JPWO2014034929A1 - ヒドロモルフォン塩酸塩含有の経口用徐放性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

確実な主薬理効果を発揮し、かつアルコール耐性などの主薬の過剰放出を回避する優れた製剤の安定性を有する、ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物含有の経口投与用の徐放性医薬組成物を提供することが課題である。（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物。

Description

本発明は、１日１回又は２回の経口投与で確実に主薬理効果を発揮する、ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物を含有する経口用徐放性医薬組成物に関する。

薬物の血中濃度を調節するための徐放性製剤は、主薬理作用と副作用の分離、薬効の持続性向上による投与回数の削減などの服用コンプライアンス向上、さらに医療経済性などの点から有用性が高い。このことから、徐放性製剤に関する技術がいくつかの報告されている。一方、主薬理作用を発現する化合物の化学的性質が多様であることから、それらの化合物の多様性への適応を目指した徐放性製剤化技術の報告があるが、十分なものではない（例えば、特許文献１、２参照）。

麻薬性鎮痛薬のヒドロモルフォン（例えば、非特許文献１参照）は、強力な鎮痛作用を有し、経口投与時の鎮痛効果がオキシコドンの３．５倍、モルヒネの５倍、また注射剤ではモルヒネの８倍と強力であり、既存薬では用量的に増量困難な患者に対して投与可能であることから、世界中で広く、また服用期間としても長期に渡って使用されている薬剤である。また、ヒドロモルフォン、及び、同じく麻薬性鎮痛薬のオキシコドンは、オピオイド特有の副作用（便秘、嘔気・嘔吐、そう痒、傾眠、呼吸抑制等）が、モルヒネと比較して忍容性が高いことが知られている。オキシコドンはチトクロームＣＹＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６）によって代謝を受けることが知られており、これらＣＹＰ３Ａ４やＣＹＰ２Ｄ６を阻害する薬物との併用には注意を要する。一方、ヒドロモルフォンは、オキシコドン、フェンタニル、及びモルヒネと比較してチトクロームＣＹＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６）の阻害が少なく、ＣＹＰで代謝される薬剤との相互作用を起こす可能性が低い利点を有し、また代謝物には鎮痛効果がないことから、排出経路である腎の機能低下患者に対しても、モルヒネより安全に使用できる点、ヒスタミン遊離作用がない点、モルヒネと比較してそう痒の副作用が少ない点等の利点がある。

癌治療において、その疼痛管理は患者のＱＯＬの向上に大変重要で、かつ大切な部分である。ヒドロモルフォンやオキシコドンは、は海外で癌性疼痛に使用されるオピオイドローテーションの代表的な薬剤となっており、標準薬として患者の疼痛コントロールに寄与する可能性が高い。

一般に経口投与用の徐放性製剤の設計においては、消化管上部の食物との共存、消化管運動などによる機械的ストレスにより、徐放性製剤が崩壊するために生じる薬物の過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）が問題となる（特許文献３参照）。ヒドロモルフォンやオキシコドンは塩基性の化合物であり、水溶性が高い薬剤であることから、中性の緩衝液などの中性水溶液での溶解性低下の問題点は少ない。しかしながら、麻薬性鎮痛薬の過剰放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）は、時によっては致死的な副作用となる危険性を有しているため、過量放出の問題点の解決は、麻薬性鎮痛薬の徐放性製剤にとって重要な課題である。さらに、これまで知られているヒドロモルフォンの麻薬性鎮痛薬の徐放性製剤として、Ｐａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標）が知られているが、Ｐａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標）がアルコールとともに服用されると、持続放出製剤が損傷して過量放出しうるという研究結果が示されたため（例えば、非特許文献２参照）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）はＰａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標）の持続放出カプセルを市場から回収するよう要請した（２００５年７月１３日のＦＤＡプレスリリース参照）。ＦＤＡは、さらにＰａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標）をアルコール飲料とともに服用すると、患者に致命的な結果をもたらしうることを警告した。このような背景から、過剰放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）の懸念がなく、またアルコール耐性を持つヒドロモルフォンやオキシコドン等の麻薬性鎮痛薬を主薬効成分として含有する徐放性製剤（徐放性医薬組成物）が望まれている。

Expert Opin. Pharmacother., 2010, 11(7), 1207-1214 Drug Development and Industrial Pharmacy, 33: 1101-1111, 2007

特表２００６／５０７２１６号 特表２００４／５１８６７６号 国際公開第２０１１−１０２５０４号パンフレット

本発明の課題は、機械的ストレス及びアルコール共存による薬物の過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）を回避するとともに、１日１回又は２回の経口投与で確実に主薬理効果を発揮し、さらに優れた安定性を有する、ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物を主薬効成分として含有する経口投与用の徐放性医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物を主薬効成分として含有する経口投与用の徐放性医薬組成物に関する研究を鋭意実施した。その結果、（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩、又はオキシコドン塩酸塩水和物（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳと略する場合がある）、（Ｃ）セルロース誘導体、及び、（Ｄ）糖類を含有した、アルコール共存下における薬物の過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）を回避し、持続溶出性を満たす徐放性医薬組成物を見出した。さらに、本発明者らは、徐放性医薬組成物の保存時における徐放性医薬組成物中のヒドロモルフォン塩酸塩の経時的分解による類縁物質生成を回避するための製剤方法をも同時に見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下の（１）〜（２４）を提供する。
（１）（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物。
（２）（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ_５０）が２０μｍ以下である、（１）に記載の徐放性医薬組成物。
（３）（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ_５０）が１０μｍ以下であり、かつ、Ｄ_９０が２０μｍ以下である、（１）に記載の徐放性医薬組成物。
（４）組成物中の（Ｂ）成分の含有量が、５〜７５重量％である、（１）〜（３）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（５）組成物中の（Ｂ）成分の含有量が、１０〜６０重量％である、（１）〜（３）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（６）組成物中の（Ａ）成分の含有量が、ヒドロモルフォン塩酸塩においてはフリー体換算で、またオキシコドン塩酸塩水和物においては無水物換算で、それぞれ０．３〜３０重量％である、（１）〜（５）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（７）組成物中の（Ｃ）成分の含有量が、５〜７５重量％である、（１）〜（６）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（８）組成物中の（Ｃ）成分の含有量が、１０〜６０重量％である、（１）〜（６）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（９）組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有比である（Ｃ）／（Ｂ）が、１０／４〜７／７である、（１）〜（８）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（１０）ヒドロキシプロピルセルロースが、１５０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１０００〜４０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、（１）〜（９）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（１１）組成物中の（Ｄ）成分が、乳糖又は糖アルコールである、（１）〜１０のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（１２）糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、（１１）に記載の徐放性医薬組成物。
（１３）錠剤である、（１）〜（１２）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（１４）（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物であって、下記の工程で製造することを特徴とする、（１）〜（１２）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（工程）：（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
（１５）（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物であって、下記の２つの工程で製造することを特徴とする、（１）〜（１２）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（第１工程）：（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を混合し、乾式造粒にて顆粒（粒状物）を製造する
（第２工程）：（第１工程）で製造した顆粒、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
（１６）（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物であって、下記の２つの工程で製造することを特徴とする、（１）〜（１２）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（第１工程）：（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を混合し、顆粒（粒状物）を製造する
（第２工程）：（第１工程）で製造した顆粒（粒状物）、（Ａ）成分、（Ｄ）成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
（１７）添加剤が滑沢剤である、（１４）〜（１６）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物。
（１８）滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである、（１７）に記載の徐放性医薬組成物。
（１９）（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記の工程で製造することを特徴とする、（１）〜（１２）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
（工程）：（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
（２０）（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記２つの工程で製造することを特徴とする、（１）〜（１２）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
（第１工程）：（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を混合し、乾式造粒にて顆粒（粒状物）を製造する
（第２工程）：（第１工程）で製造した顆粒、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
（２１）（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記の２つの工程で製造することを特徴とする、（１）〜（１２）のいずれか１に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
（第１工程）：（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の各成分を混合し、顆粒（粒状物）を製造する
（第２工程）：（第１工程）で製造した顆粒（粒状物）、（Ａ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
（２２）添加剤が滑沢剤である、（１９）〜（２１）のいずれか１に記載の製造方法。
（２３）滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである、（２２）に記載の製造方法。
（２４）類縁物質の増加抑制方法である、（１９）〜（２３）のいずれか１に記載の製造方法。

本発明によれば、ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物を主薬効成分として含有する、経口投与用の徐放性医薬組成物の提供が可能になる。本発明の徐放性医薬組成物は、酸性溶液中、機械的刺激及びアルコール共存下における過剰放出を防ぐ良好な錠剤強度を持ち、かつ中性溶液中で良好な溶出特性を持つことから、十二指腸、小腸から下部消化管に至るまで、含有するヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物の持続的な溶出（放出）を維持する効果が得られる。また、本発明の製造方法を用いることで類縁物質の増加を抑えることが可能となり、安定性の優れたヒドロモルフォン又はオキシコドンを含有する徐放性医薬組成物を提供することができる。

実施例２で製造した処方４及び処方５の固形製剤の、各試験液中における、固形製剤中の薬物（Ａ）の試験液中への経時的な溶出を示した図である。 実施例３で製造した処方６、処方７の錠剤の、アルコール添加及び非添加の試験液中における、固形製剤中の薬物（Ａ）の試験液中への経時的な溶出を示した図である。 実施例４で製造した処方８、処方９、及び処方１０の錠剤の、中性試験液中（ｐＨ６．８, ９００ｍＬ, ３７℃， パドル５０ｒｐｍ）における、固形製剤中の薬物（Ａ）の試験液中への経時的な溶出を示した図である。 実施例５で製造した処方１１の固形製剤の、各試験液中における、固形製剤中の薬物（Ａ）の経時的な溶出を示した図である。 実施例６で製造した処方１２の錠剤の、アルコール添加及び非添加の試験液中における、固形製剤中の薬物（Ａ）の経時的な溶出を示した図である。 実施例７で製造した処方１１（素錠）及び処方１３（コーティング錠）の、試験液中における、それぞれの錠剤中の薬物（Ａ）の経時的な溶出を示した図である。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明における「酸性溶液」としては、胃などの消化管上部での溶出性を評価するために用いる酸性の溶出試験液を意味し、例えば、日本薬局方記載の溶出試験第１液、米国薬局方に記載のＵＳＰ ０．１規定塩酸、０．０１規定塩酸、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｆｌｕｉｄ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｅｎｚｙｍｅ等を挙げることができるが、酸性溶出試験液は、これらに限られるものではない。

本発明における「中性溶液」としては、小腸、大腸などにおける薬剤の溶出性を評価するために用いる中性の溶出試験液を意味し、例えば、日本薬局方記載の溶出試験第２液やリン酸塩緩衝液ｐＨ６．８、米国薬局方記載のＵＳＰ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．８）、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｅｎｚｙｍｅ、欧州薬局方記載のＰｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐＨ６．８等を挙げることができるが、中性溶出試験液としては、なんらｐＨ６．８溶出試験液のみに限られるものではない。

上記の溶出試験液は、各国の薬局方等に記載された方法で調製される。これらの溶出試験液のｐＨは、溶出試験液が緩衝液の場合、各溶出試験液に規定されたｐＨの±０．０５以内となることが好ましい。

本発明の徐放性医薬組成物の、消化管上部における溶出性評価のための酸性溶出液を用いたパドル法としては、例えば０．１規定塩酸（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転及び２００回転で２時間溶出試験を行う方法を挙げることができる。上記のように、製剤中のヒドロモルフォン又はオキシコドンが、消化管上部における食物との共存、消化管運動などによる機械的ストレスにより、製剤が崩壊するために生じる薬物の過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）の問題がある。酸性条件下２時間溶出試験方法を行ったときの、ヒドロモルフォンの平均溶出率の比（パドル法毎分２００回転／パドル法毎分５０回転）が、２．０以下が好ましく；１．５以下がより好ましい。

本発明の徐放性医薬組成物の、中性領域における溶出性評価のための中性溶出液を用いたパドル法としては、例えばリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８；９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行う方法を挙げることができる。当該溶出試験液中におけるヒドロモルフォン又はオキシコドンの平均溶出率としては、溶出試験開始後２４時間以内に８５％を超える溶出率が好ましい。また、徐放性医薬組成物としては、溶出試験開始後２時間で５０％以下、かつ溶出試験開始後２４時間以内に８５％を超えるものがより好ましい
本発明の徐放性医薬組成物の、アルコール共存下における溶出試験は、４０％エタノール含有の酸性溶出液を用い、パドル法に準じて行った。４０％エタノール含有の酸性溶出液におけるヒドロモルフォン又はオキシコドンの溶出は、対応するエタノールを含有しない酸性溶出液における、ヒドロモルフォン又はオキシコドンの平均溶出率の差が２５％以下であればよく；２０％以下が好ましく；１５％以下がより好ましい。また、２時間後の溶出試験液中におけるヒドロモルフォン又はオキシコドンの平均溶出率の比（４０％エタノール含有酸性溶出液／酸性溶出液）が、２．０以下が好ましく；１．５以下が特に好ましい。

溶液中の薬物濃度は、後述の実施例に示す条件（試験液、振とう速度及び測定時間）を用いて測定することができる。溶出試験では、ＨＰＬＣ法などを用いて、溶出試験液中におけるヒドロモルフォン又はオキシコドンの濃度を算出し、固形製剤からのヒドロモルフォン又はオキシコドンの平均溶出率、溶出時間を算出することができる。

なお、上記「平均溶出率」とは、１種の固形製剤について、少なくとも２個、好ましくは６個、さらに好ましくは１２個の溶出率を測定し、それらの平均値を求めればよい。

本発明における「（Ａ）成分」であるヒドロモルフォン塩酸塩は、下記式（Ｉ）

で表される化合物であり、フリー体（ｆｒｅｅ ｆｏｒｍ；遊離塩基）は、下記式（Ｉａ）

で表される、ヒドロモルフォン（ＩＮＮ）であり、ジヒドロモルフィノンとも呼称される。ＩＵＰＡＣの体系名は、１７−メチル−３−ヒドロキシ−４，５α−エポキシモルフィナン−６−オンである。ヒドロモルフォンはモルヒネ誘導体で、オピオイドμ受容体に作用する神経性疼痛麻薬性鎮痛薬に分類される化合物である。
本発明における「（Ａ）成分」であるオキシコドン塩酸塩水和物は、下記式（ＩＩ）

で表される、Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＩＮＮ）、オキシコドン塩酸塩水和物（ＪＡＮ；日局）であり、化学名は（５Ｒ）−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルヒナン−６−オン 一塩酸塩 三水和物であり、モルヒネと同様にオピオイドμ受容体に作用する神経性疼痛麻薬性鎮痛薬に分類される化合物である
また、無水物（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｆｏｒｍ）は、下記式（ＩＩａ）

で表される。

本発明における「（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）」は、製剤分野においてｐＨ依存的な溶解特性を示す高分子基剤として知られている。ｐＨ依存性の高分子基剤としては、腸溶性基剤と胃溶解性基剤に分類することができるが、本発明においては徐放剤として機能するために、胃内等のｐＨ環境下で溶解しにくく、小腸、大腸など中性のｐＨ環境下で徐々に溶解する腸溶性基剤が好ましい。
本発明における「（Ｂ）ＨＰＭＣＡＳ」としては、例えばＡＱＯＡＴ（商品名）として、信越化学工業株式会社から販売されている。（Ｂ）ＨＰＭＣＡＳは、ｐＨ溶解性や粒子径によるグレードにより、ＬＦ、ＭＦ、ＨＦ、ＬＧ、ＭＧ及びＨＧ等が入手可能であるが、ＨＰＭＣＡＳとしては、ＬＦグレード（ｐＨ≧５．５；日本医薬品添加物規格による）のものが好ましい。

また、本発明の（Ｂ）ＨＰＭＣＡＳの粒径は、平均粒子径（メジアン径）としてＤ_５０＝４０μｍ以下であり、Ｄ_５０＝２０μｍ以下のものが好ましく；Ｄ_５０＝１０μｍ以下のものがより好ましい。また、粒子の累積分率が９０％、すなわち９０％積算粒子径であるＤ_９０としては、Ｄ_９０＝２０μｍ以下のものが好ましい。ＨＰＭＣＡＳを使用する場合の添加量としては、組成物中で５〜７５重量％が好ましく；１０〜６０重量％がより好ましい。

本発明における「（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）」」としては、市販のものを使用すればよく、例えば日本曹達株式会社のカタログによれば、通常品（４０メッシュの篩の通過率が９９％、４００ミクロン以下）と微粉品（１００メッシュの篩の通過率が９９％、１５０ミクロン以下）の２種類の粒度のものが入手でき、通常品は湿式造粒用に適し、また微粉品は直打又は乾式造粒用として適する。それぞれの粒度で、ＨＰＣの粘度グレード［ＨＰＣ濃度２％；２０℃での粘度値（ｍＰａ・ｓ）］としては、低粘度の順にＳＳＬ（２．０〜２．９）、ＳＬ（３．０〜５．９）、Ｌ（６．０〜１０）、Ｍ（１５０〜４００）及びＨ（１０００〜４０００）が入手できる。

「（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略する場合がある）」の粒度としては、微粉品（１００メッシュの篩の通過率が９９％、１５０ミクロン以下）で、粘度としてはＭグレード（１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）又はＨグレード（１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）のものが好ましい。
また、ＨＰＣは、本発明の徐放性医薬組成物の結合剤としても使用することができ、ＨＰＣを結合剤として用いる場合、通常、水又はアルコールなどの有機溶媒に溶解し、溶液として使用する。したがって、ヒドロキシプロピルセルロースの粒度は通常品で問題なく、粘度としては、Ｌグレード（６．０〜１０．０）、ＳＬグレード（３．０〜５．９）及びＳＳＬグレード（２．０〜２．９）グレードが好ましく；［ＳＬグレード（３．０〜５．９）］がより好ましい。

本発明における「（Ｄ）糖類」としては、乳糖及び糖アルコールが好ましい。

本発明の乳糖としては、乳糖水和物及び乳糖無水物のいずれも包含するものであるが、乳糖水和物が好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールが好ましく；マンニトールが特に好ましい。

本発明の徐放性医薬組成物は、（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物；（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のＨＰＭＣＡＳ；（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；及び（Ｄ）糖類を含有し、組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物；であるが、さらに本発明の効果に影響を与えない範囲内で、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。
本発明における賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのようなリン酸塩誘導体；塩化ナトリウムのような塩化塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物等が挙げられる。

本発明における崩壊剤としては、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、含水二酸化ケイ素、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、コムギデンプン、コメデンプン、ステアリン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、無水クエン酸、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。

本発明における結合剤としては、例えば、アメ粉、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、加水分解ゼラチン末、加水分解デンプン加軽質無水ケイ酸、果糖、含水二酸化ケイ素、カンテン末、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、小麦粉、コムギデンプン、米粉、コメデンプン、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、酒石酸ナトリウムカリウム、常水、ショ糖脂肪酸エステル、精製ゼラチン、ゼラチン、Ｄ−ソルビトール、デキストリン、デンプン、トウモロコシデンプン、トラガント、トラガント末、濃グリセリン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ピペロニルブトキシド、ブドウ糖、部分アルファー化デンプン、プルラン、ポリビニルアルコール（完全ケン化物）、ポリビニルアルコール（部分ケン化物）、ポリリン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。

本発明における流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。

本発明における滑沢剤としては、例えば、カカオ脂、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、サラシミツロウ、酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、セタノール、ダイズ硬化油、ゼラチン、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ミツロウ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリル酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。

本発明におけるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。 糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、プルラン、などから選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳなどのアクリル酸誘導体；セラックなどの天然物などが挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース誘導体；アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液などのアクリル酸誘導体などが挙げられる。上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤、防腐剤等の添加剤を含むことができる。

本発明における着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、β−カロチン、黒酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用黄色４号、食用黄色５号等を挙げることができる。

本発明における光沢化剤としては、例えば、カルナウバロウ、硬化油、酢酸ビニル樹脂、サラシミツロウ、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸マグネシウム、精製セラック、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、セタノール、タルク、中金箔、白色セラック、パラフィン、ポビドン、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、ミツロウ、モノステアリン酸グリセリン、ロジン等が挙げられる。

本発明の徐放性医薬組成物は、経口投与可能な固形製剤であればその剤形は特に制限されないが、錠剤又は顆粒剤が好ましく；錠剤がより好ましい。

本発明の別の態様について以下に説明する。

本発明の徐放性医薬組成物は、（Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物；（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；及び（Ｄ）糖類を含有し、組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物；であるが、これら成分に、さらに必要に応じて添加剤を添加して混合した後、成型して得られる徐放性の医薬組成物である。

本発明の徐放性医薬組成物は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を添加して混合した後、成型して製造するか；或いは、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を添加して混合、乾式造粒にて顆粒（粒状物）を製造し、製造した顆粒（粒状物）を成型して錠剤を製造する；若しくは、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の各成分で顆粒（粒状物）を製造し、該顆粒（粒状物）に、（Ａ）、（Ｄ）成分、及び、添加剤を添加して混合し、成型して製造することに特徴がある。成型するときには、添加剤として滑沢剤を混合末あるいは顆粒に添加して混合後に圧縮成型するのが好ましく、その場合の滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムが好ましい。また、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を添加して混合した後、成型して得られた製剤に、コーティングを施した製剤も本発明に包含される。コーティングに用いる成分として、（Ｂ）成分を含んでもよい。

本発明の徐放性医薬組成物の（Ａ）成分である、「ヒドロモルフォン塩酸塩」の含有量は、フリー体であるヒドロモルフォン（Ｉａ）に換算した重量％として、また「オキシコドン塩酸塩水和物」の含有量は、無水物であるオキシコドン塩酸塩（ＩＩａ）に換算した重量％として、それぞれ、０．３〜３０重量％が好ましい。

本発明の徐放性医薬組成物に使用される（Ｂ）成分である「ＨＰＭＣＡＳ」の好ましい態様としては、上述のとおりである。ＨＰＭＣＡＳのグレードは、ＨＦ、ＭＦ又はＬＦが好ましく、ＬＦがより好ましい。

また、本発明の徐放性医薬組成物に使用される（Ｂ）成分であるＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ_５０）はＤ_５０＝４０μｍ以下のものを示し、Ｄ_５０＝２０μｍ以下のものがより好ましく；Ｄ_５０＝１０μｍ以下のものがさらに好ましい。また、粒子の累積分率が９０％、すなわち９０％積算粒子径であるＤ_９０としては、Ｄ_９０＝２０μｍ以下のものが好ましい。

なお、本明細書において「Ｄ_５０」とは、レーザー回折式の測定装置であるＨＥＬＯＳ（株式会社日本レーザー）を使用して測定した場合に、積算分布曲線の中央値に相当する粒子径、すなわちメジアン径をいう。また、本明細書において「Ｄ_９０」とは、上記ＨＥＬＯＳを使用して測定した場合に、積算分布曲線の９０％に相当する粒子径をいう。例えば、Ｄ_９０が２０μｍであるとは、測定した粉体のうち９０％が２０μｍ以下の粒子径であり、残りの１０％が２０μｍより大きい粒子径を有していることをいう。

本発明の徐放性医薬組成物中の（Ｂ）成分の含有量は、５〜７５重量％が好ましく、１０〜６０重量％がより好ましい。

本発明の徐放性医薬組成物に使用される（Ｃ）成分である「ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）」としては、微粉品（１００メッシュの篩の通過率が９９％）、かつ、Ｍ（粘度＝１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）グレード又はＨグレード（粘度＝１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）のものが好ましい。

本発明の徐放性医薬組成物中の（Ｃ）成分の含有量は、５〜７５重量％が好ましく、１０〜６０重量％がより好ましい。

本発明の徐放性医薬組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比である（Ｃ）／（Ｂ）は、１１／３〜３／１１であり、１０／４〜７／７がより好ましく；１０／４〜８／６がさらに好ましい。

また、本発明における製剤には、医薬用途に使用可能な一般的な包装形態を用いることができる。具体的には、プラスチックボトル包装やガラス瓶包装、ＰＴＰ包装が挙げられる。また包装形態には、乾燥剤や脱酸素剤を併用してもよく、乾燥剤としては、例えば合成ゼオライト（新越化成工業株式会社）を上げることができ、脱酸素剤としては、例えばファーマキープ（登録商標）（三菱ガス化学株式会社）、を挙げることができる。

また、本発明の徐放性医薬組成物においては、ＨＰＣを（Ｃ）成分として使用する以外に、結合剤として使用することができる。結合剤として使用するＨＰＣは、微粉品であっても通常品であってもよく、粘度も結合剤として使用できる限り限定されないが、Ｌグレード（６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＳＬグレード（３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ）、ＳＳＬグレード（２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ）グレードなどが好ましく、ＳＬグレードがより好ましい。

本発明の徐放性医薬組成物に使用される（Ｄ）成分である「糖類」としては、乳糖又は糖アルコールが好ましい。乳糖は、乳糖水和物又は乳糖無水物のいずれあってもよいが、乳糖水和物が好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールが好ましく、マンニトールがより好ましい。

本発明の徐放性医薬組成物中の（Ｄ）成分の含有量は、２〜４０重量％が好ましい。

本発明の徐放性医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲内で、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。

本発明の徐放性医薬組成物の製造方法としては、下記の（Ａ法）及び（Ｂ法）を採用できる。以下に説明する。

（Ａ法）
（Ａ）〜（Ｄ）の各成分を混合した後に成型して製造する直接打錠法（直打法）や、（Ａ）〜（Ｄ）の各成分を混合し、乾式造粒した後に成型して製造する方法を用いる。混合、造粒、成型は、当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。成型するときには、添加剤として滑沢剤を混合末或いは顆粒と混合後に圧縮成型するのが好ましい。その場合、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムが好ましい。（Ａ）は粉砕機で粉砕したものを用いても良い。本発明の徐放性医薬組成物には、コーティングを施しても良い。コーティングを施す場合、本発明の徐放性医薬組成物を成型した後、コーティング液を錠剤に噴霧することで製造することができる。コーティングの方法は当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。本発明の製剤にその他の添加剤を配合する場合、混合工程、造粒工程、打錠工程又はコーティング工程のいずれの工程で配合しても良い。

（Ｂ法）
本発明の製剤の製造方法の別の好ましい態様として、下記の（第１工程）及び（第２工程）の２つの工程で製造するＢ法を挙げることができる。
（第１工程）：（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の各成分を混合後、湿式造粒して顆粒（粒状物）を製造する。
（第２工程）：（第１工程）で製造した顆粒（粒状物）に、（Ａ）成分、（Ｄ）成分、及び、添加剤を加えて混合し、成型して錠剤を製造する。（Ａ）は粉砕機で粉砕したものを用いても良い。
ここで、混合、湿式造粒及び成型は、当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。また、成型するときには、添加剤として滑沢剤を顆粒に添加して混合後に圧縮成型するのが好ましい。その場合、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムが好ましい。本発明の徐放性医薬組成物には、コーティングを施しても良い。コーティングを施す場合、本発明の徐放性医薬組成物を成型した後、コーティング液を錠剤に噴霧することで製造することができる。コーティングの方法は当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。本発明の徐放性医薬組成物にその他の添加剤を配合する場合、混合工程、造粒工程、打錠工程又はコーティング工程のいずれの工程で配合してもよい。

本発明の徐放性医薬組成物の製造方法の比較対照例となる製造法として、一般的に用いられる湿式造粒（流動層造粒）法（Ｃ法）を以下に記載する。
（Ａ）成分に、（Ｂ）〜（Ｄ）の各成分を添加して混合した後、湿式造粒（流動層造粒）法で顆粒（粒状物）を製造し、造粒した顆粒（粒状物）に、添加剤として滑沢剤を混合し、成型する。（Ａ）は粉砕機で粉砕したものを用いても良い。混合、造粒、成型は、当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。
上記（Ａ法）、（Ｂ法）、及び（Ｃ法）の３種の製造方法で製造した製剤の保存安定性を評価した結果、（Ｃ法）を用いて製造した製剤はヒドロモルフォン塩酸塩の分解による類縁物質の生成が、（Ａ法）又は（Ｂ法）を用いて製造した製剤に比べて多かった。一方、（Ａ法）及び（Ｂ法）で製造した、ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物の製剤では類縁物質の著しい増加は観察されなかった。したがって、本発明の徐放性医薬組成物の製造方法としては、上記（Ａ法）及び（Ｂ法）が好ましく、（Ｂ法）が特に好ましい。また、（Ｂ法）が特に好ましい理由としては、各成分の混合物を粒状にすると粉体の流動性が良くなり、錠剤の質量のばらつきが少ない点を挙げることができる。さらに、麻薬である（Ａ）成分を取り扱う工程が（第２工程）のみであることから、製造工程全般で麻薬の管理を行わなくてもよい点からも好ましい。

本発明の製剤の形状は、特に制限はないが、レンズ型、円盤型、円形、楕円形、アーモンド型、涙型（ｔｅａｒ−ｄｒｏｐ）、三角形、菱形等の多角形のものが好ましい。

本発明の（Ａ）〜（Ｄ）成分を含有し、上記（Ａ法）或いは（Ｂ法）で製造した固形組成物である徐放性医薬組成物は、酸性溶液中、機械的刺激、及びアルコール共存下の各条件化において、主薬効成分である（Ａ）成分の固形組成物からの過剰放出が回避可能な良好な強度を持ち、かつ溶液中で良好な溶出性を持つことから、十二指腸、小腸から下部消化管に至るまで、主薬効成分として含有する（Ａ）成分の主薬効成分である、ヒドロモルフォン又はオキシコドンの持続的な溶出を維持する効果が得られる。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。

実施例において使用する略号は以下の通りである。
「ＨＰＣ−ＳＬ」：ヒドロキシプロピルセルロース ＳＬグレード（日本曹達株式会社製）
「ＨＰＣ−Ｈ」：ヒドロキシプロピルセルロース Ｈグレード（日本曹達株式会社製）
「ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ」：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート ＬＦグレード（信越化学工業株式会社製）
酸性溶液又は中性溶液中での溶出性試験は次のように実施した。
（酸性溶液中での溶出試験）
溶出試験第１液（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行い、固形組成物から溶出液中に溶出した薬物を経時的に測定し、薬物平均溶出率を算出した。
（中性溶液中での溶出試験）
溶出試験第２液（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行い、固形組成物から溶出液中に溶出した薬物を経時的に測定し、薬物平均溶出率を算出した。
（ｐＨ４．０溶液中での溶出試験）
ｐＨ４．０の酢酸緩衝液（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行い、固形組成物から溶出液中に溶出した薬物を経時的に測定し、薬物平均溶出率を算出した。
（４０％エタノール含有酸性溶液中での溶出試験）
エタノール４０％を含有する溶出試験第１液（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行い、固形組成物から溶出液中に溶出した薬物を経時的に測定し、薬物平均溶出率を算出した。
（溶出試験時の定量条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ ５ｃｍのステンレス管に５μｍ の液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８，ＹＭＣ社製）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：ドデシル硫酸ナトリウム含有酢酸溶液／アセトニトリル混液（６６／３４）
流量：ヒドロモルフォンの保持時間が約 ３分になるように調整する（５ｍＬ/ｍｉｎ）
注入量：１００μＬ
インジェクター洗浄液：メタノール／水混液（７／３）
サンプルクーラー温度：２０℃
（類縁物質の定量条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８４ ｎｍ）
カラム：内径 ４．６ｍｍ，長さ ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８，サーモフィッシャー社製）
カラム温度：室温
移動相：ドデシル硫酸ナトリウム及びジエチルアミンを含むリン酸溶液（ｐＨ＝３）／アセトニトリル／メタノール混液（８／１／１）
流量：ヒドロモルフォンの保持時間が約９分になるように調整する（約０．９ｍＬ/ｍｉｎ）
注入量：１００μＬ
インジェクター洗浄液：水／アセトニトリル混液（１／１）
サンプルクーラー温度：２０℃
（実施例１）「固形組成物の製造［（Ａ法）、（Ｂ法）、（Ｃ法）］、固形組成物の保存安定性試験」
「直打法（Ａ法）」、「セミ直打法（Ｂ法）」、及び「流動層造粒法（Ｃ法）」で製造したヒドロモルフォン２ｍｇ錠の保存安定性試験として、類縁物質の生成割合について評価を行った。
＜固形組成物の製造（表１）＞
処方１（Ａ法）：ヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール、ＨＰＣ-Ｈ、ＨＰＣ-ＳＬ、ＨＰＭＣＡＳ-ＬＦ及びフマル酸ステアリルナトリウムを混合し、打錠機で圧縮して錠剤を製した。
処方２（Ｂ法）：マンニトール、ＨＰＣ-Ｈ、ＨＰＣ-ＳＬ及びＨＰＭＣＡＳ-ＬＦを流動層造粒機で造粒後、乾燥し、整粒して、顆粒を得た。その顆粒にヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール及びフマル酸ステアリルナトリウムを混合し、打錠機で圧縮し錠剤を製した。
処方３（Ｃ法）：ヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール、ＨＰＣ-Ｈ、ＨＰＣ-ＳＬ及びＨＰＭＣＡＳ-ＬＦを流動層造粒機で造粒後、乾燥し、整粒して顆粒を得た。その顆粒にフマル酸ステアリルナトリウムを混合し、打錠機で圧縮して錠剤を製した。
＜固形組成物の保存安定性試験＞
類縁物質の定量は上述の方法を用い、各処方の保存安定性試験結果を表２に示した。

＜試験結果＞
錠剤の安定性において、処方１及び処方２と比較して、処方３で顕著な類縁物質の増加が観察された。
（実施例２）（セミ直打法（Ｂ法）で製造したヒドロモルフォン２ｍｇ及び２４ｍｇ錠の溶出試験及び２ｍｇ錠の安定性試験）
＜固形組成物の製造（表３）＞
処方４、及び処方５「セミ直打法（Ｂ法）」：マンニトール、ＨＰＣ-Ｈ、ＨＰＣ-ＳＬ及びＨＰＭＣＡＳ-ＬＦを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール及びフマル酸ステアリルナトリウムを添加・混合し、打錠機で圧縮して錠剤を製した。
＜各試験液における溶出性試験及び保存安定性試験＞
各試験液の溶出試験及び類縁物質の定量は上述の方法を用い、各試験液における溶出性試験結果を図１に、また保存安定性試験結果を表４に示した。

＜試験結果＞
処方４及び処方５の錠剤からの溶出挙動は、いずれのｐＨにおいても徐放性のプロファイルを示した。処方４の錠剤の安定性試験において顕著な類縁物質の増加は観察されず、良好な安定性を示した。
（実施例３） （ヒドロモルフォン塩酸塩の溶出挙動に及ぼすアルコールの影響）
＜固形組成物の製造法（表５）＞
処方６、処方７「セミ直打法（Ｂ法）」：マンニトール、ＨＰＣ−Ｈ、ＨＰＣ-ＳＬ及びＨＰＭＣＡＳ-ＬＦを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール及びフマル酸ステアリルナトリウムを添加・混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。
＜アルコール添加及び非添加の試験液における溶出性試験＞
アルコールを加えた試験液での溶出試験は上記の方法を用い、溶出試験結果を図２に示した。

＜試験結果＞
処方６及び処方７の錠剤からの溶出挙動は、アルコール存在下、非存在下のいずれにおいても顕著な差が無く、徐放性のプロファイルを維持した。
（実施例４） （ＨＰＣ及びＨＰＭＣＡＳの比率）
＜固形組成物の製造法（表６）＞
処方８、処方９、及び処方１０「セミ直打法（Ｂ法）」：マンニトール、ＨＰＣ−Ｈ、ＨＰＣ−ＳＬ及びＨＰＭＣＡＳ−ＬＦを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にヒドロモルフォン塩酸塩、マンニトール及びフマル酸ステアリルナトリウムを添加・混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。
＜中性試験液における溶出性試験及び保存安定性試験＞
処方８、処方９、及び処方１０の溶出試験を図３に示した。また保存安定性試験結果を表７に示した。

＜試験結果＞
処方８、処方９及び処方１０の錠剤からの溶出挙動は徐放性のプロファイルを示した。また安定性試験では、いずれの処方も顕著な類縁物質の増加は観察されず、良好な安定性を示した。
（実施例５）（セミ直打法で製造したオキシコドン塩酸塩５ｍｇ錠の溶出試験及び安定性試験）
＜固形組成物の製造（表８）＞
処方１１「セミ直打法（Ｂ法）」：マンニトール、ＨＰＣ-Ｈ、ＨＰＣ-ＳＬ及びＨＰＭＣＡＳ-ＬＦを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にオキシコドン塩酸塩水和物、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機で圧縮して錠剤を製した。
＜各試験液における溶出性試験及び保存安定性試験＞
各試験液の溶出試験及び類縁物質の定量は上述の方法を用い、各試験液における溶出性試験結果を図４に、また保存安定性試験結果を表９に示した。

＜試験結果＞
処方１１の錠剤からの溶出挙動は、いずれのｐＨにおいても徐放性のプロファイルを示した。処方１１の錠剤の安定性試験において顕著な類縁物質の増加は観察されず、良好な安定性を示した。
（実施例６） （オキシコドン塩酸塩水和物の溶出挙動に及ぼすアルコールの影響）
＜固形組成物の製造法（表１０）＞
処方１２（40mg錠）「セミ直打法」：マンニトール、ＨＰＣ−Ｈ、ＨＰＣ-ＳＬ及びＨＰＭＣＡＳ-ＬＦを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にオキシコドン塩酸塩水和物、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。
＜アルコール添加及び非添加の試験液における溶出性試験＞
アルコールを加えた試験液での溶出試験は上記の方法を用い、溶出試験結果を図５に示した。

＜試験結果＞
処方１２の錠剤からの溶出挙動は、アルコール添加による顕著な溶出加速は生じず、徐放性のプロファイルを維持した。
（実施例７） （素錠およびコーティング錠の溶出性比較）
＜固形組成物の製造法（表１１）＞
処方１１（素錠）「セミ直打法（Ｂ法）」：マンニトール、ＨＰＣ−Ｈ、ＨＰＣ−ＳＬ及びＨＰＭＣＡＳ−ＬＦを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にオキシコドン塩酸塩水和物、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。
処方１３（コーティング錠）「セミ直打法（Ｂ法）」：マンニトール、ＨＰＣ−Ｈ、ＨＰＣ−ＳＬ及びＨＰＭＣＡＳ−ＬＦを混合後、流動層造粒機で造粒、乾燥、整粒して顆粒を得た。得られた顆粒にオキシコドン塩酸塩水和物、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠機で圧縮成型して錠剤を製した。素錠にコーティング機でＯＰＡＤＲＹをコーティングしてコーティング錠を製した。
＜中性試験液における溶出性試験＞
処方１１（素錠）及び処方１３（コーティング錠）の溶出試験を図６に示した。

＜試験結果＞
処方１１（素錠）及び処方１３（コーティング錠）の錠剤の溶出挙動としては、ほぼ同様な溶出性を示し、いずれも徐放性の溶出プロファイルであった。

本発明は、ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物を含有する徐放性医薬組成物及びその製造方法として利用できる。

Claims (24)

1. （Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
   組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物。
2. （Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ_５０）が２０μｍ以下である、請求項１に記載の徐放性医薬組成物。
3. （Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ_５０）が１０μｍ以下であり、かつ、Ｄ_９０が２０μｍ以下である、請求項１に記載の徐放性医薬組成物。
4. 組成物中の（Ｂ）成分の含有量が、５〜７５重量％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
5. 組成物中の（Ｂ）成分の含有量が、１０〜６０重量％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
6. 組成物中の（Ａ）成分の含有量が、ヒドロモルフォン塩酸塩においてはフリー体換算で、またオキシコドン塩酸塩水和物においては無水物換算で、それぞれ０．３〜３０重量％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
7. 組成物中の（Ｃ）成分の含有量が、５〜７５重量％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
8. 組成物中の（Ｃ）成分の含有量が、１０〜６０重量％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
9. 組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有比である（Ｃ）／（Ｂ）が、１０／４〜７／７である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
10. ヒドロキシプロピルセルロースが、１５０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１０００〜４０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
11. 組成物中の（Ｄ）成分が、乳糖又は糖アルコールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
12. 糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、請求項１１に記載の徐放性医薬組成物。
13. 錠剤である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
14. （Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
    組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物であって、下記の工程で製造することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
    （工程）：（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
15. （Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
    組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物であって、下記の２つの工程で製造することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
    （第１工程）：（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を混合し、乾式造粒にて顆粒（粒状物）を製造する
    （第２工程）：（第１工程）で製造した顆粒、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
16. （Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
    組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物であって、下記の２つの工程で製造することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
    （第１工程）：（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を混合し、顆粒（粒状物）を製造する
    （第２工程）：（第１工程）で製造した顆粒（粒状物）、（Ａ）成分、（Ｄ）成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
17. 添加剤が滑沢剤である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物。
18. 滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである、請求項１７に記載の徐放性医薬組成物。
19. （Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
    組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記の工程で製造することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
    （工程）：（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
20. （Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
    組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記２つの工程で製造することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
    （第１工程）：（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を混合し、乾式造粒にて顆粒（粒状物）を製造する
    （第２工程）：（第１工程）で製造した顆粒、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
21. （Ａ）ヒドロモルフォン塩酸塩又はオキシコドン塩酸塩水和物、（Ｂ）メジアン径（Ｄ_５０）が４０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、及び、（Ｄ）糖類を含有し、
    組成物中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有重量比（Ｃ）／（Ｂ）が、１１／３〜３／１１である、徐放性医薬組成物の製造方法であって、下記の２つの工程で製造することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物の製造方法。
    （第１工程）：（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の各成分を混合し、顆粒（粒状物）を製造する
    （第２工程）：（第１工程）で製造した顆粒（粒状物）、（Ａ）、（Ｄ）の各成分、及び、添加剤を混合し、成型して錠剤である徐放性医薬組成物を製造する
22. 添加剤が滑沢剤である、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の製造方法。
23. 滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである、請求項２２に記載の製造方法。
24. 類縁物質の増加抑制方法である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の製造方法。

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