TWI566786B - 含有氫化嗎啡酮鹽酸鹽之經口用徐放性醫藥組成物 - Google Patents

含有氫化嗎啡酮鹽酸鹽之經口用徐放性醫藥組成物 Download PDF

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Description

含有氫化嗎啡酮鹽酸鹽之經口用徐放性醫藥組成物
本發明係關於含有氫化嗎啡酮(hydromorphone)鹽酸鹽或羥考酮(oxycodone)鹽酸鹽水合物的經口用徐放性醫藥組成物，其藉由1日1次或2次之經口投與，可確實發揮主要藥理效果。
用於調節藥物之血中濃度的徐放性製劑，從主要藥理作用與副作用分離、因藥效持續性提高而使投與次數減少等服用遵從性提高、進而醫療經濟性等觀點言之，有用性甚高。因此，提出數個有關徐放性製劑之技術。另一方面，表現主要藥理作用之化合物的化學性質為多樣性，雖有以適應此等化合物之多樣性為目標之徐放性製劑化技術的報告，但不充分(例如參照專利文獻1、2)。
麻醉性鎮痛藥氫化嗎啡酮(例如參照非專利文獻1)具有強力鎮痛作用，經口投與時之鎮痛效果強達羥考酮的3.5倍，強達嗎啡的5倍，又為注射劑時之鎮痛效果強達嗎啡的8倍；由於對於使用既存藥時用量難以增加之患者而言可以投與，所以在全世界被廣泛使用，又 ，就服用期間而言，亦為可長期使用的藥劑。又，就氫化嗎啡酮及同為麻醉性鎮痛藥之羥考酮而言，類鴉片(opioid)特有之副作用(便秘、嘔氣‧嘔吐、搔癢、嗜睡、呼吸抑制等)，與嗎啡相較，可忍容性較高。已知羥考酮經由細胞色素CYP450(CYP3A4、CYP2D6)而被代謝，與抑制此等CYP3A4或CYP2D6之藥物併用時需要注意。另一方面，氫化嗎啡酮與羥考酮、吩坦尼(fentanyl)及嗎啡相較，對於細胞色素CYP450(CYP3A4、CYP2D6)之抑制性較低，具有與被CYP代謝之藥劑發生相互作用之可能性較低的優點；此外，尚具有下列優點：由於代謝物無鎮痛效果，對於為排出途徑之腎之功能降低的患者而言可比嗎啡更安全地使用；無組織胺游離作用；搔癢之副作用比嗎啡少。
於癌治療期間，疼痛管理對於患者之QOL的提高非常重要，且為重點部分。氫化嗎啡酮或羥考酮在海外已成為使用於癌性疼痛之類鴉片輪替(opioid rotation)的代表性藥劑，有助於做為患者疼痛控制之標準藥的可能性高。
在一般經口投與用徐放性製劑的設計方面，基於與消化道上部之食物共存或因消化道運動等所致的機械性壓力，使得徐放性製劑崩散而造成之藥物過量釋出(dose dumping)乃成為問題(參照專利文獻3)。由於氫化嗎啡酮、羥考酮為鹼性化合物，且為水溶性高之藥劑，所以在中性緩衝液等中性水溶液中溶解性降低的問題較少。然而，由於麻醉性鎮痛藥之過剩釋出(dose dumping)隨時有成為致死性副作用的危險性，所以對於麻醉性鎮痛藥之徐放性製劑而言，過量釋出問題的解決為重要課題。再者，就迄今所知之氫化嗎啡酮之麻醉性鎮痛藥的徐放性製劑而言，已知有派拉酮(Palladone(註冊商標))，然而由於研究結果顯示若Palladone(註冊商標)與醇一起服用，則「持續釋出製劑遭受損傷而過量釋出」(例如參照非專利文獻2)，美國食品醫藥品管理局(FDA)曾要求Palladone(註冊商標)之持續釋出膠囊從市場回收(參照2005年7月13日之FDA新聞稿)。FDA警告若進一步將Palladone(註冊商標)與酒精飲料一起服用，將對患者導致致命的結果。由於此種背景，故期望不必擔心過量釋出(dose dumping)，又具有耐醇性之含有氫化嗎啡酮、羥考酮等麻醉性鎮痛藥做為主藥效成分的徐放性製劑(徐放性醫藥組成物)。
先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1 Expert Opin. Pharmacother., 2010, 11(7), 1207-1214
非專利文獻2 Drug Development and Industrial Pharmacy, 33: 1101-1111, 2007
專利文獻
專利文獻1 日本特表2006/507216號
專利文獻2 日本特表2004/518676號
專利文獻3 國際公開第2011-102504號小冊子
[發明之概要]
本發明之課題為提供一種含有做為主藥效成分之氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物之經口投與用徐放性醫藥組成物，其可避免藉由機械性壓力及醇共存所造成之藥物過量釋出(dose dumping)，同時以1日1次或2次之經口投與能確實地發揮主要藥理效果，再者具有優良之安定性。
本發明人等致力於實施有關含有做為主藥效成分之氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物之經口投與用徐放性醫藥組成物的研究。其結果，發現含有(A)氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物、(B)中徑(D50)為40μm以下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(以下有時簡稱為HPMCAS，hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、(C)纖維素衍生物及(D)糖類的徐放性醫藥組成物可避免醇共存下之藥物過量釋出，並滿足持續溶出性。再者，本發明人等亦同時發現保存徐放性醫藥組成物時，用來避免藉由徐放性醫藥組成物中氫化嗎啡酮鹽酸鹽之經時分解所造成之類緣物質生成的製劑方法，於是完成本發明。
亦即，本發明提供以下之(1)至(24)。
(1)一種徐放性醫藥組成物，其含有(A)氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物、(B)中徑(D50)為40μm以 下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、(C)羥基丙基纖維素、及(D)糖類；組成物中之(B)成分與(C)成分之含有重量比(C)/(B)為11/3~3/11。
(2)如(1)記載之徐放性醫藥組成物，其中(B)成分之中徑(D50)為20μm以下。
(3)如(1)記載之徐放性醫藥組成物，其中(B)成分之中徑(D50)為10μm以下，且D90為20μm以下。
(4)如(1)至(3)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(B)成分之含量為5~75重量%。
(5)如(1)至(3)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(B)成分之含量為10~60重量%。
(6)如(1)至(5)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(A)成分之含量，氫化嗎啡酮鹽酸鹽以游離體換算或羥考酮鹽酸鹽水合物以無水物換算時，分別為0.3~30重量%。
(7)如(1)至(6)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(C)成分之含量為5~75重量%。
(8)如(1)至(6)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(C)成分之含量為10~60重量%。
(9)如(1)至(8)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(B)成分與(C)成分之含有比(C)/(B)為10/4~7/7。
(10)如(1)至(9)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其中羥基丙基纖維素係具有150~400mPa．s或1000~4000mPa．s之黏度的羥基丙基纖維素。
(11)如(1)至(10)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(D)成分為乳糖或糖醇。
(12)如(11)記載之徐放性醫藥組成物，其中糖醇為甘露醇、木糖醇或赤藻糖醇。
(13)如(1)至(12)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其為錠劑。
(14)如(1)至(12)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其係含有(A)氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物、(B)中徑(D50)為40μm以下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、(C)羥基丙基纖維素、及(D)糖類，且組成物中之(B)成分與(C)成分的含量比(C)/(B)為11/3~3/11之徐放性醫藥組成物；其特徵為該徐放性醫藥組成物係依照下述之步驟製造：(步驟)：將(A)、(B)、(C)、(D)之各成分及添加劑混合，成形，並製造成係錠劑之徐放性醫藥組成物。
(15)如(1)至(12)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其係含有(A)氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物、(B)中徑(D50)為40μm以下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、(C)羥基丙基纖維素、及(D)糖類，且組成物中之(B)成分與(C)成分的含量比(C)/(B)為11/3~3/11的徐放性醫藥組成物；其特徵為該徐放性醫藥組成物係依照下述2個步驟製造：(第1步驟)：將(A)、(B)、(C)、(D)之各成分與添加劑混合，藉由乾式造粒製造顆粒(粒狀物)； (第2步驟)：將(第1步驟)中所製造之顆粒及添加劑混合，成形，並製造成係錠劑之徐放性醫藥組成物。
(16)如(1)至(12)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其含有(A)氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物、(B)中徑(D50)為40μm以下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、(C)羥基丙基纖維素、及(D)糖類，且組成物中之(B)成分與(C)成分的含量比(C)/(B)為11/3~3/11的徐放性醫藥組成物；其特徵為該徐放性醫藥組成物係藉由下述2個步驟製造：(第1步驟)：將(B)成分、(C)成分及(D)成分混合，製造顆粒(粒狀物)；(第2步驟)：將在(第1步驟)中所製造之顆粒(粒狀物)、(A)成分、(D)成分、及添加劑混合，成形，並製造成係錠劑之徐放性醫藥組成物。
(17)如(14)至(16)之任一項記載之徐放性醫藥組成物，其中添加劑為潤滑劑。
(18)如(17)記載之徐放性醫藥組成物，其中潤滑劑為富馬酸硬脂酯鈉或硬脂酸鎂。
(19)一種如(1)至(12)之任一項記載之徐放性醫藥組成物之製造方法，其為含有(A)氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物、(B)中徑(D50)為40μm以下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、(C)羥基丙基纖維素、及(D)糖類，且組成物中之(B)成分與(C)成分的含量比(C)/(B)為11/3~3/11之徐放性醫藥組成物的製造方法，該方法之特徵為依照下述步驟製造： (步驟)：將(A)、(B)、(C)、(D)之各成分、及添加劑混合，成形，並製成係錠劑之徐放性醫藥組成物。
(20)一種如(1)至(12)之任一項記載之徐放性醫藥組成物的製造方法，其係含有(A)氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物、(B)中徑(D50)為40μm以下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、(C)羥基丙基纖維素、及(D)糖類，且組成物中之(B)成分與(C)成分的含量比(C)/(B)為11/3~3/11之徐放性醫藥組成物的製造方法，該方法之特徵為藉由下述2個步驟製造：(第1步驟)：將(A)、(B)、(C)、(D)之各成分、及添加劑混合，藉由乾式造粒製造顆粒(粒狀物)；(第2步驟)：將(第1步驟)中所製造之顆粒、及添加劑混合，成形，並製成係錠劑之徐放性醫藥組成物。
(21)一種如(1)至(12)之任一項記載之徐放性醫藥組成物的製造方法，其係含有(A)氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物、(B)中徑(D50)為40μm以下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、(C)羥基丙基纖維素、及(D)糖類，且組成物中之(B)成分與(C)成分的含量比(C)/(B)為11/3~3/11之徐放性醫藥組成物的製造方法，該方法之特徵為藉由下述2個步驟製造：(第1步驟)：將(B)、(C)及(D)之各成分混合，製造顆粒(粒狀物)；(第2步驟)：將(第1步驟)中所製造之顆粒(粒狀物)、(A)、(D)之各成分、及添加劑混合，成形，並製成係錠劑之徐放性醫藥組成物。
(22)如(19)至(21)之任一項記載的製造方法，其中添加劑為潤滑劑。
(23)如(22)記載之製造方法，其中潤滑劑為富馬酸硬脂酯鈉或硬脂酸鎂。
(24)如(19)至(23)之任一項記載的製造方法，其為抑制類緣物質增加之方法。
若依照本發明，可提供含有做為主藥效成分之氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物之經口投與用徐放性醫藥組成物。本發明之徐放性醫藥組成物，由於具有良好的錠劑強度，在酸性溶液中可防止於機械性刺激及醇共存下之過量釋出，並且在中性溶液中具有良好的溶出特性，所以在從十二指腸、小腸至下部消化道中，可得到使所含之氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物維持持續溶出(釋出)的效果。又，藉由使用本發明之製造方法，可抑制類緣物質之增加，提供安定性優良之含有氫化嗎啡酮或羥考酮的徐放性醫藥組成物。
第1圖係展示在實施例2中所製造之處方4及處方5之固體製劑在各試驗液中，固體製劑中之藥物(A)經時地溶出至試驗液中的圖。
第2圖係展示在實施例3中所製造之處方6、處方7之錠劑，在添加及未添加醇之試驗液中，固體製劑中之藥物(A)經時地溶出至試驗液中的圖。
第3圖係展示在實施例4中所製造之處方8、處方9、及處方10之錠劑在中性試驗液中(pH6.8，900mL，37℃，槳型攪拌器(paddle)50rpm)，固體製劑中之藥物(A)經時地溶出至試驗液中的圖。
第4圖係展示在實施例5中所製造之處方11之固體製劑在各試驗液中，固體製劑中之藥物(A)經時溶出圖。
第5圖係展示在實施例6中所製造之處方12之錠劑在添加及未添加醇之試驗液中，固體製劑中之藥物(A)經時溶出圖。
第6圖係展示在實施例7中所製造之處方11(素錠)及處方13(包覆錠)，在試驗液中，各個錠劑中之藥物(A)經時溶出圖。
[用於實施發明之態樣]
以下將詳細說明本發明。
就本發明中之「酸性溶液」而言，意指為了評估在胃等消化道上部中之溶出性所使用的酸性溶出試驗液，可列舉如日本藥典記載之溶出試驗第1液、美國藥典所記載之USP 0.1N鹽酸、0.01N鹽酸、不含酶之模擬胃液(Simulated Gastric Fluid without Enzyme)等，然而酸性溶出試驗液並不以此等為限。
就本發明中之「中性溶液」而言，意指為了評估在小腸、大腸等中之藥劑溶出性所用的中性溶出試驗液，可列舉如：日本藥典記載之溶出試驗第2液或磷酸鹽緩衝液pH6.8、美國藥典記載之USP磷酸鹽緩衝液 (pH6.8)、不含酶之模擬小腸液(Simulated Gastric Fluid without Enzyme)、歐洲藥典記載之磷酸鹽緩衝溶液(Phosphate Buffer Solution)pH6.8等，然而就中性溶出試驗液而言，不只限定於任何pH6.8之溶出試驗液。
上述之溶出試驗液可依照各國之藥典等記載的方法調製。此等溶出試驗液之pH，在溶出試驗液為緩衝液的情況，以在所規定之各溶出試驗液之pH±0.05以內為較佳。
就使用評估本發明徐放性醫藥組成物於消化道上部之溶出性用之酸性溶出液的槳法(paddle method)而言，可列舉如：在0.1N鹽酸(900mL)中，於37±0.5℃，以槳法於每分鐘50次旋轉及200次旋轉下進行2小時溶出試驗的方法。如上述，製劑中之氫化嗎啡酮或羥考酮，因與消化道上部之食物共存及消化道運動等所造成之機械性壓力，有因製劑崩壞而造成藥物過量釋出(dose dumping)的問題。在酸性條件下進行2小時溶出試驗時，氫化嗎啡酮之平均溶出率之比(槳法每分鐘200次旋轉/槳法每分鐘50次旋轉)係以2.0以下為較佳，以1.5以下為更佳。
就使用評估本發明徐放性醫藥組成物於中性區域之溶出性用之中性溶出液的槳法而言，可列舉如：在磷酸鹽緩衝液(pH6.8；900mL)中，於37±0.5℃，以槳法於每分鐘50次旋轉下進行溶出試驗的方法。就在該溶出試驗液中氫化嗎啡酮或羥考酮的平均溶出率而言，以溶出試驗開始後24小時以內超過85%之溶出率為 較佳。又，就徐放性醫藥組成物而言，以溶出試驗開始後2小時為50%以下，且溶出試驗開始後24小時以內超過85%為更佳。
本發明之徐放性醫藥組成物在與醇共存下的溶出試驗，係使用含有40%乙醇之酸性溶出液，依照槳法進行。在含有40%乙醇之酸性溶出液中氫化嗎啡酮或羥考酮的溶出，只要與在對應之不含乙醇之酸性溶出液中氫化嗎啡酮或羥考酮的平均溶出率之差為25%以下即可；而以20%以下為較佳；以15%以下為更佳。又，在2小時後之溶出試驗液中氫化嗎啡酮或羥考酮的平均溶出率之比(含有40%乙醇之酸性溶出液/酸性溶出液)，以2.0以下為較佳；以1.5以下為特佳。
溶液中之藥物濃度，可使用後述之實施例所示之條件(試驗液、振動速度及測定時間)測定。在溶出試驗中，使用HPLC法等，可算出溶出試驗液中氫化嗎啡酮或羥考酮的濃度，並可算出氫化嗎啡酮或羥考酮從固體製劑溶出之平均溶出率、溶出時間。
再者，上述「平均溶出率」意指對於1種固體製劑，可測定至少2個，較佳6個，更佳12個之溶出率，然後求取此等之平均值。
為本發明中之「(A)成分」的氫化嗎啡酮鹽酸鹽係下述式(I)：
所示之化合物。游離體(free form；游離鹼)係下述式(Ia)：
所示之氫化嗎啡酮(INN)，亦稱為二氫嗎啡酮(dihydromorphinone)。IUPAC體系之名稱為17-甲基-3-羥基-4,5α-環氧基嗎啡喃-6-酮。氫化嗎啡酮係嗎啡衍生物，為歸類於對類鴉片μ受體作用之神經性疼痛麻醉性鎮痛藥的化合物。
為本發明中之「(A)成分」的羥考酮鹽酸鹽水合物，為下述式(II)：
所示之羥考酮鹽酸鹽(oxycodone hydrochloride)(INN)、羥考酮鹽酸鹽水合物(JAN；日局)，化學名稱為(5R)-4,5-環氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮一鹽酸鹽三水合物；與嗎啡同樣地，係被歸類為對類鴉片μ受體作用之神經性疼痛麻醉性鎮痛藥的化合物。
又，無水物(anhydrous form)係以下述式(IIa)：
表示。
本發明中之「(B)羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)」，在製劑領域中已知為呈現pH 依存之溶解特性的高分子基劑。就pH依存性高分子基劑而言，可分類為腸溶性基劑及胃溶解性基劑，然而在本發明中，由於做為徐放劑之功能，以在胃內等pH環境下難以溶解而在小腸、大腸等中性pH環境下慢慢地溶解的腸溶性基劑為較佳。
就本發明中之「(B)HPMCAS」而言，例如由信越化學工業股份有限公司販售之AQOAT(商品名)。(B)HPMCAS依據pH溶解性或粒徑分級，可得到LF、MF、HF、LG、MG及HG等級別，但就HPMCAS而言，以LF級(pH≧5.5；根據日本醫藥品添加物規格)者為較佳。
又，本發明之(B)HPMCAS的粒徑，就平均粒徑(中徑)而言，D50=40μm以下，而以D50=20μm以下者為較佳；以D50=10μm以下者為更佳。又，就粒子累積分率為90%，即90%積算粒徑之D90而言，以D90=20μm以下者為較佳。就使用HPMCAS之情況之添加量而言，以在組成物中佔5~75重量%為較佳；而以佔10~60重量%為更佳。
就本發明中之「(C)羥基丙基纖維素(HPC)」而言，只要使用市售者即可，例如依照日本曹達股份有限公司之型錄，可購入通常品(40網孔(mesh)之篩網的通過率為99%，400微米以下)與微粉品(100網孔之篩網的通過率為99%，150微米以下)二種粒度，通常品適於濕式造粒用，又微粉品則適於直接打錠或乾式造粒用。在各個之粒度方面，就HPC之黏度等級[HPC濃度2%；20℃時之黏度值(mPa．s)]而言，依黏度從低至高之順序可購入 SSL(2.0~2.9)、SL(3.0~5.9)、L(6.0~10)、M(150~400)及H(1000~4000)。
「(C)羥基丙基纖維素(以下有時簡稱為HPC)」，就粒度而言，以微粉品(100網孔之篩孔的通過率為99%，150微米以下)為較佳，就黏度而言，以M級(150~400mPa．s)或H級(1000~4000mPa．s)者為較佳。又，HPC亦可使用做為本發明之徐放性醫藥組成物的黏合劑，在使用HPC做為黏合劑之情況，通常溶解於水或醇等有機溶劑，以溶液之形式使用。因此，羥基丙基纖維素之粒度為通常品沒有問題，就黏度而言，以L級(6.0~10.0)、SL級(3.0~5.9)及SSL級(2.0~2.9)等級為較佳；以[SL級(3.0~5.9)]為更佳。
就本發明中之「(D)糖類」而言，以乳糖及糖醇為較佳。
就本發明之乳糖而言，雖包含乳糖水合物及乳糖酐之任一種，然而以乳糖水合物為較佳。就糖醇而言，以甘露醇、木糖醇及赤藻糖醇為較佳；以甘露醇為特佳。
本發明之徐放性醫藥組成物，雖然為含有(A)氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物；(B)中徑(D50)為40μm以下之HPMCAS；(C)羥基丙基纖維素(HPC)；及(D)糖類，且組成物中之(B)成分與(C)成分的含有重量比(C)/(B)為11/3~3/11的徐放性醫藥組成物，不過在不對本發明效果造成影響之範圍內，亦可進一步添加賦形劑、崩散劑、黏合劑、流動化劑、潤滑劑、著色劑、光澤化劑等。
就本發明之賦形劑而言，可列舉：如乳糖、白糖、葡萄糖、如甘露醇、山梨醇之糖衍生物；如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、糊精、羧基甲基澱粉、羧基甲基澱粉鈉之澱粉衍生物；預先明膠化之澱粉；如結晶纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲醚纖維素(carmellose)、羧甲醚纖維素鈣、交聯羧甲醚纖維素、交聯羧甲醚纖維素鈉之纖維素衍生物；阿拉伯膠；聚葡萄糖(dextran)；普魯蘭糖(pulullan)；如輕質無水矽酸、矽酸鈣、矽酸水合物、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂之矽酸鹽衍生物；如磷酸二鈣之磷酸鹽衍生物；如氯化鈉之氯化鹽衍生物；如碳酸鈣之碳酸鹽衍生物；如硫酸鈣之硫酸鹽衍生物；或此等之混合物等。
就本發明中之崩散劑而言，可列舉如：己二酸、海藻酸、α化澱粉、羧基甲基澱粉鈉、含水二氧化矽、檸檬酸鈣、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、小麥澱粉、稻米澱粉、硬脂酸鈣、玉米澱粉、黃蓍膠粉、馬鈴薯澱粉、羥基丙基澱粉、部分α化澱粉、富馬酸單鈉、檸檬酸酐、磷酸二氫鈣等。
就本發明中之黏合劑而言，可列舉如：麥芽糖粉(maltose syrup powder)、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、水解明膠粉末、水解澱粉加輕質無水矽酸、果糖、含水二氧化矽、瓊脂粉、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、小麥粉、小麥澱粉、米粉、稻米澱粉、乙酸乙烯酯樹脂、纖維素乙酸酯酞酸酯 (cellulose acetate phthalate)、磺琥珀酸鈉二辛酯(dioctyl sodium sulfosuccinate)、胺乙酸鋁二羥酯(dihydroxyl aluminum aminoacetate)、酒石酸鈉鉀、常水、蔗糖脂肪酸酯、精製明膠、明膠、D-山梨醇、糊精、澱粉、玉米澱粉、黃蓍膠、黃蓍膠粉、濃甘油、馬鈴薯澱粉、羥基丙基澱粉、乙烯基吡咯啶酮．乙酸乙烯酯共聚物、胡椒基丁醚、葡萄糖、部分α化澱粉、普魯蘭糖、聚乙烯醇(完全皂化物)、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚磷酸鈉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等。
就本發明中之流動化劑而言，可列舉如：含水二氧化矽、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、磷酸三鈣、滑石粉、玉米澱粉、偏矽酸鋁酸鎂等。
就本發明中之潤滑劑而言，可列舉如：可可脂、巴西棕櫚蠟、含水二氧化矽、乾燥氫氧化鋁凝膠、甘油脂肪酸酯、矽酸鎂、輕質無水矽酸、硬化油、合成矽酸鋁、白蜂蠟(white beewax)、氧化鎂、酒石酸鈉鉀、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)、鯨蠟醇、大豆硬化油、明膠、滑石粉、碳酸鎂、沈降碳酸鈣、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、富馬酸硬脂酯鈉、蜜蠟、偏矽酸鋁酸鎂、月桂酸鈉、硫酸鎂等。
就本發明中之包衣基劑而言，可列舉如：糖衣基劑、水溶性膜衣基劑、腸溶性膜衣基劑、徐放性膜包衣基劑等。就糖衣基劑而言，可使用白糖，再者， 亦可將選自滑石粉、沈降碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯啶酮、普魯蘭糖等之1種或2種以上組合使用。就水溶性膜衣基劑而言，可列舉如：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物等合成高分子；普魯蘭糖等多糖類等。就腸溶性膜衣基劑而言，可列舉如：羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧基甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯等纖維素衍生物；甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等丙烯酸衍生物；蟲膠等天然物等。就徐放性膜衣基劑而言，可列舉如：乙基纖維素等纖維素衍生物；甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS、丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯．共聚物乳液等丙烯酸衍生物等。上述包衣基劑亦可將其之2種以上以適宜比率混合使用。又，進一步視需要可含有適宜之藥理學上容許的可塑劑、賦形劑、潤滑劑、遮蔽劑、著色劑、防腐劑等添加劑。
就本發明中之著色劑而言，可列舉如：黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、氧化鈦、橙色香精、褐色氧化鐵、β-胡蘿蔔素、黒氧化鐵、食用藍色1號、食用藍色2號、食用紅色2號、食用紅色3號、食用紅色102號、食用黃色4號、食用黃色5號等。
就本發明中之光澤化劑而言，可列舉如：巴西棕櫚蠟、硬化油、乙酸乙烯酯樹脂、白蜂蠟、氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鈣、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、硬脂酸鎂、精製蟲膠、精製石蠟．巴西棕櫚蠟混合蠟、鯨蠟醇、滑石粉、中金箔、白色蟲膠、石蠟、普維酮(povidone)、聚乙二醇1500(macrogol 1500)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、蜜蠟、單硬脂酸甘油酯、松香等。
本發明之徐放性醫藥組成物只要為可經口投與之固體製劑即可，其劑型無特別限制，然而以錠劑或顆粒劑為較佳；以錠劑為更佳。
關於本發明之其他態樣，於以下說明。
本發明之徐放性醫藥組成物雖為含有(A)氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物；(B)中徑(D50)為40μm以下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)；(C)羥基丙基纖維素(HPC)；及(D)糖類，且組成物中之(B)成分與(C)成分的含有重量比(C)/(B)為11/3~3/11之徐放性醫藥組成物；不過為視需要在此等成分中進一步添加添加劑並混合後，成型所得到的徐放性醫藥組成物。
本發明之徐放性醫藥組成物，其特徵為：添加(A)、(B)、(C)、及(D)之各成分及添加劑並混合後，成型而製造；或者，添加(A)、(B)、(C)、(D)之各成分及添加劑並混合，藉由乾式造粒法製造顆粒(粒狀物)，將所製造之顆粒(粒狀物)成型，而製成錠劑；或者，以(B)、(C)及(D)之各成分製造顆粒(粒狀物)，於該顆粒(粒狀物) 中添加(A)、(D)成分及添加劑並混合、成型而製造。在成型時，較佳為將做為添加劑之潤滑劑添加於混合粉末或顆粒中，混合後壓縮成型；就在此種情況之潤滑劑而言，以富馬酸硬脂酯鈉或硬脂酸鎂為較佳。又，對於添加(A)、(B)、(C)、(D)之各成分及添加劑並混合後，予以成型所得到之製劑施加包衣而成的製劑亦包含於本發明中。就包衣所使用之成分而言，亦可包含(B)成分。
為本發明之徐放性醫藥組成物之(A)成分之「氫化嗎啡酮鹽酸鹽」的含量，以換算成為游離體之氫化嗎啡酮(Ia)的重量%而言，又「羥考酮鹽酸鹽水合物」之含量，以換算成為無水物之羥考酮鹽酸鹽(IIa)的重量%而言，分別以0.3~30重量%為較佳。
就為本發明之徐放性醫藥組成物中所使用之(B)成分之「HPMCAS」的較佳態樣而言，如上述所說明。HPMCAS之等級，以HF、MF或LF為較佳，以LF為更佳。
又，關於本發明徐放性醫藥組成物中所使用之(B)成分HPMCAS的平均粒徑(D50)，D50=40μm以下，以D50=20μm以下為更佳，以D50=10μm以下為進一步更佳。又，就粒子之累積分率為90%，亦即90%積算粒徑(D90)而言，以D90=20μm以下為較佳。
再者，本說明書中「D50」意指在使用雷射繞射式測定裝置HELOS(日本雷射股份有限公司)測定之情況，相當於積算分布曲線中央值的粒徑，亦即所謂中徑。又，本說明書中「D90」意指在使用上述HELOS測 定之情況，相當於積算分布曲線之90%的粒徑。例如，D90為20μm，意指測定之粉體中90%為20μm以下之粒徑，其餘之10%具有大於20μm之粒徑。
本發明之徐放性醫藥組成物中之(B)成分的含量，以5~75重量%為較佳，以10~60重量%為更佳。
就為本發明之徐放性醫藥組成物中所使用之(C)成分的「羥基丙基纖維素(HPC)」而言，以微粉品(100網孔之篩的通過率為99%)、且M(黏度=150~400mPa．s)級或H級(黏度=1000~4000mPa．s)者為較佳。
本發明之徐放性醫藥組成物中之(C)成分的含量，以5~75重量%為較佳，以10~60重量%為更佳。
本發明之徐放性醫藥組成物中之(B)成分與(C)成分的含有重量比(C)/(B)為11/3~3/11，而以10/4~7/7為更佳；以10/4~8/6為進一步更佳。
又，本發明中之製劑，可使用醫藥用途所可使用的一般包裝形式。具體而言，可列舉塑膠瓶包裝或玻璃瓶包裝，或PTP包裝。又包裝形式中亦可併用乾燥劑或脫氧劑，就乾燥劑而言，可列舉如：合成沸石(新越化成工業股份有限公司)，就脫氧劑而言，可列舉如：Pharmakeep(註冊商標)(三菱氣體化學股份有限公司)。
又，本發明之徐放性醫藥組成物中，除使用HPC做為(C)成分以外，亦可使用其做為黏合劑。就黏合劑而言，所使用之HPC可為微粉品，亦可為通常品；就黏度而言，只要在可做為黏合劑使用之範圍內亦無限 定，然而以L級(6.0~10.0mPa．s)、SL級(3.0~5.9mPa．s)、SSL級(2.0~2.9mPa．s)級等為較佳，以SL級為更佳。
就為本發明之徐放性醫藥組成物中所使用之(D)成分的「糖類」而言，以乳糖或糖醇為較佳。乳糖可為乳糖水合物或乳糖酐之任一種，然而以乳糖水合物為較佳。就糖醇而言，以甘露醇、木糖醇或赤藻糖醇為較佳，以甘露醇為更佳。
本發明之徐放性醫藥組成物中之(D)成分的含量以2~40重量%為較佳。
本發明之徐放性醫藥組成物，在不對本發明之效果造成影響的範圍內，亦可添加賦形劑、崩散劑、黏合劑、流動化劑、潤滑劑、著色劑、光澤化劑等。
就本發明之徐放性醫藥組成物的製造方法而言，可採用下述之(A法)及(B法)。於以下說明。
(A法)
使用將(A)~(D)之各成分混合後，成型而製造之直接打錠法(直打法)，或將(A)~(D)之各成分混合、乾式造粒後，成型而製造之方法。混合、造粒、成型只要使用該領域中所周知之方法進行即可。成型時，以將為添加劑之潤滑劑與混合粉末或顆粒混合後壓縮成型為較佳。此種情況，就潤滑劑而言，以富馬酸硬脂酯鈉或硬脂酸鎂為較佳。就(A)而言，亦可使用以粉碎機粉碎者。本發明之徐放性醫藥組成物，亦可施加包衣。在施加包衣之情況，可將本發明之徐放性醫藥組成物成型後，將包衣液噴霧於錠劑而製造。施加包衣之方法，可 使用該領域中周知之方法進行。在本發明之製劑中添加其他添加劑的情況，可於混合步驟、造粒步驟、打錠步驟或包衣步驟之任一步驟中添加。
(B法)
就本發明之製劑之製造方法的其他較佳態樣而言，可列舉以下述之(第1步驟)及(第2步驟)之2個步驟製造的B法。
(第1步驟)：將(B)、(C)及(D)之各成分混合後，進行濕式造粒而製造顆粒(粒狀物)。
(第2步驟)：在(第1步驟)中所製造之顆粒(粒狀物)中添加(A)成分、(D)成分及添加劑，混合、成型而製造錠劑。就(A)而言，亦可使用以粉碎機粉碎者。
其中，混合、濕式造粒及成型，可使用該領域中周知之方法而進行。又，成型時，以將做為添加劑之潤滑劑添加於顆粒中，混合後壓縮成型為較佳。在此種情況，就潤滑劑而言，以富馬酸硬脂酯鈉或硬脂酸鎂為較佳。本發明之徐放性醫藥組成物，亦可施加包衣。在施加包衣之情況，可將本發明之徐放性醫藥組成物成型後，以包衣液噴霧於錠劑而製造。施加包衣之方法，可使用該領域中周知的方法進行。在本發明之徐放性醫藥組成物中添加其他添加劑之情況，可在混合步驟、造粒步驟、打錠步驟或施加包衣步驟之任一步驟中添加。
就做為本發明之徐放性醫藥組成物之製造方法之比較對照例的製造法而言，將一般所用之濕式造粒(流動層造粒)法(C法)記載於以下。
在(A)成分中，添加(B)~(D)之各成分，混合後，以濕式造粒(流動層造粒)法製造顆粒(粒狀物)，在所造粒之顆粒(粒狀物)中，混合做為添加劑之潤滑劑，並成型。就(A)而言，亦可使用以粉碎機粉碎者。混合、造粒、成型可使用該領域中周知之方法進行。
以上述(A法)、(B法)、及(C法)3種製造方法所製造之製劑之保存安定性之評估結果如下：使用(C法)所製造之製劑，因氫化嗎啡酮鹽酸鹽之分解所致之類緣物質的生成較使用(A法)或(B法)所製造之製劑多。另一方面，以(A法)及(B法)所製造之氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物的製劑中，未觀察到類緣物質的顯著增加。因此，就本發明之徐放性醫藥組成物的製造方法而言，以上述(A法)及(B法)為較佳，以(B法)為特佳。又，(B法)為特佳之理由可列舉：若將各成分之混合物形成粒狀，則粉體之流動性變得良好，錠劑之質量差異可減少。再者，由於操作為麻醉藥之(A)成分的步驟只有(第2步驟)，因此從無需在製造步驟中全盤進行麻醉藥之管理的觀點而言，亦為較佳。
本發明之製劑的形狀，無特別限制，然而以鏡片型、圓盤型、圓形、橢圓形、杏仁型、淚滴型(tear-drop)、三角形、菱形等多角形者為較佳。
為本發明之含有(A)~(D)成分且以上述(A法)或(B法)所製造之固體組成物的徐放性醫藥組成物，由於具有可避免在酸性溶液中、機械性刺激、及醇共存之各種條件下，主藥效成分即(A)成分從固體組成物中過度 釋出之良好強度，並且在溶液中具有良好之溶出性，所以可得到在十二指腸、小腸至下部消化道中，維持做為主藥效成分所含有的(A)成分，即氫化嗎啡酮或羥考酮之持續性溶出的效果。
[實施例]
繼而列舉實施例，詳細地說明本發明，然而本發明不受此等實施例任何限定。
在實施例中所使用之簡稱，如以下所示。
「HPC-SL」：羥基丙基纖維素SL級(日本曹達股份有限公司製)
「HPC-H」：羥基丙基纖維素H級(日本曹達股份有限公司製)
「HPMCAS-LF」：羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯LF級(信越化學工業股份有限公司製)
在酸性溶液或中性溶液中之溶出性試驗係以如下之方式實施。
(酸性溶液中之溶出試驗)
在溶出試驗第1液(900mL)中，於37±0.5℃，以槳法每分鐘50次旋轉進行溶出試驗，經時地測定從固體組成物溶出至溶出液中的藥物，算出藥物平均溶出率。
(中性溶液中之溶出試驗)
在溶出試驗第2液(900mL)中，於37±0.5℃，以槳法每分鐘50次旋轉進行溶出試驗，經時地測定從固體組成物溶出至溶出液中的藥物，算出藥物平均溶出率。
(在pH4.0溶液中之溶出試驗)
在pH4.0之乙酸緩衝液(900mL)中，於37±0.5℃，以槳法每分鐘50次旋轉進行溶出試驗，經時地測定從固體組成物溶出至溶出液中的藥物，算出藥物平均溶出率。
(在含有40%乙醇之酸性溶液中之溶出試驗)
在含有40%乙醇之溶出試驗第1液(900mL)中，於37±0.5℃，以槳法每分鐘50次旋轉進行溶出試驗，經時地測定從固體組成物溶出至溶出液中的藥物，算出藥物平均溶出率。
(溶出試驗時之定量條件)
檢測器：紫外線吸光光度計(測定波長：280nm)
管柱：在內徑4.6mm，長度5cm之不銹鋼管中充填5μm之液體層析用十八基矽烷基化矽凝膠(YMC-Pack Pro C18，YMC公司製)
管柱溫度：於40℃附近之一定溫度
移動相：含有十二基硫酸鈉之乙酸溶液/乙腈混合液(66/34)
流量：將氫化嗎啡酮之保持時間調整為約3分鐘(5mL/分鐘)
注入量：100μL
注射器洗淨液：甲醇/水混合液(7/3)
樣本冷卻器溫度：20℃
(類緣物質之定量條件)
檢出器：紫外線吸光光度計(測定波長：284nm)
管柱：在內徑4.6mm，長度25cm之不銹鋼管中充填5μm之液體層析用十八基矽烷基化矽凝膠(Hypersil BDS C18，Thermo Fisher公司製)
管柱溫度：室溫
移動相：含十二基硫酸鈉及二乙基胺之磷酸溶液(pH=3)/乙腈/甲醇混合液(8/1/1)
流量：將氫化嗎啡酮之保持時間調整為約9分鐘(約0.9mL/分鐘)
注入量：100μL
注射器洗淨液：水/乙腈混合液(1/1)
樣本冷卻器溫度：20℃
(實施例1)「固體組成物之製造[(A法)、(B法)、(C法)]、固體組成物之保存安定性試驗」
就以「直打法(A法)」、「半直打法(B法)」、及「流動層造粒法(C法)」所製造之氫化嗎啡酮2mg錠的保存安定性試驗而言，針對類緣物質之生成比率進行評估。
<固體組成物之製造(表1)>
處方1(A法)：將氫化嗎啡酮鹽酸鹽、甘露醇、HPC-H、HPC-SL、HPMCAS-LF及富馬酸硬脂酯鈉混合，以打錠機壓縮，製造錠劑。
處方2(B法)：將甘露醇、HPC-H、HPC-SL及HPMCAS-LF以流動層造粒機造粒後，乾燥，整粒，得到顆粒。將該顆粒與氫化嗎啡酮鹽酸鹽、甘露醇及富馬酸硬脂酯鈉混合，以打錠機壓縮，製造錠劑。
處方3(C法)：將氫化嗎啡酮鹽酸鹽、甘露醇、HPC-H、HPC-SL及HPMCAS-LF以流動層造粒機造粒後，乾燥，整粒，得到顆粒。將該顆粒與富馬酸硬脂酯鈉混合，以打錠機壓縮，製造錠劑。
<固體組成物之保存安定性試驗>
類緣物質之定量，係使用上述之方法，將各處方之保存安定性試驗結果示於表2。
<試驗結果>
關於錠劑之安定性，與處方1及處方2相較，處方3被觀察到顯著的類緣物質增加。
(實施例2)(以半直打法(B法)所製造之氫化嗎啡酮2mg及24mg錠的溶出試驗及2mg錠的安定性試驗) <固體組成物之製造(表3)>
處方4、及處方5「半直打法(B法)」：將甘露醇、HPC-H、HPC-SL及HPMCAS-LF混合後，以流動層造粒機造粒、乾燥、整粒，得到顆粒。在所得到之顆粒中添加氫化嗎啡酮鹽酸鹽、甘露醇及富馬酸硬脂酯鈉並予以混合，以打錠機壓縮，製造錠劑。
<各試驗液之溶出性試驗及保存安定性試驗>
各試驗液之溶出試驗及類緣物質的定量，係使用上述之方法，將各試驗液之溶出性試驗結果示於第1圖，又，將保存安定性試驗結果示於表4。
<試驗結果>
從處方4及處方5之錠劑溶出之行為，在任一種pH中均呈現徐放性之圖形。在處方4之錠劑的安定性試驗中，未觀察到顯著的類緣物質增加，呈現良好之安定性。
(實施例3)(醇對氫化嗎啡酮鹽酸鹽之溶出行為的影響) <固體組成物之製造法(表5)>
處方6、處方7「半直打法(B法)」：將甘露醇、HPC-H、HPC-SL及HPMCAS-LF混合後，以流動層造粒機造粒，乾燥，整粒，得到顆粒。在所得到之顆粒中添加氫化嗎啡酮鹽酸鹽、甘露醇及富馬酸硬脂酯鈉並予以混合，並以打錠機壓縮成型，製造錠劑。
<在添加及未添加醇之試驗液中的溶出性試驗>
在添加醇之試驗液中的溶出試驗，係使用上述之方法，將溶出試驗結果示於第2圖。
<試驗結果>
從處方6及處方7之錠劑溶出的行為於醇存在下或未存在下均無顯著的差異，維持徐放性之圖形。
(實施例4)(HPC及HPMCAS之比率) <固體組成物之製造法(表6)>
處方8、處方9、及處方10「半直打法(B法)」：將甘露醇、HPC-H、HPC-SL及HPMCAS-LF混合後，以流動層造粒機造粒，乾燥、整粒，得到顆粒。在所得到之顆粒中添加氫化嗎啡酮鹽酸鹽、甘露醇及富馬酸硬脂酯鈉並予以混合，以打錠機壓縮成型，製造錠劑。
<中性試驗液之溶出性試驗及保存安定性試驗>
將處方8、處方9、及處方10之溶出試驗示於第3圖。又，將保存安定性試驗結果示於表7。
<試驗結果>
從處方8、處方9及處方10之錠劑溶出之行為呈現徐放性之圖形。又，在安定性試驗中，對於任一個處方均未觀察到顯著的類緣物質增加，顯示良好的安定性。
(實施例5)(以半直打法製造之羥考酮鹽酸鹽5mg錠的溶出試驗及安定性試驗) <固體組成物之製造(表8)>
處方11「半直打法(B法)」：將甘露醇、HPC-H、HPC-SL及HPMCAS-LF混合後，以流動層造粒機造粒，乾燥、整粒，得到顆粒。在所得到之顆粒中添加羥考酮 鹽酸鹽水合物、甘露醇及硬脂酸鎂並混合，以打錠機壓縮，製造錠劑。
<各試驗液之溶出性試驗及保存安定性試驗>
各試驗液之溶出試驗及類緣物質的定量，係使用上述之方法，將各試驗液之溶出性試驗結果示於第4圖，又，將保存安定性試驗結果示於表9。
<試驗結果>
從處方11之錠劑溶出之行為，在任一項pH中均呈現徐放性之圖形。在處方11之錠劑的安定性試驗中，未觀察到顯著的類緣物質增加，顯示良好的安定性。
(實施例6)(醇對於羥考酮鹽酸鹽水合物之溶出行為之影響) <固體組成物之製造法(表10)>
處方12(40mg錠)「半直打法」：將甘露醇、HPC-H、HPC-SL及HPMCAS-LF混合後，以流動層造粒機造粒，乾燥、整粒，得到顆粒。在所得到之顆粒中添加羥考酮鹽酸鹽水合物、甘露醇及硬脂酸鎂並混合，以打錠機壓縮成型，製造錠劑。
<在添加及未添加醇之試驗液中的溶出性試驗>
在添加醇之試驗液中的溶出試驗係使用上述方法，將溶出試驗結果示於第5圖。
<試驗結果>
從處方12之錠劑溶出之行為，未發生因添加醇造成之顯著溶出加速，而維持徐放性之圖形。
(實施例7)(素錠與包衣錠之溶出性比較) <固體組成物之製造法(表11)>
處方11(素錠)「半直打法(B法)」：將甘露醇、HPC-H、HPC-SL及HPMCAS-LF混合後，以流動層造粒機造粒，乾燥、整粒，得到顆粒。在所得到之顆粒中添加羥考酮鹽酸鹽水合物、甘露醇及硬脂酸鎂並混合，以打錠機壓縮成型，製造錠劑。
處方13(包衣錠)「半直打法(B法)」：將甘露醇、HPC-H、HPC-SL及HPMCAS-LF混合後，以流動層造粒機造粒，乾燥、整粒，得到顆粒。在所得到之顆粒中添加羥考酮鹽酸鹽水合物、甘露醇及硬脂酸鎂並混合，以打錠機壓縮成型，製造錠劑。用包衣機將OPADRY包覆於素錠上，製造包衣錠。
<在中性試驗液中之溶出性試驗>
將處方11(素錠)及處方13(包衣錠)之溶出試驗示於第6圖中。
<試驗結果>
就處方11(素錠)及處方13(包衣錠)之錠劑的溶出行為而言，呈現約略同樣的溶出性，任一項均為徐放性的溶出圖形。
[產業上之可利用性]
本發明係可利用做為含有氫化嗎啡酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物之徐放性醫藥組成物及其製造方法。

Claims (25)

  1. 一種徐放性醫藥組成物，其含有(A)氫化嗎啡酮(hydromorphone)鹽酸鹽或羥考酮(oxycodone)鹽酸鹽水合物、(B)中徑(D50)為40μm以下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、(C)羥基丙基纖維素、及(D)糖類，組成物中之(B)成分與(C)成分的含有重量比(C)/(B)為10/4~7/7。
  2. 如請求項1之徐放性醫藥組成物，其中(B)成分之中徑(D50)為20μm以下。
  3. 如請求項1之徐放性醫藥組成物，其中(B)成分之中徑(D50)為10μm以下，且D90為20μm以下。
  4. 如請求項1至3中任一項之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(B)成分之含量為5~75重量%。
  5. 如請求項1至3中任一項之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(B)成分之含量為10~60重量%。
  6. 如請求項1至3中任一項之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(A)成分的含量，為氫化嗎啡酮鹽酸鹽時以游離體換算、又為羥考酮鹽酸鹽水合物時以無水物換算，分別為0.3~30重量%。
  7. 如請求項1至3中任一項之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(C)成分之含量為5~75重量%。
  8. 如請求項1至3中任一項之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(C)成分之含量為10~60重量%。
  9. 如請求項1至3中任一項之徐放性醫藥組成物，其中 羥基丙基纖維素為具有150~400mPa‧s或1000~4000mPa‧s之黏度的羥基丙基纖維素。
  10. 如請求項1至3中任一項之徐放性醫藥組成物，其中組成物中之(D)成分為乳糖或糖醇。
  11. 如請求項10之徐放性醫藥組成物，其中糖醇為甘露醇、木糖醇或赤藻糖醇。
  12. 如請求項1至3中任一項之徐放性醫藥組成物，其為錠劑。
  13. 如請求項1之徐放性醫藥組成物，其係依照下述步驟製造：(步驟)：將(A)、(B)、(C)、(D)之各成分、及添加劑混合並成型，製造為錠劑之徐放性醫藥組成物。
  14. 如請求項1之徐放性醫藥組成物，其係藉由下述2個步驟製造：(第1步驟)：將(A)、(B)、(C)、(D)之各成分、及添加劑混合，藉由乾式造粒製造顆粒(粒狀物)；(第2步驟)：將(第1步驟)中所製造之顆粒、及添加劑混合並成型，製造為錠劑之徐放性醫藥組成物。
  15. 如請求項1之徐放性醫藥組成物，其係藉由下述2個步驟製造：(第1步驟)：將(B)成分、(C)成分及(D)成分混合，製造顆粒(粒狀物)；(第2步驟)：將(第1步驟)中所製造之顆粒(粒狀物)、(A)成分、(D)成分、及添加劑混合並成型，製造為錠劑之徐放性醫藥組成物。
  16. 如請求項13至15中任一項之徐放性醫藥組成物，其中添加劑為潤滑劑。
  17. 如請求項16之徐放性醫藥組成物，其中潤滑劑為富馬酸硬脂酯鈉或硬脂酸鎂。
  18. 一種如請求項1至11中任一項之徐放性醫藥組成物的製造方法，其特徵為依照下述步驟製造：(步驟)：將(A)、(B)、(C)、(D)之各成分、及添加劑混合並成型，製造為錠劑之徐放性醫藥組成物。
  19. 一種如請求項1至11中任一項之徐放性醫藥組成物的製造方法，其特徵為藉由下述2個步驟製造：(第1步驟)：將(A)、(B)、(C)、(D)之各成分、及添加劑混合，藉由乾式造粒製造顆粒(粒狀物)；(第2步驟)：將(第1步驟)中所製造之顆粒、及添加劑混合並成型，製造為錠劑之徐放性醫藥組成物。
  20. 一種如請求項1至11中任一項之徐放性醫藥組成物的製造方法，其特徵為藉由下述2個步驟製造：(第1步驟)：將(B)、(C)及(D)之各成分混合，製造顆粒(粒狀物)；(第2步驟)：將(第1步驟)中所製造之顆粒(粒狀物)、(A)、(D)之各成分、及添加劑混合並成型，製造為錠劑之徐放性醫藥組成物。
  21. 如請求項18至20中任一項之製造方法，其為抑制類緣物質增加之方法。
  22. 如請求項18至20中任一項之製造方法，其中添加劑為潤滑劑。
  23. 如請求項22之製造方法，其為抑制類緣物質增加之方法。
  24. 如請求項22之製造方法，其中潤滑劑為富馬酸硬脂酯鈉或硬脂酸鎂。
  25. 如請求項24之製造方法，其為抑制類緣物質增加之方法。
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