355μm±13μm，80目对应的筛孔内径为180μm±7.6μm。

术语“血浆药物浓度达峰时间(T_max)”是指施用药物后达到血浆药物浓度峰值(C_max)的平均时间。术语“血浆药物浓度峰值(C_max)”是指施用药物后血浆中达到的药物平均峰浓度。术语“血浆药物浓度谷值(C_min)指施用药物后血浆中达到的药物平均浓度最低值”。术语“AUC_0-t”是指施用药物后时间由0至t的血浆药物浓度对时间曲线下的平均积分面积。

术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标疾病或病症。

本发明的药物缓释单元中的活性成分没有特别的限制，优选为需要缓释行为以实现其治疗或预防效果的活性成分，特别是快速溶出和吸收带来的血药浓度波动会产生很多副作用的那些药物。其实例有例如抗癫痫药、用于治疗急性和慢性精神分裂症的药物等，包括但不限于托吡酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、普瑞巴林、氯硝西泮、拉科酰胺、地西泮、艾司利卡西平、苯妥英、丙戊酰胺、丙戊酸、伊来西胺、扑米酮、艾司唑仑、阿立哌唑、奥氮平、帕利哌酮、利培酮和喹硫平等。在一优选的实施方案中，所述药物缓释单元中的活性成分为抗癫痫药，最优选托吡酯。

应当理解，活性成分可以涵盖其盐、酯、多晶型物、溶剂化物(包括例如水合物和混合的溶剂化物以及盐的水合物)、共晶、无定型和无水形式及其混合物。在优选的实施方案中，上述形式为药学上可接受的。

托吡酯(Topiramate)是一种广谱抗癫痫新药，具有多重抗癫痫的作用机制，对各类癫痫发作均有效，其对部分发作、原发性全面性发作、继发性全面性发作的单药治疗和添加治疗均有明显疗效。托吡酯的化学名为2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，其结构式如式(I)所示。

术语“托吡酯”包括2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯、其对映异构体、非对映异构体或它们的混合物。本文的“托吡酯”也包括托吡酯的盐、多晶型物、溶剂化物(包括例如水合物和混合的溶剂化物以及盐的水合物)、共晶、无定型和无水形式及其混合物。在优选的实施方案中，上述形式为药学上可接受的。

药物缓释单元及其制备

本发明涉及一种药物缓释单元，其包含活性成分、缓释材料和增塑剂。

在一实施方案中，活性成分为选自以下的一种或多种：托吡酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、普瑞巴林、氯硝西泮、拉科酰胺、地西泮、艾司利卡西平、苯妥英、丙戊酰胺、丙戊酸、伊来西胺、扑米酮、艾司唑仑、阿立哌唑、奥氮平、帕利哌酮、利培酮和喹硫平或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，活性成分为托吡酯或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，缓释材料为水不溶性缓释材料。在另一实施方案中，缓释材料为选自以下的一种或多种：乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(CA)、聚醋酸乙烯聚维酮混合物(PVAC-PVP)和山嵛酸甘油酯(GB)以及聚丙烯酸酯(PEA)。在本发明的一个优选实施方案中，所述缓释材料为选自以下的一种或多种：乙基纤维素(EC)、聚醋酸乙烯聚维酮混合物(PVAC-PVP)和山嵛酸甘油酯(GB)。

在本发明的一个更优选的实施方案中，缓释材料为乙基纤维素(EC)。

在本发明的一个优选的实施方案中，缓释材料为选自具有以下乙氧基含量和取代度的乙基纤维素(EC)中的一种或多种：

i.乙氧基含量为45.0-47.2，取代度为2.22-2.41的EC，

ii.乙氧基含量为48.0-49.5，取代度为2.46-2.58的EC，和

iii.乙氧基含量为49.6-51.5，取代度为2.58-2.73的EC。

在本发明的一个更优选的实施方案中，缓释材料乙基纤维素为乙氧基含量为48.0-51.5，取代度为2.46-2.73的乙基纤维素(EC)。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，缓释材料乙基纤维素可以例如为选自以下的一种或多种：Ashland公司的市售产品Aqualon^TM T10、Aqualon^TM N10、Aqualon^TM N14、Aqualon^TM N22、Aqualon^TM N50、Aqualon^TM N100以及Dow Chemical公司的市售产品

Std、

Med系列，但不限于此。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，缓释材料乙基纤维素为Ashland公司的市售产品Aqualon^TM EC N100。

在本发明的一个实施方案中，在缓释单元中，托吡酯与缓释材料的重量比为约1:0.1-约1:5，优选1:0.5-1:5，更优选1:1-1:3，例如包括但不限于1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:5等。

在本发明的一个实施方案中，增塑剂为选自以下的一种或多种：癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)和三醋酸甘油酯(TRI)。在本发明的一个优选的实施方案中，增塑剂为选自以下的一种或多种：癸二酸二丁酯(DBS)和邻苯二甲酸二乙酯(DEP)。

在本发明的一个更优选的实施方案中，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯(DEP)。

邻苯二甲酸二乙酯(Diethyl phthalate,DEP)是由二羧酸邻苯二甲酸在硫酸存在下与乙醇反应生成的酯类。

在本发明的一个实施方案中，DEP例如是可以购自Spectrum公司的市售产品，但不限于此。

在本发明的药物缓释单元中，增塑剂以相对于缓释材料约5-约40重量％的量存在，优选比例为约10-约40重量％，更优选为约20-约30重量％，例如包括但不限于5重量％、8重量％、10重量％、12重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％等。

在本发明的一个实施方案中，药物缓释单元为微米级，可以被描述为行业内通用的微粒、微丸、微囊、微粉、微片、微泡、微球等通用的名称。优选的粒径为50目或以上，更优选的粒径为80目或以上，例如但不限于50、60、70、80目等。

在本发明的一个实施方案中，药物缓释单元的孔隙率优选为10％或更低，例如9％或更低，8％或更低，7％或更低，6％或更低，更优选的孔隙率为5％或更低，如4％或更低，3％或更低。

本发明还涉及一种用于制备药物缓释单元的方法，包括但不限于溶剂共溶法、流化床法、热熔制粒法等。

在本发明的口腔崩解缓释片的制备中，可以通过各种制备方法使得其中的各自独立的缓释单元的孔隙率达到本文所述的要求(例如上文所述的孔隙率，如10％或更低，更优选5％或更低，3％或更低)。这例如可以通过溶剂共溶法、流化床法、热熔制粒法等实现。

在本发明的一个实施方案中，采用溶剂共溶法制备药物缓释单元，例如包括如下步骤：

i.将计量比的缓释材料和增塑剂溶解于含水有机溶剂(例如乙醇水溶液，如90％乙醇)中，再将活性成分溶解于上述溶液中；

ii.除去所述溶剂，例如可以采用常用的干燥工艺进行(包括但不限于旋转蒸发、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等)；

iii.将干燥后获得的混合物粉碎以制备成缓释单元，例如可以采用行常用的粉碎工艺进行(包括但不限于刀片粉碎、锤式粉碎、辊轴粉碎等)；和

iv.任选地将上述缓释单元使用筛网过筛，制得缓释单元。缓释单元优选的粒径为50目或以上，更优选的粒径为80目或以上。

在本发明的又一个实施方案中，采用流化床法制备药物缓释单元，例如包括如下步骤：

i.将计量比的一部分缓释材料和增塑剂溶解于含水有机溶剂(例如乙醇水溶液，如90％乙醇)中，再将活性成分溶解于上述溶液中；

ii.将剩余部分的缓释材料(粒径控制在100目至80目)，加入流化床中，将上述溶液喷雾至流化床中，优选物料温度维持在40-60℃，进风风量维持在50-200cm³/小时，喷雾完成后继续干燥至干燥失重小于3.0％，制得缓释单元；和

iii.任选地将上述缓释单元使用筛网过筛，制得缓释单元。缓释单元优选的粒径为50目或以上，更优选的粒径为80目或以上。

在本发明的又一个实施方案中，采用热熔制粒法制备药物缓释单元，例如包括如下步骤：

i.将计量比的缓释材料(粒径控制在100目至80目)、增塑剂和活性成分(粒径控制在100目至80目)混合均匀，加入适量的含水有机溶剂(例如乙醇水溶液，如90％乙醇)，制备成混料；

ii.将上述混料进行搅拌剪切，例如可以使用常用的保温搅拌剪切设备进行(包括但不限于夹套高剪切制粒机、热熔挤出机等)，优选维持工艺温度范围40-80℃，开始至结束恒速加入约占固体物料重量比5％的二氯甲烷；

iii.将上述物料雾化干燥(例如可以使用离心雾化干燥机)，优选温度维持在40-60℃，进风风量维持在50-200cm³/小时，干燥至干燥失重小于3.0％，制得缓释单元；和

iv.任选地将上述缓释单元使用筛网过筛，制得缓释单元。缓释单元优选的粒径为50目或以上，更优选的粒径为80目或以上。

在本发明的一个实施方案中，本发明的药物缓释单元的持续释放时间可以为3小时或更长，6小时或更长，9小时或更长，12小时或更长，或者18小时或更长。上述释放时间可以例如在体外，例如于不同pH值(例如1-10、1-8，如1.2-7.0、4.5-6.8，包括但不限于1.2、4.5、6.8、7.0等)的条件下测定。

口腔崩解缓释片及其制备

本发明还涉及一种口腔崩解缓释片，其包含一个或多个各自独立的药物缓释单元以及一种或多种药学上可接受的辅料。

在一优选的实施方案中，口腔崩解缓释片中药物缓释单元与药学上可接受的辅料的重量比可以例如为2:1-1:3，优选2:1-1:2，最优选1:1。

在一实施方案中，所述缓释单元包含活性成分托吡酯或其药学上可接受的盐、缓释材料以及增塑剂。

本发明的口腔崩解缓释片中的多个药物缓释单元可以是各自独立的。在一实施方案中，口腔崩解缓释片中的多个药物缓释单元是相同的。在另一实施方案中，口腔崩解缓释片中的多个药物缓释单元是互相不同的。例如，所述口腔崩解缓释片可以包含通过不同方法制备的多个药物缓释单元和/或不同组分比例的多个药物缓释单元。

在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的辅料可以为选自以下的一种或多种：粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂。

在本发明的又一个实施方案中，填充剂可以为选自以下的一种或多种：淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、赤藓醇、碳酸钙和磷酸氢钙，优选甘露醇、微晶纤维素及硅化微晶纤维素中的一种或多种，例如已知的市售的商标名为

PH-101和

PH-102的微晶纤维素、商标名为Prosolv^TM

的硅化微晶纤维素。

在本发明的又一个实施方案中，粘合剂可以为选自以下的一种或多种：聚乙二醇、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末和明胶。

在本发明的另一个实施方案中，崩解剂可以为选自以下的一种或多种：微晶纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉、海藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶、玉米淀粉和硅酸镁铝，优选交联羧甲基纤维素钠。

在本发明的另一个实施方案中，润滑剂可以为选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、聚乙二醇、苯甲酸钠、蔗糖脂肪酸酯、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯(例如由法国嘉法赛公司市售的商品名为Compritol

的产品)、棕榈酰硬脂酸甘油酯(例如商品名为Precirol^TM的产品)、硬脂酸和氢化植物油，优选聚乙二醇。

在本发明的另一个实施方案中，矫味剂可以为选自以下的一种或多种：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、碳酸钠、碳酸氢钠、糖精钠、蔗糖、山梨醇、环氨酸钠、三氯蔗糖、阿斯巴甜、橙子香精、薄荷醇、草莓香精及巧克力香精，优选三氯蔗糖。

应当理解，上述所列举的药学上可接受的辅料只是阐述性和代表性的。因此，本发明的药物制剂并不限于仅包含本文以上所列举的药学上可接受的辅料。本领域技术人员可根据常规技术对上述辅料进行各种改变、调整或等同替换，均未超出本发明的保护范围。

本发明还涉及一种口腔崩解缓释片的制备方法，其包括但不限于直接压片法。

在本发明的一个实施方案中，采用直接压片法制备本发明的口腔崩解缓释片，所述方法包括将药物缓释单元和一种或多种药学上可接受的辅料(例如粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂及矫味剂中的一种或多种)混合后压片。压片可以例如使用单冲压片机(如上海天凡药机DP-5型)压片。

在本发明的一个实施方案中，本发明的口腔崩解缓释片的持续释放时间为3小时或更长，6小时或更长，9小时或更长，12小时或更长，18小时或更长。上述释放时间可以例如在体外于不同pH值(例如1-10、1-8，如1.2-7.0、4.5-6.8，包括但不限于1.2、4.5、6.8、7.0等)的条件下测定。

在本发明的又一个实施方案中，本发明的口腔崩解缓释片在口中的崩解时间为60秒或更少，例如50秒或更少、40秒或更少、30秒或更少。

制药方法和制药用途

本发明还涉及一种预防和治疗疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象给予有效量的本发明的药物缓释单元或口腔崩解缓释片。

本发明的药物缓释单元或口腔崩解缓释片可用于预防和治疗疾病。

本发明还涉及所述药物缓释单元或口腔崩解缓释片在制备用于预防和治疗疾病的药物中的应用。

在一实施方案中，所述活性成分为托吡酯，并且所述疾病包括各类癫痫发作和双相障碍，所述各类癫痫发作包括单纯部分性发作、复杂部分性发作、原发性全面性发作、继发性全面性发作、全身强直-阵挛性发作以及肌阵挛性癫痫(Lennox-Gastaut)发作。

有益效果

与现有技术相比，本发明药物缓释单元和口腔崩解缓释片的制备工艺简单、可控、适合商业化生产。特别地，本发明的口腔崩解缓释片在维持了快速崩解特性的基础上，同时还具备缓释的效果。

本发明的发明人出人意料的发现，将一定比例的活性成分(如托吡酯)和缓释材料制备成缓释单元后，其可缓释长达3小时。当进一步加入不同比例、不同类型的增塑剂后，本发明的缓释单元的缓释作用进一步增强，可缓释释放6小时或更长，例如9小时或更长，12小时或更长，18小时或更长。

进一步地，本发明的药物缓释单元和口腔崩解缓释片的释放效果不受pH值的影响，例如在不同pH条件下(例如pH 1-8，如1-7，优选1.2-6.8下)均能保持其缓释效果，如持续释放时间为3小时或更长，6小时或更长，9小时或更长，12小时或更长，18小时或更长。这表明在体内的各种环境中，例如在整个胃肠道中，本发明的口腔崩解缓释片能够维持相当的缓释效果。

另一方面，将本发明的缓释单元与一种或多种药学上可接受的辅料(例如通过直接压片的方法)制备成的口腔崩解缓释在口腔中的崩解时间少于60秒，无沙粒感，且在不同溶出条件下均能缓慢释放超过6小时。

又一方面，将本发明的具有不同释放速度的缓释单元以不同的配比与一种或多种药学上可接受的辅料制备成口腔崩解缓释片后，可得到释放时间超过18小时的口腔崩解缓释片。

此外，本发明的口腔崩解缓释片在体内的血药浓度波动降低，服药安全性得到提高；在体内的释放时间超过24小时，每日仅需服用一次，提高了患者服药的顺应性。

本发明的发明人还出人意料地发现，服用本发明的口腔崩解缓释片达到稳态血药浓度后，在以后的每个单日内的服用时间不受限制，可在单日的任何时间服用，进一步大大提高了患者服药的顺应性。

实施例

以下将通过具体实施例来进一步描述本发明的技术方案。应注意，所述实施例仅为示例性，而非对本发明保护范围的限制。本发明还可有其他实施方案，或能够以多种方式实践或进行。除非另有说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。

物理性质的评价测定方法

孔隙率测定：

称取100g药物缓释单元，置于250ml的量筒中，采用Sotax TD-2堆密度测试仪振动量筒至其中的缓释单元的体积维持不变，记录表观体积V₀。称取100g缓释单元，采用金埃谱科技的G-DenPyc 2900真密度仪测试，计算得缓释单元的绝对密度体积V。孔隙率的计算公式为P＝(V₀-V)/V0*100％。

崩解时间测定：

量取10ml的纯化水至25ml的具塞试管中，将1片口腔崩解缓释片投入试管中，盖上塞子，等待30秒后，将试管倒置3次，再等待30秒后，观察试管内片剂是否完全崩解，并将崩解后的混悬液过30目筛，筛网上应基本无残留。

溶出度测定：

溶出样品分析：将溶出度测定试验中获得的溶液用0.45μm滤膜过滤后收集滤液，用适量的乙腈和水(1:1)进一步稀释，并经过涡旋混合后采用示差折光检测器检测。

实施例1药物缓释单元的制备

1、制备：

按照表1-1中的具体组成和用量(重量份，下同)，将缓释材料和/或增塑剂溶解于90％乙醇中，再将原料药托吡酯溶解于上述溶液中。采用真空干燥箱(上海一恒DZF-6050)将90％乙醇除去。将上述干燥后混合物使用粉碎机(QUADRO L1A)粉碎，筛网孔径为40目。使用50目筛将上述粉碎后颗粒过筛，即获得本发明的口腔崩解缓释片的缓释单元(简称缓释单元，如缓释单元1-1、缓释单元1-4等)。

物理混合物：将活性成分托吡酯和缓释材料和/或增塑剂按照表1-1的具体组成和用量，直接混合均匀，即获得相应的物理混合物。例如按照缓释单位1-1的具体组成和用量，通过物理混合均匀，获得的物理混合物即为物理混合物1-1。

表1-1

2、物理化学性质评价

1)缓释单元孔隙率的测定

根据上述方法，测定各缓释单元的孔隙率，结果参看下表1-2。

表1-2缓释单元的孔隙率

由表1-2可见，随着缓释单元中缓释材料和/或增塑剂的增加，缓释单元的孔隙率会降低。当缓释材料的量增加时，缓释单元的孔隙率降低。例如当活性成分与缓释材料的重量比为1:0.1时(缓释单元1-6)，孔隙率为9.8％。而增加缓释材料的量，例如当活性成分与缓释材料的重量比为1:5时(缓释单元1-9)，孔隙率降低至3.0％。而且，EC的效果较好。

特别地，增塑剂也可明显降低缓释单元孔隙率。例如当活性成分与缓释材料的重量比为1:1，且不含增塑剂时(缓释单元1-3)，其孔隙率高达21.3％。而当增塑剂相对于缓释材料的比例由5％(组合物1-10)增加至40％(组合物1-13)时，孔隙率由6.5％降低至2.7％。而且，DEP的效果较好。

2)缓释单元的溶出度测定

根据上述方法，测定各缓释单元在pH6.8的溶出介质中的溶出度，结果参看下表1-3。

表1-3在pH 6.8的溶出介质中的溶出度

由表1-3可知，物理混合物1-1在pH6.8的溶出介质中在0.5小时已溶出完全，溶出度为98.1％。相比之下，本发明的缓释单元中活性成分托吡酯的溶出度明显降低。随着缓释单元中缓释材料的增加，活性成分托吡酯的溶出速度和溶出度明显降低。例如当活性成分与缓释材料的重量比由1:0.1(缓释单元1-6)变为至1:1(缓释单元1-1)时，活性成分在6小时的溶出度由95.7％降至86.2％。当活性成分与缓释材料的重量比变为至1:5(缓释单元1-9)时，活性成分在6小时的溶出度进一步降至15.6％。

此外，随着缓释单元中增塑剂的增加，活性成分托吡酯的溶出速度和溶出度也明显降低。例如当活性成分与缓释材料的重量比为1:1，且不含增塑剂时(缓释单元1-3)，活性成分在3小时的溶出度就达到了98.6％。而增加增塑剂的量，例如当活性成分、缓释材料和增塑剂的重量比为1:1:0.4(缓释单元1-13)时，活性成分在6小时的溶出度降至65.4％。

实施例2口腔崩解缓释片的制备

1、制备：

使用实施例1中制备得到的缓释单元1-1，按照表2-1的具体组成和用量，与一种或多种药学上可接受的辅料混合均匀后，使用单冲压片机(上海天凡药机DP-5型)压片(硬度范围约40-100N)得到本发明的口腔崩解缓释片(例如片剂2-1、片剂2-2等)。

表2-1口腔崩解缓释片外加药用辅料的组成(重量份)

2、物理化学性质评价

根据上述方法，测定各口腔崩解缓释片在纯化水中的崩解时间，结果参见下表2-2。

表2-2口腔崩解缓释片在纯化水中的崩解时间

由表2-2可以看出，各口腔崩解缓释片均可在60秒内崩解完全，30目筛过筛后基本无颗粒残留。从崩解状态和过筛状态综合分析，采用复合填充剂的片剂2-3的效果更优。

实施例3缓释单元的制备

1、制备：

使用实施例1的缓释单元1-1和1-8的处方采用流化床工艺制备缓释单元：将处方量50％的EC、DEP溶解于90％乙醇中，再将原料药托吡酯溶解于上述溶液中。将剩余50％的EC(粒径控制在100目至80目)，加入流化床(Glatt GPCG2)中，采用侧喷包衣将上述溶液喷雾至流化床中，物料温度为40-60℃，进风风量维持在50-100cm³/小时，喷雾完成后继续干燥至干燥失重小于3.0％，制得缓释单元。将上述缓释单元使用50目筛网过筛，制得合格的缓释单元(为方便，相应地分别称为缓释单元3-1和缓释单元3-8)。

2、物理化学性质评价

溶出度：缓释单元3-1和缓释单元3-8在纯化水、pH1.2、pH4.5、pH6.8的溶出介质中的溶出度测定结果见下表3-1。

表3-1在不同溶出介质中的溶出度

由表3-1可知，药物释放效果不受pH值的影响。而且缓释单元3-8在不同pH条件下的持续释放时间均超过6小时。这表明在体内的各种环境中，例如在整个胃肠道中，本发明的缓释单元都能够维持相当的释放速度。

实施例4口腔崩解缓释片的制备

1、制备：

分别使用实施例1中缓释单元1-6及1-9的处方制备缓释单元：将按照处方比的EC(粒径控制在100目至80目)、DEP和原料药托吡酯(粒径控制在100目至80目)混合均匀，加入5重量％的90％乙醇，制备成制粒前的混料。将上述混料加入至热熔挤出机(SteerOmicron12)中，维持工艺温度为50-70℃，工艺过程中从开始至结束恒速加入约占固体物料5重量％的二氯甲烷，出料至离心雾化干燥机(倍成LPG-5)中。将上述物料在离心雾化干燥机雾化干燥，离心盘转速为3500rpm，干燥温度维持在40-60℃，进风风量维持在50-100cm³/小时，干燥至干燥失重小于3.0％，制得缓释单元。将上述缓释单元使用80目筛网过筛，制得合格的缓释单元。按照表4-1中口腔崩解缓释片外加药用辅料的处方，制备成口腔崩解缓释片(简称片剂4-1、片剂4-2及片剂4-3)。

表4-1口腔崩解缓释片外加药用辅料的组成(重量份)

2、物理化学性质评价

崩解时间：在纯化水中，口腔崩解缓释片在45秒左右崩解完全，且基本无颗粒残留在30目筛网上。

溶出度：各口腔崩解缓释片在pH6.8中的溶出介质中的溶出度结果参看下表4-2。

表4-2在pH 6.8的溶出介质中的溶出度

由表4-2可知，采用不同释放速度的缓释单元以不同的配比与外加药用辅料制备成口腔崩解缓释片后，可得到出不同释放速度的口腔崩解缓释片。例如，可得到缓释时间超过18小时的口腔崩解缓释片，从而获得更适合于临床用药需求的释放速度。

实施例5口腔崩解缓释片的药代动力学研究

1.试验制剂

受试制剂T：根据实施例4中片剂4-1的处方和工艺制备的托吡酯口腔崩解缓释片，规格为100mg，一天一次。

参比制剂R：西安杨森公司上市的托吡酯片(

50mg)，一天两次。

2.试验方法

1)单次给药试验

采用开放、随机、双周期、双交叉自身对照试验设计方法(清洗期为3周)，将入选的10名健康男性受试者随机分为2组，每组5人。分组方案如下表所示：

表5-1分组

受试者于试验日前进入I期临床试验病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食过夜(至少10h，不禁水)。受试者次日早上8点左右空腹口服100mg托吡酯口腔崩解缓释片，10分钟后喝200ml水。或者，受试者分别于次日早上8点左右和晚上8点左右空腹口服50mg

同时分别给予200ml水送服。服药后2h内不得饮水，4h后进统一午餐。

在给药前5min以及给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、20.0及24.0h于受试者肘静脉采集血样约4ml置于涂有肝素的试管中，取样后从试管中取2ml置于10ml离心管中，置于-20℃冰箱中保存，备用。

采用LC-MS/MS方法，测定各血浆样品中的托吡酯浓度。经药代动力学统计软件DAS2.0计算，进行生物统计分析。试验结果参见表5-2和图1。

表5-2托吡酯第一天主要药代动力学参数

由表5-2可见，托吡酯口腔崩解缓释片的最大血药浓度C_max较

稍有降低，整体血药浓度的曲线波动较

更平稳。血药浓度曲线下面积AUC_0-24h较

稍高。

2)多次给药试验

采用多剂量、随机、双周期、双交叉自身对照试验设计方法(清洗期为3周)，将入选的10名健康男性受试者随机分为2组，每组5人。分组方案如下表5-3所示：

表5-3给药分组

受试者于试验日前进入I期临床试验病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食过夜(至少10h，不禁水)。受试者次日早上8点左右空腹口服100mg托吡酯口腔崩解缓释片，10分钟后喝200ml水。或者，受试者分别于次日早上8点左右和晚上8点左右空腹口服50mg

同时分别给予200ml水送服。服药后2h内不得饮水，4h后进统一午餐。整个研究过程中

一天两次正常给药。托吡酯口腔崩解缓释片均在第2天、第3天、第4天早上8点给药，给药至第5天时，早上8点不再给药，而延迟至第5天晚上24点给药，然后第6天早上8点给药。整个给药过程中饮食控制维持上述方案。

第一天在给药前5min以及给药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、20.0及24.0h于受试者肘静脉采集血样约4ml置于涂有肝素的试管中，后续天数中每隔4小时取血样。取样后从试管中取2ml置于10ml离心管中，置于-20℃冰箱中保存，备用。

采用LC-MS/MS方法，测定各血浆样品中的托吡酯浓度。经药代动力学统计软件DAS2.0计算，进行生物统计分析。试验的结果参见表5-4和图2。

表5-4托吡酯主要药代动力学参数

由表5-4可见，在多剂量给药过程中，托吡酯口腔崩解缓释片的最大血药浓度C_max约为

的1.04倍，而C_min则约为

的1.07倍，两者类似。而对于AUC_96-168h，托吡酯口腔崩解缓释片为

的1.09倍，两者同样类似。且在上述给药过程中，托吡酯口腔崩解缓释片在两天之间的给药间隔为8和16小时，而血药浓度的波动仍在上述范围，非常稳定。

虽然本发明已阐述并描述了典型的实施方案，但本发明并不限于所述细节。由于各种可能的修改和替换没有背离本发明的精神，本领域技术人员可使用常规试验能够想到的本发明的变型和等同物，因此所有这些变型和等同物都落入由以下权利要求书所定义的本发明的精神和范围内。

Claims (14)

1.一种药物缓释单元，其特征在于

所述药物缓释单元包含活性成分、缓释材料和增塑剂，

其中

所述活性成分为托吡酯或其药学上可接受的盐，

所述活性成分与所述缓释材料的重量比为1:0.5-1:5，

所述缓释单元的孔隙率为4％或更低，

所述缓释材料为选自以下的一种或多种：乙基纤维素、聚醋酸乙烯聚维酮混合物和山嵛酸甘油酯，

所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，并且

基于所述缓释单元中的缓释材料的重量，所述增塑剂以10-40重量％的量存在。

2.根据权利要求1所述的药物缓释单元，其特征在于

所述缓释材料为乙基纤维素。

3.根据权利要求1或2所述的药物缓释单元，其特征在于

所述活性成分与所述缓释材料的重量比为1:1-1:3。

4.根据权利要求1或2所述的药物缓释单元，其特征在于

基于所述缓释单元中的缓释材料的重量，所述增塑剂以20-30重量％的量存在。

5.根据权利要求1或2所述的药物缓释单元，其特征在于

所述缓释单元的孔隙率为3％或更低。

6.根据权利要求1或2所述的药物缓释单元，其特征在于

所述缓释单元的粒径为50目或以上。

7.根据权利要求6所述的药物缓释单元，其特征在于

所述缓释单元的粒径为80目或以上。

8.一种口腔崩解缓释片，其特征在于

所述口腔崩解缓释片包含一个或多个各自独立的根据权利要求1-7中任一项所述的药物缓释单元以及一种或多种药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求8所述的口腔崩解缓释片，其特征在于

所述口腔崩解缓释片在口中的崩解时间为60秒或更少。

10.根据权利要求9所述的口腔崩解缓释片，其特征在于

所述口腔崩解缓释片在口中的崩解时间为50秒或更少。

11.根据权利要求9所述的口腔崩解缓释片，其特征在于

所述口腔崩解缓释片在口中的崩解时间为40秒或更少。

12.根据权利要求9所述的口腔崩解缓释片，其特征在于

所述口腔崩解缓释片在口中的崩解时间为30秒或更少。

13.一种制备根据权利要求8-12中任一项所述的口腔崩解缓释片的方法，其特征在于

所述制备方法包括将所述药物缓释单元与一种或多种药学上可接受的辅料混合后直接压片。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于

所述缓释单元通过溶剂共溶法、流化床法或热熔制粒法制备。

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