CN108721230A - 右旋奥拉西坦药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种右旋奥拉西坦药物组合物,使用右旋奥拉西坦固体分散体为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经流化床制粒压片制备的口腔崩解制剂。本发明制备的右旋奥拉西坦固体分散体分散效果好，在模拟胃液中释放量少，而在模拟肠液中迅速释放大量释放，从而增加了右旋奥拉西坦的吸收，保证了药物疗效。本发明稳定性研究样品口感较好，保质期长。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

Description

右旋奥拉西坦药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及右旋奥拉西坦药物组合物，具体涉及一种右旋奥拉西坦药物组合物及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(CAS No.：62613-82-5)，是由意大利史比克切姆公司于1974年合成抗缺氧类促智药，临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。奥拉西坦有一个手性中心，可拆分为右旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦。研究表明，左旋奥拉西坦在增强记忆，提高学习能力，改善患者的认知功能障碍以及痴呆等疾病的治疗方面效果明显优于奥拉西坦混选体或右旋奥拉西坦。最新研究表明，右旋奥拉西坦(CAS No.：68252-28-8)虽然在增强记忆，提高学习能力，改善患者的认知功能障碍以及痴呆等疾病的治疗方面疗效较差，但其在癫痫，尤其是癫痫急性发作方面具有很好的活性，有进一步开发成抗癫痫药物的可能。
目前右旋奥拉西坦制剂还处于研发阶段，中国专利CN101766596A公开了一种右旋奥拉西坦口腔崩解片，以右旋奥拉西坦、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得。在重复该专利时发现，制备的右旋奥拉西坦口腔崩解片药理效应不稳定，大量右旋奥拉西坦在胃中溶出，随着胃中滞留时间的延长而被胃酸大量分解，难以被肠道有效吸收，从而大大降低右旋奥拉西坦口腔崩解片的药理学活性，同时还增加了安全性风险。同时发明人还发现，由于右旋奥拉西坦水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，而且可压性较差，不利于制剂生产。因而，开发新的制备右旋奥拉西坦口腔崩解片的制剂技术十分必要。
发明内容
为了解决现有技术中的缺点，本发明的目的在于提供一种右旋奥拉西坦药物组合物，该药物组合物为口腔崩解制剂，以右旋奥拉西坦固体分散体为活性成分，制备的口腔崩解制剂在胃中溶出缓慢，在肠中快速溶出，有效的保证了药物制剂的药理学效应，增加了用药安全性。
本发明的目的是这样实现的：
一种右旋奥拉西坦口腔崩解制剂，包括右旋奥拉西坦固体分散体45～88％，填充剂0～20％，崩解剂5～24％，粘合剂3～12％，矫味剂0.5～2％，润滑剂0～5％，以质量百分比计。
本发明右旋奥拉西坦固体分散体由1份右旋奥拉西坦化学原料药与2-9份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯均匀溶解于8-28份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥即得；所述的喷雾干燥的进风温度为l25℃～165℃，出风温度75～90℃。
本发明中，填充剂选自药用碳酸钙、可压性淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种混合；崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合；粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、阿斯巴甜、香精中的一种或几种混合；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或几种混合。
为了缩短右旋奥拉西坦口腔崩解制剂的崩解时限，本发明填充剂优选可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组成；崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或二者的混合物。
为了兼顾本发明口腔崩解制剂的崩解时限与口感，本发明填充剂为可压性淀粉和甘露醇混合物，其中可压性淀粉：甘露醇的重量比＝1:1～2；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为1～3:1。
或者
本发明填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素：甘露醇的重量比＝1:2～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:2～3。
根据本发明的第二方面，本发明的目的在于提供上述右旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法。为了有效地保证口腔崩解制剂的质量，同时保持相对较低的成本，本发明选用流化床制粒法。本领域普通技术人员可参考药用流化床制粒机JB/T20014-2011以及高等教育出版社潘卫三主编2006版《工业药剂学》。研究中发现，采用流化床一步制粒法制备右旋奥拉西坦口腔崩解制剂也同样存在缺陷，工艺控制不好会使物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋，同时还可能造成制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。
本发明右旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、流化床制粒和压片步骤，其特征在于：所述流化床制粒为将右旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得右旋奥拉西坦颗粒；其中流化床的雾化压力为1.5～3.0bar，流化床的喷液速度为5～15g/min，流化床制粒时的进风温度为30～75℃；流化床制粒时的进风风量为30～80m3/h。
发明人还发现，在流化床制粒为喷液之前，干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上，这些黏住的物料不能参与制粒，导致颗粒的均匀性和收率收到影响。
优选的，上述流化床制粒中，流化床的雾化压力为1.8～2.5bar，流化床的喷液速度为8～12g/min，流化床制粒时的进风温度为40～62℃；流化床制粒时的进风风量为35～68m3/h；所述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为45～72℃，干燥时的进风风量为28～55m3/h，干燥的时间为32～68min。
进一步优选的，上述干燥在流化床中进行，其中干燥时的进风温度为48～68℃，干燥时的进风风量为35～52m3/h，干燥的时间为40～65min。
本发明压片为将流化床制备的右旋奥拉西坦颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
具体的说，一种右旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、流化床制粒和压片步骤，其特征在于：所述固体分散体的制备为1份右旋奥拉西坦化学原料药与2-9份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯均匀溶解于8-28份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l25℃～165℃，出风温度75～90℃，将干燥后的右旋奥拉西坦固体分散体粉碎，即得；所述物料过筛为将粉碎后的右旋奥拉西坦固体分散体以及填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；所述流化床制粒为将右旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得右旋奥拉西坦颗粒；其中流化床的雾化压力为1.8～2.5bar，流化床的喷液速度为8～12g/min，流化床制粒时的进风温度为40～62℃；流化床制粒时的进风风量为35～68m3/h；所述干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为48～68℃，干燥时的进风风量为35～52m3/h，干燥的时间为40～65min；所述粘合剂为5％-18％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；所述压片为将流化床制备的右旋奥拉西坦颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
有益效果：
本发明提供了一种右旋奥拉西坦口腔崩解制剂,使用右旋奥拉西坦固体分散体为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经流化床制粒压片制备的口腔崩解制剂，可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。本发明制备的右旋奥拉西坦固体分散体分散效果好，在模拟胃液中释放量少，而在模拟肠液中迅速释放大量释放，从而增加了右旋奥拉西坦的吸收，保证了药物疗效。本发明通过流化床制粒法制备含右旋奥拉西坦固体分散体的口腔崩解制剂，通过进风温度、进风速度等一系列参数的控制，有效的解决了流化床制粒过程中物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋以及制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀的技术问题，制备的流化床颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小。通过进一步的参数控制，解决了干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上而影响颗粒的均匀性和收率的问题，同时颗粒流动性良好，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，保证了流化床制粒的顺利进行。本发明含右旋奥拉西坦固体分散体的口腔崩解制剂在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好，保质期长。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
实施例1
取17份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份右旋奥拉西坦化学原料药
(重庆东泽医药科技有限公司提供，纯度99.5％)和6份羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(广州市硕恒生物科技有限公司)，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机(山东新马制药装备有限公司)中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l48℃～150℃，出风温度78～80℃；将干燥后的右旋奥拉西坦固体分散体粉碎，即得。
参照实施例1的制备方法，按照下表1的参数运行实施例2-5，制备右旋奥拉西坦固体分散体。所用右旋奥拉西坦化学原料药均为1份。
表1右旋奥拉西坦固体分散体的制备
实施例6
处方：实施例1制备的右旋奥拉西坦固体分散体54g，可压性淀粉10g，甘露醇10g，羧甲基淀粉钠8g，低取代羟丙基纤维素8g，聚乙烯吡咯烷酮8g，阿斯巴甜1g，微粉硅胶1g。
制备方法：
(1)配料：将右旋奥拉西坦固体分散体、可压性淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将右旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得右旋奥拉西坦颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为2.0bar，流化床的喷液速度为11g/min，流化床制粒时的进风温度为45℃；流化床制粒时的进风风量为52m3/h；粘合剂为浓度为15％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为62℃，干燥时的进风风量为38m3/h，干燥的时间为45min；
(4)压片：将流化床制备的右旋奥拉西坦颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35N，充填深度为15mm。
实施例7
处方：实施例1制备的右旋奥拉西坦固体分散体65g，甘露醇9g，微晶纤维素3g，交联羧甲基纤维素钠5g，低取代羟丙基纤维素10g，羧甲基纤维素钠6g，木糖醇1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将右旋奥拉西坦固体分散体、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将右旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得右旋奥拉西坦颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为1.8bar，流化床的喷液速度为8g/min，流化床制粒时的进风温度为40℃；流化床制粒时的进风风量为35m3/h；粘合剂是浓度为10％的羧甲基纤维素钠乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为48℃，干燥时的进风风量为35m3/h，干燥的时间为65min；
(4)压片：将流化床制备的右旋奥拉西坦颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15r/min，填充压力为30N，充填深度为10mm。
实施例8
处方：实施例1制备的右旋奥拉西坦固体分散体73g，可压性淀粉3g，甘露醇6g，交联羧甲基纤维素钠6g，低取代羟丙基纤维素2g，聚乙烯吡咯烷酮8g，阿斯巴甜1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将右旋奥拉西坦固体分散体、可压性淀粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将右旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得右旋奥拉西坦颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为2.5bar，流化床的喷液速度为12g/min，流化床制粒时的进风温度为62℃；流化床制粒时的进风风量为68m3/h；粘合剂是浓度为18％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为68℃，干燥时的进风风量为52m3/h，干燥的时间为40min；
(4)压片：将流化床制备的右旋奥拉西坦颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40N，充填深度为20mm。
实施例9
处方：实施例1制备的右旋奥拉西坦固体分散体58g，可压性淀粉8g，甘露醇8g，羧甲基淀粉钠7g，低取代羟丙基纤维素7g，聚乙烯吡咯烷酮10g，阿斯巴甜1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将右旋奥拉西坦固体分散体、可压性淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将右旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得右旋奥拉西坦颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为1.5bar，流化床的喷液速度为5g/min，流化床制粒时的进风温度为30℃；流化床制粒时的进风风量为30m3/h；粘合剂是浓度为15％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为45℃，干燥时的进风风量为28m3/h，干燥的时间为68min；
(4)压片：将流化床制备的右旋奥拉西坦颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35N，充填深度为15mm。
实施例10
处方：实施例1制备的右旋奥拉西坦固体分散体60g，甘露醇12g，微晶纤维素5g，交联羧甲基纤维素钠5g，低取代羟丙基纤维素10g，羧甲基纤维素钠6g，三氯蔗糖1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将右旋奥拉西坦固体分散体、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将右旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得右旋奥拉西坦颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为3.0bar，流化床的喷液速度为15g/min，流化床制粒时的进风温度为72℃；流化床制粒时的进风风量为80m3/h；粘合剂是浓度为5％的羧甲基纤维素钠乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为72℃，干燥时的进风风量为55m3/h，干燥的时间为32min；
(4)压片：将流化床制备的右旋奥拉西坦颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15r/min，填充压力为30N，充填深度为10mm。
对比例1
处方：实施例1制备的右旋奥拉西坦固体分散体60g，甘露醇12g，微晶纤维素5g，交联羧甲基纤维素钠5g，低取代羟丙基纤维素10g，羧甲基纤维素钠6g，三氯蔗糖1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将右旋奥拉西坦固体分散体、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将右旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得右旋奥拉西坦颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为5.0bar，流化床的喷液速度为25g/min，流化床制粒时的进风温度为55℃；流化床制粒时的进风风量为60m3/h；粘合剂是浓度为50％的羧甲基纤维素钠乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为80℃，干燥时的进风风量为65m3/h，干燥的时间为50min；
(4)压片：将流化床制备的右旋奥拉西坦颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15r/min，填充压力为30N，充填深度为10mm。
参照实施例6的制备方法，按照下表2的参数运行实施例11-16及对比例2，制备含右旋奥拉西坦口腔崩解片。下表活性成分栏中，实施例1-5代表的是相应实施例制备的右旋奥拉西坦固体分散体，而对比例1中的活性成分为右旋奥拉西坦化学原料药。粘合剂用乙醇制备成浓度为15％的粘合剂溶液。
表2口腔崩解片的制备
实施例17
考察本发明含右旋奥拉西坦固体分散体在胃液中和肠液中的释放情况。
①模拟胃液
量取0.1mol/L盐酸溶液900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例1-5中右旋奥拉西坦固体分散体样品6份，投入转篮中，开动机器以转速为100rpm运转，分别于以10min、30min、60min、90min、120min取样，经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算右旋奥拉西坦溶出百分数。右旋奥拉西坦固体分散体在模拟胃液中的释药情况见下表3。
表3实施例1-5制备的右旋奥拉西坦固体分散体在胃液中的释放情况
10min 30min 60min 90min 120min
实施例1 3.32％ 3.75％ 4.40％ 4.63％ 4.82％
实施例2 3.15％ 3.58％ 4.24％ 4.52％ 4.67％
实施例3 3.45％ 3.92％ 4.58％ 4.73％ 4.85％
实施例4 3.30％ 3.75％ 4.31％ 4.53％ 4.76％
实施例5 3.42％ 3.80％ 4.36％ 4.57％ 4.72％
。从模拟胃液释药情况来看，10min以内释药量超过3％，30min-120min释药速度逐渐减小，120min总释药量不超过5％。可见本发明制备的右旋奥拉西坦固体分散体在模拟胃液中释放量少。
②模拟肠液
量取磷酸缓冲液(pH＝6.8)900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例1-5中右旋奥拉西坦固体分散体样品6份，投入转篮中，开动机器继续运转60min，并分别于以5min、10min、15min、30min、45min、45min、60min取样，立即经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算右旋奥拉西坦溶出百分数。右旋奥拉西坦固体分散体在模拟肠液中的释药情况见下表4。
表4实施例1-5制备的右旋奥拉西坦固体分散体在肠液中的释放情况
5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例1 12.50％ 31.02％ 64.71％ 86.54％ 90.38％ 92.69％
实施例2 15.10％ 34.45％ 67.58％ 85.30％ 89.64％ 92.45％
实施例3 11.28％ 30.12％ 62.38％ 80.26％ 87.52％ 91.85％
实施例4 12.83％ 33.25％ 65.11％ 82.60％ 89.44％ 90.98％
实施例5 12.60％ 32.88％ 65.20％ 82.55％ 88.30％ 90.76％
。从模拟肠液释药情况来看，15min以内释药量超过60％，30min释药量超过80％，60min释药量超过90％。可见本发明制备的右旋奥拉西坦固体分散体在模拟肠液中迅速释放。
实施例18
考察本发明含右旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂成粒性与可压性、崩解时间、口感、溶出情况等
实验1：成粒性及可压性检查
使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h平均，即h平均＝(h1+h2+h3)/3，计算arctan(h平均/r)，若arctan(h平均/r)＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在35-50N范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。
实验2：崩解时限检查
取2mL水(37℃)置于5mL试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。
实验3：口感检查
选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等。
实验4：溶出行为检查
使用实施例17中的模拟胃液和模拟肠液为筛选介质。具体测评结果见下表5。
表5右旋奥拉西坦口腔崩解制剂的性能测定结果
实施例6-16制备的颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程无架桥现象或鼠洞现象，片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，片重差异小，制得的口腔崩解片硬度在30-40N，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限30-40S，口感较好。采用复合填充剂结合复合崩解剂制备的崩解片(实施例6-12)，较单一填充剂或/和崩解剂制备的崩解片(实施例13-16)崩解时限稍短。实施例6-11填充剂中使用一定量的山梨醇，制备右旋奥拉西坦口腔崩解制剂具有更好的口感。本发明右旋奥拉西坦口腔崩解制剂在模拟胃液中2小时释放量小于5％，在模拟肠液中30min释放量超过80％。在采用流化床制备口腔崩解片的过程中发现，不同的工艺会引起很大的差别，如进风温度与进风风量及粘合剂控制不好，会导致颗粒脆性大，松密度和流动性小，部分颗粒外干内湿，颜色较深，制备的口腔崩解片有轻微砂砾感，崩解时间稍长(对比实施例1)。对比实施例2使用右旋奥拉西坦原料药(未固体分散体化)为活性成分，制备的右旋奥拉西坦口腔崩解制剂在胃中大量溶出，大大影响药物在肠道中的吸收，从而降低药理学活性。将上述实施例6-16制备的右旋奥拉西坦口腔崩解片，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定。

Claims (10)

1.一种右旋奥拉西坦口腔崩解制剂，包括右旋奥拉西坦固体分散体45～88%，填充剂0～20%，崩解剂5～24%，粘合剂3～12%，矫味剂0.5～2%，润滑剂0～5%，以质量百分比计。
2.如权利要求1所述口腔崩解制剂，其特征在于：所述右旋奥拉西坦固体分散体由1份右旋奥拉西坦化学原料药与2-9份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯均匀溶解于8-28份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥即得；所述的喷雾干燥的进风温度为l25℃～165℃，出风温度75～90℃。
3.如权利要求1所述口腔崩解制剂，其特征在于：所述填充剂选自药用碳酸钙、可压性淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种混合；所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合；所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、阿斯巴甜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或几种混合。
4.如权利要求1所述口腔崩解制剂，其特征在于：所述填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组成；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或二者的混合物。
5.如权利要求4所述口腔崩解制剂，其特征在于：所述填充剂为可压性淀粉和甘露醇混合物，其中可压性淀粉：甘露醇的重量比=1:1～2；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为1～3:1。
6.如权利要求1-5任一项所述右旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、流化床制粒和压片步骤，其特征在于：所述流化床制粒为将右旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得右旋奥拉西坦颗粒；其中流化床的雾化压力为1.5～3.0bar，流化床的喷液速度为5～15g/min，流化床制粒时的进风温度为30～75℃；流化床制粒时的进风风量为30～80m3/h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述流化床制粒中，流化床的雾化压力为1.8～2.5bar，流化床的喷液速度为8～12g/min，流化床制粒时的进风温度为40～62℃；流化床制粒时的进风风量为35～68m3/h；所述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为45～72℃，干燥时的进风风量为28～55m3/h，干燥的时间为32～68min。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述干燥在流化床中进行，其中干燥时的进风温度为48～68℃，干燥时的进风风量为35～52m3/h，干燥的时间为40～65min。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述压片为将流化床制备的右旋奥拉西坦颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
10.一种右旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、流化床制粒和压片步骤，其特征在于：所述固体分散体的制备为1份右旋奥拉西坦化学原料药与2-9份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯均匀溶解于8-28份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l25℃～165℃，出风温度75～90℃，将干燥后的右旋奥拉西坦固体分散体粉碎，即得；所述物料过筛为将粉碎后的右旋奥拉西坦固体分散体以及填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；所述流化床制粒为将右旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得右旋奥拉西坦颗粒；其中流化床的雾化压力为1.8～2.5bar，流化床的喷液速度为8～12g/min，流化床制粒时的进风温度为40～62℃；流化床制粒时的进风风量为35～68m3/h；所述干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为48～68℃，干燥时的进风风量为35～52m3/h，干燥的时间为40～65min；所述粘合剂为5%-18%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/mL计；所述压片为将流化床制备的右旋奥拉西坦颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。
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