CN108721227A - 流化床制粒制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的方法 - Google Patents

流化床制粒制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种流化床制粒制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的方法，以左旋羟氧吡醋胺、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及无水乙醇在进风温度为l15℃～160℃，出风温度62～95℃的条件下喷雾干燥制得的左旋羟氧吡醋胺固体分散体为活性成分，辅以填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等辅料，经流化床制粒压片制得。本发明通过进风温度、进风速度等一系列参数的控制，有效的解决了流化床制粒过程中物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋以及制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀的技术问题，制备的流化床颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

Description

流化床制粒制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的方法
技术领域
本发明涉及左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂，具体涉及一种用流化床制粒制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的方法。
背景技术
羟氧吡醋胺(CAS No.：62613-82-5)，是由意大利史比克切姆公司开发的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，具有吡唑烷酮类结构，是一种γ-氨基丁酸(GABA)的环状衍生物。临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。羟氧吡醋胺可以通过血脑屏障,主要分布在中隔区、海马、皮层和纹状体,作用于门冬氨酸(NMDA)受体,通过对胆碱能系统的激动作用,激动蛋白激酶C(PKC),改善脑组织能量代谢等发挥作用,对改善痴呆患者的记忆力、定向力、抽象概括力等大脑的认知和行为活动有益,还可促进大脑皮层联络纤维突触的可塑性,调动未受损脑组织重组及功能重建,恢复神经功能,提高患者生活质量。研究表明，羟氧吡醋胺左旋体在老年性痴呆方面的药效优于右旋体或混选体。左旋羟氧吡醋胺结构如下：
尽管左旋羟氧吡醋胺疗效好，安全性高，但其药物制剂尚处于研发阶段。关于左旋羟氧吡醋胺制剂研究，主要集中于注射剂(包含冻干粉针剂)与口服制剂两方面。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。因而，处于用药安全性考虑，优先选择口服制剂(如胶囊剂、片剂)。同时口服制剂(胶囊剂或片剂)也存在很明显的弊端：一方面，无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；另一方面，服用左旋羟氧吡醋胺的患者中很大比例为儿童或老人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用左旋羟氧吡醋胺胶囊剂、普通片剂十分不便。
口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点。经查，王立江等人在中国专利CN101766595A公开了一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片，以左旋羟氧吡醋胺、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得。在重复该专利时发现，由于左旋羟氧吡醋胺水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，而且可压性较差，不利于制剂生产。同时，制备的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片，药物主要在胃中溶出，随着胃中药物滞留时间的延长，药物被胃酸分解的量逐渐增加，从而导致肠道有效吸收药物量降低，造成药理学效应不稳定，还增加了用药安全性风险。因而，开发新的制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂技术十分必要。
发明内容
为了解决现有技术中的缺点，本发明的目的在于提供一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的制备方法，以左旋羟氧吡醋胺固体分散体为活性成分，与辅料经流化床制粒压片制得的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂，可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。
本发明的目的是这样实现的：
一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的制备方法，由左旋羟氧吡醋胺固体分散体与药用辅料经流化床制粒压片制得，其特征在于：所述左旋羟氧吡醋胺固体分散体由左旋羟氧吡醋胺、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及适量无水乙醇在进风温度为l15℃～160℃，出风温度62～95℃的条件下喷雾干燥制得。
优选的，本发明左旋羟氧吡醋胺固体分散体由1份左旋羟氧吡醋胺与2-10份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥制得；所述的喷雾干燥的进风温度为l25℃～155℃，出风温度66～88℃。
本发明流化床制粒、喷雾干燥等概念为本领域普通技术人员所熟知的技术；本领域普通技术人员可参考药用流化床制粒机JB/T20014-2011以及高等教育出版社潘卫三主编2006版《工业药剂学》实施本发明。本发明所用原料及设备均为市售产品。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
本发明左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂，含左旋羟氧吡醋胺固体分散体、崩解剂、粘合剂、矫味剂，必要的时候还含有适量填充剂或/和润滑剂。优选的，本发明口腔崩解制剂含左旋羟氧吡醋胺固体分散体50～90％，填充剂0～20％，崩解剂5～20％，粘合剂1～10％，矫味剂1～3％，润滑剂0～5％，以质量百分比计。
本发明所述的粘合剂为本领域常规的粘合剂，所述粘合剂较佳的为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合。本发明所述崩解剂较佳的为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。本发明所述矫味剂较佳的为阿斯巴甜、三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。
本发明所述的填充剂为本领域常规的填充剂，所述的填充剂较佳地为微晶纤维素(MCC)、淀粉(Starch)、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和交联聚维酮(PVPP)中的一种或多种。本发明所述润滑剂较佳的为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
本发明采用流化床制粒压片法，研究中发现，采用流化床一步制粒压片法制备左旋羟氧吡醋胺固体口腔崩解制剂也同样存在缺陷，工艺控制不好会使物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋，同时还可能造成制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。
优选的，本发明流化床制粒为将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为32～60℃，进风速率为850～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1050～1450m3/小时，进风温度为50～105℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟。
发明人还发现，在流化床制粒为喷液之前，干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上，这些黏住的物料不能参与制粒，导致颗粒的均匀性和收率收到影响。
更优选的，本发明流化床制粒为将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为40～55℃，进风速率为920～1180m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1250～1400m3/小时，进风温度为65～102℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为4％-18％的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液，以质量体积百分含量g/mL计。
为了尽可能的减少片重差异，本发明压片工艺为：将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速10～35r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
具体的，本发明左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的制备方法，包括左旋羟氧吡醋胺固体分散体的制备、物料过筛、流化床制粒和压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
(1)、固体分散体的制备
1份左旋羟氧吡醋胺与2-10份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l25℃～155℃，出风温度66～88℃；将干燥后的左旋羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛
将粉碎后的左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，按照左旋羟氧吡醋胺固体分散体50～90％，填充剂0～20％，崩解剂5～20％，粘合剂1～10％，矫味剂1～3％，润滑剂0～5％进行称量备用，以质量百分比计；
(3)、流化床制粒
将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为40～55℃，进风速率为920～1180m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1250～1400m3/小时，进风温度为65～102℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为4％-18％的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(4)、压片
将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
有益效果：
本发明提供了一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的制备方法，以特定方法制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体为活性成分，辅以填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等辅料，经流化床制粒压片制得。本发明以左旋羟氧吡醋胺固体分散体为活性成分制备口腔崩解制剂，与单纯使用左旋羟氧吡醋胺混选体原料药为活性成分制备口腔崩解制剂相比，大幅度降低了胃中药物溶出速度与溶出率，减少了药物用量，降低了毒副作用，提高了用药安全性；同时，本发明以左旋羟氧吡醋胺固体分散体为活性成分，经流化床制粒的颗粒流动性更好，更利于制剂学工艺需要。本发明通过流化床制粒法制备左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片，通过进风温度、进风速度等一系列参数的控制，有效的解决了流化床制粒过程中物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋以及制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀的技术问题，制备的流化床颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小。本发明通过一些列参数的协同作用，解决了干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上而影响颗粒的均匀性和收率的问题，同时颗粒流动性良好，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，保证了流化床制粒的顺利进行。本发明制备的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂，稳定性好，样品口感较好，保质期长。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
取12份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份左旋羟氧吡醋胺化学原料药(重庆东泽医药科技有限公司，纯度99.5％)和6份羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(广州市硕恒生物科技有限公司)，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机(山东新马制药装备有限公司)中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l45℃℃，出风温度80℃；将干燥后的左旋羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
参照实施例1，以表1参数运行实施例2-5，制备左旋羟氧吡醋胺固体分散体。表1中左旋羟氧吡醋胺用量均为1份。
表1 实施例2-5的处方与工艺参数
实施例6
本发明含左旋羟氧吡醋胺固体分散体在胃液中和肠液中的释放情况。
①模拟胃液
量取0.1mol/L盐酸溶液900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例1-5中左旋羟氧吡醋胺固体分散体样品6份，投入转篮中，开动机器以转速为100rpm运转，分别于以10min、30min、60min、90min、120min取样，经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算左旋羟氧吡醋胺溶出百分数。左旋羟氧吡醋胺固体分散体在模拟胃液中的释药情况见下表2。
表2 实施例1-5制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体在胃液中的释放情况
。从模拟胃液释药情况来看，10min以内释药量超过3％，30min-120min释药速度逐渐减小，120min总释药量不超过5％。可见本发明制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体在模拟胃液中释放量少。
②模拟肠液
量取磷酸缓冲液(pH＝6.8)900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例1-5中左旋羟氧吡醋胺固体分散体样品6份，投入转篮中，开动机器继续运转60min，并分别于以5min、10min、15min、30min、45min、45min、60min取样，立即经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算左旋羟氧吡醋胺溶出百分数。左旋羟氧吡醋胺固体分散体在模拟肠液中的释药情况见下表3。
表3 实施例1-5制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体在肠液中的释放情况
5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例1 12.31％ 34.02％ 65.42％ 85.13％ 90.11％ 92.15％
实施例2 11.45％ 30.02％ 61.88％ 85.05％ 89.65％ 92.64％
实施例3 11.45％ 30.22％ 62.36％ 80.85％ 87.14％ 91.72％
实施例4 12.03％ 32.11％ 65.08％ 82.64％ 89.12％ 91.28％
实施例5 12.61％ 32.90％ 65.35％ 82.60％ 88.37％ 90.96％
。从模拟肠液释药情况来看，15min以内释药量超过60％，30min释药量超过80％，60min释药量超过90％。可见本发明制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体在模拟肠液中迅速释放。
实施例7
处方：实施例1制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体75g，药用碳酸钙7g，羧甲基淀粉钠8g，聚乙烯吡咯烷酮8g，木糖醇1g，硬脂酸镁1g。制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、药用碳酸钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为45℃，进风速率为995m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1325m3/小时，进风温度为88℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为20mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为14％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)压片
将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35N，充填深度为15mm。
实施例8
处方：实施例1制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体55g，甘露醇10g，微晶纤维素5g，低取代羟丙基纤维素22g，羧甲基纤维素钠6g，阿斯巴甜1g，微粉硅胶1g。
制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为46℃，进风速率为1020m3/小时；升高进风温度，采用侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1300m3/小时，进风温度为75℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为28mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为8％的羧甲基纤维素钠乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)压片
将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为32N，充填深度为17mm。
实施例9
处方：实施例1制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体72g，山梨醇3g，羧甲基淀粉钠5g，低取代羟丙基纤维素8g，聚乙烯吡咯烷酮10g，木糖醇1g，滑石粉1g。
制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、山梨醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、滑石粉分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为55℃，进风速率为1180m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1400m3/小时，进风温度为102℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为18％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)压片:将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40N，充填深度为10mm。
实施例10
处方：实施例2制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体60g，山梨醇5g，微晶纤维素8g，交联羧甲基纤维素钠12g，聚乙烯吡咯烷酮10g，三氯蔗糖2g，硬脂酸镁3g。
制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、山梨醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为48℃，进风速率为1000m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1280m3/小时，进风温度为85℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为20mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为15％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)压片:将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速22r/min，填充压力为35N，充填深度为15mm。
实施例11
处方：实施例3制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体52g，微晶纤维素15g，羧甲基淀粉钠12g，低取代羟丙基纤维素8g，羧甲基纤维素钠6g，木糖醇2g，硬脂酸镁5g。
制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为40℃，进风速率为920m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1250m3/小时，进风温度为65℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为30mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为7％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)压片:将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为35N，充填深度为18mm。
实施例12
处方：实施例4制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体88g，低取代羟丙基纤维素5g，聚乙烯吡咯烷酮5g，木糖醇1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺胺固体分散、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为32℃，进风速率为850m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1050m3/小时，进风温度为50℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为30mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为15％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)压片:将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15r/min，填充压力为30N，充填深度为10mm。
实施例13
处方：实施例5制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体80g，微晶纤维素5g，低取代羟丙基纤维素7g，聚乙烯吡咯烷酮4g，三氯蔗糖1g，微粉硅胶3g。制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为60℃，进风速率为1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1450m3/小时，进风温度为109℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为20％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)压片:将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40N，充填深度为20mm。
对比例1
处方：左旋羟氧吡醋胺化学原料药75g，药用碳酸钙7g，羧甲基淀粉钠8g，聚乙烯吡咯烷酮8g，木糖醇1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺化学原料药、药用碳酸钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将左旋羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为45℃，进风速率为995m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1325m3/小时，进风温度为88℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为20mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为14％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)压片
将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35N，充填深度为15mm。
对比例2
处方：实施例1制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体75g，药用碳酸钙7g，羧甲基淀粉钠8g，聚乙烯吡咯烷酮8g，木糖醇1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、药用碳酸钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为82℃，进风速率为1430m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为980m3/小时，进风温度为53℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为20mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为40％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)压片
将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35N，充填深度为15mm。
(三)本发明含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的质量评价
实施例14
考察本发明含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂成粒性与可压性、崩解时间、口感、溶出情况等
实验1：成粒性及可压性检查
使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h平均，即h平均＝(h1+h2+h3)/3，计算arctan(h平均/r)，若arctan(h平均/r)＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在35-50N范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。
实验2：崩解时限检查
取2mL水(37℃)置于5mL试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。
实验3：口感检查
选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等。
实验4：溶出行为检查
使用实施例6中的模拟胃液和模拟肠液为筛选介质。具体测评结果见下表4。
表4 羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的性能测定结果
实施例7-13制备的流化床颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，片重差异小，制得的口腔崩解片硬度在30-40N，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限30-35S，口感较好，无砂砾感，左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在模拟胃液中2小时释放量小于5％，在模拟肠液中30min释放量超过80％。对比实施例1使用左旋羟氧吡醋胺(未固体分散体化)为活性成分，制备的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在胃中大量溶出，大大影响药物在肠道中的吸收，从而降低药理学活性。在采用流化床制备口腔崩解片的过程中发现，不同的工艺会引起很大的差别，如进风温度与进风风量及粘合剂控制不好，会导致颗粒脆性大，松密度和流动性小，部分颗粒外干内湿，颜色较深(对比例2)。将上述实施例7-13制备的左旋羟氧吡醋胺口腔崩解片，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定。

Claims (10)

1.一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的制备方法，由左旋羟氧吡醋胺固体分散体与药用辅料经流化床制粒压片制得，其特征在于：所述左旋羟氧吡醋胺固体分散体由左旋羟氧吡醋胺、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及适量无水乙醇在进风温度为l15℃～160℃，出风温度62～95℃的条件下喷雾干燥制得。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述左旋羟氧吡醋胺固体分散体由1份左旋羟氧吡醋胺与2-10份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥制得；所述的喷雾干燥的进风温度为l25℃～155℃，出风温度66～88℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂含左旋羟氧吡醋胺固体分散体50～90%，填充剂0～20%，崩解剂5～20%，粘合剂1～10%，矫味剂1～3%，润滑剂0～5%，以质量百分比计。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述粘合剂为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述矫味剂为阿斯巴甜、三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素（MCC）、淀粉（Starch）、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和交联聚维酮（PVPP）中的一种或多种；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述流化床制粒为将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为32～60℃，进风速率为850～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1050～1450m3/小时，进风温度为50～105℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟。
7.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述流化床制粒为将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为40～55℃，进风速率为920～1180m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1250～1400m3/小时，进风温度为65～102℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液是浓度为4%-18%的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述流化床制粒为将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为40～55℃，进风速率为920～1180m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1250～1400m3/小时，进风温度为65～102℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液浓度为4%-18%的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述压片工艺为将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速10～35r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
10.一种左旋羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的制备方法，包括左旋羟氧吡醋胺固体分散体的制备、物料过筛、流化床制粒和压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
（1）、固体分散体的制备
1份左旋羟氧吡醋胺与2-10份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l25℃～155℃，出风温度66～88℃；将干燥后的左旋羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得；
（2）、物料过筛
将粉碎后的左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，按照左旋羟氧吡醋胺固体分散体50～90%，填充剂0～20%，崩解剂5～20%，粘合剂1～10%，矫味剂1～3%，润滑剂0～5%进行称量备用，以质量百分比计；
（3）、流化床制粒
将左旋羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为40～55℃，进风速率为920～1180m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，其中进风速率为1250～1400m3/小时，进风温度为65～102℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液浓度为4%-18%的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
（4）、压片
将流化床制备的左旋羟氧吡醋胺固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
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