PL214669B1 - Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL214669B1
PL214669B1 PL367532A PL36753202A PL214669B1 PL 214669 B1 PL214669 B1 PL 214669B1 PL 367532 A PL367532 A PL 367532A PL 36753202 A PL36753202 A PL 36753202A PL 214669 B1 PL214669 B1 PL 214669B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
compound
group
amino
added
Prior art date
Application number
PL367532A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367532A1 (pl
Inventor
Toshiharu Ohta
Satoshi Komoriya
Toshiharu Yoshino
Kouichi Uoto
Yumi Nakamoto
Hiroyuki Naito
Akiyoshi Mochizuki
Tsutomu Nagata
Hideyuki Kanno
Noriyasu Haginoya
Kenji Yoshikawa
Masatoshi Nagamochi
Syozo Kobayashi
Makoto Ono
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27519131&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL214669(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/JP2002/002683 external-priority patent/WO2003000657A1/ja
Application filed by Daiichi Sankyo Company filed Critical Daiichi Sankyo Company
Publication of PL367532A1 publication Critical patent/PL367532A1/pl
Publication of PL214669B1 publication Critical patent/PL214669B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214669 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 367532 (22) Data zgłoszenia: 20.06.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
20.06.2002, PCT/JP02/006141 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
03.01.2003, WO03/00680 (51) Int.Cl.
C07D 513/04 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) A61K 31/429 (2006.01) A61K 31/4365 (2006.01) A61K 31/4427 (2006.01) A61P 7/02 (2006.01) (54) Pochodne diaminy, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
(73) Uprawniony z patentu: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED, Tokyo, JP
(30) Pierwszeństwo: (72) Twórca(y) wynalazku:
20.06.2001, JP, 2001-187105 TOSHIHARU OHTA, Tokyo, JP
09.08.2001, JP, 2001-243046 SATOSHI KOMORIYA, Tokyo, JP
09.10.2001, JP, 2001-311808 TOSHIHARU YOSHINO, Tokyo, JP
28.12.2001, JP, 2001-398708 KOUICHI UOTO, Tokyo, JP
20.03.2002, JP, PCT/JP02/02683 YUMI NAKAMOTO, Tokyo, JP
HIROYUKI NAITO, Tokyo, JP
AKIYOSHI MOCHIZUKI, Tokyo, JP
(43) Zgłoszenie ogłoszono: TSUTOMU NAGATA, Tokyo, JP
21.02.2005 BUP 04/05 HIDEYUKI KANNO, Tokyo, JP
NORIYASU HAGINOYA, Tokyo, JP
KENJI YOSHIKAWA, Tokyo, JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: MASATOSHI NAGAMOCHI, Tokyo, JP
30.08.2013 WUP 08/13 SYOZO KOBAYASHI, Tokyo, JP
MAKOTO ONO, Tokyo, JP
(74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk
PL 214 669 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków, które hamują aktywny czynnik X krzepliwości krwi (określany w niniejszym opisie skrótem „FXa), wykazujących silne działanie hamujące krzepnięcie i mogących być podawanymi doustnie, oraz antykoagulantów lub środków do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru, które zawierają nowy związek jako składnik aktywny.
Stan nadkrzepliwości jest decydującym czynnikiem przy dusznicy bolesnej, zawale mózgu, zatorze mózgu, zawale mięśnia sercowego, zawale płuca, zatorze płucnym, chorobie Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespole rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, tworzeniu się skrzepu po wymianie zastawki, reokluzji po angioplastyce i tworzeniu się skrzepu w czasie krążenia pozaustrojowego. A zatem istnieje potrzeba opracowania doskonałych antykoagulantów, które mają dobrą skuteczność, długi okres działania, jak również charakteryzują się małym ryzykiem wystąpienia krwotoku i niewielkimi skutkami ubocznymi oraz szybkim początkiem działania z wystarczającymi skutkami nawet przy podawaniu doustnym (Thrombosis Research, Vol. 68, str. 507-512, 1992).
Opierając się na badaniach antykoagulantów prowadzonych pod kątem różnych mechanizmów działania, sugerowano, że obiecującymi antykoagulantami są inhibitory FXa. Układ krzepnięcia krwi obejmuje serie reakcji, w których wytwarza się duża ilość trombiny w wyniku wzmocnienia procesu wieloetapowych reakcji enzymatycznych, w których tworzy się nierozpuszczalna fibryna. W układzie wewnętrznym aktywny czynnik IX aktywuje czynnik X na błonie fosfolipidowej w obecności aktywowanego czynnika VIII i jonów wapniowych w wyniku wieloetapowych reakcji w następstwie aktywacji czynnika kontaktowego. W układzie zewnętrznym aktywny czynnik VII aktywuje czynnik X w obecności czynnika Hagemana (czynnika XII). Bardziej szczegółowo, aktywacja czynnika X w czynnik FXa w układzie krzepnięcia jest kluczową reakcją w tworzeniu się trombiny. Aktywowany czynnik X (FXa) w ograniczonym stopniu rozkłada protrombinę, wytwarzając trombinę w obydwu układach. Ponieważ wytworzona trombina aktywuje czynniki krzepliwości krwii w górnym strumieniu, wytwarzanie trombiny jest bardziej wzmożone. Jak opisano powyżej, ponieważ układ krzepnięcia w górnym strumieniu FXa dzieli się na układ wewnętrzny i układ zewnętrzny, produkcja FXa nie może być wystarczająco hamowana przez enzymy hamujące w układzie krzepnięcia w górnym strumieniu FXa, co prowadzi do produkcji trombiny. Ponieważ układ krzepnięcia obejmuje reakcje samowzmacniające, bardziej skuteczne hamowanie tego układu można uzyskać poprzez zahamowanie czynnika FXa w górnym strumieniu trombiny niż poprzez zahamowanie trombiny (Thrombosis Research, Vol. 15, str. 617-629, 1979).
Inną doskonałą cechą inhibitorów FXa jest duża różnica pomiędzy dawką skuteczną w modelu zakrzepicy a dawką wydłużającą czas krwawienia w doświadczalnym modelu krwotocznym. W oparciu o wyniki eksperymentalne, uważa się, że inhibitory FXa są antykoagulantami charakteryzującymi się małym ryzykiem wystąpienia krwotoku.
Jako inhibitory FXa opisywano różne związki. Przykładowo wskazywał na taką charakterystykę pochodnych sulfonylowych opis WO 00/09480. Jak wiadomo, antytrombina III i pentasacharydy zależne od antytrombiny III na ogół nie hamują kompleksów czynnika V, które odgrywa zasadniczą rolę w tworzeniu skrzepu w żywym organizmie (Thrombosis Research, Vol. 68, str. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71, str. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, the August number, pp. 92-97). Ponadto, nie wykazują one skuteczności przy podawaniu doustnym. Przeciwkrzepliwy peptyd z kleszczy (TAP) (Science, Vol. 248, str. 593-596, 1990) i antystasyna (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol. 263, str. 10162-10167, 1988) wyizolowana z roztoczy i pijawek, które są krwiopijcami, również hamują FXa i mają działanie przeciwzakrzepowe w zakrzepicy żylnej i zakrzepicy tętniczej. Jednakże, związki te są peptydami o wysokim ciężarze cząsteczkowym i są niedogodne przy podawaniu doustnym. Jak opisano powyżej, prowadzi się prace zmierzające do opracowania niezależnych od antytrombiny III inhibitorów FXa o niskim ciężarze cząsteczkowym, które bezpośrednio hamują czynniki krzepnięcia.
Tak więc, celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowego związku, który wykazuje silne działanie hamujące FXa i po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim, wystarczającym i trwałym działaniem przeciwzakprzepowym.
Twórcy niniejszego wynalazku prowadzili badania nad syntezą i farmakologicznym działaniem nowych inhibitorów FXa. W wyniku tych badań opracowano nowe pochodne diaminy, ich sole, hydraty, które wykazują silne działanie hamujące FXa oraz działanie przeciwzakrzepowe. Stwierdzono również, że po podaniu doustnym związki te szybko, trwale i silnie hamują FXa i wykazują silne działanie
PL 214 669 B1 hamujące krzepnięcie i przeciwzakrzepowe, a zatem są użyteczne jako środki profilaktyczne i lecznicze w różnych chorobach opartych na zakrzepach z zatorami, a tym samym spełniają cele niniejszego wynalazku.
Wynalazek niniejszy dostarcza pochodnej diaminy przedstawionej ogólnym wzorem (1): Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (1) w którym każdy spośród R1 i R2 oznacza atom wodoru;
1
Q1 oznacza grupę tetrahydrotiazolopirydylową, która może być podstawiona jedną grupą C1-C6-alkiIową;
2
Q2 oznacza pojedyncze wiązanie;
3
Q3 oznacza następującą grupę:
5 w której Q5 oznacza grupę alkilenową zawierającą 4 atomy węgla,
R3 i R4 oznaczają podstawniki przy atomie(ach) węgla w pierścieniu zawierającym Q5, R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza grupę N,N-di(C1-C6_alkilo)karbamoilową;
Q4 oznacza grupę fenylową (która może być podstawiona 1 lub 2 atomami halogenu) lub grupę pirydylową (która może być podstawiona 1 lub 2 atomami halogenu);
T0 oznacza grupę karbonylową; a
T1 oznacza grupę -C(=O)-C(=O)-N(H)-, grupę -C(=S)-C(=O)-N(H)-, lub grupę -C(=O)-C(=S)-N(H)-, jego soli lub hydratu.
Tym samym wynalazek dotyczy również leku, aktywowanego inhibitora czynnika X krzepnięcia krwi, antykoagulanta, środka do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru oraz środka do zapobiegania i/lub leczenia zawału mózgu, zatoru mózgu, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, zawału płuca, zatoru płucnego, choroby Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespołu rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, tworzenia się skrzepu po wymianie zastawki lub stawu, tworzenia się skrzepu i reokluzji po angioplastyce, zespołu ogólnoustrowej reakcji zapalnej (SIRS), zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS), tworzenia się skrzepu w czasie krążenia pozaustrojowego, lub krzepnięcia krwi po pobraniu, który zawiera związek przedstawiony ogólnym wzorem (1), jego sól lub hydrat.
Wynalazek ujawnia ponadto związki przejściowe użytecznego do wytwarzania pochodnych diaminy (1) według wynalazku jak również innych, ujawnionych niniejszym związków pokrewnych.
Ponadto, wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz składnik aktywny, którym jest pochodna diaminy według wynalazku, jej sól lub hydrat.
Wynalazek ten dostarcza również zastosowania pochodnej diaminy przedstawionej ogólnym wzorem (1), jej soli lub hydratu do wytwarzania leku.
W opisach podstawników jeśli nie wskazano szczegółowo, zachowują one zarówno w części opisującej sposoby syntezy jak i we wszystkich Przykładach zamieszczonych w opisie, swoje powszechnie przyjęte znaczenia, przy czym przykładowo atom halogenu oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupa alkilowa zwyczajowo oznacza liniową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, przy czym w przykładach praktycznej realizacji wynalazku grupa alkilowa oznacza w szczególności grupę liniową lub rozgałęzioną, a zwłaszcza oznacza grupę alkilową o czterech atomach węgla. Grupa alkenylowa zwyczajowo oznacza liniową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkenylową zawierającą 2 do 6 atomów węgla, grupa alkinylowa zwyczajowo oznacza liniową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkinylową zawierającą 2 do 6 atomów węgla, grupa karboksyalkilowa zwyczajowo oznacza opisaną powyżej grupę C1-C6 alkilową podstawioną przez grupę karboksylową, grupa N,N-dialkilokarbamoilowa oznacza grupę karbamoilową podstawioną przy atomie azotu dwoma opisanymi powyżej grupami C1-C6 alkilowymi. Grupa alkilenowa oznacza liniową lub rózgałęzioną grupę alkilenową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, a przykłady takich grup obejmują
PL 214 669 B1 grupę metylenową, grupę etylenową, grupę propylenową, itp. Grupa alkenylenowa oznacza grupę alkenylenową zawierającą 2 do 5 atomów węgla oraz wiązanie podwójne, a przykłady takich grup obejmują grupę winylenową, grupę propenylenową itp., Jeśli nie wskazano inaczej w niniejszym opisie, nie ma ograniczeń, co do konkretnego położenia poszczególnych podstawników niniejszym ujawnionych związków. W szczególności, nie ma również ograniczenia co do konkretnego położenia takich podstawników jak R3 i R4 związków według wynalazku.
Pochodne diaminy według wynalazku przedstawione ogólnym wzorem (1) mogą występować w postaci stereoizomerów lub izomerów optycznych utworzonych przy asymetrycznym atomie węgla. Dla specjalisty w dziedzinie jest oczywistym, że w niniejszym opisie są ujawnione takie stereoizomery, izomery optyczne oraz ich mieszaniny oraz, że wchodzą one również w zakres niniejszego wynalazku.
Nie ma również konkretnych ograniczeń co do soli związków przedstawionych ogólnym wzorem (1) według wynalazku, pod warunkiem, że są one solami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Jednakże, konkretne przykłady takich soli obejmują sole z kwasami mineralnymi, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, fosforany, azotany i siarczany; benzoesany; organiczne sulfoniany, takie jak metanosulfoniany, 2-hydroksyetanosulfoniany i p-toluenosulfoniany; oraz organiczne karboksylany, takie jak octany, propaniany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, glutarany, adypiniany, winiany, maleiniany, jabłczany i migdalany. Gdy związki przedstawione wzorem (1) zawierają grupę kwasową, mogą one tworzyć sole z jonami metali alkalicznych lub z jonami metali ziem alkalicznych.
Korzystnymi pochodnymi diaminy według wynalazku są związki opisane szczegółowo w następujących przykładach praktycznej realizacji wynalazku oraz ich sole i hydraty.
Za szczególnie korzystne pochodne diaminy według wynalazku uznaje się takie pochodne dia1 miny, w których grupa Q1 oznacza grupę 5-C1-C6-alkilo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-ylową.
1
Równie korzystne są związki o wzorze ogólnym (1), w którym grupa Q1 oznacza grupę 5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-ylową.
3
Zgodnie z korzystną postacią wykonania wynalazku grupa Q3 we wzorze ogólnym (1) oznacza grupę o wzorze
w którym Q5 oznacza grupę alkilenową zawierającą 4 atomy węgla, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupę N,N-dimetylokarbamoilową.
Korzystne są pochodne diaminy według wynalazku, w których grupa Q4 we wzorze (1) oznacza grupę taką jak 4-chlorofenyl, 4-fluorofenyl, 5-chloro-2-pirydyl lub 5-bromo-2-pirydyl.
1
Równie korzystnie grupa T1 oznacza grupę -C(=O)-C(=O)-NH.
1
Szczególnie korzystną pochodną diaminy o wzorze (1) według wynalazku jest N1-(5-chloropirydy2 no-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonyIo]-2-{[5-metyIo-4,5,6,7,tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid o wzorze strukturalnym jak zamieszczony poniżej, jego sól lub hydrat.
PL 214 669 B1
Inną równie korzystną pochodną diaminy według wynalazku jest monohydrat p-toluenosulfonianu
N1-(5-chloropirydyno-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-yl)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu o wzorze jak przedstawiony poniżej
Inne interesujące a ujawnione w niniejszym opisie związki oraz ich sole stanowią:
1) 3-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)[1,6]naftyrydyno-7-karboksyamid;
2) 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4-fluorocynolino-3-karboksyamid;
3) 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4a,8a-dihydro-4H-1,2,4-benzoksadiazyno-3-karboksyamid;
4) N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinoIino-2-karboksyamid;
5) 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-okso-4,5-dihydro-1H-1,3,4-benzotriazepino-2-karboksyamid;
6) 6-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4-okso-3,4-dihydro-2(1H)-cynoIinokarboksyamid;
7) 6-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksyamid;
8) N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(3-chlorofenylo)-2-propionylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
9) N-{(1R,2S,5S)-2-[(4-chlorobenzoylo)amino]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
10) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-6-metylo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tiazolo[4,5-d]azepino-2-karboksyamid;
11) 5-chloro-N-[(1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo-2-({[5-(3-pirolidynyloksy)tiazol-2-ilo]karbonylo}amino)cykloheksylo]indolo-2-karboksyamid;
12) N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
13) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
14) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
15) N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-metyIo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
16) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-metyIo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)-karbonylo]amino}cyklopentylo)etanodiamid;
17) N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-metyIo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cyklopentylo)etanodiamid;
18) N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2ylo)karbonylo]amino}cykloheptylo)etanodiamid;
19) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheptylo)etanodiamid;
PL 214 669 B1
20) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheptylo)etanodiamid;
21) N1-(4-Chlorofenylo)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheptylo)etanodiamid;
22) N1-(5-chloro-6-metyIopirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
23) N1-(5-chloro-3-metyIopirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
24) N1-(5-chloro-4-metyIopirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
25) N1-(4-chloro-3-hydroksyfenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
26) N1-(4-chloro-2-hydroksyfenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
27) N1-[4-chloro-2-(fluorometylo)fenylo]-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
28) N1-[4-chloro-2-(metoksymetylo)fenylo]-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
29) N-{(1R,2S,5S)-2-({[1-(4-chloroanilino)cyklopropylo]karbonylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
30) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1R,2R,4R)-4-(hydroksymetylo)-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cyklopentylo)etanodiamid;
31) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1R,2R,4S)-4-(hydroksymetylo)-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cyklopentylo)etanodiamid;
32) N1-((3R,4S)-1-acetylo-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbo2 nylo]amino}piperydyn-4-ylo)-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamid;
33) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((3R,4S)-1-(metylosulfonylo)-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamid;
1
34) N1-{(1S,2R,4S)-2-{[(3-chlorobenzotiofen-2-ylo)karbonylo]amino}-4-[(dimetyloamino)karbo2 nylo]cykloheksylo}-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamid;
35) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbotioilo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
36) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbotioilo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
37) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyetanotioilo)-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamid;
38) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbotioilo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamid;
39) N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoetanotiolo}amino)-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamid;
40) N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-tioksoacetylo}amino)-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamid;
41) N1-(4-chlorofenylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyetanotioilo)-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamid;
42) N1-(4-chlorofenylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbotioilo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamid;
43) N-[(3R,4S)-4-{[2-[(4-chloroanilino)-2-oksoetanotioilo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
44) N-[(3R,4S)-4-({2-[(4-chlorofenylo)amino]-2-tioksoacetylo}amino)-1-(2-metoksyacetylo)-piperydyn-3-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
45) N1-((1S,2R,4S)-4-(1-azetydynylokarbonylo)-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]2
-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamid;
46) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}-4-(1-pirolidynylokarbonylo)cykloheksylo]etanodiamid;
47) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}-4-(1-piperydynyIokarbonylo)cykloheksylo]etanodiamid;
PL 214 669 B1
48) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}-4-(4-morfolinylokarbonylo)cykloheksylo]etanodiamid;
49) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(metyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo [5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
50) N1-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(6-chloropirydazyn-3-ylo)amino]-2-oksoetanotioilo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
51) N1-(4-bromofenylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamid;
52) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[4-(pirydyn-4-ylo)benzoilo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamid;
53) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-[(3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-({[2-(pirydyn-4-ylo)pitymidyn-5-ylo]karbonylo}amino)piperydyn-4-ylo]etanodiamid;
54) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-[(1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-({[2-(pirydyn-4-ylo)pirymidyn-5-ylo]karbonylo}amino)cykloheksylo]etanodiamid;
55) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chloroanilino)-2-oksoetano(metoksy)imidoilo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
56) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chloroanilino)-2-(metoksyimino)acetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
57) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(4,4,5-trimetylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
58) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(4,4-etyleno-5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
59) N-{(1R,2S,5S)-2-({[(E)-2-(4-chlorofenylo)etenylo]sulfonylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamid;
60) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(4-chlorobenzylo)sulfonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
61) N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-{[(4-chlorofenylo)suIfonylo]amino}acetylo)amino]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
62) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirymidyn-2-ylo)amino]-2-oksoetanotioilo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
63) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirazin-2-ylo)amino]-2-oksoetanotioilo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
64) N-[(1R,2S,5S)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-({2-[(5-fluoro-2-tienylo)amino]-2-oksoetanotioilo}amino)cykloheksylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
65) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(3-amino-4-chloroanilino)-2-oksoetanotioilo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
66) N1-(4-chlorotiazol-2-ilo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
67) N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,42
-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-N2-(3-fluorofenylo)etanodiamid;
68) N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,42
-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-N2-fenyIoetanodiamid;
69) N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,42
-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-N2-(pirydyn-2-ylo)etanodiamid;
70) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5,6,6-trimetylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
71) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(4,4,5,6,6pentametylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
72) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(2-metylo-2,3-dihydrotiazolo[5,4-d]izooksazol-5-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
73) N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(2-metylo-2,3-dihydrotiazolo-[4,5-d]izooksazol-5-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
74) N1-(5-chloro-2-furylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
75) N1-(5-chloroksazol-2-ilo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,
6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
PL 214 669 B1
76) N1-(5-chloro-1H-imidazol-2-ilo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo [5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid;
77) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chloroanilino)-1-etoksyimino-2-oksoetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamid;
78) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chloroanilino)-1-fenoksyimino-2-oksoetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
79) N-{(1R,2S,5S)-2-{[1-benzyloksyimino-2-(4-chloroanilino)-2-oksoetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
80) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-chloroanilino)-1-hydrazono-2-oksoetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamid;
81) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-chloroanilino)-1-(2-metylohydrazono)-2-oksoetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
82) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(5-chloropirydyn-2-ylo)amino}-1-(2,2-dimetylohydrazono)-2-oksoetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
83) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chloroanilino)-1-metyloimino-2-oksoetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamid;
84) N-{(1R,2S,5S)-2-{[1(2-acetylohydrazono)-2-(4-chloroanilino)-2-oksoetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid;
85) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-chloroanilino)-1-[(2-etanotioilohydrazono)-2-oksoetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid; oraz
86) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(5-chloropirydyn-2-ylo)-2-propenoilo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid.
Poniżej opisano sposoby użyteczne do wytwarzania pochodnych diaminy (1) według wynalazku oraz innych ujawnionych niniejszym a nie stanowiących przedmiotu wynalazku związków pokrewnych będących przedmiotem Przykładów Przygotowawczych i Ilustracyjnych.
[Sposób wytwarzania 1]
Związek przedstawiony ogólnym wzorem (1), jego sól lub hydrat, które można rutynowymi sposobami przekształcić w dalsze pochodne można wytworzyć, na przykład, zgodnie z następującym sposobem:
Q<-COjH (3)
HN(R')-QMHR2 -—-~ RN (Ri) -QMi (R2) -T>-Q<
(Z) (4)
Q’-Q2-C0?H (5)
........................................................................... *· Q'- QZ-CO-N (R<) -φ-Ν (R2) (1)
2 3 4 1 2 1 gdzie Q1, Q2, Q3, Q4, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę karbonylową. Mieszany bezwodnik kwasowy, halogenek kwasowy, aktywowany ester itp., który pochodzi od kwasu karboksylowego (3), można poddać reakcji z diaminą (2), z wytworzeniem związku (4). Otrzymany związek (4) można poddać reakcji z kwasem karboksylowym (5), w tych samych warunkach, z wytworzeniem związku (1) według wynalazku, W powyższych etapach reakcji można stosować reagenty i warunki, które zwykle stosuje się w syntezie peptydów. Mieszany bezwodnik kwasowy można wytworzyć, na przykład, przez reakcję chloromrówczanu, takiego jak chloromrówczan etylu lub chloromrówczan izobutylu, z kwasem karboksylowym (3), w obecności zasady. Halogenek kwasowy można wytworzyć przez działanie na kwas karboksylowy (3) halogenkiem kwasowym, takim jak chlorek tionylu lub chlorek oksalilu. Aktywowany ester obejmuje różne rodzaje estrów. Ester taki można wytworzyć, na przykład, przez reakcję fenolu, takiego jak p-nitrofenol, N-hydroksybenzotriazol lub N-hydroksysukcynimid, z kwasem karboksylowym, z zastosowaniem czynnika kondensującego, takiego jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid lub chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karboPL 214 669 B1 diimidu. Aktywowany ester można również wytworzyć przez reakcję kwasu karboksylowego (3) z trifluorooctanem pentafluorofenylu lub podobnym związkiem, przez reakcję kwasu karboksylowego (3) z heksafluorofosforynem 1-benzotriazoliloksytripirolidynofosfoniowym, przez reakcję kwasu karboksylowego (3) z cyjanofosforanem dietylu (sposób Shiori), przez reakcję kwasu karboksylowego (3) z trifenylofosfiną i disulfidem 2,2'-dipirydylowym (sposób Mukaiyama), itp. Otrzymany w ten sposób mieszany bezwodnik kwasowy, halogenek kwasowy lub aktywowany ester kwasu karboksylowego (3) można poddać reakcji z diaminą (2), w temperaturze w zakresie -78°C do 150°C, w obecności odpowiedniej zasady w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku (4). Otrzymany związek (4) w tych samych warunkach można poddać reakcji z mieszanym bezwodnikiem kwasowym, halogenkiem kwasowym lub aktywowanym estrem kwasu karboksylowego (5), uzyskując związek (1) według wynalazku. W reakcji związku (4) z kwasem karboksylowym (5) stosuje się te same warunki i reagenty, jak w reakcji diaminy (2) z kwasem karboksylowym (3).
Jako konkretne przykłady zasad stosowanych w każdym z opisanych powyżej etapów, można wymienić węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu, alkoholany metali alkalicznych, takie jak etanolan sodu i butanolan potasu, wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu oraz wodorki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorek sodu i wodorek potasu; zasady z organicznymi metalami, na przykład alkilolit, taki jak n-butylolit i dialkiloaminolit, taki jak diizopropyloamidek litu; zasady z organicznymi metalami, na przykład bis(sililo)amina, taka jak bis(trimetylosililo)amidek litu; oraz zasady organiczne, takie jak pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, N-metylomorfolina, diizopropyloetyloamina i diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Przykłady obojętnych rozpuszczalników stosowanych w tej reakcji, obejmują rozpuszczalniki typu halogenków alkilowych takie jak dichlorometan, chloroform i tetrachlorek węgla, rozpuszczalniki eterowe, takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan i dioksan, rozpuszczalniki aromatyczne, benzen i toluen, rozpuszczalniki amidowe, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylopirolidyn-2-on. Oprócz tych rozpuszczalników, w niektórych przypadkach można stosować rozpuszczalniki oparte na sulfotlenkach, takie jak sulfotlenek dimetylu lub sulfolan, rozpuszczalniki ketonowe, takie jak aceton lub keton metylowo-etylowy, lub podobne.
[Sposób wytwarzania 2]
Związki (1) według niniejszego wynalazku można również wytworzyć zgodnie z następującym sposobem:
2 3 4 1 2 1 gdzie Q1, Q2, Q3, Q4, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę karbonylową,
Boc oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, a Boc-ON oznacza 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitryl.
Jak opisano powyżej, na aminę (2) działa się Boc-ON (6) i uzyskuje się związek (7), w którym jedną z 2 grup aminowych zablokowano grupą tert-butoksykarbonylową. Otrzymany związek (7) poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym (5) i uzyskuje się związek (8). Następnie związek (8) traktu10
PL 214 669 B1 je się kwasem, z wytworzeniem związku (9). Związek (9) poddaje się następnie reakcji z kwasem karboksylowym (3) i uzyskuje się związek (1) według obecnego wynalazku. Związek (7) można wytworzyć przez reakcję w temperaturze w zakresie -10°C do 40°C w obecności trietyloaminy, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Reakcję związku (7) z mieszanym bezwodnikiem kwasowym, halogenkiem kwasowym lub aktywowanym estrem kwasu karboksylowego (5) prowadzi się stosując te same reagenty i warunki reakcji, jak opisano w Sposobie wytwarzania 1, i uzyskuje się związek (8). Wytworzony związek (8) poddaje się reakcji z kwasem trifluorooctowym, lub podobnym, w temperaturze w zakresie -20°C do 70°C, i uzyskuje się aminę (9). W reakcji wytworzonej aminy (9) z kwasem karboksylowym (3) można stosować te same reagenty i warunki, jak opisano w Sposobie wytwarzania 1.
Należy zauważyć, że grupę tert-butoksykarbonylową w związku (7) można zastąpić innymi grupami ochronnymi dla grupy aminowej. W takim przypadku zmienia się również reagent (6), dopasowując go do innych reagentów, jak również zmienia się warunki reakcji zgodnie ze stosowanymi reagentami. Jak przykłady innych grup ochronnych dla grup aminowych można wymienić grupy alkanoilowe, takie jak grupa acetylowa, grupy alkoksykarbonylowe, takie jak grupa metoksykarbonylowa i etoksykarbonylowa, grupy arylometoksykarbonylowe, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa oraz grupa p- lub o-nitrobenzyloksykarbonylowa, grupy arylo-metylowe, takie jak grupa benzylowa i trifenylometylowa, grupy aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, oraz grupy arylosulfonylowe, takie jak grupa 2,4-dinitrobenzenosulfonylowa i o-nitrobenzenosulfonylowa. Stosowane grupy ochronne dobiera się zgodnie z typem i budową związku, w którym ma być chroniona grupa aminowa. Do usuwania danej grupy ochronnej stosuje się odpowiednie dla niej reagenty i warunki.
[Sposób wytwarzania 3]
Związki (1) według wynalazku można wytworzyć przez reakcję diaminy (2) z halogenkiem sulfonylu (10), a następnie przez sprzęganie produktu reakcji z kwasem karboksylowym (5).
HN(Ri)-tP-NHR2 (2)
Q4-SO2-X (10) (4)
Q’-Q?-CO2H (5)
Qi-Q2-C0-N (Rs) -Q3--N (R 2) -Ti -Q4 (1)
2 3 4 1 2 1 gdzie Q1, Q2, Q3, Q4, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę sulfonylową, a X oznacza atom halogenu.
Diaminę (2) poddaje się reakcji z halogenkiem sulfonylu (10) w temperaturze -10°C do 30°C, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, i uzyskuje się związek (4).
Odpowiedni do stosowania obojętny rozpuszczalnik oraz zasadę można dobrać spośród opisanych w Sposobie wytwarzania 1. Otrzymany związek (4) kondensuje się z kwasem karboksylowym (5), stosując reagenty i warunki opisane w Sposobie wytwarzania 1, i uzyskuje się związek (1) według wynalazku. Halogenek sulfonylu (10) można zsyntetyzować w odpowiedniej zasadzie, zgodnie ze sposobem znanym z publikacji (WO 96/10022, WO 00/09480) lub sposobem doń analogicznym.
[Sposób wytwarzania 4]
Związek (1) według wynalazku można również wytworzyć zgodnie z następującym sposobem:
q<-so2-x (10) (j*-Qz-CQ-N(R1)-Q3-HNR2-- Q’-Q2-CO-N (R1) -Q3-N (R2) -T’-Q4 (9) (1)
2 3 4 1 2 1 gdzie Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę sulfonylową.
PL 214 669 B1
Bardziej konkretnie, aminę (9) można poddać reakcji z halogenkiem sulfonylu (10) w temperaturze -10°C do 30°C, w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku, w wyniku czego otrzymuje się związek (1) Odpowiedni do stosowania obojętny rozpuszczalnik oraz zasadę można dobrać spośród opisanych w Sposobie wytwarzania 1.
[Sposób wytwarzania 5]
Pochodne diaminy (1) według obecnego wynalazku występują jako izomery geometryczne 1 w postaci trans i cis w stosunku do pozycji 1 i 2, gdy Q1 oznacza następującą grupę:
4 5 w której R3, R4 i Q5 mają wyżej podane znaczenia, a liczby 1 i 2 wskazują położenia. Poniżej opisano sposoby wytwarzania związków (1) w postaci trans i cis.
<Sposób wytwarzania postaci trans>
3 4 gdzie Q5, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia.
Przykładowo, znane jest wytwarzanie trans-diolu (12a) z cyklicznego alkenu (11) przez konwersję, na przykład, cykloheksenu w trans-cykloheksanodiol (Organic Synthesis, 1995, Vol. III, str. 217). Opisano również (WO 98/30574) przykładowe wytwarzanie trans-diaminy (2a) z trans-diolu (12a) przez konwersję trans-cyklopentanodiolu w trans-cyklopentanodiaminę. Trans-diaminę (2a) można wytworzyć z cyklicznego alkenu (11), sposobami opisanymi w cytowanej literaturze.
Trans-diaminę (2a) wytworzoną opisanym powyżej sposobem można przeprowadzić w trans-związek (1) dowolnym z opisanych powyżej Sposobów wytwarzania 1 do 4.
<Sposób wytwarzania formy cis>
PL 214 669 B1
Przykładowo, znane jest wytwarzanie cis-diolu (12b) z cyklicznego alkenu (11) przez konwersję cykloheksenu w cis-cykloheksanodiol (J. Org. Chem., 1998, Vol. 63, str. 6094) itp. Opisano również (WO 98/30574) przykładowe wytwarzanie cis-diaminy (2b) z cis-diolu (12a), przez konwersję cis-cyklopentanodiolu w cis-cyklopentanodiaminę. Cis-diaminę (2b) można wytworzyć z cyklicznego alkenu (11) sposobami opisanymi w cytowanej literaturze.
Cis-diaminę (2b) wytworzoną opisanymi powyżej sposobami można przeprowadzić w cis-związek (1) dowolnym z opisanych powyżej Sposobów wytwarzania 1 do 4.
[Sposób wytwarzania 6] 3
Jak opisano powyżej, związki (1) według obecnego wynalazku mogą w grupie Q3 występować w formach cis lub trans, a zatem mogą być w postaci izomerów geometrycznych. Ponadto, odpowiednie izomery geometryczne mogą być w postaci izomerów optycznych. Poniżej opisano sposób wytwarzania substancji optycznie czynnych.
gdzie Q5, R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, a R50 oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej.
Jeśli chodzi o sposób wytwarzania optycznie aktywnego aminoalkoholu (15), na przykład w formie
1,2-trans, znany jest sposób wytwarzania optycznie aktywnego 1,2-trans-2-aminocyklopentanolu z tlenku cyklopentenu lub sposób wytwarzania optycznie aktywnego 1,2-trans-2-aminocykloheksanolu z tlenku cykloheksenu (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, Vol. 7, str. 843; J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, str. 4154; J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, str. 38). Gdy grupę aminową optycznie aktywnej pochodnej amino-alkoholu (15), już wytworzonej znanym sposobem lub z zastosowaniem takiego sposobu, poddaje się reakcji z odpowiednim reagentem ochronnym, uzyskuje się związek (16). Oprócz powszechnie 50 stosowanych acylowych grup ochronnych, korzystną grupą ochronną odpowiadającą R50 w związku (16), jest grupa alkoksykarbonylowa, taka jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, tert-butoksykarbonylowa, itp., grupa arylometoksykarbonylowa, taka jak benzyloksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, p- lub o-nitrobenzyloksykarbonylowa, itp., lub grupa arylosulfonylowa, taka jak grupa 2,4-dinitrobenzenosulfonylowa, o-nitrobenzenosulfonylowa, itp. Gdy grupa aminowa jest chroniona, na przykład, grupą tert-butoksykarbonylową, pochodną aminoalkoholu (15) można poddać reakcji z diwęglanem di-tert-butylu, w temperaturze -78°C do 50°C w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku (16). Odpowiedni do stosowania obojętny rozpuszczalnik można wybrać spośród rozpuszczalników opisanych w Sposobie wytwarzania 1.
Związek (16) można poddać reakcji z chlorkiem metanosulfonylu w temperaturze -78°C do
50°C, w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku, i uzyskuje się wówczas związek (17). Odpowiedni do stosowania obojętny rozpuszczalnik można wybrać spośród rozpuszczalników opisanych w Sposobie wytwarzania 1. Korzystną zasadą jest zasada organiczna, taka jak pirydyna, 2,6-lutydyna,
PL 214 669 B1 kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, N-metylomorfolina, diizopropyloetyloamina i diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), itp.
Związek (17) można poddać reakcji z azydkiem sodu w temperaturze -10°C do 150°C, w odpowiednim rozpuszczalniku, i uzyskuje się związek (18). Jako rozpuszczalnik odpowiedni do stosowania jest rozpuszczalnik amidowy, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub N-metylopirolidyn-2-on, rozpuszczalnik alkoholowy, taki jak metanol lub etanol, rozpuszczalnik eterowy, taki jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan lub dioksan, rozpuszczalnik benzenowy, takie jak toluen, halogenek węgla, taki jak dichlorometan, chloroform lub tetrachlorek węgla, aceton, sulfotlenek dimetylu, albo mieszanina takiego rozpuszczalnika z wodą.
Istnieje wiele sposobów konwersji pochodnej azydkowej (18) w związek (7a), takich jak uwodornianie z zastosowaniem katalizatora opartego na palladzie, katalizatora opartego na niklu Raneya lub katalizatora opartego na platynie, reakcja z zastosowaniem czynnika redukującego, takiego jak wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodu lub borowodorek cynku, reakcja, w której stosuje się cynk w obecności chlorku niklu lub chlorku kobaltu, reakcja z zastosowaniem trifenylofosfiny, itp. Odpowiednie warunki reakcji wybiera się w zależności od charakteru związku. Przykładowo, pochodną azydkową (18) uwodornia się w temperaturze -10°C do 70°C, z zastosowaniem 1 do 20% palladu na węglu jako katalizatora w odpowiednim rozpuszczalniku, i uzyskuje się związek (7a). Ciśnienie wodoru może być wyższe od ciśnienia atmosferycznego. Odpowiednim do stosowania rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik alkoholowy, taki jak metanol lub etanol, rozpuszczalnik eterowy, taki jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan lub dioksan, rozpuszczalnik amidowy, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetylo-acetamid lub N-metylopirolidyn-2-on, rozpuszczalnik estrowy, taki jak octan etylu, kwas octowy, kwas solny, woda, lub mieszanina takich rozpuszczalników.
Wytworzoną opisanym powyżej sposobem optycznie aktywną aminę (7a) można przeprowadzić w optycznie aktywny związek (1), stosując opisany uprzednio Sposób wytwarzania 2. Podobnym sposobem można również wytworzyć przeciwzwiązek (1) optycznie aktywnej substancji (1) otrzymanej z optycznie aktywnej aminy (7a).
Optycznie aktywnie związek (1) można wytworzyć przez rozdzielenie racemicznego związku (1) na kolumnie z optycznie aktywnym nośnikiem. Na kolumnie z optycznie aktywnym nośnikiem można również rozdzielić związki pośrednie (2), (4), (7), (8) lub (9) do wytwarzania racemicznego związku (1) i wówczas uzyskuje się optycznie aktywne związki pośrednie (2), (4), (7), (8) lub (9), a następnie dowolnym ze Sposobów wytwarzania 1 do 4 wytwarza się optycznie aktywny związek (1). Alternatywnie do wyodrębniania optycznie aktywnego związku (1), optycznie aktywnych związków pośrednich (2), (4), (7), (8) lub (9), można stosować sposób frakcjonowanej krystalizacji soli z optycznie aktywnym kwasem karboksylowym lub sposób frakcjonowanej krystalizacji soli z optycznie aktywną zasadą.
[Sposób wytwarzania 7]
Do związku o wzorze (1) według wynalazku należy związek o wzorze (1c) zawierający hetero3 atom(y) w grupie Q3, którego sposób wytwarzania opisano szczegółowo poniżej.
Związek o ogólnym wzorze (1c), jego sól lub hydrat można wytworzyć, na przykład, sposobem według następującego schematu:
(Sc) (4c) (1c) na którym Q1, Q2, Q3, Q4, R3, R4, A, m i n mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę karbonylową.
Mieszany bezwodnik, halogenek kwasowy, aktywowany ester, lub podobny związek, który pochodzi od kwasu karboksylowego (3), można poddać reakcji ze związkiem (2c), z wytworzeniem związku (4c). Wytworzony związek (4c) w takich samych warunkach poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym (5) i uzyskuje się związek (1c) według wynalazku.
W powyższych etapach reakcji można stosować reagenty i warunki, które zwykle stosuje się w syntezie peptydów. Mieszany bezwodnik kwasowy można wytworzyć, na przykład, przez reakcję
PL 214 669 B1 chloromrówczanu, takiego jak chloromrówczan etylu lub chloromrówczan izobutylu, z kwasem karboksylowym (3) w obecności zasady. Halogenek kwasowy można wytworzyć przez działanie na kwas karboksylowy (3) halogenkiem kwasowym, takim jak chlorek tionylu lub chlorek oksalilu. Określenie „aktywowany ester obejmuje rożne rodzaje estrów. Ester taki można wytworzyć, na przykład, przez reakcję fenolu, takiego jak p-nitrofenol, N-hydroksybenzotriazol lub N-hydroksysukcynimid, z kwasem karboksylowym (3), z zastosowaniem czynnika kondensującego, takiego jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. Aktywowany ester można również wytworzyć przez reakcję kwasu karboksylowego (3) z trifluorooctanem pentafluorofenylu, lub podobnym związkiem, przez reakcję kwasu karboksylowego (3) z heksafluorofosforynem 1-benzotriazoliloksytripirolidynofosfoniowym, przez reakcję kwasu karboksylowego (3) z cyjanofosforanem dietylu (sposób Shioiri), przez reakcję kwasu karboksylowego (3) z trifenylofosfiną i disulfidem 2,2'-dipirydylowym (sposób Mukaiyama) lub podobne. Otrzymany w ten sposób bezwodnik kwasowy, halogenek kwasowy lub aktywowany ester kwasu karboksylowego (3) można poddać reakcji ze związkiem (2c), w warunkach oziębiania lub ogrzewania, w obecności odpowiedniej zasady w organicznym rozpuszczalniku, i uzyskuje się związek (4c). Tak otrzymany związek (4c) w takich samych warunkach poddaje się reakcji z mieszanym bezwodnikiem, halogenkiem kwasowym lub aktywowanym estrem kwasu karboksylowego (5) i uzyskuje się związek (1c) według wynalazku. W reakcji związku (4c) z kwasem karboksylowym (5) stosuje się takie same reagenty i warunki, jak opisano w odniesieniu do reakcji diaminy (2c) z kwasem karboksylowym (3).
Jako konkretne przykłady zasad stosowanych w powyższych etapach, można wymienić węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu, alkoholany metali alkalicznych, takie jak etanolan sodu i butanolan potasu, wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu, oraz wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek sodu i wodorek potasu; zasady z organicznymi metalami, których przykładem jest alkilolit, taki jak n-butylolit oraz zasady z organicznymi metalami, takie jak dialkiloaminolit, na przykład diizopropyloamidek litu; zasady bis(sililo)aminy z organicznymi metalami, takie jak bis(trimetylosililo)amidek litu; oraz zasady organiczne, takie jak pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, N-metylomorfolina, diizopropyloetyloamina i diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), lub podobne.
Przykłady obojętnych rozpuszczalników do stosowania w tej reakcji obejmują rozpuszczalniki typu halogenków alkilowych, takie jak chlorek metylenu i chloroform, rozpuszczalniki eterowe, takie jak tetrahydrofuran i 1,4-dioksan, rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen i toluen, oraz rozpuszczalniki amidowe, takie jak N,N-dimetyloformamid. Oprócz tych rozpuszczalników, w niektórych przypadkach można stosować rozpuszczalnik sulfotlenkowy, taki jak sulfotlenek dimetylu, rozpuszczalnik ketonowy, taki jak aceton, lub podobne.
W opisanych powyżej etapach, odpowiednio można również wprowadzać i usuwać grupę ochronną lub prowadzi konwersję grupy funkcyjnej, uzyskując w ten sposób związek (1c).
Jeśli wymagane jest stosowanie grupy ochronnej, jako grupę ochronną dla grupy aminowej stosuje się grupę na ogół stosowaną w takich przypadkach dla grupy aminowej w syntezie związków organicznych, a zwłaszcza w syntezie peptydów. Jako przykłady takich grup można wymienić grupy alkoksykarbonylowe, takie jak grupa tert-butoksykarbonylowa, metoksykarbonyIowa i etoksykarbonylowa, grupy arylometoksykarbonylowe, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa i p- lub o-nitrobenzyloksykarbonylowa, grupy arylometylowe, takie jak grupa benzylowa, 4-metoksybenzylowa trifenylometylowa, grupy alkanoilowe, takie jak grupa formyIowa i acetylowa, grupy aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, oraz grupy arylosulfonylowe, takie jak grupy 2,4-dinitrobenzenosulfonylowa i o-nitrobenzenosulfonylowa.
Gdy konieczne jest stosowanie grupy ochronnej dla grupy hydroksylowej, jako taką grupę stosuje się grupę stosowaną na ogół w syntezie związków organicznych. Jako przykłady takich grup można wymienić grupy alkoksymetylowe, takie jak grupa metoksymetylowa, grupy arylometylowe, takie jak grupa benzylowa, 4-metoksybenzylowa, trifenylometylowa, grupy alkanoilowe, takie jak grupa acetylowa, grupy aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, oraz grupę tert-butyldifenylosililoksylową. Grupę karboksylową można chronić w postaci estru z grupą alkilową, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa tert-butylowa, albo z grupą arylometylową, taką jak grupa benzylowa. Wprowadzanie i usuwanie grup ochronnych prowadzi się sposobami ogólnie znanymi w technice.
PL 214 669 B1
Związek (1c) według wynalazku można przeprowadzić w różne pochodne przez konwersję jego grupy funkcyjnej. Przykładowo, związek, w którym A oznacza atom azotu nie podstawiony podstawnikiem, można przeprowadzić w związek amidowy przez acylowanie z zastosowaniem mieszanego bezwodnika kwasowego, halogenku kwasowego, aktywowanego estru, lub podobnego związku, sposobami znanymi powszechnie w chemii organicznej, w związek sulfonamidowy przez reakcję z halogenkiem sulfonylu, w związek N-alkilowy przez reakcję z halogenkiem alkilowym, w związek N-arylowy przez reakcję z halogenkiem arylowym, lub w związek karbaminianowy przez reakcję z izocyjanianem. Związek, w którym A oznacza niepodstawiony atom azotu można wytworzyć, na przykład, zgodnie ze Sposobem wytwarzania 7, przez działanie kwasem na związek (1c), wytworzony z diaminy (2c), w której A zablokowano grupą tert-butoksykarbonylową.
Wytworzone w ten sposób związki według wynalazku można wyodrębnić i oczyścić znanymi sposobami, na przykład, przez ekstrakcję, wytrącanie, chromatografię frakcyjną, krystalizację frakcjonowaną, rekrystalizację, itd. Związki według wynalazku można przeprowadzić w żądane sole, przeprowadzając powszechnie znane reakcje wytwarzania soli.
Z uwagi na obecność asymetrycznego atomu węgla, związki według wynalazku mogą występować w postaci izomerów optycznych. Taki optycznie aktywny izomer można wytworzyć z optycznie aktywnej diaminy (2c), jak również przez wytworzenie z racemicznego związku (1c) optycznie aktywnej aminy lub kwasu, albo soli, a następnie przez krystalizację frakcjonowaną lub rozdzielenie na kolumnie chromatograficznej z optycznie aktywnym nośnikiem.
1
Związek (1c), w którym T1 oznacza grupę sulfonylową, można wytworzyć przez przeprowadzenie kwasu karboksylowego (3) w halogenek sulfonylu (10) przez reakcję związku (2c) z kwasem karboksylowym (3).
[Sposób wytwarzania 8]
Związek (1c) według wynalazku można również wytworzyć sposobem według następującego schematu:
2 4 3 4 1 na którym Q1, Q2, Q4, R3, R4, A, m i n mają wyżej podane znaczenia, T1 oznacza grupę karbonylową, a R51 i R61 oznaczają grupy ochronne dla grupy aminowej.
Związek (21) można wytworzyć przez usunięcie grupy ochronnej R61 w związku (19), który otrzymano po zablokowaniu grup aminowych w związku (2c). Nie nakłada się żadnych ograniczeń co do stosowanych grup ochronnych dla aminokwasu, oznaczonych jako R51 i R61, pod warunkiem, że stosuje się grupy stosowane zazwyczaj do ochrony grup aminowych. Jednakże, jako typowe przykłady takich grup można wymienić grupy opisane w Sposobie wytwarzania 7 jako grupy ochronne dla grupy aminowej. W tym przypadku konieczne jest, aby grupami ochronnymi R51 i R61 były grupy, z których każdą można usunąć różnymi sposobami i w różnych warunkach. Jako typowy przykład można wymienić kombinację, w której R51 oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, a R61 oznacza grupę benzyloksykarbonylową. Odpowiednie do stosowania grupy ochronne dobiera się zgodnie z charakterem i rodzajem związku, w którym mają być chronione grupy aminowe. Do usuwania grupy ochronnej stosuje się reagenty i warunki odpowiednie dla danej grupy.
PL 214 669 B1
Związek (21) można również wytworzyć przez konwersję grupy hydroksylowej w pochodnej aminoalkoholu (20) w grupę aminową. Jako przykładowe wytwarzanie pochodnej aminoalkoholu (20) znana jest konwersja metioniny w 1,1-ditlenek 3-hydroksy-4-aminotiopiranu (Tetrahedron Lett., Vol. 37, str. 7457, 1996), lub podobne sposoby.
Jako przykładowy sposób konwersji grupy hydroksylowej pochodnej aminoalkoholu (20) w grupę aminową, można wymienić sposób, w którym pochodną aminoalkoholu (20) poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, chlorkiem p-toluenosulfonylu, bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym, lub podobnym związkiem, a następnie wytworzony związek poddaje się reakcji z amoniakiem, pierwszorzędową aryloalkiloaminą, taką jak benzyloamina, p-metoksybenzyloamina lub 2,4-dimetoksybenzyloamina, drugorzędową aryloalkiloaminą, taką jak dibenzyloamina, lub hydroksyloaminą, taką jak N-benzylohydroksyloamina lub N,O-dibenzylohydroksyloamina, po czym, w razie potrzeby, usuwa się grupę benzylową lub podobną, uzyskując w ten sposób diaminę (21). Pochodną aminoalkoholu (20) można również przeprowadzić w diaminę (21) przez reakcję z ftalimidem lub sukcynimidem, sposobem stosowanym dla reakcji z trifenylofosfiną i azodikarboksylanem etylu (sposób Mukaiyama) lub podobnym, a następnie przez reakcję otrzymanego produktu z hydrazyną, N-metylohydrazyną, lub podobnym związkiem. Gdy we wzorze A oznacza SO2, a n oznacza 0, diaminę (21) można wytworzyć przez dodanie amoniaku, pierwszorzędowej aryloalkiloaminy, takiej jak amoniak, benzyloamina, p-metoksybenzyloamina lub 2,4-dimetoksybenzyloamina, drugorzędowej aryloalkiloaminy, takiej jak dibenzyloamina, lub hydroksyloaminy, takiej jak N-benzylohydroksyloamina lub N,O-dibenzylohydroksyloamina, do α,β-nienasyconego cyklicznego sulfonu, wytworzonego przez reakcję pochodnej aminoalkoholu (20) z chlorkiem metanosulfonylu, chlorkiem p-toluenosulfonylu, bezwodnikiem triflurometanosulfonowym lub podobnym związkiem, a następnie przez działanie na produkt reakcji odpowiednią zasadą, albo przez bezpośrednią reakcję pochodnej aminoalkoholu (20) z trifenylofosfiną i azodikarboksylanem etylu, a następnie, w razie potrzeby, usunięcie grupy benzylowej lub podobnej.
Wytworzoną diaminę (21) można poddać reakcji z kwasem karboksylowym (3), uzyskując zwią51 zek (22). Następnie usuwa się grupę ochronną R51 i uzyskuje się związek (4c). Związek (4c) poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym (5), z wytworzeniem związku (1c) według wynalazku. W reakcji związku (21) z kwasem karboksylowym (3) i w reakcji związku (4c) z kwasem karboksylowym (5) można stosować te same reagenty i warunki, jak opisane w Sposobie wytwarzania 7.
1
Podobnie, związek (1c), w którym T1 oznacza grupę sulfonylową, można wytworzyć przez konwersję kwasu karboksylowego (3) w halogenek sulfonylu (10) przez reakcję związku (21) z kwasem karboksylowym (3).
[Sposób wytwarzania 9]
Poniżej opisano typowy sposób wytwarzania związku przejściowego (2c), przydatnego w Sposobie wytwarzania 7.
h2n nh2 <20 gdzie R3, R4, A, m i n mają wyżej podane znaczenia.
Jako sposoby wytwarzania pochodnej diolu (23), znana jest, na przykład, konwersja 1,2,3,6-tetrahydropirydyny w 1-benzyloksykarbonylo-3,4-cis-dihydroksypirolidynę (japońskie wylożeniowe zgłoszenie patentowe Nr 138264/1995), konwersja kwasu L-winowego w (R,R)-tetrahydrofuranodiol lub (R,R)-N-benzylopirolidynodiol (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, str. 1861, 1997) itp. Pochodną diolu (23) można wytworzyć stosując znane sposoby lub, w razie potrzeby, ich modyfikacje z usuwaniem grupy ochronnej lub z konwersją grupy funkcyjnej.
Pochodną diolu (23) można poddać reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, w warunkach oziębiania lub w temperaturze pokojowej, w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem
PL 214 669 B1 związku (24). Odpowiedni obojętny rozpuszczalnik można wybrać spośród rozpuszczalników opisanych w Sposobie wytwarzania 7. Jednakże, szczególnie korzystne są rozpuszczalnik typu halogenków alkilowych, takie jak chlorek metylenu i chloroform, oraz rozpuszczalniki eterowe, takie jak tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Korzystnymi zasadami są pirydyna, 2,6-lutydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, N-metylomorfolina, diizopropyloetyloamina lub diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Związek (24) można poddać reakcji z azydkiem sodu, w warunkach oziębiania lub ogrzewania, w odpowiednim rozpuszczalniku, w wyniku której uzyskuje się pochodną azydkową (25). Jako rozpuszczalnik odpowiedni jest rozpuszczalnik amidowy, taki jak N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidyn-2-on, rozpuszczalnik alkoholowy, taki jak metanol lub etanol, rozpuszczalnik eterowy, taki jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, rozpuszczalnik aromatyczny, taki jak benzen lub toluen, halogenek węglan, taki jak chlorek metylenu lub chloroform, sulfotlenek dimetylu, aceton, lub podobny. Rozpuszczalnik taki można również zmieszać z wodą.
Jest wiele sposobów konwersji pochodnej azydkowej (25) w związek (2c), są to sposoby takie jak uwodornienie z zastosowaniem katalizatora palladowego, katalizatora opartego na niklu Raneya lub katalizatora platynowego, reakcja z zastosowaniem czynnika redukującego, takiego jak wodorek litowo-glinowy lub borowodorek sodu, reakcja z zastosowaniem cynku w obecności chlorku niklu lub chlorku kobaltu oraz reakcja z zastosowaniem trifenylofosfiny, itp. Odpowiednie reagenty i warunki reakcji dobiera się w zależności od charakteru związku. Ciśnienie wodoru może być wyższe od ciśnienia atmosferycznego. Jako rozpuszczalnik odpowiedni do stosowania jest rozpuszczalnik alkoholowy, taki jak metanol lub etanol, rozpuszczalnik eterowy, taki jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, rozpuszczalnik amidowy, taki jak N,N-dimetyloformamid lub N-metylopirolidyn-2-on, rozpuszczalnik estrowy, taki jak octan etylu, kwas octowy, kwas solny, woda oraz mieszanina dowolnego z wymienionych rozpuszczalników z wodą, itp. Związek (1c) według niniejszego wynalazku można wytworzyć z pochodnej diaminy (2c), opisanym powyżej sposobem, zgodnie ze Sposobem wytwarzania 7.
Gdy pochodną diolu (23) stanowi trans-3,4-dihydroksy-tetrahydrofuran lub trans-1-podstawiona 3,4-dihydroksypirolidyna, itp., substancje te są aktywne optycznie. Takie optycznie aktywne pochodne diolu (23) można przeprowadzić w optycznie aktywne pochodne diaminy (2c), a następnie w optycznie aktywne związki (1c) według obecnego wynalazku, zgodnie ze Sposobem wytwarzania 7.
[Sposób wytwarzania 10]
Poniżej opisano typowy sposób wytwarzania optycznie aktywnych związków (30), (31) i (32), które objęte są związkiem (19), opisanym w Sposobie wytwarzania 8. Należy podkreślić, że pozycję asymetrycznego atomu węgla na poniższym schemacie wytwarzania wskazano jedynie przykładowo.
o c ή o -i 7 d na powyższym schemacie m, n, R3, R51 i R61 mają wyżej podane znaczenia, a R71 oznacza grupę ochronną dla grupy karboksylowej.
Optycznie aktywną α,β-nienasyconą pochodną estrową (26) można wytworzyć sposobem opisanym w literaturze (J. Org. Chem., Vol. 61, str. 581, 1996; J. Org. Chem., Vol. 57, str. 6279, 1992, itd.) lub stosując modyfikacje tego sposobu. Optycznie aktywną α,β-nienasyconą pochodną estrową (26)
PL 214 669 B1 można poddać reakcji z aminą, w warunkach oziębiania lub ogrzewania, w odpowiednim rozpuszczalniku, uzyskując diastereomery (27a) i (27b). Odpowiednią do stosowania aminę można wybrać spośród opisanych w Sposobie wytwarzania 8. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się rozpuszczalnik organiczny niereaktywny wobec substratu, produktu lub reagenta, zwłaszcza rozpuszczalnik alkoholowy, taki jak metanol lub etanol, albo rozpuszczalnik eterowy, taki jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan lub podobny. Diastereomery (27a) i (27b) można również wytworzyć przez reakcję α,β-nienasyconej pochodnej estrowej (26) z metaloorganiczną zasadą, taką jak N-benzylo(trimetylosiliIo)amidek litu, itp. zgodnie ze sposobami opisanymi w literaturze (J. Org. Chem., Vol. 63, str. 7263, 1998). Diastereomery można rozdzielić i w następnej reakcji można stosować, na przykład, diastereomer (27a).
Związek (21 a) traktuje się kwasem w warunkach oziębiania lub ogrzewania, w odpowiednim rozpuszczalniku, i uzyskuje się związek (28). Przykłady stosowanych kwasów obejmują kwas solny, kwas siarkowy, kwasy Lewisa, takie jak trifluorek boru, kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy lub podobne. Jako rozpuszczalnik stosuje się wodę lub rozpuszczalnik alkoholowy, taki jak metanol lub etanol. Można też stosować mieszaninę takiego rozpuszczalnika z wodą. W reakcji tej, w niektórych przypadkach można stosować grupę ochronną R61. W takim przypadku, w razie potrzeby, związek poddaje się reakcji z odpowiednim reagentem ochronnym dla grupy aminowej.
Związek (28) można potraktować kwasem, w warunkach oziębiania lub ogrzewania, w odpowiednim rozpuszczalniku, z wytworzeniem optycznie aktywnego związku (30). Odpowiedni do stosowania kwas można wybrać spośród kwasów wymienionych powyżej, przy czym szczególnie korzystny jest kwas Lewisa, taki jak trifluorek boru lub kwas p-toluenosulfonowy, itp. Jako rozpuszczalnik w reakcji tej stosuje się rozpuszczalnik eterowy, taki jak 1,4-dioksan lub tetrahydrofuran, albo rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen lub toluen. Związek (30) można również wytworzyć z pochodnej azydkowej (29). Jako przykładowy sposób wytwarzania pochodnej azydkowej (29) znana jest konwersja kwasu L-asparaginowego w (R,R)-(3S,4S)-3-amino-4-azydo-5-oksotetrahydrofuran (Can. J. Chem., Vol. 71, str. 1047, 1993) itp. Optycznie aktywną pochodną azydkową (29) można również wytworzyć stosując znane już sposoby lub ich modyfikację, a następnie, w razie potrzeby, przez usunięcie grupy ochronnej lub konwersję grupy funkcyjnej. Grupę azydkową w pochodnej azydkowej (29) można zredukować do grupy aminowej, a wytworzony produkt można poddać reakcji z odpowiednim reagentem ochronnym dla grupy aminowej, uzyskując związek (30). Do redukcji azydku (29) można stosować takie same reagenty i warunki reakcji, jak opisane w odniesieniu do sposobu konwersji pochodnej azydkowej (25) w związek (2c).
Grupę hydroksylową stanowiącą część związku (28) można przeprowadzić w grupę aminową, a następnie potraktować zasadą, z wytworzeniem związku (31). Konwersję grupy hydroksylowej w związku (28) w grupę aminową można przeprowadzić, na przykład, zgodnie ze Sposobem wytwarzania 8. Związek (31) można również wytworzyć przez działanie na pochodną alkoholową (28) czynnikiem utleniającym, a następnie przez redukcyjne aminowanie wytworzonej pochodnej aldehydowej. Jako konkretne przykłady stosowanych w tej reakcji czynników utleniających można wymienić chlorochromian pirydyny (PCC), dichromian pirydyny (PDC), kompleksy tritlenek siarki-pirydyna, itp. Przykłady amin obejmują pierwszorzędowe alkiloaminy, takie jak amoniak, metyloamina i etyloamina oraz pierwszorzędowe aryloalkiloaminy, takie jak benzyloamina, p-metoksybenzyloamina i 2,4-dimetoksybenzyloamina. Redukcję prowadzi się przez uwodornienie przy użyciu katalizatora palladowego, katalizatora niklowego Raneya lub katalizatora platynowego, przez reakcję z zastosowaniem czynnika redukującego, takiego jak borowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu i cyjanoborowodorek sodu, a odpowiednie reagenty i warunki reakcji dobiera się w zależności od charakteru związku, itp. Odpowiednią do stosowania zasadę można wybrać spośród zasad opisanych w Sposobie wytwarzania 7. Związek (31) można również wytworzyć stosując związek (30) i aminę, zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze (Tetrahedron Lett., Vol. 41, str. 1141, 2000; Heterocycles, Vol. 53, str. 173, 2000) lub stosując modyfikację takiego sposobu. Przykłady odpowiednich do stosowania amin obejmują pierwszorzędowe alkiloaminy, takie jak amoniak, metyloamina i etyloamina oraz pierwszorzędowe aryloalkiloaminy, takie jak benzyloamina i p-metoksybenzyloamina.
Na związek (31) można działać czynnikiem redukującym, w warunkach oziębiania lub ogrzewania, w rozpuszczalniku i wówczas uzyskuje się związek (32). Przykłady czynników redukujących obejmują kompleksy boran-tetrahydrofuran, boran-sulfid metylowy oraz wodorek litowo-glinowy. Jednakże odpowiednie reagenty i warunki reakcji dobiera się w zależności od charakteru związku, itp.
PL 214 669 B1
Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się rozpuszczalnik organiczny, niereaktywny wobec substratu, produktu i reagenta, a zwłaszcza rozpuszczalnik eterowy, taki jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan.
Optycznie aktywne substancje związków (1c) według wynalazku można wytworzyć ze związków (30), (31) i (32), wytworzonych opisanymi powyżej sposobami.
Na zamieszczonym powyżej schemacie optycznie aktywne substancje przedstawiono jedynie przykładowo. Jednakże, zgodnie z powyższym schematem lub podobnymi sposobami, stosując substancje wyjściowe o różnych konformacjach, można wytworzyć inne substancje optycznie aktywne o różnych konformacjach.
[Sposób wytwarzania 11] 1
Związek (1), w którym T1 oznacza grupę -CO-CO-N(R')-, w której R' ma podane wyżej znaczenie, można wytworzyć zgodnie z następującym schematem:
{J<-N(R’)-CO-CO ZH
HN(R’)-Q3-KHR2 -—-- HN(R')-Q3-N(R2)-T'-Q^ (Z) O)
Q’-Q2-COZH (5)
-—-- Q'-Q2-CO-N(R l)-Q3-N(R2)“T1-Q4 (1)
2 3 4 1 2 1 na którym Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 i R' mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę -CO-CO-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie.
Halogenek kwasowy, aktywowany ester lub podobny związek, który pochodzi od kwasu karboksylowego (33), można poddać reakcji z diaminą (2) i otrzymać związek (4). Wytworzony związek (4) w takich samych warunkach poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym (5) i uzyskuje się związek (1) według wynalazku. W powyższych etapach reakcji można stosować reagenty i warunki, które stosuje się zwykle w syntezie peptydów. Halogenek kwasowy można wytworzyć przez działanie na kwas karboksylowy (33) halogenkiem kwasowym, takim jak chlorek tionylu lub chlorek oksalilu. Termin „aktywowany ester obejmuje różne rodzaje estrów. Ester taki można wytworzyć, na przykład, przez reakcję fenolu, takiego jak p-nitrofenol, N-hydroksybenzotriazol lub N-hydroksysukcynimid, z kwasem karboksylowym (33), w której stosuje się czynnik kondensujący, taki jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid lub chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. Aktywowany ester można także wytworzyć przez reakcję kwasu karboksylowego (33) z trifluorooctanem pentafluorofenylu, lub podobnym związkiem, przez reakcję kwasu karboksylowego (33) z heksafluorofosforynem 1-benzotriazoliloksytripirolidynofosfoniowym, przez reakcję kwasu karboksylowego (33) z cyjanofosfonianem dietylu (sposób Shioiri), przez reakcję kwasu karboksylowego (33) z trifenylofosfiną i disulfidem 2,2'-dipyridylowym (sposób Mukaiyama), lub podobnie. Tak wytworzony mieszany bezwodnik kwasowy, halogenek kwasowy lub aktywowany ester kwasu karboksylowego (33) można poddać reakcji z diaminą (2) w temperaturze -78°C do 150°C, w obecności odpowiedniej zasady w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku (4). Otrzymany związek (4) w takich samych warunkach poddaje się reakcji z mieszanym bezwodnikiem kwasowym, halogenkiem kwasowym lub aktywowanym estrem kwasu karboksylowego (5) i uzyskuje się związek (1) według wynalazku. W reakcji związku (4) z kwasem karboksylowym (5) można stosować te same reagenty i warunki, jak w reakcji diaminy (2) z kwasem karboksylowym (33). Odpowiednie do stosowania w powyższych etapach zasady i rozpuszczalniki można wybrać spośród opisanych w Sposobie wytwarzania 1.
3
Gdy wytwarza się związek (1), w którym Q oznacza następującą grupę:
w której R3, R4 i Q5 mają wyżej podane znaczenia, liczby 1 i 2 wskazują położenia, a podstawniki w pozycji 1 i 2 są w stosunku do siebie w pozycjach trans lub cis, wówczas wymagane jest jedynie stosowanie diaminy (2a) lub (2b) opisanej w Sposobie wytwarzania 5.
PL 214 669 B1 5
Gdy wytwarza się związek (1), który w grupie Q5 zawiera heteroatom, taki jak atom azotu, atom tlenu lub atom siarki, wówczas w reakcji związku (2c) z kwasem karboksylowym (3), jak opisano w Sposobie wytwarzania 7, konieczna jest jedynie zamiana kwasu na kwas karboksylowy (33). Mia5 nowicie, związek (1), który w grupie Q5 zawiera heteroatom, tj. związek (1c), można wytworzyć zgodnie z następującym schematem:
na którym Q1, Q2, Q4, R3, R4, R', A, m i n mają wyżej podane znaczenia, a Ti oznacza grupę
-CO-CO-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie.
[Sposób wytwarzania 12] 1
Związek (1), w którym T oznacza grupę -CO-CO-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie, można również wytworzyć zgodnie z następującym schematem:
2 3 4 1 2 1 na którym Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 i R' mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę -CO-CO-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie.
W reakcji aminy (9) z kwasem karboksylowym (33) można stosować te same reagenty i warunki, jak opisane w Sposobie wytwarzania 1.
Oprócz schematu przedstawionego w Sposobie wytwarzania 2, stosowaną tu aminę (9) można także wytworzyć zgodnie z następującym schematem, na którym przedstawiono sposób wytwarzania aminy (41):
na którym R3, R4, Q1, Q2 i Q5 mają wyżej podane znaczenia, a R52 oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej.
Przedstawiony na powyższym schemacie wytwarzania związek (34) można wytworzyć przez działanie na cykloalken kwasem nadbenzoesowym lub jego pochodną, itp., w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, co prowadzi do epoksydowania tego związku. W reakcji tej można stosować normalne warunki stosowane do epoksydowania alkenów. Związek (34) można również wytworzyć zgodnie ze sposobem opisanym w J. Org. Chem., Vol. 61, str. 8687-8691 (1996) lub stosując analogiczny sposób.
Związek (34) można poddać reakcji z azydkiem sodu lub podobnym związkiem, sposobami znanymi jako takie w technice, z wytworzeniem azydku (35). Azydek (35) można poddać katalitycznej redukcji i po zablokowaniu grupy aminowej w wytworzonym związku uzyskuje się związek (36). Jako przykłady grup ochronnych dla grupy aminowej w tej reakcji, można wymienić grupy opisane
PL 214 669 B1 w Sposobie wytwarzania 2. Związek (36) można przeprowadzić w azydek (38) w sposób podobny do opisanego w Sposobie wytwarzania 5, a grupę ochronną dla grupy aminowej można usunąć, uzyskując związek (39). Związek (39) poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym (5), z wytworzeniem związku (40), Następnie związek (40) poddaje się katalitycznej redukcji i uzyskuje się związek (41).
[Sposób wytwarzania 13] 1
Związek (1), w którym T1 oznacza grupę -CO-CO-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie, można także wytworzyć przez zamianę reakcji związku (9) z kwasem karboksylowym (3), jak opisana w Sposobie wytwarzania 2, na reakcję związku (9) ze związkiem (33):
Q4-N(R’)~CO-COZH ¢33)
Q’~Q2“C<)~N(Ri)-QMW -- Qi-Q2-C0-N (RO -Q3-N (RO -P-Q<
(9) (1)
2 3 4 1 2 1 w której Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 i R' mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę -CO-CO-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie.
W reakcji tej można stosować warunki, jak opisane w Sposobie wytwarzania 2.
3
Gdy wytwarza się związek (1), w którym Q3 oznacza następującą grupę:
4 5 w której R3, R4 i Q5 mają wyżej podane znaczenia, liczby 1 i 2 wskazują położenia, a w grupie 5
Q5 obecny jest heteroatom, taki jak atom azotu, atom tlenu lub atom siarki, wówczas kwas karboksylowy (3) stosowany w reakcji ze związkiem (21), jak opisano w Sposobie wytwarzania 8, należy jedy5 nie zamienić na kwas karboksylowy (33). Mianowicie, związek (1), który w grupie Q5 zawiera heteroatom, tj. związek (1c), można wytworzyć zgodnie z następującym schematem reakcji:
2 4 3 4 1 na którym Q1, Q2 Q4, R3, R4, R', A, m i n mają wyżej podane znaczenia, T1 oznacza grupę -CO-CO-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie, a R31 oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej.
PL 214 669 B1
[Sposób wytwarzania 14]
Związek (1), w którym T1 oznacza grupę -CO-A1-N(R)-, w której R oznacza atom wodoru, gru1 pę hydroksylową, grupę alkilową lub grupę alkoksylową, a A1 oznacza grupę alkilenową zawierającą 1 do 5 atomów węgla, która może być podstawiona, można wytworzyć przez reakcję związku (9), opisa41 nego w Sposobie wytwarzania 2, z Q4-N(R)-A1-CO2H (42), w temperaturze -55°C do 50°C, stosując czynnik kondensujący w obojętnym rozpuszczalniku. Jako przykłady czynników kondensujących moż1 na wymienić N,N1-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, lub podobny. Jako przykłady obojętnych rozpuszczalników, można wymienić rozpuszczalniki typu halogenków alkilowych, takie jak chlorek metylenu, chloroform i tetrachlorek węgla, rozpuszczalniki eterowe, takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan i dioksan, rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen i toluen, oraz rozpuszczalniki amidowe, takie jak N,N-dimetyloformamid.
Q4-n(r)-ai-C02H ¢42) qi-Q2-C0-N (R1) -Q3-H NR2-- Qi-Q*-CO-N (RO -QHIR2-T’-Q<
(9) CD
2 3 4 1 2 1 1 gdzie Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 i R mają wyżej podane znaczenia, T1 oznacza grupę -CO-A1-N(R)-, w której R oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę alkilową lub grupę alkoksylową, 1 a A1 oznacza grupę alkilenową zawierającą 1 do 5 atomów węgla, która może być podstawiona.
Opisany w powyższym sposobie wytwarzania związek (42) można wytworzyć, na przykład, przez reakcję aryloaminy, takiej jak 4-chloroanilina, z estrem kwasu bromoalkanowego, w temperaturze 40°C do 120°C, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid, a następnie przez hydrolizę estru substancją alkaliczną, taką jak wodorotlenek litu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu. Związek (42) można stosować w reakcji w niezmienionej postaci lub w postaci soli, takiej jak sól potasowa.
[Sposób wytwarzania 15]
Związek (1), w którym T' oznacza grupę -C(=O)-NH- lub grupę -C(=S)-NH-, można wytworzyć przez reakcję związku (9), opisanego w Sposobie wytwarzania 2 z izocyjanianem (Q4-N=C=O) lub izotiocyjanianem (Q4-N=C=S) w temperaturze -20°C do 50°C w obojętnym rozpuszczalniku. Typowe przykłady obojętnych rozpuszczalników opisano w Sposobie wytwarzania 14. Gdy izocyjanian lub izotiocyjanian nie jest dostępnym na rynku, można go wytworzyć znanymi sposobami.
Q<-N=C=O .u,. Q*-N=C=S q’-Q2-CO-N(R')-Q’-HNR!-- Qi-qi-CO-N(R>) -Q>-NRM'-Q« (9) (1)
2 3 4 1 2 1 gdzie Q1, Q2, Q3, Q4, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę -C(=O)-NH- lub grupę -C(=S)-NH-.
[Sposób wytwarzania 16] 1
Związek (1), w którym T1 oznacza grupę -CO-NH-NH-, można wytworzyć przez reakcję związku (9), opisanego w Sposobie wytwarzania 2, z Q4-NH-NH-CO2Ph (43) w temperaturze pokojowej do 150°C, w obojętnym rozpuszczalniku, w razie potrzeby w obecności zasady. Jako typowe przykłady obojętnych rozpuszczalników, można wymienić acetonitryl i N,N-dimetyloformamid, a ponadto rozpuszczalniki opisane w Sposobie wytwarzania 14. Jako przykłady zasad, można wymienić pirydynę, 2,6-lutydynę, kolidynę, 4-dimetyloaminopirydynę, trietyloaminę, N-metylomorfolinę, diizopropyloetyloaminę i diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
PL 214 669 B1
Q4-NH-NH-C02Ph (43)
Qi-QZ-CO-N(R1)-Q3-HNR2-* qi-qz-C0-N (R O “Q3~mr2-ti-Q4 (9) (1)
2 3 4 1 2 1 gdzie Q1, Q2, Q3, Q4, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, T1 oznacza grupę -CO-NH-NH-, a Ph oznacza grupę fenylową.
Związek (43) opisany w powyższym sposobie wytwarzania, można wytworzyć, na przykład, przez reakcję arylohydrazyny, takiej jak 4-chlorofenylohydrazyna, z węglanem difenylu, w temperaturze pokojowej do 120°C, w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, chlorek metylenu, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, benzen lub toluen.
[Sposób wytwarzania 17]
2 2
Związek (1), w którym T1 oznacza grupę -CO-A2-CO-, w której A2 oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę alkilenową zawierającą 1 do 5 atomów węgla, można wytworzyć przez reakcję związku (9), opisanego w Sposobie wytwarzania 2, z Q4-CO-A2-CO2H (44), w temperaturze -50°C do 50°C, stosując czynnik kondensujący w obojętnym rozpuszczalniku. Jako przykłady czynników kondensujących można wymienić N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, itp. Jako przykłady rozpuszczalników, można wymienić rozpuszczalniki opisane w Sposobie wytwarzania 16 lub podobne.
Q4-CG-A2-CO2H (44) quq2-C0-N (R O -Q3-HNR2 --- Qi-Q2-CO-N (R i) -Q3-NR2-Ti-Q4 (9) (1)
2 3 4 1 2 1 2 gdzie Q1, Q2, Q3, Q4, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę -CO-A2-CO-, 2 w której A2 oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę alkilenową zawierającą 1 do 5 atomów węgla.
Gdy Az oznacza pojedyncze wiązanie, opisany w powyższym sposobie wytwarzania związek (44), można wytworzyć na przykład, przez hydrolizę związku (na przykład, Q4-CO-CO2Et) wytworzonego przez reakcję Friedel'a-Crafts'a aromatycznego węglowodoru, takiego jak chlorobenzen lub aromatycznego związku heterocyklicznego, takiego jak tiofen, z chloroksooctanem (na przykład, ClCO-CO2Et), stosując substancję alkaliczną, taką jak wodorotlenek litu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu.
2
Gdy A2 oznacza grupę metylenową, związek (44) można wytworzyć, na przykład, przez hydrolizę pochodnej ketoestrowej (na przykład, Q4-CO-CH2-CO2Et), otrzymanej przez reakcję chlorku arylokarbonylu, takiego jak chlorek 4-chlorobenzoilu lub chlorku heteroarylokarbonylu, takiego jak chlorek tiofenokarbonylu, z monoestrem, monokarboksylanem monoestru soli potasowej kwasu malonowego, w obecności chlorku magnezu i trietyloaminy, z substancją alkaliczną, taką jak wodorotlenek litu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu. Stosowana w powyższej reakcji ze związkiem (9) pochodna ketoestrowa może być w postaci kwasu karboksylowego otrzymanego przez hydrolizę po konwersji 2 grupy karbonylowej w grupę ketalu etylenowego. Gdy A2 oznacza grupę alkilenową zawierającą co najmniej 2 atomy węgla, związek (44) można wytworzyć, na przykład, przez hydrolizę pochodnej ketoestrowej (na przykład, Q4-CO-A2-CO2Et), otrzymanej przez reakcję Friedel'a-Crafts'a aromatycznego węglowodoru, takiego jak benzen, lub aromatycznego związku heterocyklicznego, takiego jak tiofen, z monochlorkiem monoestru kwasu alkilenodikarboksylowego, stosując substancję alkaliczną, taką jak wodorotlenek litu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu.
PL 214 669 B1
[Sposób wytwarzania 18]
3 3
Związek (1), w którym T1 oznacza grupę -CO-A3-CO-NH-, w której A3 oznacza grupę alkilenową zawierającą 1 do 5 atomów węgla, można wytworzyć przez reakcję związku (9), opisanego w Sposobie wytwarzania 2, z Q4-NH-CO-A3-CO2H (45) w temperaturze -50 do 50°C, stosując czynnik kondensujący w obojętnym rozpuszczalniku. Jako przykłady czynników kondensujących, można wymienić N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, itp. Przykłady obojętnych rozpuszczalników obejmują rozpuszczalnik typu halogenków alkilowych, takie jak chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla, rozpuszczalniki eterowe, takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan i dioksan, rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen i toluen, oraz rozpuszczalniki amidowe, takie jak N,N-dimetyloformamid.
Q4-NH-C0~A3-CO2H (45)
Qi~Q2-C0-N (R O -Q3-HNR z-- Qi-QZ-C0-N (R ’) -Q M R 2-T W (9) (1)
2 3 4 1 2 1 3 gdzie Q1, Q2, Q3, Q4, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę -CO-A3-CO-, 3 w której A3 oznacza grupę alkilenową zawierającą 1 do 5 atomów węgla.
Związek (45) można wytworzyć przez hydrolizę związku (na przykład, Q4-NH-CO-A3-CO2Et) otrzymanego przez reakcję aryloaminy, takiej jak 4-chloroanilina, lub heteroaryloaminy, takiej jak aminopirydyna, odpowiadającej wzorowi Q4-NH2, z monoestrem, monokarboksylanem soli potasowej kwasu alkilenodikarboksylowego, w temperaturze -50 do 50°C, stosując czynnik kondensujący w obojętnym rozpuszczalniku z substancją alkaliczną, taką jak wodorotlenek litu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu.
[Sposób wytwarzania 19] 1
Związek (1), w którym T1 oznacza grupę -CS-CO-N(R')-, w którym R' ma wyżej podane znaczenie, można wytworzyć zgodnie z następującym schematem:
QMI(R’)-C0-CHr$-$03Na (46) qi-qz-CO-N(R1)-Q3-HNRZ-- Qi-Q2-C0-N(R’)-Q3“N(Rz)-T’-Q4 (9) (1)
2 3 4 1 2 1 na którym Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 i R' mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę -CS-CO-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie.
Bardziej konkretnie, tiosiarczan sodu (46) i związek (9) rozpuszcza się lub dysperguje w rozpuszczalniku, a następnie ogrzewa się i uzyskuje się związek (1) według wynalazku. Korzystnie, temperatura reakcji mieści się w zakresie od 80 do 200°C, a szczególnie korzystnie wynosi około 150°C. Jako rozpuszczalniki do stosowania w tej reakcji można wymienić alkohole, takie jak metanol i etanol, rozpuszczalniki zasadowe, takie jak pirydyna i N-metylomorfolina, rozpuszczalniki typu halogenków alkilowych, takie jak chlorek metylenu i chloroform, rozpuszczalniki eterowe, takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan i dioksan, oraz rozpuszczalniki amidowe, takie jak N,N-dimetyloformamid. Rozpuszczalniki te można stosować jako mieszaniny. Jako przykłady mieszanin rozpuszczalników można wymienić mieszaninę metanolu i chlorku metylenu, itp. Nie ma konieczności zawracania rozpuszczalnika podczas prowadzenia reakcji. Przykładowo, gdy jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę metanolu i chlorku metylenu, aby oddestylować rozpuszczalnik roztwór reakcyjny (lub mieszaninę reakcyjną) ogrzewa się do temperatury zewnętrznej 150°C, a następnie pozostałość podgrzewa się w tej samej temperaturze.
PL 214 669 B1
[Sposób wytwarzania 20] 1
Związek (1), w którym T1 oznacza grupę -CO-CS-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie, można wytworzyć zgodnie z następującym schematem:
CICH2CGCf qi-Q2-C0-N(R’)-QMW-- Qi-Q2-C0-M(RO-Q3-NCR2)~C0CHzCI (9) (47)
NazS2O3 HNOO-O*
............................» Q1~Q2-CO-N (R ’) -Q3-N (R2)~C0CH2~SS03Na -(48)
Q i -Q2-C0-M (R 0 ~Q 3-N (R?) -T i-Q<
(O
2 3 4 1 2 1 na którym Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 i R' mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę -CO-CS-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie.
Bardziej konkretnie, związek (9) poddaje się reakcji z chlorkiem chloroacetylu w obecności zasady i otrzymuje się związek (47). Związek (47) ogrzewa się z tiosiarczanem sodu w rozpuszczalniku, z wytworzeniem pochodnej tiosiarczanu sodu (48). Tak otrzymaną pochodną tiosiarczanu sodu (48) ogrzewa się z aminą, tj. HN(R')-Q4, i otrzymuje się związek (1) według wynalazku.
W reakcji wytwarzania związku (47) ze związku (9) można stosować warunki, rozpuszczalnik, itp., które powszechnie stosuje się w reakcji aminy z chlorkiem kwasowym. Aby wytworzyć związek (48) ze związku (47), wymagane jest jedynie ogrzewanie związku (47) z tiosiarczanem sodu w temperaturze wrzenia przez około 1 godzinę, w rozpuszczalniku, takim jak etanol. Gdy związek (47) jest w postaci soli z kwasem solnym, lub podobnym, reakcje można prowadzić w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodu. Warunki, w których wytwarza się związek (48), nie ograniczają się do opisanych powyżej, a temperaturę, rodzaje rozpuszczalników i zasadę można odpowiednio zmieniać. Reakcję związku (48) z HN(R')-Q4 prowadzi się w takich samych warunkach, jak opisane w Sposobie wytwarzania 19.
[Sposób wytwarzania 21]
Związek (1), w którym T0 oznacza grupę tiokarbonylową, (-CS-), można wytworzyć zgodnie z następującym schematem:
H2N-QMI(R2)-T’-Q4 (50)
Qt-Q2-CH0 —--- Qi-Q2-C=N-Q3-N(R2)-T5-Q4 (49) (51)
S8
- > QUQ2~cs-NH-QM(R2)-ri-Q4 (1)
2 3 4 2 1 w którym Q1, Q2, Q3, Q4 i R2 mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę -SO2-, -CO-, -CO-NH-, -CS-NH-, -CO-NH-NH-, -CO-CO-N(R'), w której R' ma wyżej podane znaczenie, grupę -COCS-N(R'), w której R' ma wyżej podane znaczenie, grupę -CS-CO-N(R')-, w której R' ma wyżej podane 1 znaczenie, grupę -CS-CS-N(R')-, w której R' ma wyżej podane znaczenie, grupę -CO-A1-N(R)-, 1 2 3 w której A1 i R mają wyżej podane znaczenia, grupę -CO-A2-CO-, w której A3 ma wyżej podane zna3 3 3 czenie, grupę -CO-A3-CO-NH-, w której A3 ma wyżej podane znaczenie, albo grupę -CO-A3-CO-, 3 w której A3 ma wyżej podane znaczenie.
PL 214 669 B1
Bardziej konkretnie, związek (49) można poddać reakcji dehydratacji, stosując aminę (50) w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, z wytworzeniem związku (51). Związek (51) ogrzewa się ze sproszkowaną siarką, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina metanolu i chlorku metylenu, i uzyskuje się związek (1) według wynalazku. W reakcji wytwarzania związku (51) ze związku (49) i aminy (50) można stosować warunki, które na ogół stosuje się do wytwarzania zasady Schiffa. Konkretnie, ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną można prowadzić w obecności katalizatora kwasowego w benzenie lub toluenie, stosując łapacz Deana-Starka do usuwania wody z układu reakcyjnego. Do usuwania wody z układu reakcyjnego można również stosować sita molekularne.
Poniżej omówiono istotne związki przejściowe, opisane w Sposobach wytwarzania 1 do 21 pochodnych diaminy (1) według wynalazku jak również innych, ujawnionych niniejszym związków pokrewnych.
1) Związki opisane w Sposobach wytwarzania 1, 3 i 11, przedstawione następującym wzorem ogólnym (4):
HN(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (4)
2 3 4 1 w którym R1, R2, Q3 i Q4 mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę karbonylową, grupę sulfonylową lub grupę -CO-CO-N(R'), w której R' ma wyżej podane znaczenie, są istotne jako związki przejściowe do wytwarzania pochodnych diaminy (1) według wynalazku jak również innych, ujawnionych niniejszym związków pokrewnych.
1
Spośród opisanych powyżej związków przejściowych korzystne są związki, w których T1 oznacza grupę -C(=O)-C(=O)-N(R'), w której R' oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę alkilową 1 lub grupę alkoksylową, oraz związki, w których T1 w powyższym wzorze oznacza grupę karbonylową, 3 a Q3 oznacza następującą grupę:
4 5 w której R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, a Q5 oznacza grupę -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, w której m i n niezależnie oznaczają 0 lub liczbę całkowitą 1-3, a A oznacza atom tlenu, atom azotu, atom siarki, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- lub -SO2-NH-.
2) Związki opisane w Sposobach wytwarzania 2, 4 i 12 i przedstawione następującym wzorem ogólnym (9):
Q1-Q2-C (=O)-N(R1)-Q3-NHR2 (9)
2 1 2 3 w którym R1, R2, Q1, Q2 i Q3 mają wyżej podane znaczenia, są istotne jako związki przejściowe do wytwarzania związków (1) według obecnego wynalazku.
3
Spośród opisanych powyżej związków przejściowych, korzystne są związki, w których Q3 oznacza następującą grupę
4 5 w której R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, Q5 oznacza grupę -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, w której każdy m i n niezależnie oznacza 0 lub liczbę całkowitą 1-3, a A oznacza atom tlenu, atom azotu, atom siarki, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- lub -SO2-NH-.
PL 214 669 B1
3) Następujące związki (4c), opisane w Sposobach wytwarzania 7, 11 i 13, są istotne jako związki przejściowe do wytwarzania związków (1) według wynalazku.
gdzie Q4, R3, R4, A, m i n mają wyżej podane znaczenia, a T1 oznacza grupę karbonylową, grupę sulfonylową lub grupę -CO-CO-N(R'), w której R' ma wyżej podane znaczenie.
1
Spośród opisanych powyżej związków przejściowych, korzystne są związki, w których T1 w powyższym wzorze oznacza grupę -CO-CO-N(R'), w której R' ma wyżej podane znaczenie, oraz 1 związki, w których T1 oznacza grupę karbonylową, a A oznacza atom tlenu, atom azotu, atom siarki, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -ΝΗ-ΝΗ-, -S-NH-, -SO-NH- Iub -SO2-NH-.
4) Następujące związki (22), opisane w Sposobach wytwarzania 8 i 13, są istotne jako związki przejściowe do wytwarzania związków (1) według wynalazku:
w których Q4, R3, R4, A, m i n mają wyżej podane znaczenia, T1 oznacza grupę karbonylową, 51 grupę sulfonylową lub grupę -CO-CO-N(R'), w której R' ma wyżej podane znaczenie, a R51 oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej.
1
Spośród opisanych powyżej związków przejściowych korzystne są związki, w których T1 w powyższym wzorze oznacza grupę -CO-CO-N(R'), w której R' ma wyżej podane znaczenie, oraz 1 związki, w których T1 oznacza grupę karbonylową, a A oznacza atom tlenu, atom azotu, atom siarki, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- lub -SO2-NH-.
5) Następujące optycznie aktywne związki (7a), opisane w Sposobie wytwarzania 6, są istotne jako związki przejściowe do wytwarzania związków (1) według wynalazku:
w których Q5, R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, a R30 oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej.
5
Spośród opisanych powyżej związków przejściowych korzystne są związki, w których Q5 w powyższym wzorze oznacza grupę -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, w której każdy m i n niezależnie oznacza 0 lub liczbę całkowitą 1-3, a A oznacza atom tlenu, atom azotu, atom siarki, -SO-, -SO2-,
-NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- lub -SO2-NH-.
PL 214 669 B1
6) Następujące związki (21), opisane w Sposobie wytwarzania 8, są istotne jako związki przejściowe do wytwarzania związków (1) według wynalazku:
(21) w których R3, R4, A, m i n mają wyżej podane znaczenia, a R51 oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej.
Spośród opisanych powyżej związków przejściowych korzystne są związki, w których A w powyższym wzorze oznacza atom tlenu, atom azotu, atom siarki, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NHNH-, -S-NH-, -SO-NH- lub -SO2-NH-.
7) Następujące związki, opisane w Sposobie wytwarzania 10, są istotne jako związki przejściowe do wytwarzania pochodnych diaminy (1) według wynalazku. Bardziej konkretnie, następujące optycznie aktywne związki w postaci trans (30), (31) i (32):
O R\ O R\
O—N—N—\ (cny/,PU W/ <oy„ (CHj/ (ay„
R51— N N-R61 R51— N N-R61 R51—N JM-R61
Η Η Η Η Η H f » (30) (31) ; (32) w których R3, m i n mają wyżej podane znaczenia, a R51 i R61 oznaczają grupy ochronne dla grupy aminowej, enancjomery (30a), (31a) i (32a) powyższych związków wytworzone w podobny sposób:
w których R3, m i n mają wyżej podane znaczenia, a R51 i R61 oznaczają grupy ochronne dla grupy aminowej, związki (30b), (31b) i (32b) w formie cis:
w których R3, m i n mają wyżej podane znaczenia, a R51 i R61 oznaczają grupy ochronne dla grupy aminowej, i ich enancjomery (30c), (31c) i (32c):
PL 214 669 B1
w których R3, m i n mają wyżej podane znaczenia, a R51 i R61 oznaczają grupy ochronne dla grupy aminowej, są istotne jako związki przejściowe do wytwarzania związków (1) według wynalazku.
Pochodne diaminy według wynalazku mają silne działanie hamujące na aktywowany czynnik X krzepnięcia krwi, a zatem są użyteczne do leczenia dla ssaków, łącznie z człowiekiem, jako antykoagulanty czynnika X, jako środki do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru, środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób zakrzepowych oraz jako środki do zapobiegania i/lub leczenia zawału mózgu, zatorowości mózgowej, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, zawału płuca, zatorowości płucnej, choroby Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespołu rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, tworzenia się skrzepu po wymianie zastawki lub stawu, tworzenia się skrzepu i reokluzji po angioplastyce, zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (S1RS), zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS), tworzeniu się skrzepu podczas krążenia pozaustrojowego lub krzepnięcia krwi podczas pobierania krwi.
Gdy pochodną diaminy według wynalazku stosuje się jako lek dla ludzi, dawka dla dorosłych mieści się w zakresie 1 mg do 1 g, a korzystnie 10 do 300 mg dziennie. Dawka dla zwierząt może zmieniać się w zależności od celu (leczenie lub zapobieganie) podawania, gatunku i wielkości leczonego zwierzęcia, rodzaju zakażenia oraz zaawansowania choroby. Jednakże, na ogół dawka taka mieści się w zakresie 0,1 do 200 mg, a korzystnie 0,5 do 100 mg na 1 kg ciężaru ciała dziennie. Lek można podawać raz dziennie w jednej dawce, lub w dawkach podzielonych podawanych 2 do 4 razy dziennie. W razie potrzeby dawka dzienna może wykraczać poza podany zakres.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne diaminy według wynalazku można wytworzyć dobierając odpowiednią postać preparatu do zamierzonej drogi podawania i stosując znane sposoby wytwarzania danej postaci preparatu. Jako przykłady postaci kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego, które jako główny składnik zawierają pochodną diaminy według wynalazku, można wymienić tabletki, proszki, granulki, kapsułki, roztwory, syropy, eliksiry, olejowe i wodne zawiesiny, itp.
Gdy wytwarza się preparat do wstrzykiwania, można stosować stabilizator, środek konserwujący oraz środek wspomagający rozpuszczanie. Roztwór, który zawiera takie substancje pomocnicze w niektórych przypadkach może być również w postaci stałej i wówczas roztwór taki umieszcza się w pojemniku, a następnie suszy przez liofilizację lub podobnie. Pojemnik taki może zawierać dawkę lub dawki preparatu do wstrzykiwania.
Jako przykłady postaci preparatów do stosowania zewnętrznego, wymienić można roztwory, zawiesiny, emulsje, maści, żele, kremy, lotiony, spraye, plastry, itp.
Oprócz związku według wynalazku stały preparat może zawierać farmaceutycznie dopuszczalne substancje dodatkowe. Do substancji takich należą, na przykład, wypełniacze, napełniacze, substancje wiążące, środki ułatwiające rozpadanie, środki przyspieszające rozpuszczanie, czynniki zwilżające, itd., które dobiera się odpowiednio i miesza, uzyskując preparat.
Jako przykłady preparatów w postaci ciekłej można wymienić roztwory, zawiesiny, emulsje, itp. W niektórych przypadkach preparaty takie mogą zawierać substancję zawieszającą, emulgator i/lub podobne substancje.
Poniżej, dla dalszego zilustrowania niniejszego wynalazku zamieszczono przykłady przygotowawcze oraz przykłady wytwarzania związków według wynalazków oraz związków pokrewnych.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 1]
Pirydyn-4-ylokarbamian tert-butylu:
4-aminopirydynę (10 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (500 ml), do roztworu dodano diwęglanu di-tert-butylu (25,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wytrącone substancje stałe przemyto heksanem, uzyskując związek tytułowy (16,9 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 6,86 (1H, szer. s), 7,30 (2H, dd, J=1,5, 4,9 Hz), 8,44 (2H, dd, J=1,5, 4,9 Hz).
MS (FAB) m/z: 195 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 2]
3-sulfanylopirydyn-4-ylokarbaminian tert-butylu:
SH
Związek (61,6 g) otrzymany w przykładzie przygotowawczym 1 rozpuszczono w tetrahydrofuranie (2000 ml) i roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 10 minut. Do roztworu wkroplono roztwór n-butylolitu w heksanie (1,59 mol/l, 500 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie przez 2 godziny podczas oziębiania lodem. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -78°C, po czym dodano sproszkowanej siarki (12,2 g) i otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. W celu oddzielenia warstwy wodnej do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (1000 ml). Następnie do warstwy wodnej dodano 3N kwasu solnego, doprowadzając pH warstwy wodnej do wartości 3 do 4, a następnie w celu oddzielenia warstwy organicznej dodano chlorku metylenu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =50:1) i otrzymano związek tytułowy (33,2 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,52 (9H, s), 7,89 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,99 (1H, d, J=6,4 Hz), 8,20 (1H, s), 9,91 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 227 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 3]
Tiazolo-[5,4-c]-pirydyna:
Związek (33,2 g) otrzymany w przykładzie przygotowawczym 2 rozpuszczono w kwasie mrówkowym (250 ml) i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia warstwy organicznej do pozostałości dodano 5N wodnego roztworu wodorotlenku potasu (100 ml) i eteru dietylowego. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =25:1) i otrzymano związek tytułowy (9,03 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,05 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,70 (1H, d, J=5,4 Hz), 9,23 (1H, s), 9,34 (1H, s). MS (FAB) m/z: 137 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 4]
5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyna:
Związek (1,61 g) w przykładzie przygotowawczym 3 rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml), dodano roztworu jodku metylu (1,50 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w metanolu (100 ml), dodano borowodorku sodu (1,53 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia warstwy organicznej do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu węglanu potasu i eteru dietylowego. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =25:1) i otrzymano związek tytułowy (1,28 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,52 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,98 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,70 (2H, s), 8,63 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 5]
5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksylan litu:
Związek (6,43 g) otrzymany w przykładzie przygotowawczym 4 rozpuszczono w absolutnym tetrahydrofuranie (200 ml), do roztworu w temperaturze -78°C wkroplono n-butylolit (1,47N roztwór w heksanie, 34,0 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 40 minut. Następnie mieszaninę przez 1 godzinę w temperaturze -78°C przedmuchiwano gazowym ditlenkiem węgla, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (9,42 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,64-2,77 (4H, m), 3,54 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 199 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 6]
2-amino-6,7-dihydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-5[4H]-karboksylan tert-butylu
1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydon (40,0 g) rozpuszczono w cykloheksanie (80 ml) i do roztworu dodano monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (191 mg) i pirolidyny (17,6 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny z jednoczesnym usuwaniem wody łapaczem Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w metanolu (60 ml) i dodano sproszkowanej siarki (6,42 g). Następnie podczas oziębiania lodem do roztworu powoli wkroplono roztwór cyjanamidu (8,44 g) w metanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (31,0 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41 (9H, s), 2,44 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,57 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,29 (2H, s),
6,79 (2H, s).
MS (EI) m/z: 255 (M+).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 7]
2-bromo-6,7-dihydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-5[4H]-karboksylan tert-butylu:
Bromek miedzi (II) (1,05 g) zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) i podczas oziębiania lodem dodano azotynu tert-butylu (0,696 ml) i związku (1,00 g) otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 6, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w temperaturze 40°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:5) i otrzymano związek tytułowy (568 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,85 (2H, szer. s), 3,72 (2H, szer. s), 4,56 (2H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 319 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 8]
Trifluorooctan 2-bromo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyny:
Związek (890 mg) otrzymany w przykładzie przygotowawczym 7 rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), do roztworu dodano kwasu trifluorooctowego (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 sekund. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano eteru dietylowego. Wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (867 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,98 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,45 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,35 (2H, s), 9,53 (2H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 9]
2-bromo-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyna:
W celu uzyskania roztworu związek (422 mg) otrzymany w przykładzie przygotowawczym 8 zawieszono w chlorku metylenu (10 ml) i do roztworu dodano trietyloaminy (0,356 ml). Następnie do roztworu kolejno dodano kwasu octowego (0,216 ml) wodnego roztworu formaldehydu (35% roztwór, 0,202 ml) i triacetoksyborowodorku sodu (428 mg) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie, w celu oddzielenia cieczy, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml), chlorku metylenu (100 ml) i 3N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3 ml). Po wysuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem sodu rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =100:3) i otrzymano związek tytułowy (286 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,49 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=5,7 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 3,58 (2H, t, J=1,8 Hz).
MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 10]
5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksylan litu:
5^-COOLi
Związek (531 mg) otrzymany w przykładzie przygotowawczym 9 rozpuszczono w absolutnym eterze dietylowym (20 ml), w temperaturze -78°C wkroplono n-butylitu (1,54 N roztwór w heksanie, 1,63 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut podczas oziębiania lodem. W temperaturze -78°C przez mieszaninę przez 10 minut przepuszczano ditlenek węgla, a następnie mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (523 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,64-2,85 (4H, m), 3,54 (2H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 11]
2-[(E)-2-fenyloetenylo]oksazolo-4-karboksylan etylu:
EtO
Syntezę prowadzono zgodnie ze sposobem opisanym przez Panek i in. (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, str. 6496). Do roztworu cynamonoamidu (10,0 g) w tetrahydroturanie (250 ml) w temperaturze pokojowej dodano wodorowęglanu sodu (22,8 g) i bromopirogronianu etylu (10,5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej, przesączono przez Celite, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość. W temperaturze 0°C do roztworu pozostałości w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano bezwodnika trifluorooctowego (30 ml) i mieszaninę stopniowo ogrzewano do temperatury pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 63 godziny, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (500 ml) i octanu etylu (150 ml) i oddzielono warstwę wodną. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (150 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (150 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =5:1 3:1) i otrzymano związek tytułowy (10,9 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,96 (1H, d, J=16,6 Hz), 7,30-7,40 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,63 (1H, d, J=16,6 Hz), 8,20 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 12]
2-[(E)-2-fenyloetenylo]oksazolo-4-karboaldehyd:
H
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 11 (8,57 g) w temperaturze -78°C wkroplono wodorek diizobutyloglinu (1,0 N roztwór w heksanie, 66 ml). Po 15 minutach wkroplono metanol (11 ml) i mieszaninę ogrzewano do temperatury pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę
PL 214 669 B1 reakcyjną przesączono przez Celite i otrzymaną substancję o konsystencji pasty rozpuszczono w octanie etylu (200 ml) i dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (200 ml), po czym oddzielono warstwę wodną. Następnie warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 100 ml). Otrzymane warstwy organiczne zebrano i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml), połączono z przesączem otrzymanym po przesączeniu przez Celite, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:octan etylu =5:1 chlorek metylenu:metanol =10:1) i otrzymano związek tytułowy (5,86 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 6,96 (1H, d, J=16,6 Hz), 7,35-7,45 (3H, m), 7,56 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,67 (1H, d, J=16,6 Hz), 8,26 (1H, s), 9,98 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 13]
2-[(E)-2-fenyloetenylo]-4-winylooksazol:
Do roztworu bromku metylotrifenylofosfoniowego (8,16 g) w tetrahydroturanie (80 ml) w temperaturze 0°C wkroplono n-butylitu (1,54 N roztwór w heksanie, 14,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ponownie oziębiono do temperatury 0°C i dodano roztwór związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 12 w tetrahydroturanie (20 ml), a następnie mieszaninę ogrzano do w temperatury pokojowej. Całość mieszano przez 2 godziny, po czym dodano wody (200 ml) i octanu etylu (100 ml) i oddzielono warstwę wodną. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwy organiczne połączono, a następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =4:1 3:1) i otrzymano związek tytułowy (2,84 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5,33 (1H, dd, J=1,5, 10,7 Hz), 5,98 (1H, dd, J=1,5, 17,6 Hz), 6,56 (1H, dd, J=10,7, 17,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=16,6 Hz), 7,31-7,42 (3H, m), 7,49-7,56 (4H, m).
MS (FAB) m/z: 198 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 14]
2-{2-[(E)-2-fenyloetenylo]oksazol-4-ilo}-1-etanol:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 13 (13,0 g) w tetrahydrofuranie (500 ml) dodano 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu (0,5N roztwór w tetrahydrofuranie, 158 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C wkroplono kolejno wodę (10 ml), 3N wodny roztwór wodorotlenku sodu (80 ml) i wodny roztwór nadtlenku wodoru (80 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. W celu oddzielenia warstwy wodnej do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wody (600 ml) i octanu etylu (200 ml), po czym warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (200 ml). Warstwy organiczne zebrano, a następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (200 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =2:1 sam octan etylu) i otrzymano związek tytułowy (14,1 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,69 (1H, szer. s), 2,80 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,90-3,97 (2H, m), 6,91 (1H, d,
J=16,6 Hz), 7,30-7,42 (4H, m) 7,43-7,56 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 15]
2-(2-{2-[(E)-2-fenyloetenylo]oksazol-4-ilo}etylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 14 (292 mg) w tetrahydrofuranie (15 ml) w temperaturze pokojowej dodano ftalimidu (200 mg), trifenylofosfiny (357 mg) i azodikarboksylanu dietylu (0,214 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:1) i otrzymano związek tytułowy (447 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,03 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,88 (1H, d, J=16,6 Hz), 7,28-7,45 (5H, m), 7,48 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,71 (2H, dd, J=2,9, 5,4 Hz), 7,84 (2H, dd, J=2,9, 5,4 Hz).
MS (FAB) m/z: 345 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 16]
2-{2-[(E)-2-fenyloetenylo]oksazol-4-ilo}etylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 15 (6,40 g) w etanolu (150 ml) w temperaturze pokojowej dodano monohydratu hydrazyny (1,50 ml) i mieszaninę mieszano przez godzinę, a następnie znowu dodano monohydratu hydrazyny (0,500 ml) i mieszaninę mieszano przez godziny. Do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej dodano chlorku metylenu (150 ml), nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (150 ml) i diwęglanu di-tert-butylu (13,4 g). Całość mieszano przez 30 minut, po czym warstwę organiczną oddzielono i ekstrahowano chlorkiem metylenu (50 ml). Wytworzone warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =2:1 1:1) i otrzymano związek tytułowy (5,06 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,75 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,46 (2H, dt, J=5,9, 6,6 Hz), 4,92 (1H, szer. s), 6,91 (1H, d, J=16,6 Hz), 7,29-7,45 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=16,6 Hz), 7,52 (2H, d, J=7,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 315 (M+H)+, 259 (M-izobuten+H)+, 315(M-Boc+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 17]
2-[(E)-2-fenyloetenylo]-6,7-dihydrooksazolo-[5,4-c]-pirydyno-5(4H)karboksylan tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 16 (190 mg) w toluenie (15 ml) w temperaturze pokojowej dodano paraformaldehydu (54,5 mg) i kwasu p-toluenosulfonowego (7,2 mg). Całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym mieszaninę reakcyjną pozo36
PL 214 669 B1 stawiono do oziębienia i w celu oddzielenia warstwy wodnej do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu (15 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (15 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (10 ml), otrzymane warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:1 2:1) i otrzymano związek tytułowy (153 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,67 (2H, szer. s), 3,73 (2H, szer. s), 4,55 (2H, s), 6,90 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,29-7,42 (3H, m), 7,46 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,52 (2H, d, J=7,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 327 (M+H)+, 271 (M-izobuten+H)+, 227 (M-Boc+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 18]
2-formylo-6,7-dihydrooksazolo-[5,4-c]-pirydyno-5(4H)karboksylan tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 17 (803 mg) w tetrahydrofuranie (16 ml) w temperaturze pokojowej dodano acetonu (8,0 ml), wody (4,0 ml), N-tlenu metylomorfoliny (577 mg) i 0,039 M wodnego roztworu tetratlenku osmu (3,20 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. W celu oddzielenia warstwy wodnej do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu (50 ml) i 10% wodnego roztworu (50 ml) tiosiarczanu sodu. Następnie warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (30 ml). Otrzymane warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu pozostałości w tetrahydrofuran (16 ml) dodano metanolu (8,0 ml), wody (8,0 ml) i metanadjodanu sodu (790 mg). Całość mieszano przez 3 godziny, a następnie, aby oddzielić warstwę wodną do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu (30 ml) i wody (50 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Otrzymane warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (150 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =4:1 2:1) i otrzymano związek tytułowy (234 mg). Aldehyd ten stosowano natychmiast w następnej reakcji, z uwagi na jego niestabilność.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,77 (2H, szer. s), 3,77 (2H, szer. s), 4,62 (2H, s), 9,70 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 19]
6,7-dihydrooksazolo-[5,4-c]-pirydyno-2,5(4H)-dikarboksylan 5-(tert-butylo)-2-metylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 18 (225 mg) w metanolu (9,0 ml) w temperaturze pokojowej dodano cyjanku sodu (220 mg) i ditlenku manganu (780 mg). Całość mieszano przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną razem z octanem etylu przesączono przez Celite. Przesącz przemyto wodą (50 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:2 1:1) i otrzymano związek tytułowy (120 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,73 (2H, szer. s), 3,74 (2H, szer. s), 4,01 (3H, s), 4,59 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 283 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 20]
5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksylan metylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym (500 mg) w chlorku metylenu (15 ml) w temperaturze pokojowej dodano kwasu trifluorooctowego (15 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałość w temperaturze pokojowej dodano chlorku metylenu (20 ml), trietyloaminy (0,495 ml), kwasu octowego (205 ml), formaliny (0,230 ml) i triacetoksyborowodorku sodu (570 mg). Całość mieszano przez 15 minut, po czym w celu oddzielenia warstwy organicznej dodano chlorku metylenu (20 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Otrzymane warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol =20:1 10:1) i otrzymano związek tytułowy (257 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,52 (3H, s), 2,72-2,78 (2H, m), 2,78-2,83 (2H, m), 3,61 (2H, t, J=1,7 Hz), 4,00 (3H, s).
MS (FAB) m/z: 197 (M+H)+, 165 (M-OCH3)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 21]
5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksylan litu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 20 (800 mg) w tetrahydrofuranie (24 ml) w temperaturze pokojowej dodano wody (6,0 ml) i wodorotlenku litu (99,7 mg) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (825 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,47 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,64 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,43 (2H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 22]
5-chloro-6-fluoroindoIo-2-karboksylan metylu:
Mieszaninę 3-chloro-4-fluoro-a-azydocynamonianu metylu (japońskie wylożeniowe zgłoszenie patentowe Nr 149723/1995) (1,85 g) i ksylenu (140 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu) i otrzymano związek tytułowy (491 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,95 (3H, s), 7,13-7,15 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J=9,3, 0,49 Hz), 7,71 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,93 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 227 M+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 23]
Kwas 5-chloro-6-fluoroindoIo-2-karboksylowy:
HO0C-
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 22 (461 mg) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników złożonej z tetrahydrofuranu (15 ml), metanolu (10 ml) i wody (10 ml), po czym w temperaturze pokojowej dodano wodorotlenku litu (283 mg) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu łagodnego zakwaszenia do pozostałości dodano 1N kwasu solnego. Wytworzony proszek zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (422 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,08-7,10 (1H, m), 7,34 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,88 (1H, d, J=7,6 Hz), 12,04 (1H, s), 13,16 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 213 (M+).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 24]
5-(pirydyn-4-ylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyna:
1) Pentasiarczek difosforu (500 g) podczas oziębiania lodem zawieszono w formamidzie (3000 ml) i zawiesinę mieszano przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i eteru dietylowego i warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano, uzyskując olej. Olej ten rozpuszczono w n-butanol (350 ml) i do roztworu dodano 3-chloro-4-okso-1-piperydynokarboksylanu etylu (150 g), zsyntetyzowanego sposobem opisanym w literaturze (Tetrahedron, 1983, Vol. 39, str. 3767) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite. Przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu - octan etylu:heksan =1:2) i otrzymano 6,7-dihydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-5(4H)-karboksylan etylu (79,0 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,96 (2H, szer. s), 3,82 (2H, szer. s), 4,19 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,73 (2H, szer. s), 8,68 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 213 (M+H)+.
2) Do otrzymanego w powyższym etapie produktu reakcji (33,5 g) dodano 3,5 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (250 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i podczas oziębiania lodem dodano diwęglanu di-tert-butylu (103 g), a następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. W celu doprowadzenia pH do wartości 1 do 2, do mieszaniny reakcyjnej dodano 3N kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejno wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu: heksan =1:2) i otrzymano 6,7-dihydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-5(4H)karboksylan tert-butylu (21,1 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,94 (2H, szer. s), 3,76 (2H, szer. s), 4,68 (2H, s), 8,67 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 241 (M+H)+.
3) Do roztworu związku otrzymanego w etapie 2) (5,00 g) w chlorku metylenu (25 ml) w temperaturze pokojowej dodano kwasu trifluorooctowego (25 ml). Całość mieszano przez 10 minut, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości w temPL 214 669 B1 peraturze pokojowej dodano 4-bromopirydyny (5,20 g), N,N-dimetyloformamidu (30 ml) i trietyloaminy (15,5 ml) i mieszano w temperaturze 150°C przez 2 dni, po czym pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Bezbarwne osady oddzielono przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano chlorku metylenu (50 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml) i otrzymaną warstwę wodną nasycono chlorkiem sodu. Warstwę organiczną oddzielono i otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 x 30 ml). Otrzymane warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =20:1 >8:1) i otrzymano związek tytułowy (2,97 g).· 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,07 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,81 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,61 (2H, s), 6,74 (2H, t, J=6,5 Hz), 8,30 (2H, t, J=6,5 Hz), 8,70 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 25]
2-chloro-6,7-dihydro-4H-pirano[4,3-d]tiazol:
1) Tetrahydro-4H-piran-4-on (5,0 g) rozpuszczono w cykloheksanie (20 ml), dodano pirolidyny (4,35 ml) i monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (48 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 70 minut, z jednoczesnym usuwaniem wody przy użyciu łapacza Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, nadsącz zebrano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (15 ml) i podczas oziębiania lodem dodano sproszkowanej siarki (1,60 g). Po 15 minutach w ciągu 20 minut wkroplono roztwór cyjanamidu (2,10 g) w metanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =20:1 > 10:1 >4:1) i otrzymano 6,7-dihydro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-iloaminę (3,97 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,66-2,70 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,63 (2H, s), 4,94 (2H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 157 (M+H)+.
2) Chlorek miedzi (II) (4,10 g) rozpuszczono w acetonitrylu (50 ml) i podczas oziębiania lodem w jednej porcji dodano azotynu tert-butylu (3,93 g). Po 10 minutach w ciągu 1 godziny dodano związek otrzymany w powyższym etapie reakcji (3,97 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 65°C i mieszano w sposób ciągły przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano żelu krzemionkowego (20 g), rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu =3:1) i otrzymano związek tytułowy (1,78 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,85-2,89 (2H, m), 4,02 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,73 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 175 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 26] (6,7-dihydro-4H-pirano[4,3-d]tiazolo-2-)karboksylan litu:
1) Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 25 (1,78 g) rozpuszczono w metanolu (30 ml) i do roztworu dodano 10% palladu na węglu (300 mg) i octanu sodu (830 mg). Mieszaninę mieszano przez 5 dni w strumieniu wodoru pod ciśnieniem 5 atmosfer. Katalizator usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik zatężono, pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu =2:1) i otrzymano 6,7-dihydro-4H-pirano[4,3-d]tiazol (1,14 g).
PL 214 669 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,97-3,01 (2H, m), 4,04 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,87 (2H, s), 8,69 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 142 (M+H)+.
2) Produkt otrzymany w powyższym etapie (1,14 g) rozpuszczono w eterze dietylowym (30 ml) i oziębiono do temperatury -78°C. Następnie dodano 1,6 M butylolitu (6,6 ml) i mieszaninę mieszano. Po 20 minutach przez mieszaninę przez 15 minut barbotowano ditlenek węgla. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (1,65 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,83 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,92 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,73 (2H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 27] Tiazolo-[4,5-c]-pirydyna:
3-(tert-butoksykarbonyloamino)-4-merkaptopirydynę (japońskie wylożeniowe zgłoszenie patentowe Nr 321691/1992) (9,20 g) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (60 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano 5N wodnego roztworu wodorotlenku potasu (100 ml) i eteru dietylowego. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eteru dietylowego, wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (3,97 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,93 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,60 (1H, d, J=5,4 Hz), 9,07 (1H, s), 9,46 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 28]
5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[4,5-c]-pirydyna:
s />
hi
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 27, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 4.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,52 (3H, s), 2,77 (2H, t, J=5,4 Hz), 2,92-3,00 (2H, m), 3,69 (2H, t, J=2,0 Hz), 8,61 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 29]
5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[4,5-c]-pirydyno-2-karboksylan litu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 28, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,38 (3H, s), 2,64 (2H, szer. s), 2,80 (2H, szer. s), 3,44 (2H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 30] 2-chloro-N,N-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolo-6-amina:
PL 214 669 B1
2-chloro-4,7-dihydro-1,3-benzotiazol-6(5H)-on (Helv. Cim. Acta., 1994, Vol. 77, str. 1256) (2,0 g) rozpuszczono w metanolu (100 ml), dodano octanu amonu (8,2 g) i cyjanoborowodorku sodu (4,0 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwasu solnego w celu rozłożenia nadmiaru cyjanoborowodorku sodu, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zalkalizowano dodatkiem 1N roztworu wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując bladożółty olej. Olej ten rozpuszczono w metanolu (50 ml), dodano wodnego roztworu formaldehydu (4,29 g) i cyjanoborowodorku sodu (3,49 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano chlorku metylenu i warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =10:1) i otrzymano związek tytułowy (740 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,71-1,78 (1H, m), 2,10-2,19 (1H, m), 2,35 (6H, s), 2,66-2,94 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 217 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 31]
6-(dimetyloamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolo-2-karboksylan litu:
Związek otrzymano w przykładzie przygotowawczym 30 (750 mg) rozpuszczono w eterze dietylowym (15 ml), roztwór oziębiono do temperatury -78°C, dodano 1,5 N roztworu t-butylolitu (3,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 20 minut, a następnie przez około 15 minut barbotowano ditlenkiem węgla. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,75-1,78 (1H, m), 1,98-2,07 (1H, m), 2,50 (6H, s), 2,64-2,88 (5Η, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 32]
2-amino-4,6-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]tiazolo-5-karboksylan tert-butylu:
1-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidon (1,58 g) rozpuszczono w cykloheksanie (10 ml), dodano monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (8,12 mg) i pirolidyny (607 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, z jednoczesnym odwadnianiem z zastosowaniem łapacza Deana-Starka. Nadsącz zebrano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml) i dodano sproszkowanej siarki (274 mg). Mieszaninę mieszano przez 15 minut podczas oziębiania lodem. Do mieszaniny reakcyjnej powoli wkroplono roztwór cyjanamidu (377 mg) w metanolu (2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 2 godziny, po czym zatężono i dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:39) i otrzymano związek tytułowy (248 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 4,34-4,37 (1H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 4,49-4,55 (2H, m), 4,99 (2H, m).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 33]
2-bromo-4,6-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]tiazolo-5-karboksylan tert-butylu:
Bromek miedzi (II) (445 mg) zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie i w temperaturze pokojowej wkroplono azotyn tert-butylu (256 mg). Podczas oziębiania lodem dodano roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 32 (400 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w temperaturze 60°C przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eteru dietylowego i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:4) i otrzymano związek tytułowy (174 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 4,52-4,55 (1H, m), 4,57-4,67 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 305 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 34] (5-tert-butoksykarbonylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksylan litu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 7 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 10.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42 (9H, s), 2,69-2,77 (2H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 4,51-4,58 (2H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 35] 2-bromo-4-(2-metoksy-2-oksoetylo)tiazolo-5-karboksylan metylu:
Do roztworu azotynu tert-butylu (15,5 g) w acetonitrylu (500 ml) podczas oziębiania lodem dodano chlorku miedzi (II) (26,8 g). Następnie, w ciągu 45 minut do mieszaniny reakcyjnej wkroplono roztwór 2-amino-5-metoksykarbonylotiazolo-4-octanu metylu (Yakugaku Zasshi, 1966, Vol. 86, str. 300) (23,0 g) w acetonitrylu (500 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę podczas oziębiania lodem i przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik zatężono i do pozostałości dodano eteru dietylowego, w celu oddzielenia warstwy organicznej. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu: heksan =1:4) i otrzymano związek tytułowy (25,9 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,73 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,21 (2H, s).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 36] 2-[5-(hydroksymetylo)tiazol-4-ilo]-1-etanol:
Do zawiesiny wodorku glinowo-litowego (9,03 g) w tetrahydrofuranie (500 ml) podczas oziębiania lodem dodano roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 35 (23,4 g) w tetrahydrofuranie (500 ml). Całość mieszano podczas oziębiania lodem jeszcze przez 1 godzinę, po czym kolejno dodano wody (9 ml), 35% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (9 ml) i wody (27 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano bezwodnego siarczanu magnezu i całość mieszano. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez przesączenie przez Celite i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol: chlorek metylenu =7:93) i otrzymano związek tytułowy (8,64 g).· 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,01 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,30 (1H, szer. s), 3,57 (1H, szer. s), 3,90 (2H, szer. s), 4,75 (2H, szer. s), 8, 66 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 160 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 37]
Metanosulfonian 2-(5-{[(metylosulfonylo)oksy]metylo}tiazol-4-ilo)etylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 36 (8,64 g) i trietyloaminy (45,4 ml) rozpuszczonej w chlorku metylenu (500 ml) w ciągu 20 minut w temperaturze -78°C wkroplono roztwór chlorku metanosulfonylu (12,6 ml) w chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze -78°C i przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, a następnie w celu oddzielenia warstwy organicznej dodano wody. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (13,4 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,93 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,28 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,61 (2H, t, J=6,3 Hz), 5,44 (2H, s), 8,84 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 38]
5-(1-metylocyklopropylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyna:
Do chlorku metylenu (20 ml) zawierającego związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 37 (4,46 g) podczas oziębiania lodem dodano chlorowodorku 1-metylocyklopropyloaminy (J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, str. 1815) (1,89 g) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano jeszcze chlorowodorku 1-metylocyklopropyloaminy (1,89 g) i mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej i przez 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. W celu oddzielenia warstwy organicznej do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu i wody. Warstwę orga44
PL 214 669 B1 niczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:49) i otrzymano związek tytułowy (944 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,40-0,50 (2H, m), 0,68-0,73 (2H, m), 1,16 (3H, s), 2,88-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,89 (2H, szer. s), 8,60 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 39]
5-(1-metylocyklopropylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksylan litu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 38 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,39 (2H, szer. s), 0,56 (2H, szer. s), 1,10 (3H, szer. s), 2,66 (2H, szer. s), 2,89 (2H, szer. s), 3,75 (2H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 40] 2-[6,7-dihydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-5(4H)-ylo]-2-metylo-1-propanol:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 37 i 2-amino-2-metylo-1-propanolu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 38.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (6H, s), 2,91 (4H, s), 3,45 (2H, s), 3,87 (2H, s), 8,63 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 41]
5-(2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-1,1-dimetyIoetylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyna:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 40 (1,24 g) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) w temperaturze pokojowej dodano tert-butylochlorodifenylosilanu (1,93 g) i imidazolu (994 mg) i mieszaninę mieszano przez noc. W celu oddzielenia warstwy wodnej do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i eteru dietylowego. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =1:2) i otrzymano związek tytułowy (2,46 g).· 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,15 (6H, s), 2,83-2,90 (2H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,97 (2H, s), 7,35-7,48 (6H, m), 7,63-7,70 (4H, m), 8,58 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 42]
5-(2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-1,1-dimetyloetylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksylan litu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 41, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,01 (9H, s), 1,11 (6H, s), 2,55-2,65 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,57 (2H, s), 3,80 (2H, szer. s), 7,40-7,52 (6H, m), 7,60-7,65 (4H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 43] 4,7,8,10-tetrahydro-6H-pirazolo-[1,2-a]-tiazolo-[4,5-d]-pirydazyna:
1) 4,5-dimetylotiazol (5,00 g), N-bromosukcynimid (15,7 g) i α,α'-azobisizobutyronitryl (362 mg) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w dichlorku etylenu (500 ml) i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:eter dietylowy =1:4) i otrzymano 4,5-bis-(bromometylo)tiazol (5,24 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,64 (2H, s), 4,74 (2H, s), 8,75 (1H, s).
2) 4,5-bis(bromometylo)tiazol (1,37 g) i chlorowodorek 1,2-trimetylenohydrazyny (WO 9532965) (732 mg) podczas oziębiania lodem zawieszono w etanolu (15 ml) i w ciągu 5 minut wkroplono trietyloaminę (2,82 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozpuszczalnik oddestylowano i w celu oddzielenia warstwy wodnej do pozostałości dodano chlorku metylenu (50 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol: chlorek metylenu =3:47) i otrzymano związek tytułowy (358 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,10-2,25 (2H, m), 3,01 (4H, szer. s), 3,95 (2H, s), 3,99 (2H, szer. s), 8,64 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 182 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 44]
4,7,8,10-tetrahydro-6H-pirazolo-[1,2-a]-tiazolo-[4,5-d]-pirydazyno-2-karboksylan litu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 43 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,10 (2H, m), 2,60-3,10 (4H, szer. s), 3,65-4,00 (4H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 45] 4,6,7,8,9,11-heksahydropirydazyno-[1,2-a]-tiazolo[4,5-d]-pirydazyna:
PL 214 669 B1
Związek tytułowy otrzymano z 4,5-bis-(bromometylo)tiazolu (2,20 g) wytworzonego w etapie 1) przykładu przygotowawczego 43 i chlorowodorku 1,2-tetrametylenohydrazyny (USA 5,726,126), w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 43.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,77 (4H, szer. s), 2,20-3,50 (4H, br), 3,92 (4H, szer. s), 8,65 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 196 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 46]
4,6,7,8,9,11-heksahydropirydazyno-[1,2-a]-tiazolo-[4,5-d]-pirydazyno-2-karboksylan litu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 45 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 47]
2-(metylosulfanylo)-5,7-dihydro-6H-pirolo-[3,4-d]-pirymidyno-6-karboksylan tert-butylu:
Do roztworu acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu (30 ml) w temperaturze pokojowej dodano 1-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidonu (4,57 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 140°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano heksanu i wytrącony żółty proszek zebrano przez odsączenie. Proszek ten rozpuszczono w etanolu (100 ml) i do wytworzonego roztworu w temperaturze pokojowej dodano siarczanu metyloizotiomocznika (9,24 g) i etanolanu sodu (4,52 g), a następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. W celu oddzielenia warstwy organicznej do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i eteru dietylowego. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:99) i otrzymano związek tytułowy (1,10 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 2,57 (3H, m), 4,15-4,45 (4H, m), 8,39 (1/2H, s), 8,43 (1/2H, s).
MS (FAB) m/z: 268 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 48]
2-(metylosulfonylo)-5,7-dihydro-6H-pirolo-[3,4-d]-pirymidyno-6-karboksylan tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym (1,08 g) w chlorku metylenu (20 ml) podczas oziębiania lodem dodano kwasu m-chloronadbenzoesowego (1,99 g) i mieszaninę mieszano przez 5 godzin. W celu oddzielenia warstwy organicznej dodano nasyconego wodnego roztworu siarczynu sodu, nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Następnie warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano heksanu, wytrącony proszek zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (1,09 g).
PL 214 669 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 3,36 (3H, m), 4,77-4,90 (4H, m), 8,77 (1/2H, s), 8,81 (1/2H, s). MS (FAB) m/z: 300 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 49]
2-cyjano-5,7-dihydro-6H-pirolo-[3,4-d]-pirymidyno-6-karboksylan tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 48 (1,05 g) w chlorku metylenu (30 ml) w temperaturze pokojowej dodano cyjanku tetrabutyloamoniowego (1,04 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. W celu oddzielenia warstwy organicznej do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwasu solnego i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: aceton =20:1) i otrzymano związek tytułowy (776 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 4,70-4,85 (4H, m), 8,68-8,77 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 247 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 50]
5,7-dihydro-6H-pirolo-[3,4-d]-pirymidyno-2,6-dikarboksylan 6-tert-butylo-2-metylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 49 (776 mg) w metanolu (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano stężonego kwasu solnego (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w metanolu (10 ml). Do roztworu w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminy (2,20 ml) i diwęglanu di-tert-butylu (1,37 g) i całość mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia warstwy do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żeIu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =3:97) i otrzymano związek tytułowy (317 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 4,09 (3H, s), 4,75-4,85 (4H, m), 8,81 (1/2H, s), 8,85 (1/2H, s).
MS (FAB) m/z: 280 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 51]
5,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]pirydazyno-2-karboksylan litu:
1) 4,5-bis(bromometylo)tiazol (600 mg) otrzymany w etapie 1) przykładu przygotowawczego 43 rozpuszczono w etanolu (20 ml) i podczas oziębiania lodem dodano chlorowodorku 1,2-dimetylohydrazyny (294 mg), a następnie trietyloaminy (1,23 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i przez 30 minut w temperaturze 50°C. Rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:19) i otrzymano 5,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[4,5-d]pirydazynę (90 mg).
1H-NMR (CDCl3), δ: 2,43 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,06 (2H, szer. s), 8,68 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 170 (M+H)+.
PL 214 669 B1
2) Związek tytułowy otrzymano z 5,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]pirydazyny, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,28 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,66 (2H, szer. s), 3,88 (2H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 52]
5-chloroindole-2-karboksylan 4-nitrofenylu:
/CI
Γ0
Ν
Η
Kwas 5-chloroindolo-2-karboksylowy (20 g) zawieszono w chlorku metylenu (1500 ml), dodano N,N-dimetyloformamidu (2 ml), a następnie w temperaturze pokojowej wkroplono chlorek tionylu (11 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (1000 ml) i do mieszaniny podczas oziębiania lodem dodano trietyloaminy (84,7 ml) i p-nitrofenolu (14,2 g). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia warstwy organicznej do pozostałości dodano octanu etylu i 0,2N kwasu solnego. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (29,9 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35 (1H, dd, J=9,0, 1,7 Hz), 7,39-7,42 (2H, m), 7,45 (2H, dd, J=7,3, 1,7 Hz), 7,73 (1H, d, J=1,0 Hz), 8,35 (2H, dd, J=7,3, 1,7 Hz), 9,09 (1H, szer. s).
MS (FD) m/z: 316 (M+).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 53]
6-Chloro-2-chinolinokarbonitryl:
6-chlorochinolinę (2,50 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml) i podczas oziębiania lodem dodano kwasu m-chloronadbenzoesowego (3,71 g), a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu, rozcieńczoną mieszaninę przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (40 ml), dodano cyjanku trimetylosililu (2,0 ml) i chlorku N,N-dimetylokarbamoilu (1,50 ml), a następnie otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 9 godzin. Dodano jeszcze cyjanku trimetylosililu (1,0 ml) i chlorku N,N-dimetylokarbamoilu (0,80 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, po czym rozcieńczono chlorkiem metylenu, dodano 10% wodnego roztworu węglanu potasu (40 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano chlorku metylenu, wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (1,77 g). Roztwór macierzysty oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu) i otrzymano związek tytułowy (0,80 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,94 (1H, dd, J=9,0, 2,2 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,15 (1H, d, J=9,0 Hz),
8,29 (1H, d, J=2,2 Hz), 8, 63 (1H, d, J=8,5 Hz).
MS (FAB) m/z: 189 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 54] Kwas 6-chloro-2-chinolinokarboksylowy:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 53 (1,73 g) rozpuszczono w stężonym kwasie solnym (40 ml) i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, osady zebrano przez odsączenie, a następnie przemyto wodą i otrzymano związek tytułowy (1,81 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,87 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 8,10-8,20 (2H, m), 8,24 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,52 (1H, d, J=8,5 Hz).
MS (FAB) m/z: 208 (Μ + H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 55]
3-(4-chlorofenylo)-2-(formyIoamino)propionian metylu:
Chlorowodorek estru metylowego (±)-(4-chlorofenylo)alaniny (2,00 g) zawieszono w chlorku metylenu (20 ml), dodano chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,60 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (1,23 g), N-metylomorfoliny (1,90 ml) i kwasu mrówkowego (0,30 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano jeszcze kwasu mrówkowego (0,30 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Czynność tę powtórzono 3 razy, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto wodą, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =40:1) i otrzymano związek tytułowy (1,21 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,10 (1H, dd, J=13,9, 5,6 Hz), 3,18 (1H, dd, J=13,9, 5,9 Hz), 3,75 (3H, s), 4,95 (1H, m), 6,07 (1H, szer.), 7,05 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,18 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 242 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 56]
7-chloro-3-izochinolinokarboksylan metylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 55 (1,45 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (40 ml) i wkroplono chlorek oksalilu (0,57 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie w temperaturze około -10°C dodano chlorku żelaza (III) (1,17 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Dodano 1N kwasu solnego i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu, aby oddzielić warstwę organiczną. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w metanolu (38 ml), dodano stężonego kwasu siarkowego (2 ml), po czym całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu i ekstrakt
PL 214 669 B1 wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu =2:1 octan etylu) i otrzymano związek tytułowy (0,25 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,07 (3H, s), 7,74 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,59 (1H, s), 9,28 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 57]
Chlorowodorek kwasu 7-chloro-3-izochinolinokarboksylowego:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 56 (0,23 g) rozpuszczono w stężonym kwasie solnym (10 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej obniżono do temperatury pokojowej, osady zebrano przez odsączenie, a następnie przemyto wodą i otrzymano związek tytułowy (0,21 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,96 (1H, m), 8,29 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,44 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,45 (1H, d, J=6,6 Hz).
MS (FAB) m/z: 208 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 58] (3R)-1-benzylo-3-(tert-butylodifenylosililoksy)pirolidyna:
(3R)-1-benzylo-3-hydroksypirolidynę (500 gl) i imidazol (466 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml), podczas oziębiania lodem dodano chlorku tert-butylodifenylosililu (1,57 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodano chlorku metylenu i wody, aby oddzielić ciecz i otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:1) i otrzymano związek tytułowy (1,27 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (9H, s), 1,70-1,85 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,45-2,65 (3H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 7,20-7,45 (11H, m), 7,60-7,70 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 59]
N-[(1R*,2S*)-2-aminocyklopropyIo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
Do roztworu chlorowodorku cis-1,2-cyklopropanodiaminy (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, str.
4723-4732) (405 mg) i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (546 mg) w N,N-dimetyloformamidzie
PL 214 669 B1 (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (377 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (642 mg) i diizopropyloetyloaminy (1,95 ml) i mieszaninę mieszano przez 50 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano chlorku metylenu (50 ml) i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (200 ml) i wytrąconą bezbarwną substancję stałą zebrano przez odsączenie. Przesącz ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymane warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =100:7 10:1) i otrzymano związek tytułowy (110 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,44 (1H, dd, J=10,7, 4,4 Hz), 1,11 (1H, dd, J=14,0, 7,4 Hz), 2,63-2,70 (1H, m), 3,07-3,16 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,97 (1H, szer. s), 7,23 (1H, dd, J=8,9, 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,60 (1H, s), 9,32 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 250 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 60]
N-[(1R*,2S*)-2-aminocyklobutylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano z chlorowodorku cis-1,2-cyklobutanodiaminy (J. Am. Chem. Soc., 1942, Vol. 64, str. 2696-2700) w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 59.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-2,20 (4H, m), 3,52-3,62 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,77 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 61] (1R*,2R*)-2-aminocyklopentylokarbaminian tert-butylu:
(±)-trans-1,2-cyklopentanodiaminę (WO 98/30574) (692 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), do którego dodano trietyloaminy (1,1 ml) i 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitrylu (493 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Następnie dodano jeszcze 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitrylu (493 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. W celu oddzielenia warstwy organicznej do mieszaniny reakcyjnej dodano wody. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =9:1) i otrzymano związek tytułowy (395 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25-1,40 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,59-1,77 (2H, m), 1,92-2,08 (1H, m),
2,10-2,17 (1H, m), 2,98 (1H, q, J=7,2 Hz), 3,48-3,53 (1H, m), 4,49 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 62]
Chlorowodorek N-[(1R*,2R*)-2-aminocyklopentylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 61 (175 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) i do roztworu dodano 5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksylanu litu (czystość: 90%, 258 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (252 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (60 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, stosując pompę, i w celu oddzielenia warstwy organicznej do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =47:3). Otrzymany bladożółty olej rozpuszczono w roztworze kwasu solnego w etanolu (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano octanu etylu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octanu etylu, wytrącony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (120 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,63-1,73 (4H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,09-3,14 (1H, m), 3,25-3,70 (4H, m), 4,27-4,32 (1H, m), 4,42-4,46 (1H, m), 4,68-4,71 (1H, m), 8,20-8,23 (3H, m), 9,09 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,82-12,01 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 63]
Chlorowodorek N-[(1R*,2R*)-2-aminocyklopentylo]-5-chloro-1H-indolo-2-karboksyamidu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 61 (1,40 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) i do roztworu dodano kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (1,64 g), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (2,68 g) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (473 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 23 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i wytrącone osady zebrano przez odsączenie. Osady przemyto octanem etylu, chlorkiem metylenu i metanolem. Przesącz oddzielono i otrzymano
PL 214 669 B1 warstwę organiczną, którą zebrano i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =19:1) i otrzymano bladożółtą substancję stałą. Substancję tę połączono z osadami otrzymanymi po przesączeniu i rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), a następnie dodano kwasu trifluorooctowego (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu oraz chlorku metylenu i osad zebrano przez odsączenie. Od przesączu oddzielono warstwę organiczną i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Osady zebrane przez przesączenie dodano do otrzymanego roztworu, a następnie dodano 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie (20 ml). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano chlorku metylenu (10 ml) i 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie (10 ml). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octanu etylu, osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (1,83 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,75 (4H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 3,49 (1H, q, J=7,6 Hz), 4,27 (4H, kwintet, J=7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,70 (1H, s), 8,24 (3H, szer. s), 8,85 (1H, d, J=7,3 Hz), 11,91 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 64] (1R*,2R*)-2-aminocykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano z (±)-trans-1,2-cykloheksanodiaminy w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 61.
Temp. topn. 79-81.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05-1,34 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,68-1,75 (2H, m), 1,92-2,02 (2Η, m), 2,32 (1H, dt, J=10,3, 3,9 Hz) 3,08-3,20 (1H, m), 4,50 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 65]
Trifluorooctan N-[(1R*,2R*)-2-aminocykloheksylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu (chlorowodorek):
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 64 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 62.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10-1,80 (7H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,00-3,20 (3H, m),
3,63 (2H, szer. s), 3,72-3,88 (1H, m), 4,61 (2H, szer. s), 7,98 (3H, s), 8,89 (1H, d, J=9,2 Hz).
MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+.
Chlorowodorek wytworzono w podobny sposób.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 66] (1R*,2S*)-2-aminocykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano z cis-1,2-cykloheksanodiaminy w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 61.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-1,70 (17H, m), 2,98-3,05 (1H, m), 3,60 (1H, szer. s), 4,98 (1H, szer. s). MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 67]
Chlorowodorek N-[(1R*,2S*)-2-aminocykloheksylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu (trifluorooctan):
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 66 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 62.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30-1,90 (8H, m), 2,92 (3H, s), 3,05-3,79 (5H, m), 4,23 (1H, szer. s), 4,34-4,79 (2H, m), 8,01-8,34 (3H, m), 8,30-8,49 (1H, m), 11,90-12,30 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+.
Trifluorooctan wytworzono w podobny sposób.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 68]
1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 64 (3,00 g) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (2,88 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (2,08 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)3-etylokarbodiimidu (2,95 g). Mieszaninę mieszano przez 3 dni, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano chlorku metylenu (30 ml), nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (150 ml) i wody (150 ml). Bezbarwne osady zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (5,21 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10-1,45 (4H, m), 1,21 (9H, s), 1,68 (2H, d, J=8,1 Hz), 1,86 (2H, t, J=16,2 Hz), 3,22-3,42 (1H, m), 3,69 (1H, szer. s), 6,66 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,73 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 69]
Chlorowodorek N-[(1R*,2R*)-2-aminocykloheksylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 68 (5,18 g) w chlorku metylenu (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano roztworu kwasu solnego w etanolu (100 ml). Całość mieszano przez 2 dni, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanej pozostałości dodano eteru dietylowego (300 ml) i wytrącony bezbarwny osad zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (4,30 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20-1,36 (2H, m), 1,36-1,50 (2H, m), 1,60 (2H, szer. s), 1,90 (1H, d, J=13,0 Hz), 2,07 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,06 (1H, szer. s), 3,83-3,96 (1H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,73 (1H, s), 8,00 (3H, szer. s), 8,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 70] (1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 66 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 68.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20-1,45 (11H, m), 1,45-1,70 (4H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 3,76 (1H, szer. s), 4,08 (1H, szer. s), 6,64 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J=6,9 Hz), 11,80 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 71]
Chlorowodorek N-[(1R*,2S*)-2-aminocykloheksylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 70 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69.
PL 214 669 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30-1,50 (2H, m), 1,55-1,95 (6H, m), 3,41 (1H, szer. s), 4,32 (1H, szer. s), 7,19 (1H, dd, J=8,7, 2,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,60-7,90 (4H, m), 8,17 (1H, d, J=7,1 Hz), 11,91 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 292 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 72] (1R*,2R*)-1,2-cykloheptanodiol:
Do 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru (45 ml) i 88% kwasu mrówkowego (180 ml) w porcjach dodano cykloheptenu (3,85 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 40 do 50°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu zalkalizowania do pozostałości dodano 35% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Pozostałość mieszano w temperaturze 40 do 50°C przez 10 minut i w celu oddzielenia cieczy dodano octanu etylu. Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano 4 razy octanem etylu. Wytworzone warstwy organiczne zebrano i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (4,56 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44-1,56 (6H, m), 1,63-1,70 (2H, m), 1,83-1,91 (2H, m), 2,91 (2H, szer. s), 3,40-3,44 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 131 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 73]
Chlorowodorek (1R*,2R*)-1,2-cykloheptanodiaminy:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 72 (4,56 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (35 ml), dodano trietyloaminy (29 ml) i mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C, a następnie wkroplono chlorek metanosulfonylu (8,13 ml). Powoli dodano chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut, a następnie w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano olej. Olej ten rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (90 ml), dodano azydku sodu (13,65 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 65°C przez 18 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i eteru. Otrzymaną warstwę eterową przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano olej.
Otrzymany olej rozpuszczono w (70 ml), dodano 10% palladu na węglu (z zawartością 50% wody, 4 g) i mieszaninę mieszano przez 4 dni w atmosferze wodoru (3,5 atmosfery). Pallad na węglu oddzielono przez odsączenie, do przesączu dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (70 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, dodano octanu etylu i rozpuszczalnik ponownie oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytrącony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (3,57 g).· 1H-NMR (DMSO) δ: 1,44 (4H, szer. s), 1,73-1,81 (6H, m), 3,43 (2H, szer. s), 8,63 (6H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 129 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 74]
N-[(1R*,2R*)-2-aminocykloheptylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 73 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 59.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,49-1,52 (4H, m), 1,72-1,91 (6H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 7,17-7,23 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,96 (2H, szer. s), 8,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,89 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 75] (1R*,2S*)-1,2-cyklooktanodiol:
Cyklookten (4,41 g) rozpuszczono w acetonitrylu (45 ml) i wodzie (15 ml) i do roztworu dodano N-tlenku N-metylomorfoliny (5,15 g) i mikrokapsułkowanego tetratlenku osmu (1 g, zawierającego 10% tetratlenku osmu) i mieszaninę mieszano w temperaturze 40 do 50°C przez 21 godzin. Nierozpuszczony mikrokapsułkowany tetratlenek osmu usunięto przez odsączenie i przemyto acetonitrylem i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =1:1) i otrzymano związek tytułowy (4,97 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48-1,58 (6H, m), 1,64-1,75 (4H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,28 (2H, d, J=2,9 Hz), 3,90 (2H, d, J=8,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 14 5 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 76] (1R*,2S*)-1,2-diazydocyklooktan:
Z“\
Cis-1,2-cyklooktanodiol (4,82 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (60 ml) i do roztworu dodano trietyloaminy (27,7 ml), wnętrze reaktora przedmuchano argonem i mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C, a następnie wkroplono chlorek metanosulfonylu (7,7 ml, 100 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wody, aby oddzielić część ciekłą, i otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą, 0,5N kwasem solnym, wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu
PL 214 669 B1 sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (80 ml). Następnie dodano azydku sodu (13,0 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 65°C przez 19 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano eteru i wody. Otrzymaną warstwę eterową przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu =6:1) i otrzymano związek tytułowy (4,85 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49-1,64 (6H, m), 1,67-1,78 (2H, m), 1,81-1,97 (4H, m), 3,74-3,76 (2H, m). [P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 77]
Chlorowodorek (1R*,2S*)-1,2-cyklooktanodiaminy:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 76 (4,85 g) rozpuszczono w etanolu (55 ml), do roztworu dodano 10% palladu na węglu (zawierającego 50% wody, 3,0 g) i mieszaninę mieszano przez 21 godzin w atmosferze wodoru (4,5 atmosfery). Katalizator oddzielono przez odsączenie, do przesączu dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (50 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octanu etylu, wytrącony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (4,14 g).
1H-NMR (DMSO) δ: 1,51 (6H, szer. s), 1,69 (2H, szer. s), 1,79-1,99 (4H, m), 3,68-3,70 (2H, m), 8,66 (6H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 78]
N-[(1R*,2S*)-2-aminocyklooktylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 77 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 59.
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 79] (1R*,2R*)-4-metoksy-1,2-cyklopentanodiol (mieszanina stereoizomerów w położeniu 4):
Do roztworu 3-cyklopenten-1-olu (1,68 g) i jodku metylu (1,25 ml) rozpuszczonego w tetrahydrofuranie (20 ml) podczas oziębiania lodem w porcjach dodano 60% wodorku sodu (800 mg) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. W celu oddzielenia warstwy organicznej do
PL 214 669 B1 mieszaniny reakcyjnej dodano wody i eteru dietylowego, warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem podczas oziębiania lodem, uzyskując surowy 4-metoksy-1-cyklopenten.
Do otrzymanego 4-metoksy-1-cyklopentenu dodano 88% kwasu mrówkowego (90 ml) i 30% nadtlenku wodoru (3,17 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu zalkalizowania do pozostałości dodano 35% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym całość mieszano w temperaturze 50°C przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol: chlorek metylenu =1:19) i otrzymano związek tytułowy (1,21 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (2H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,26 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 80] (1R*,2R*)-1,2-diazydo-4-metoksycyklopentan (mieszanina stereoizomerów w położeniu 4):
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 79 (1,21 g) i trietyloaminę (7,66 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i w ciągu 20 minut w temperaturze -78°C wkroplono chlorek metanosulfonylu (2,13 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i mieszano przez 80 minut, uzyskując surowy (1R*,2R*)-1,2-bis(metanosulfonyloksy)-4-metoksycyklopentan. Surowy produkt rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml), dodano azydku sodu (3,57 g) i całość ogrzewano i mieszano w temperaturze 65°C przez 22 godziny, Dodano jeszcze azydku sodu (3,57 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się i w celu oddzielenia warstwy organicznej dodano wody i eteru dietylowego. Rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =2:1) i otrzymano związek tytułowy (584 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,80 (2H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 3,75-3,90 (2H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 81]
Chlorowodorek (1R*,2R*)-4-metoksy-1,2-cyklopentanodiaminy (mieszanina stereoizomerów w położeniu 4):
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 80 (584 mg) rozpuszczono w etanolu, dodano 10% palladu na węglu (321 mg) i całość uwodorniano w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2 dni. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu. Mieszaninę reakcyjną zatężono i otrzymano związek tytułowy (488 mg).
PL 214 669 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,72-1,83 (1H, m), 1,91-2,03 (1H, m), 2,07-2,18 (1H, m), 2,37-2,50 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,55-3,75 (2H, br), 3,85-3,95 (1H, m), 8,60-8,90 (6H, szer.).
MS (ESI) m/z: 261 (2M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 82]
N-[(1R*,2R*)-2-amino-4-metoksycyklopentylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid (mieszanina stereoizomerów w położeniu 4):
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 81 (470 mg) zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i dodano trietyloaminy (0,966 ml) i 5-chloroindolo-2-karboksylanu p-nitrofenylu (805 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:9) i otrzymano związek tytułowy (268 mg).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 83] (1R+,2R*)-4-[(benzyloksy)metylo]-1,2-cyklopentanodiol (mieszanina stereoizomerów w położeniu 4):
Związek tytułowy otrzymano przez benzylowanie 4-hydroksymetylo-1-cyklopentenu (J. Heterocycl. Chem., 1989, Vol. 26, str. 451) bromkiem benzylu, a następnie przez reakcję produktu z kwasem mrówkowym i nadtlenkiem wodoru, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 79.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44-1,52 (1H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 1,89-1,97 (1H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,46-2,58 (1H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,89 (1H, szer. s), 4,08 (1H, szer. s), 4,54 (2H, s), 7,27-7,39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 223 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 84] (1R*,2R*)-4-[(benzyloksy)metylo]-1,2-cyklopentanodiamina (mieszanina stereoizomerów w położeniu 4):
PL 214 669 B1 (1R*,2R*)-4-benzyloksymetylo-1,2-diazydocyklopentan otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 83 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 80. Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 81 i produktu tego nie oczyszczano.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 85]
N-{(1R*,2R*)-2-amino-4-[(benzyloksy)metylo]cyklopentylo}-5-chloroindolo-2-karboksyamid (mieszanina stereoizomerów w położeniu 4):
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 84 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 59.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,07-1,15 (0,5H, m), 1,26-1,35 (0,5H, m), 1,47-1,55 (0,5H, m), 1,61-1,79 (1H, m), 1,83-1,92 (0,5H, m), 1,99-2,10 (0,5H, m), 2,12-2,20 (0,5H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,81-3,92 (1H, m), 4,48 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,22-7,39 (5H, m), 7,43 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,34 (1H, t, J=7,1 Hz).
MS (FAB) m/z: 398 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 86] (1R*,3R*,6S*)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan etylu:
(1R*,4R*,5R*)-4-jodo-6-oksabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, str. 8687) (14,3 g) rozpuszczono w etanolu (130 ml), podczas oziębiania lodem dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (34,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie do pozostałości dodano wody, całość ekstrahowano chlorkiem metylu i ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =83:17) i otrzymano związek tytułowy (6,54 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,08-2,28 (4H, m), 3,16 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,1 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 87] (1R*,3S*,4S*)-3-azydo-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
PL 214 669 B1
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 86 (13,6 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml), w temperaturze pokojowej kolejno dodano chlorku amonu (6,45 g) i azydku sodu (7,8 g), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 12 godzin. Rozpuszczalnik zatężono do około 1/3 objętości, pozostałość rozcieńczono wodą i octanem etylu i całość mieszano przez 3 minuty. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:4) i otrzymano związek tytułowy (15,8 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,37-1,67 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,04-2,18 (2H, m), 2,32-2,43 (1H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=1,7 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 88] (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]]-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 87 (100 mg) i diwęglan di-tert-butylu (133 mg) rozpuszczono w octanie etylu (12 ml) i dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:1) i otrzymano związek tytułowy (145 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,38-1,57 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,29-2,39 (2H, m), 2,61-2,68 (1H, m), 3,25-3,66 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,53 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 89] (1R*,3S*,4R*)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu i (1R*,3S*,4S*)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczy 88 (16 g) i trietyloaminę (38 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml), roztwór oziębiono do temperatury -78°C i w tej samej temperaturze wkroplono chlorek metanosulfonylu (13 ml). Całość mieszano w tej samej temperaturze przez 15 minut, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i mieszano przez 30 minut, a następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 0,1N kwasu solnego, a następnie mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylu, otrzymaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-[(metanosulfonylo)oksy]cykloheksanokarboksylan etylu.
Otrzymany produkt rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) i w temperaturze pokojowej dodano azydku sodu (18 g). Mieszaninę ogrzano do temperatury 75°C i mieszano przez 12 godzin.
PL 214 669 B1
Rozpuszczalnik zatężono do około 1/3 objętości, pozostałość rozcieńczono wodą i octanem etyIu, po czym całość mieszano przez 3 minut. Uzyskaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chIorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etyIu:heksan =1:4) i otrzymano związki tytułowe, postać [(1R*,3S*,4R*) (6,74 g) i postać (1R*,3S*,4S*) (1,32 g)].
postać (1R*,3S*,4R*):
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,38-2,33 (6H, m), 2,57-2,68 (1H, m), 3,77-4,20 (4H, m), 4,63 (1H, szer. s).
postać (1R*,3S*,4S*):
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,53-2,30 (6H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 3,42-3,72 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,67 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 90] (1R*,3S*,4R*)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonyIo)amino]cykIoheksanokarboksyIan etyIu:
(1R*,3S*,4R*)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonyIo)amino]cykIoheksanokarboksyIan etyIu (5,4 g) otrzymany w przykładzie przygotowawczym 89 rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, etanoIu (10 mI) i octanu etyIu (10 ml), dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (4,7 g).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 91] (1R*,3S*,4R*)-3-[(tert-butoksykarbonyIo)amino]-4-{[(5-chIoroindoI-2-iIo)karbonyIo]amino}cykIoheksannokarboksyIan etyIu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 90 (4,62 g) rozpuszczono w chIorku metyIenu (50 mI), w temperaturze pokojowej dodano kwasu 5-chIoroindoIo-2-karboksyIowego (3,63 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazoIu (2,43 g) i chIorowodorku 1-(3-dimetyIoaminopropyIo)-3-etyIokarbodiimidu (3,45 g) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Dodano 0,1N kwasu soInego i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chIorku metyIenu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etyIu:heksan =2:3) i otrzymano związek tytułowy (5,3 g).
PL 214 669 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 1,35-2,46 (7H, m), 3,91-4,02 (1H, m), 4,10-4,22 (2H, m), 4,79 (1H, szer. s), 6,79 (1H, s), 7,18-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,00 (1H, szer. s), 9,13 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 92] (1S,3S,6R)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan etylu:
(1S,4S,5S)-4-jodo-6-oksabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, str. 8687) (89,3 g) zawieszono w etanolu (810 ml), dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (213 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, całość ekstrahowano chlorkiem metylenu i ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =17:3) i otrzymano związek tytułowy (41,3 g).
[a]D25 =-58° (C =1,0, chloroform).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 93] (1S,3R,4R)-3-azydo-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 92 (41 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (300 ml), w temperaturze pokojowej kolejno dodano chlorku amonu (19,3 g) i azydku sodu (23,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 76°C przez 13 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono i przesączony wcześniej produkt połączono z pozostałością. W celu rozpuszczenia produktu dodano wody i roztwór ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (51,5 g).
[a]D 25 =+8° (C =1,0, chloroform).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 94] (1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 93 (51,2 g) i diwęglan di-tert-butylu (68,1 g) rozpuszczono w octanie etylu (1000 ml), dodano 5% palladu na węglu (5,0 g) i mieszaninę mieszano 2 przez noc w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 7 kg/cm2. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu =4:1 >
3:1) i po dodaniu heksanu w celu zestalenia otrzymano związek tytułowy (46,9 g).
[a]D25 =+250 (C =1,0, chloroform).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 95] (1S,3R,4S)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu i (1S,3R,4R)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 94 (53,5 g) i trietyloaminę (130 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (500 ml) i w ciągu 20 minut podczas oziębiania w temperaturze -10°C do -15°C wkroplono chlorek metanosulfonylu (42 ml). Całość mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C, wkroplono 0,5N kwas solny (800 ml) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy (1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-[(metylosulfonylo)oksy]cykloheksanokarboksylan etylu.
Surowy produkt otrzymany w powyższym etapie rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (335 ml), dodano azydku sodu (60,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 67°C do 75°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono przez oddestylowanie 250 ml rozpuszczalnika, produkt wychwycono na filtrze, dodano do pozostałości i zebrany produkt rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu: heksan =1:4) i otrzymano związki tytułowe, postać [(1S,3R,4S) (18,4 g) i postać (1S,3R,4R) (3,3 g)].
PL 214 669 B1
Postać (1S,3R,4S): [ab25 =+62° (C=1,0, chloroform),
Postać (1S,3R,4R): [ab25 =-19° (C=1,0, chloroform).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 96] (1S,3R,4S)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 95 (4,0 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, etanolu (150 ml) i octanu etylu (150 ml), dodano 5% palladu na węglu (0,5 g) 2 i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin w atmosferze wodoru (5 kg/cm2). Substancję nierozpuszczoną usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (4,2 g).·
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 97] (1S,3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[(5-chIoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 96 (4,2 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml), w temperaturze pokojowej dodano kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (3,33 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (2,52 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (3,15 g) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,1N kwasu solnego, mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu, otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:1) i otrzymano związek tytułowy (4,36 g).
[a]D25 =-27° (C=1,0, chloroform).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 98] (1R*,3S*,4R*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 90 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 99] 3-cyklohekseno-1-karboksylan benzylu:
Kwas (±)-3-Cyklohekseno-1-karboksylowy (50 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (550 ml), podczas oziębiania lodem dodano trietyloaminy (170 ml) i bromku benzylu (61 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Dodano wody i całość ekstrahowano octanem etylu i otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:1) i otrzymano związek tytułowy (70,8 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,76 (1H, m), 2,00-2,13 (3H, m), 2,27-2,29 (2H, m), 2,58-2,65 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,66 (2H, szer. s), 7,29-7,38 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 100] (1R*,3S*,6S*)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan benzylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 99 (40 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (500 ml), podczas oziębiania lodem dodano kwasu m-chloronadbenzoesowego (86 g) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Następnie dodano 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i całość mieszano przez 20 minut, po czym oddzielono warstwę organiczną, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu: heksan =1:9) i otrzymano związek tytułowy (23,4 g) i (1R*,3R*,6S*)-7-oksabicyklo-[4,1,0]-heptano-3-karboksylan benzylu (12,1 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,39-1,49 (1H, m), 1,75-1,82 (1H, m), 1,90-2,04 (3H, m), 2,30 (1H, dd, J=14,9, 4,9 Hz), 2,54-2,61 (1H, m), 3,12-3,14 (1H, m), 3,22-3,24 (1H, m), 5,12 (2Η, s), 7,30-7,39 (5Η, m).
MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 101] (1R*,3S*,4S*)-4-azydo-3-hydroksycykloheksanokarboksylan benzylu:
PL 214 669 B1
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 100 (52,3 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1000 ml), dodano chlorku amonu (21,9 g) i azydku sodu (18,1 g) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 70°C i mieszano 24 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wody i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (61,8 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,51-1,66 (2H, m), 1,91-1,98 (1H, m), 2,07-2,10 (1H, m), 2,27-2,32 (1H, m), 2,51-2,52 (1H, m), 2,81-2,86 (1H, m), 3,30-3,36 (1H, m), 3,70-3,75 (1H, m), 5,13 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 102] (1R*,3S*,4S*)-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-hydroksycykloheksanokarboksylan benzylu:
COOCHzPh
NHBoc
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 101 (5,27 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml), dodano trifenylofosfiny (5,53 g) i wody (0,55 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano diwęglanu di-tert-butylu (4,82 g) i całość mieszano jeszcze przez 2 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu =2:1) i otrzymano związek tytułowy (6,22 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,59-1,66 (2H, m), 1,88-2,00 (2H, m), 2,29-2,32 (1H, m), 2,80-2,85 (1H, m), 3,02 (1H, szer. s), 3,42 (1H, szer. s), 3,59-3,65 (1H, m), 4,56 (1H, szer. s), 5,12 (2H, q, J=12,5 Hz), 7,30-7,38 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 103] (1R*,3S*,4R*)-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 102 (2,54 g) rozpuszczono w octanie etylu (15 ml) i do roztworu dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu. Mieszaninę mieszano w strumieniu wodoru w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Katalizator odsączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas (1R*,3S*,4S*)-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-hydroksycykloheksanokarboksylowy w postaci bezbarwnego oleju. Olej ten rozpuszczono w mieszaninie metanolu (8 ml) i toluenu (15 ml), do którego podczas oziębiania lodem dodano 2N roztwór trimetylosililodiazometanu w heksanie (10 ml) wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =1:1) i otrzymano związek tytułowy (1,82 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,36-2,32 (7H, m), 2,74-2,82 (1H, m), 3,04 (1H, szer. s),
3,33-3,47 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,56 (1H, szer. s).
PL 214 669 B1
MS (FAB) m/z: 274 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 104] (1R*,3R*,4S*)-3-azydo-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan metylu i (1R*,3S*,4S*)-3-azydo-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan metylu:
COOMe COOMe
NHBoc NHBoc
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 103 (1,81 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (36 ml) i w temperaturze -78°C dodano trietyloaminy (4,6 ml) i chlorku metanosulfonylu (1,63 ml). Po 30 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i mieszano przez 30 minut. Dodano 1N kwasu solnego, całość ekstrahowano chlorkiem metylenu i otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy (1R*,3S*,4S*)-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-[(metylosulfonylo)oksy]cykloheksanokarboksylan metylu.
Surowy produkt otrzymany w powyższym etapie rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (23 ml), dodano azydku sodu (1,29 g) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 70°C i mieszano przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody, całość ekstrahowano octanem etylu i otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu: heksan =3:17) i otrzymano (1R*,3R*,4R*)-3-azydo-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan metylu (85 mg) i (1R*,3S*,4S*)-3-azydo-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan metylu (590 mg).
postać (1R*,3R*,4S*): 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,35-2,35 (7H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,67-3,84 (2H, m), 4,70 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+.
postać (1R*,3S*,4R*): 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,56-2,25 (7H, m), 2,68-2,80 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,48-3,68 (2H, m), 4,56 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 105] (1R*,3R*,4S*)-3-amino-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan metylu
COOMe
NHBoc
Związek (1R*,3S*,4R*) (230 mg) otrzymany w przykładzie przygotowawczym 104 rozpuszczono w octanie etylu (8 ml), dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (220 mg).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 106] (1R*,3R*,4S*)-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan metylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 105 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,53-1,95 (5H, m), 2,17-2,24 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,50-2,53 (1H, m), 2,80-2,96 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,69-3,74 (1H, m), 4,10 (2H, szer. s), 4,88 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 107] (1R*,3R*,4S*)-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan metylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 105, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,33 (9H, s), 1,42-2,47 (6H, m), 2,78-2,88 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,86-4,15 (2H, m), 4,65-4,75 (1H, m), 6,86 (1H, szer. s), 7,18-7,38 (2H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 8,32 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 108] (1S,3R,6R)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan benzylu:
1) (1R)-3-cyklohekseno-1-karboksylan benzylu otrzymano z kwasu (1R)-3-cyklohekseno-1-karboksylowego (J. Am. Chem. Soc., 1978, Vol. 100, str. 5199) w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 99.
2) Związek tytułowy otrzymano z produktu wytworzonego w poprzednim etapie w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 100.
MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 109] (1R,3S,4S)-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-hydroksycykloheksanokarboksylan benzylu:
1) (1R,3S,4S)-4-azydo-3-hydroksycykloheksano karboksylan benzylu otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 108 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 101.
2) Związek tytułowy otrzymano z produktu wytworzonego w poprzednim etapie w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 102.
MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 110] (1R,3R,4S)-3-azydo-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan benzylu:
COOCHzPh
NHBoc
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 109 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 104.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,52-1,66 (2H, m), 1,83-2,01 (3H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,51-2,54 (1H, m), 3,77 (2H, szer. s), 4,70 (1H, szer. s), 5,15 (2H, ABq, J=12,2 Hz), 7,33-7,38 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 375 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 111] (1R,3R,4S)-3-azydo-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan metylu:
COOMe
NHBoc
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 110 (3,5 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (130 ml) i wodzie (16 ml) i podczas oziębiania lodem dodano wodorotlenku litu (291 mg). Po 10 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i dalej mieszano. Po 20 godzinach reakcję przerwano, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:20) i otrzymano kwas (1R,3R,4S)-3-azydo-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylowy (3,34 g) w postaci blado-żółtego oleju. Produkt ten rozpuszczono w metanolu (18 ml) i toluenie (64 ml) i podczas oziębiania lodem dodano 2N roztworu trimetylosililodiazometanu w heksanie (6,1 ml). Po 10 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:4) i otrzymano związek tytułowy (3,35 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,57-1,63 (2H, m), 1,82-1,85 (1H, m), 1,95-1,99 (2H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,48-2,51 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,78 (2H, szer. s), 4,70-4,72 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 112] (1R,3R,4S)-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan metylu:
PL 214 669 B1
1) (1R,3R,4S)-3-amino-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan metylu otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 111 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 105.
2) Związek tytułowy otrzymano z wytworzonego w powyższym etapie produktu i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczy 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 106.
MS (FAB) m/z: 453 (Μ+Η)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 113] (1R*,2S*,5S*)-5-aminokarbonylo-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 91 (590 mg) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, etanolu (3 ml) i tetrahydrofuranu (6 ml), w temperaturze pokojowej dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymano (1R*,3S*,4R*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonyIo]amino}cykloheksanokarboksylanu sodu. Produkt ten zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml), w temperaturze pokojowej dodano diwęglanu di-tert-butylu (654 mg) i wo-dorowęglanu amonu (1 g) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do całości dodano wody i ekstrahowano chloroformem. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =47:3) i otrzymano związek tytułowy (82 mg).
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 114] (1R,6S)-6-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-cykloheksen-1-ylokarbaminian benzylu:
Chlorowodorek 4-cyklohekseno-1,2-diaminy (4,0 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, wodzie (20 ml) i acetonitrylu (20 ml), dodano chloromrówczanu benzylu (7,66 ml) i węglanu potasu (14,9 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody, ekstrahowano chlorkiem metylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolu mnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu) i otrzymano związek tytułowy (8,22 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,03 (2H, m), 2,53 (2H, d, J=17,1 Hz), 3,77 (2H, m), 5,03 (2H, q, J=12,3 Hz),
5,09 (2H, q, J=12,3 Hz), 5,59 (2H, s), 7,32 (10H, m).
PL 214 669 B1
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 115] (1R*,2S*)-2-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-5-hydroksycykloheksylokarbaminian benzylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 114 (10 g) rozpuszczono w absolutnym tetrahydrofuranie (70 ml), w temperaturze 0°C dodano kompleksu boran-sulfid dimetylowy (7,4 ml) i mieszaninę stopniowo ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 14 godzin. W celu rozłożenia nadmiaru boranu do mieszaniny reakcyjnej dodano lodu, a następnie dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (80 ml) i 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru (80 ml) i całość mieszano w tej postaci przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =2:1) i otrzymano związek tytułowy (9,2 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (1H, m), 2,08 (1H, m), 2,30 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,73 (1H, m), 5,06 (6H, m), 7,32 (10H, s).
MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 116] (1R*,2S*)-2-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-5-okso-cykloheksylokarbaminian benzylu:
Do roztworu chlorku oksalilu (9,9 ml) w chlorku metylenu (90 ml) w temperaturze -60°C dodano sulfotlenku dimetylu (8,2 ml), a następnie do mieszaniny w tym samym czasie dodano roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 115 w tetrahydrofuranie (90 ml). Po 1 godzinie temperaturę mieszaniny podniesiono do -40°C i równocześnie dodano trietyloaminy (26 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:1) i otrzymano związek tytułowy (8,0 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,27-2,43 (4H, m), 2,78 (1H, dd, J=14,4, 3,9 Hz), 3,86 (2H, m), 5,08 (4H, m), 5,22 (2H, m), 7,32 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 117] (1 R*,2S*)-2-{[(benzyIoksy)karbonyIo]amino}-5,5-dimetoksycykIoheksyIokarbaminian benzyIu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 116 (3,89 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanolu (15 mI) i tetrahydrofuranu (15 mI), dodano 2,2-dimetoksypropanu (10,7 mI) i kwasu p-toIuenosuIfonowego (187 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik zatężono, dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chIorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etyIu: heksan =1:2) i otrzymano związek tytułowy (3,54 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,30-1,41 (4H, m), 1,93 (1H, m), 2,38 (1H, m), 3,19 (6H, s), 3,46 (1H, m), 3,59 (1H, m), 5,03 (2H, q, J=12,5 Hz), 5,09 (2H, q, J=12,5 Hz), 7,32 (10H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 118]
N-[(1R*,2S*)-2-amino-4,4-dimetoksycykIoheksyIo]-5-chIoroindoIo-2-karboksyamid i N-[(1R*,2S*)-2-amino-5,5-dimetoksycykIoheksyIo]-5-chIoroindoIo-2-karboksyamid:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 117 (1,45 g) rozpuszczono w metanoIu (12 mI), dodano 10% palladu na węglu (290 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin w atmosferze wodoru. Dodano jeszcze 10% palladu na węglu (290 mg) i metanoIu (10 mI) i mieszaninę mieszano przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite, roztwór macierzysty zatężono i pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyIoformamidzie (10 mI). Dodano kwasu 5-chIoroindoIo-2-karboksyIowego (320 mg), chIorowodorku 1-(3-dimetyIoaminopropyIo)-3-etyIokarbodiimidu (377 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazoIu (301 mg) i N-metyIomorfoIiny (360 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chIorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wyodrębniono i oczyszczono metodą preparatywnej cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanoI =93:7) i otrzymano N-[(1R*,2S*)-2-amino-4,4-dimetoksycykIoheksyIo]-5-chIoroindoIo-2-karboksamid (Iub N-[(1R*,2S*)-2-amino-5,5-dimetoksycykIo-heksyIo]-5-chIoroindoIo-2-)karboksyamid) (98 mg) i N-[(1R*,2S*)-2-amino-5,5-dimetoksycykIoheksyIo]-5-chIoroindoIo-2-karboksyamid (Iub N-[(1R*,2S*)-2-amino-4,4-dimetoksycykIoheksyIo]-5-chIoroindoIo-2-karboksyamid) (105 mg).
PL 214 669 B1
N-[(1R*,2S*)-2-Amino-4,4-dimetoksycykloheksylo]-5-chloroindol-2-ilo)karboksyamid:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45-1,50 (2H, m), 2,06-2,10 (2H, m), 2,34 (1H, d, J=13,1 Hz), 2,78 (1H, dt,
J=2,9, 13,1 Hz), 3,18 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,75-3,77 (1H, m), 6,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,79 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,53 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
N-[(1R*,2S*)-2-amino-5,5-dimetoksycykloheksylo]-5-chloroindolo-2-ilo)karboksyamid:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,83-1,87 (1H, m), 1,97-2,01 (1H, m), 2,39 (1H, szer., J=13,2 Hz), 2,86-2,90 (1H, m), 3,22-3,28 (10H, m), 4,00-4,02 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,61 (1H, s), 9,49 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 119] (7R*,8S*)-7-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-1,4-dioksaspiro-[4,5]dec-8-ylokarbaminian benzylu:
Związek otrzymano w przykładzie przygotowawczym 116 (4,0 g) rozpuszczono w absolutnym tetrahydrofuranie (30 ml), dodano glikolu etylenowego (5,6 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego (192 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu: heksan =1:1) i otrzymano związek tytułowy (4,23 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,71 (4H, m), 2,00 (1H, m), 2,11 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,93 (4H, s), 5,03 (2H, q, J=12,2 Hz), 5,08 (2H, q, J=12,2 Hz), 7,32 (10H, s).
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 120]
N-[(7R*,8S*)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid i N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-7-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
N-[(7R*,8S*)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid (lub N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-7-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid) i N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-7-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid (lub N-[(7R*,8S*)-7-amino-1,4-dioksaspiro-[4,5]dec-8-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 119 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 118.
PL 214 669 B1
N-[(7R*,8S*)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid (lub N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-7-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,68-1,81 (4H, m), 2,11 (2H, m), 2,87 (1H, td, J=3,9, 11,2 Hz), 3,77 (1H, m), 3,97 (4H, s), 6,27 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,35 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,61 (1H, s), 9,47 (szer. s, 1H).
MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+.
N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-7-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid (lub N-[(7R*,8S*)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid):
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,31 (1H, dd, J=12,9, 3,2 Hz), 2,96 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,02 (4H, s), 4,12 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,06 (1H, szer. s), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,49 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 121] (1R,6S)-6-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-cykloheksen-1-ylokarbaminian tert-butylu:
Chlorowodorek cis-4-cyklohekseno-1,2-diaminy (4,0 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników wody (40 ml) i acetonitrylu (40 ml), dodano węglanu di-tert-butoksylu (11,8 g) i trietyloaminy (12 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:4) i otrzymano związek tytułowy (6,12 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (18H, s), 1,98 (2H, dd, J=9,3, 15,9 Hz), 2,48 (2H, szer.d, J=15,9 Hz), 3,66 (2H, szer. s), 4,88 (2H, szer. s), 5,58 (2H, d, J=2,7 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 122] (1R*,2S*)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-hydroksycykloheksylokarbaminian tert-butylu (mieszanina stereoizomerów):
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 121 (6,1 g) rozpuszczono w absolutnym tetrahydrofuranie (40 ml) i podczas oziębiania lodem dodano kompleksu boran-sulfid dimetylowy (2,22 ml). Mieszaninę mieszano w tej postaci przez 16 godzin, stopniowo ogrzewając do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano lodu, a następnie 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru (50 ml) i całość mieszano w tej postaci w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu: heksan =1:2 2:1) i otrzymano związek tytułowy (6,1 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,83-1,67 (5H, m), 2,15 (1H, m), 2,22 (1H, s), 3,34 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,15 (1H, s), 4,98 (1H, q, J=9,0 Hz), 5,02 (1H, q, J=9,0 Hz).
MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 123] (1R*,2S*)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-oksocykloheksylokarbaminian tert-butylu:
BocHN
NHBoc
Chlorek oksalilu (8,2 ml) i sulfotlenek dimetylu (6,8 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) w temperaturze -60°C i w tym samym czasie dodano roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 122 (mieszanina stereoizomerów) (6,32 g) w tetrahydrofuranie (80 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Temperaturę mieszaniny podniesiono do -40°C i dodano trietyloaminy (21 ml).
Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:1) i otrzymano związek tytułowy (3,8 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,24-2,36 (3H, m), 2,39-2,44 (2H, m), 2,75 (1H, dd, J=14,6, 2,9 Hz), 3,66-3,81 (2H, m), 4,95-4,90 (1H, m), 4,97-5,03 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 124] (1R*,2S*)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-(metoksyimino)cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
NHBoc
NOMe
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 123 (1,5 g) rozpuszczono w metanolu (30 ml), dodano chlorowodorku O-metylohydroksyaminy (572 mg) i pirydyny (737 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, po czym dodano wody i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu: heksan =1:4) i otrzymano związek tytułowy (1,52 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (18H, s), 1,64 (1H, m), 2,16 (2H, m), 2,44 (1H, m), 3,45-3,63 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,93 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 125] (1R*,2S*)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-{[tert-butyIo(difenylo)sililo]oksy}cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
NHBoc
OTBDPS
NHBoc
OH
NHBoc
NHBoc
PL 214 669 B1 (Stereoizomer A):
Związek tytułowy otrzymano ze związku (mieszanina stereoizomerów) wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 122 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 58, i odzyskano (1R*,2S*)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-hydroksycykloheksylokarbamian tert-butylu (Stereoizomer B).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,72 (1H, m), 1,86 (1H, m), 2,13 (1H, m), 3,24 (2H, m), 3,65 (1H, m), 4,83 (1H, m), 7,37 (10H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 126] (1R*,2S*)-2-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-5-hydroksy-5-metylocykloheksylokarbaminian benzylu:
Bezwodny chlorek ceru (6,4 g) zawieszono w tetrahydrofuranie (50 ml) i zawiesinę oziębiono do temperatury -78°C w atmosferze argonu. Do zawiesiny dodano roztworu metylolitu (1,14 N roztwór w eterze dietylowym, 22,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. W temperaturze -78°C wkroplono roztwór związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 116 (3,0 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do 3% wodnego roztworu kwasu octowego (100 ml), dodano eteru dietylowego (50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chloroform =0:100 - 1:19) i otrzymano związek tytułowy (Stereoizomer A) (780 mg) i związek tytułowy (Stereoizomer B) (1,1 g).
Stereoizomer A:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, s), 1,27-2,08 (6H, m), 3,48 (1H, szer. s), 3,59 (1H, szer. s), 5,02-5,09 (5H, m), 5,33 (1H, szer. s), 7,30-7,32 (10H, s).
MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+.
Stereoizomer B:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3Η, s), 1,29-2,07 (6Η, m), 3,39 (1H, szer. s), 3,82 (1H, szer. s), 5,02-5,23 (6H, m), 7,30 (10H, s)
MS(FAB) m/z: 413 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 127] (3R*,4S*)-3,4-diamino-1-metylocykloheksanol (Stereoizomer A)
10% pallad na węglu (350 mg) zawieszono w roztworze związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 126 (Stereoizomer A) (780 mg) w metanolu (100 ml) i zawiesinę mieszano przez 5 godzin w atmosferze wodoru. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym oddestylowano rozpuszczalnik i otrzymano związek tytułowy (Stereoizomer A) (190 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (3H, s), 1,25-2,48 (11H, m), 2,62 (1H, szer. s), 2,78 (1H, szer. s).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 128]
Mieszanina N-[(1R*,2S*)-2-amino-4-hydroksy-4-metylocykloheksylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamidu (Stereoizomer A) i N-[(1R*,2S*)-2-amino-5-hydroksy-5-metylocykloheksylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamidu (Stereoizomer A):
Związek tytułowy otrzymano ze związku (Stereoizomer A) wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 127 i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 59.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (3H, s), 1,34-2,29 (6H, m), 4,42-4,70 (4H, szer.), 7,13 (2H, s), 7,50 (2H, s), 8,00 (1H, s), 11,0 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 129] (1R*,2R*,5S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-(hydroksymetylo)cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
1) (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan etylu wytworzono w postaci (1R*,3S*,4S*) otrzymanej w przykładzie przygotowawczym 89 w sposób podobny do opisanego w przykładach przygotowawczych 90 i 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22-1,72 (6H, m), 2,15-2,28 (2H, m), 2,41-2,49 (1H, m), 2,85 (1H, szer. s), 3,62-3,75 (1H, m), 3,78-3,92 (1H, m), 4,12-4,28 (2H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 6,88 (1H, szer. s), 7,20 (1H, dd, J=8,8 i 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,52-7,57 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,24 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.
2) Produkt otrzymany w powyższym etapie (735 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), w temperaturze -78°C dodano 1N roztworu wodorku izobutylolitu w heksanie (5 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny, a następnie w temperaturze 0°C przez 30 minut. W temperaturze -78°C dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =19:1) i otrzymano związek tytułowy (480 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-2,30 (7H, m), 3,60-3,86 (4H, m), 4,64 (1H, szer. s), 6,87 (1H, s),
7,20-7,48 (3H, m), 9,15 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 130] (1R*,3R*,6S*)-3-metoksymetylo)oksabicyklo[4,1,0]heptan:
1) (1R*,4R*,5R*)-4-jodo-6-oksabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (2,8 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (27 ml) i wody (3 ml), dodano stężonego kwasu solnego (0,1 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas (1R*,3R*,4R*)-3-hydroksy-4-jodocykloheksanokarboksylowy (3,23 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
2) Produkt otrzymany w opisanej powyżej reakcji (3,22 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml), podczas oziębiania lodem dodano kompleksu boran-sulfid dimetylowy (2 M roztwór w tetrahydrofuranie, 47 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w izopropanolu (10 ml), dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (12 ml) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik zatężono do około 1/5 objętości, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i chlorkiem metylenu i całość mieszano przez 10 minut. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu: heksan =1:2) i otrzymano (1R*,3R*,6S*)-7-oksabicyklo[4,1,0]hept-3-ylometanol (1,25 g) w postaci bezbarwnego oleju.
3) Produkt otrzymany w reakcji w punkcie 2) (4,63 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml) i do roztworu dodano bis(trimetylosililo)amidku potasu (0,5N roztwór w toluenie, 80 ml), a następnie po wymieszaniu w tej samej temperaturze przez 10 minut dodano jodku metylu (2,93 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C, reakcję przerwano dodatkiem nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, a następnie całość rozcieńczono eterem dietylowym. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:4) i otrzymano związek tytułowy (3,7 g).· 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,89-1,63 (5H, m), 1,80-2,05 (2H, m), 1,89-3,06 (4H, m), 3,16 (3H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 131] (1R*,2R*,4S*)-2-azydo-4-(metoksymetylo)cykloheksanol:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 130 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 87.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45-1,70 (5H, m), 1,77-1,95 (2H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 3,30 (2H, d, J=6,8 Hz),
3,35 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 132] (1R*, 2R*, 5S*)-2-hydroksy-5-(metoksymetylo)cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 131 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 88.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-2,01 (16H, m), 3,05 (1H, szer. s), 3,32 (2H, d, J=7,1 Hz), 3,34 (3H, s), 3,44-3,62 (2H, m), 4,59 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 133] (1R*,2S*,5S*)-2-azydo-5-(metoksymetylo)cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 132 z jego metanosulfonianu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 89.
1H-NMR (CDCi3) δ: 1,31-1,93 (16H, m), 3,27 (2H, d, J=6,4 Hz), 3,32 (3H, s), 3,57-3,70 (1H, m), 3,67 (1H, szer. s), 3,95 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 134] (1R*,2S*,5S*)-2-amino-5-(metoksymetylo)cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 133 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 90.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 135] (1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-(metoksymetylo)cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 134 i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12-2,31 (16H, m), 3,14-3,30 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,92 (1H, szer. s), 4,13 (1H, szer. s), 4,88 (1H, szer. s), 6,82 (1H, s), 7,21 (1H, szer. d, J=8,8 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (1H, s), 8,09 (1H, szer. s), 9,42 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 136] (1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-chloroindol-2-iIo)karbonylo]amino}-5-(hydroksymetylo)cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 91 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 129.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,78-2,30 (16Η, m), 3,41-3,59 (3Η, m), 3,86-3,95 (1H, m), 4,12-4,20 (1H, m), 4,82-4,91 (1H, m), 6,81 (1H, s), 7,17-7,40 (2H, m), 7,60 (1H, s), 8,03 (1H, szer. s), 9,18 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 137] (1R*,2S*,5S*)-5-(azydometylo)-2-{[(5-chloroindol-2-iIo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 136 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 80.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 138]
3-cykloheksen-1-ylokarbaminian tert-butylu:
Kwas 3-cyklohekseno-1-karboksylowy (25,3 g) rozpuszczono w tert-butanolu (250 ml), dodano trietyloaminy i azydku difenylofosforylu (43,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i w temperaturze 90°C przez 2 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu), a następnie ponownie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =20:1) i otrzymano związek tytułowy (24,9 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,45-1,60 (1H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 3,78 (1H, szer.), 4,56 (1H, szer.), 5,55-5,65 (1H, m), 5,65-5,75 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 139] (3R*,4S*)-3,4-dihydroksycykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 138 (1,24 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników acetonitrylu (15 ml) i wody (5 ml), dodano N-tlenku N-metylomorfoIiny (0,90 g) i mikrokapsułkowanego 10% tetratlenku osmu (1 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze około 80°C przez 1 dzień. Substancję nierozpuszczoną usunięto przez odsączenie, po czym przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =20:1) i otrzymano związek tytułowy (1,28 g).
PL 214 669 B1 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,15-1,30 (1/2H, m), 1,35-2,00 (15H, m), 2,15-2,30 (3/2H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 3,64 (1H, br), 3,75-3,90 (3/2H, m), 4,00 (1/2H, szer.).
MS (FAB) m/z: 232 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 140] (3R*,4S*)-3,4-diazydocykIoheksyIokarbaminian tert-butyIu (stereoizomer A i stereoizomer B):
Związki tytułowe (stereoizomer A i stereoizomer B) otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 139 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 80.
Stereoizomer A:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (9H, s), 1,40-1,55 (1H, m), 1,55-1,80 (3H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 3,53 (1H, m), 3,59 (1H, szer.), 3,80 (1H, m), 4,70 (1H, szer.).
Stereoizomer B:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,27 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,40-1,55 (1H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,21 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,77 (1H, szer.), 3,89 (1H, szer.), 4,34 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 141] (1S,3R,4S)-4-{[(benzyIoksy)karbonyIo]amino}-3-[(tert-butoksykarbonyIo)amino]cykIoheksanokarboksyIan etyIu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 96 (3,10 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 mI) i dodano nasyconego wodnego roztworu (50 ml) wodorowęglanu sodu. Do mieszaniny reakcyjnej podczas oziębiania lodem wkroplono chlorek benzyloksykarbonylu (1,71 mI), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. W ceIu oddzieIenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etyIu (200 mI) i wody (200 ml). Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczaInik oddestyIowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (3,24 g).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,29-1,44 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,44 (9H, s),
1,51-1,64 (1H, m), 1,72-2,10 (4H, m), 2,27-2,43 (1H, m), 3,60-3,73 (1H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62 (1H, szer. s), 5,01-5,13 (2H, m), 5,26 (1H, szer. s), 7,27-7,38 (5H, m).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 142]
Kwas (1S,3R,4S)-4-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylowy:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 141 (620 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) i dodano wodnego roztworu monohydratu wodorotlenku litu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze monohydratu wodorotlenku litu (217 mg), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie zobojętniono 1N kwasem solnym i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (600 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22-2,20 (6H, m), 1,44 (9H, s), 2,45 (1H, szer. s), 3,60-3,80 (1H, br), 4,09 (1H, szer. s), 4,66 (1H, szer. s), 5,00-5,20 (2H, m), 5,26 (1H, szer. s), 7,20-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 143] (1S,2R,4S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian benzylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 142 (600 mg) i chlorowodorek dimetyloaminy (240 mg) zawieszono w chlorku metylenu (50 ml) i do zawiesiny dodano tetrahydrofuranu w ilości wystarczającej, aby uzyskać roztwór. Do roztworu tego dodano trietyloaminy (0,41 ml), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (422 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (338 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze chlorowodorku dimetyloaminy (480 mg) i trietyloaminy (0,82 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 18 godzin. W celu oddzielenia warstwy organicznej mieszaninę reakcyjną przelano do wody. Warstwę organiczną przemyto 1N kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =3:47 2:23) i otrzymano związek tytułowy (620 mg).
PL 214 669 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,50 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,50-2,10 (4H, m), 2,60 (1H, szer. t, J=11,6 Hz), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,70 (1H, szer. s), 4,14 (1H, szer. s), 4,65 (1H, szer. s), 5,00-5,30 (3H, m), 7,26-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z =420 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 144] (1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 143 (190 g) w metanolu (8000 ml) dodano 10% palladu na węglu (57 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny pod ciśnieniem wodoru (7 atmosfer). Katalizator usunięto przez odsączenie, a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluenu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano heksanu (2500 ml), w wyniku czego zestalił się produkt. Produkt ten zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (121 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,77 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,20-2,35 (1H, szer.), 2,63-2,74 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,02-3,11 (2H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 4,88-5,00 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 145] (1R,2S,5S)-2-{[(6-chlorochinolin-2-ylo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 i związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 54 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (9H, szer.), 1,50-1,70 (1H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 1,95-2,25 (3H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,15-4,30 (1H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,95 (1H, szer.), 7,66 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,84 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,30 (1H, d, J=8,6 Hz).
MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 146] (1R,2S,5S)-2-{[(7-chlorochinolin-3-ylo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 i związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 57 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-1,65 (10H, szer.), 1,75-1,90 (2H, m), 1,90-2,25 (3H, m), 2,65-2,90 (1H, szer.), 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,93 (1H, szer.), 7,68 (1H, m), 7,90 (1H, szer.), 7,99 (1H, s), 8,35-8,70 (2H, m), 9,01 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 147]
2-bromo-5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyna:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 8 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 9.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (6H, d, J=6,5 Hz), 2,86 (4H, s), 2,89-3,00 (1H, m), 3,70 (2H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 148]
5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksylan litu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 147 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 10.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05 (6H, d, J=6,4 Hz), 2,68-2,70 (2H, m), 2,75-2,77 (2H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,66 (2H, s).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 149]
5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksylan 4-nitrofenylu:
νο2
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 i p-nitrofenolu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 52.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,55 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,06-3,12 (2H, m), 3,80 (2H, s), 7,46 (2H, d, J=9,3 Hz), 8,32 (2H, d, J=9,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 320 (M+H+).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 150]
3-oksocyklobutanokarboksylan benzylu:
CO2CH2Ph
Do roztworu kwasu 3-oksocyklobutanokarboksylowego (J. Org. Chem., Vol. 53, str. 3841-3843, 1981) (995 mg) w tetrahydrofuranie (5,0 ml) dodano trietyloaminy (2,0 ml) i bromku benzylu (1,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno 1N kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:6) i otrzymano związek tytułowy (886 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,22-3,33 (3H, m), 3, 37-3,48 (2H, m), 5,19 (2H, s), 7,31-7,42 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 205 (M+H+).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 151]
3-hydroksycyklobutanokarboksylan benzylu:
HO-<> CO2CH2Ph
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 150 (781 mg) w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (10 ml) i metanolu (0,5 ml) w temperaturze 0°C dodano borowodorku sodu (76 mg) i mieszaninę mieszano w takiej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:2) i otrzymano związek tytułowy (770 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,13-2,27 (3H, m), 2,55-2,71 (3H, m), 4,14-4,23 (1H, m), 5,12 (2Η, s), 7,28-7,39 (5Η, m).
MS (FAB) m/z: 207 (M+H+).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 152]
Kwas 3-hydroksycyklobutanokarboksylowy:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 151 (706 mg) w etanolu (10 ml) dodano 10% palladu na węglu (108 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny w atmosferze wodoru. Katalizator usunięto przez przesączenie przez Celite, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (399 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ: 2,00-2,21 (2H, m), 2,41-2,61 (3H, m), 4,01-4,13 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 153]
3-metoksycyklobutanokarboksylan benzylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 151 (317 mg w N,N-dimetyloformamidzie (3,0 ml) dodano jodku metylu (194 μί) i tlenku srebra (237 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 45°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze jodku metylu (194 μθ i tlenku srebra (226 mg) i i mieszaninę mieszano w temperaturze 45°C przez 16 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:10) i otrzymano związek tytułowy (152 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,14-2,24 (2H, m), 2,44-2,54 (2H, m), 2,59-2,72 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,73-3,81 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,22-7,39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 154]
Kwas 3-metoksycyklobutanokarboksylowy:
MeO—<Q>—CO2H
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 153 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 152.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,17-2,27 (2H, m), 2,48-2,58 (2H, m), 2,62-2,73 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,76-3,86 (1H, m), 8,60-9,30 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 155]
3-metoksy-2-(metoksymetylo)propionian metylu:
Do roztworu 2-(bromometylo)akrylanu metylu (1,0 ml) w metanolu (10 ml) dodano metanolanu sodu (1,21 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 26 godzin. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym, osad zebrano przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:4) i otrzymano związek tytułowy (726 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,90-2,96 (1H, m), 3,34 (6H, s), 3,57 (2H, dd, J=9,3, 5,9 Hz), 3,64 (2H, dd, J=9,3, 6,6 Hz), 3,73 (3H, s).
13C-NMR (CDCl3) δ: 172,71, 70,31, 59,91, 46,49.
MS (ESI) m/z: 163 (M+H+).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 156]
Kwas tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowy:
Do 20% kwasu solnego (20 ml) dodano tetrahydro-4H-pirano-4,4-dikarboksylanu dimetylu (4,04 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 19 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i całość ekstrahowano eterem dietylowym. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wytrącono heksanem, otrzymane substancje stałe zebrano przez odsączenie i przemyto, uzyskując związek tytułowy (2,63 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75-1,95 (4H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 3,40-3,52 (2H, m), 3,93-4,05 (2H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 157]
3-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-2,2-dimetylopropionian metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2,2-dimetylo-3-hydroksypropionianu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 41.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (9H, s), 1,20 (6H, s), 3,64-3,68 (5H, m), 7,38-7,44 (6H, m), 7,63-7,65 (4H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 158]
Kwas 3-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-2,2-dimetylopropionowy:
Do zawiesiny złożonej z tert-butanolanu potasu (5,32 g) i eteru dietylowego (100 ml) podczas oziębiania lodem dodano wody (0,24 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Następnie dodano związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 157 (2,22 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody, całość zakwaszono 1N kwasem solnym i ekstrahowano 3 razy eterem dietylowym. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:6) i otrzymano związek tytułowy (735 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (9H, d, J=0,7 Hz), 1,22 (6H, s), 3,65 (2H, s), 7,36-7,45 (6H, m), 7,64-7,66 (4H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 159]
3-metoksy-2,2-dimetylopropionian metylu:
Do zawiesiny złożonej z 60% zawiesiny wodorku sodu (8,32 g) w oleju i tetrahydrofuranu (100 ml) podczas oziębiania lodem wkroplono roztwór 3-hydroksy-2,2-dimetylopropionianu metylu (25,0 g) w tetrahydrofuranie (300 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jodku metylu (53,7 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie ostrożnie dodano wody i całość ekstrahowano dwa razy chlorkiem
PL 214 669 B1 metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany olej przedestylowano i otrzymano związek tytułowy (12,8 g).
Temperatura wrzenia: 140-142°C (ciśnienie otoczenia).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (6H, d, J=1,0 Hz), 3,33 (3H, d, J=1,0 Hz), 3,38 (2H, d, J=1,0 Hz), 3,69 (3H, d, J=1,0 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 160]
Kwas 3-metoksy-2,2-dimetylopropionowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 159 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 158.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J=0,7 Hz), 3,38 (3H, d, J=0,7 Hz), 3,40 (2H, d, J=0,7 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 161]
Kwas 1-(metoksykarbonylo)cyklopropanokarboksylowy:
1,1-cyklopropanokarboksylan dimetylu (25 g) rozpuszczono w metanolu (250 ml) i roztwór oziębiono w lodzie. Następnie do roztworu wkroplono 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu (158 ml) i otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Metanol oddestylowano, pozostałość przemyto chloroformem, warstwę wodną oziębiono lodem, pH doprowadzono do wartości 2 dodatkiem stężonego kwasu solnego i całość ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (16,8 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,76-1,80 (2H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 3,79 (3H, s), 12,73 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 162]
1-(hydroksymetylo)cyklopropanokarboksylan metylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 161 (9,0 g) i trietyloaminę (9,7 ml) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (180 ml), roztwór oziębiono do temperatury -10°C, a następnie wkroplono chloromrówczan izobutylu (9,1 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Osobno borowodorek sodu (7,1 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml) i wodzie (25 ml) i oziębiono lodem. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie, wkroplono uprzednio wytworzony roztwór i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do oziębionego 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:9-2:1) i otrzymano związek tytułowy (4,25 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,87-0,93 (2H, m), 1,28-1,30 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,70 (3H, s).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 163]
1-(bromometylo)cyklopropanokarboksylan metylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 162 (4,20 g) w chlorku metylenu (168 ml) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej dodano trifenylofosfiny (10 g) i tetrabromku węgla (16 g). Po 2 minutach dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:19) i otrzymano związek tytułowy (2,15 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00-1,05 (2H, m), 1,52-1,59 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,73 (3H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 164] (4S)-4-[(E)-3-etoksy-3-okso-1-propenylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Mieszaninę złożoną z (4R)-4-formylo-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu tert-butylu (11,7 g), (karboetoksymetyleno)trifenylofosforanu (20,7 g) i toluenu (100 ml) ogrzewano i mieszano w temperaturze pokojowej 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =8:1) i otrzymano związek tytułowy (17 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3Η, t, J=6,6 Hz), 1,43-1,56 (15H, m), 3,80 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J=9,0, 6,6 Hz), 4,11-4,23 (2H, m), 4,30-4,61 (1H, m), 5,83-6,02 (1H, m), 6, 74-6,89 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 165] (4S)-4-[1-(benzyloamino)-3-etoksy-3-oksopropylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Mieszaninę związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 164 (22,2 g), benzyloaminy (16 g) i etanolu (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =8:1) i otrzymano związek tytułowy (26 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,42-1,63 (15H, m), 2,24-2,33 (0,5H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,63-2,74 (0,5H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, s), 3,89-4,00 (1H, m), 4,03-4,22 (4H, m), 7,23-7,45 (5H, m).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 166] (4S)-4-1-amino-3-etoksy-3-oksopropylo)-2,2-dimetyIo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 165 (13,6 g) w etanolu (200 ml) dodano 10% palladu na węglu (10 g) i mieszaninę mieszano przez 2 dni w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez przesączenie przez wkładkę Celite, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (10,5 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (1,5H, t, J=6,6 Hz), 1,20 (1,5H, t, J=6,6 Hz), 1,32-1,50 (15H, m), 2,63-2,81 (2H, m), 3,22-3,34 (2H, m), 3,93 (1H, dd, J=10,0, 6,8 Hz), 4,08 (2H, q, J=6,6 Hz), 4,20-4,30 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 167] (4S)-4-(1-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-3-etoksy-3-oksopropylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 166 (3,0 g) zawieszono w 9% wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (56 ml) i do zawiesiny podczas oziębiania lodem wkroplono roztwór N-(benzyloksykarbonyloksy)sukcynimidu (2,3 g) w dioksanie (12 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny i temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą, 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform) i otrzymano związek tytułowy (3,8 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3Η, t, J=6,6 Hz), 1,48 (9H, s), 1,56 (6H, s), 2,40-2,51 (2H, m), 2,63-2,70 (2H, m), 3,92-4,04 (1H, m), 4,06-4,10 (2H, m), 4,14-4,22 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,30-7,43 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 168] (3S,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-hydroksywalerianian etylu (mniej polarny związek) i (3R,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-hydroksywalerianian (wysoce polarny związek):
mniej polarny związek + wysoce polarny związek
PL 214 669 B1
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 167 (30 g) w chIorku metyIenu (100 ml) podczas oziębiania lodem wkroplono kwas trifluorooctwowy (100 mI) i mieszaninę mieszano przez 3 dni i temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość rozpuszczono w chIorku metyIenu (100 ml). Następnie do roztworu tego podczas oziębiania lodem wkroplono kolejno trietyloaminę (20 mI) i roztwór diwęglanu di-tert-butyIu (19 g) w chIorku metyIenu (100 mI) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny, a temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =2:1) i otrzymano tytułowy mniej poIarny związek (7,6 g) i tytułowy wysoce polarny związek (10 g).
Mniej polarny związek:
1H-NMR (CDCfe) δ: 1,24 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,42 (9H, s), 2,63 (2H, d, J=4,4 Hz), 3,30-3,41 (1H, m), 3,50 (1H, t, J=9,7 Hz), 3,65 (1H, t, J=9,7 Hz), 3,75 (1H, d, J=11,7 Hz), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03-4,23 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,13-5,25 (1H, m), 5,79-6,02 (1H, m), 7,32-7,41 (5H, m).
Wysoce polarny związek:
1H-NMR (CDCls) δ: 1,22 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,41 (9H, s), 2,50-2,70 (2H, m), 3,20-3,31 (1H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 3,56-3,70 (1H, m), 3,74-3,78 (1H, m), 4,00-4,19 (2H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,78-4,89 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,56-5,67 (1H, m), 7,31-7,40 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 169]
Metanosulfonian (3R,4S)-4-[(metylosulfonylo)oksy]tetrahydro-3-furanylu:
Do roztworu 1,4-anhydroerytrytolu (5,0 g) w chlorku metylenu (50 ml) podczas oziębiania lodem wkroplono kolejno trietyloaminę (12,0 ml) i chlorek metanosulfonylu (3,6 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut podczas oziębiania lodem, Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto 10% kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (9,2 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,15 (6H, s), 3,99 (2H, dd, J=11,2, 2,5 Hz), 4,16 (2H, dd, J=11,2, 4,6 Hz), 5,10-5,20 (2H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 170] (3R,4S)-3,4-diazydotetrahydrofuran:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 169 (9,2 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml), dodano azydku sodu (18 g) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (3,8 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,83 (2H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 3,96-4,12 (4H, m).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 171]
Dichlorowodorek (3R,4S)-3,4-tetrahydro-3,4-furanodiaminy:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 170 (3,8 g) rozpuszczono w etanolu (50 ml), do roztworu dodano 10% palladu na węglu (1,0 g) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez przesączenie przez wkładkę Celite i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu i otrzymano chlorowodorek. Chlorowodorek ten rekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników etanolu i eteru dietylowego i otrzymano związek tytułowy (2,0 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,90 (2H, dd, J=9,0, 3,7 Hz), 4,01-4,13 (4H, m), 8,84 (6H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 172]
N-[(3R*,4S*)-4-aminotetrahydro-3-furanylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 171 (0,5 g) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano kolejno kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (0,29 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (0,2 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,6 g) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 50°C przez 1 dzień. Mieszaninę reakcyjną zatężono i otrzymaną pozostałość rozcieńczono mieszaniną rozpuszczalników chloroformu i metanlu (9:1) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żeIu krzemionkowym (chloroform:metanol =95:5) i otrzymano związek tytułowy (0,2 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,80-1,92 (1H, m), 3,62 (1H, dd, J=9,3, 4,2 Hz), 3,68-3,80 (2H, m), 4,06 (1H, dd, J=9,3, 5,6 Hz), 4,21 (1H, dd, J=9,3, 6,8 Hz), 4,36-4,52 (2H, m), 6,87 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,44-7,56 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,41 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 173] (4R)-4-[(E)-3-etoksy-3-okso-1-propenylo]-2,2-dimetyIo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano z (4S)-4-formylo-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu tert-butylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 164.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,40-1,60 (15H, m), 3,80 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J=9,0, 6,6 Hz), 4,11-4,21 (2H, m), 4,32-4,64 (1H, m), 5,78-6,01 (1H, m), 6,67-6,89 (1H, m).
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 174] (4R)-4-[1-(benzyloamino)-3-etoksy-3-oksopropylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 173 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 165.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,40-1,61 (15H, m), 2,21-2,32 (0,5H, m), 2,40-2,51 (1H, m), 2,61-2,72 (0,5H, m), 3,43-3,50 (1H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, s), 3,90-4,03 (1H, m),
4,04-4,22 (4Η, m), 7,20-7,40 (5Η, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 175] (4R)-4-(1-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-etoksy-3-oksopropylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano przez redukcję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 174 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 166, grupę benzylową usunięto, a następnie związek kondensowano z kwasem 5-chloroindolo-2-karboksylowym w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 172.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (1,5H, t, J=6,6 Hz), 1,25 (1,5H, t, J=6,6 Hz), 1,50 (4,5H, s), 1,54 (4,5H, s), 1,62 (6H, s), 2,50-2,70 (1,5H, m), 2,86 (0,5H, dd, J=16,4, 5,5 Hz), 3,80-3,90 (0,5H, m), 4,00-4,31 (5H, m), 4,41-4,67 (0,5H, m), 6,85 (0,5H, s), 6,87 (0,5H, s), 7,10-7,20 (1H, m), 7,34 (0,5H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (0,5H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (0,5H, s), 7,63 (0,5H, s), 7,88 (0,5H, d, J=7,6 Hz), 8,54 (0,5H, d, J=7,6 Hz), 9,40 (0,5H, s), 9,54 (0,5H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 176] (3R,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-6-oksotetrahydro-2H-piran-3-ylokarbaminian tert-butylu (mniej polarny związek) i (3R,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilokarbonylo]amino}-6-oksotetrahydro-2H-piran-3-ylokarbaminian tert-butylu (wysoce polarny związek):
mniej polarny związek wysoce polarny związek
PL 214 669 B1
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 175 (1,0 g) w etanolu (20 ml) dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (4,0 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. W celu doprowadzenia pH do wartości 4,0, do mieszaniny reakcyjnej dodano kwasu cytrynowego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w metanolu (50 ml), do roztworu dodano monohydratu kwasu toluenosulfonowego (0,1 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku wodu. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform: metanol =99:1) i otrzymano mniej polarny związek tytułowy (0,3 g) i wysoce polarny związek tytułowy (0,3 g).
Mniej polarny związek:
1H-NMR (CDCls) δ: 1,45 (9H, s), 2,70 (1H, dd, J=16,5, 4,9 Hz), 2,85 (1H, dd, J=16,5, 4,6 Hz), 3,50-3,61 (1H, m), 3,71-3,81 (2H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 5,30 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,93 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,30 (1H, s).
Wysoce polarny związek:
1H-NMR (CDCls) δ: 1,39 (9H, s), 2,75 (1H, dd, J=16,5, 4,9 Hz), 2,82 (1H, dd, J=16,5, 4,6 Hz), 3,41-3,52 (2H, m), 3,71-3,82 (1H, m), 3,85-3,94 (1H, m), 5,03 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,99 (1H, s), 7,22-7,31 (1H, m), 7,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,83 (1H, d, J=9,3 Hz), 9,28 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 177]
1,1,3-trioksoheksahydro-1-tiopiran-4-ylokarbaminian tert-butylu:
Roztwór estru metylowego sulfonu N-tert-butoksykarbonylo-L-metioniny (60,2 g) w tetrahydrofuranie (900 ml) oziębiono do temperatury -78°C, po czym wkroplono 0,5M roztwór bis-(trimetylosililo)amidku potasu (roztwór w toluenie, 900 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze -78°C i przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 1M wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę mieszano. Część ciekłą oddzielono i otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, wytworzone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (12,4 g). Warstwę wodną, którą uprzednio oddzielono, ekstrahowano dwa razy octanem etylu i otrzymane warstwy organiczne połączono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwy wodne stosowane w etapie przemywania połączono i ekstrahowano ponownie octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Ekstrakty w octanie etylu połączono, wysuszono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (27,7 g) (łączna ilość związku tytułowego: 40,1 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,85-1,96 (1H, m), 2,76-2,78 (1H, m), 3,34-3,46 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J=13,5, 3,7 Hz), 4,14 (1H, d, J=13,5 Hz), 4,38-4,44 (1H, m), 5,46 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 262 (M-H)-.
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 178] (3R*,4R*)-3-hydroksy-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-4-ylokarbaminian tert-butylu:
Do zawiesiny związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 177 (10,1 g) w metanolu (200 ml) dodano borowodorku sodu (2,17 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano octanu etylu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i otrzymaną warstwę organiczną ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Otrzymane warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (9,96 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,21-2,36 (2H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 3,26-3,28 (2H, m), 3,77-3,80 (2H, m), 4,26-4,28 (1H, m), 5,05-5,07 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 264 (M-H)-.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 179] (3R*,4R*)-3-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-4-ylokarbaminian tert-butylu (mniej polarny związek) i (3R*,4S*)-3-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-4-ylokarbaminian tert-butylu (wysoce polarny związek):
mniej polarny związek (modyfikacja racemiczna) wysoce polarny związek (modyfikacja racemiczna)
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 178 (9,66 g) i trifenylofosfiny (10,5 g) w tetrahydrofuranie (150 ml), dodano azodikarboksylanu dietylu (6,96 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano eteru dietylowego i wytworzone substancje stałe zebrano przez odsączenie. Tak otrzymane substancje stałe oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =7:3) i otrzymano mieszaninę zawierającą 1,1-diokso-1,2,3,4-tetrahydropiran-4-ylokarbaminian tert-butylu (7,25 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Roztwór macierzysty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =7:3) i otrzymano mieszaninę zawierającą 1,1-diokso-1,2,3,4-tetrahydropiran-4-ylokarbaminian tert-butylu (9,18 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej (łączna ilość: 16,4 g). Otrzymane mieszaniny rozpuszczono w dioksanie (60 ml) i dodano 28% wodny roztwór amoniaku (60 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 4,5 godziny w zamkniętej kolbie. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dioksan oddestylowano i pozostałość ekstrahowano 5 razy chlorkiem metylenu. Otrzymane warstwy organiczne połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =96:4) i otrzymano mniej polarny związek tytułowy (2,31 g) i wysoce polarny związek tytułowy (4,31 g).
Mniej polarny związek:
1H-NMR (CDCis) δ: 1,44 (9H, s), 2,14-2,28 (2H, m), 3,01-3,08 (3H, m), 3,23 (1H, dd, J=13,8,
3,9 Hz), 3,47-3,49 (1H, m), 3,71-3,76 (1H, m), 5,32 (1H, d, J=7,3 Hz).
PL 214 669 B1
MS (ESI) m/z: 265 (M+H+).
Wysoce polarny związek:
1H-NMR (CDCls) δ: 1,45 (9H, s), 1,94-2,01 (1H, m), 2,37-2,44 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=11,2, 14,1 Hz), 3,04-3,07 (2H, m), 3,12-3,19 (1H, m), 3,26-3,30 (1H, m), 3,39-3,42 (1H, m), 4,62 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 265 (M+H+).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 180] (2S,3S)-2,3-bis(metoksymetoksy)-1,4-butanodiol:
CH3OCHzO<sX—OH CH30CH20·5^—OH
Do mieszanego roztworu złożonego z L-winianu dietylu (8,6 g), diizopropyloetyloaminy (40 ml) i chlorku metylenu (40 ml) podczas oziębiania lodem wkroplono eter chlorometylowometylowy (4,8 ml), mieszaninę mieszano przez 18 godzin i w tym czasie temperatura stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i otrzymaną pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto 10% kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie. Podczas oziębiania lodem roztwór ten wkroplono do zawiesiny wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie (2,2 g) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny podczas oziębiania lodem. Podczas oziębiania lodem ostrożnie dodano 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (3,0 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55-1,64 (2H, m), 3,44 (6H, s), 3,70-3,81 (6H, m), 4,70 (2H, d, J=6,9 Hz), 4,76 (2H, d, J=6,9 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 181] (3S,4S)-3,4-bis(metoksymetoksy)tetrahydrofuran:
CH^CH^O.^
JT °
CH3OCHZO'1'
Do mieszanego roztworu złożonego ze związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 180 (3,0 g), trifenylofosfiny (4,5 g), tetrahydrofuranu (10 ml) i toluenu (40 ml) wkroplono azodikarboksylan dietylu (2,46 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanej pozostałości dodano mieszaniny rozpuszczalników (160 ml) heksanu i eteru dietylowego (1:1) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Wytrąconą nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie. Przesącz zatężono, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =4:1) i otrzymano związek tytułowy (1,95 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,38 (6H, s), 3,80 (2H, dd, J=9,2, 1,7 Hz), 4,00 (2H, dd, J=9,2, 4,4 Hz), 4,23 (2H, dd, J=4,4, 1,7 Hz), 4,67 (2H, d, J=6,9 Hz), 4,71 (2H, d, J=6,9 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 182] (3S,4S)-tetrahydro-3,4-furanodiol:
PL 214 669 B1
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 181 (1,95 g) w metanolu (6,0 ml) dodano stężonego kwasu solnego (2,1 ml) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie otrzymaną pozostałość rozcieńczono chloroformem i wysuszono nad węglanem potasu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (0,52 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,77 (2H, d, J=4,7 Hz), 3,73 (2H, d, J=10,2 Hz), 4,08 (2H, dd, J=10,2, 3,7 Hz), 4,18-4,34 (2H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 183] (3S,4S)-tetrahydro-3,4-furanodiamina:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 182 sposobami podobnymi do opisanych w przykładach przygotowawczych 169 do 171.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-1,46 (4H, m), 3,19 (2H, dd, J=5,6, 4,1 Hz), 3,50 (2H, dd, J=9,0, 4,1 Hz), 4,09 (2H, dd, J=9,0, 5,6 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 184] (2R,3R)-2,3-bis(metoksymetoksy)-1,4-butanodiol:
Związek tytułowy wytworzono z D-winianu dietylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 180.
1 1H-NMR takie samo jak dla enancjomeru w przykładzie przygotowawczym 180.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 185] (3R,4R)-3,4-bis(metoksymetoksy)tetrahydrofuran:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 184 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 181.
1 1H-NMR takie samo jak dla enancjomeru w przykładzie przygotowawczym 181.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 186] (3R,4R)-tetrahydro-3,4-furanodiol:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 185 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 182.
1 1H-NMR takie samo jak dla enancjomeru w przykładzie przygotowawczym 182.
100
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 187] (3R,4R)-tetrahydro-3,4-furanodiamina:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 186 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 183.
1 1H-NMR takie samo jak dla enancjomeru w przykładzie przygotowawczym 183.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 188] (3R,4R)-1-benzylo-3,4-dihydroksy-2,5-pirolidynodion:
Do ksylenu (150 ml) dodano kwasu L-winowego (30 g) i benzyloaminy (22 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 150°C przez godziny, stosując łapacz Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia na noc, po czym kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto acetonem. Wytworzony surowy produkt rekrystalizowano z etanolu i otrzymano związek tytułowy (23,2 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,36-4,40 (2H, m), 4,55 (każdy 1H, typu AB d, J=15 Hz), 6,26-6,30 (2H, m), 7,25-7,35 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 189] (3S,4S)-1-benzylo-3,4-pirolidynodiol:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 188 (11 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (110 ml) i do roztworu podczas oziębiania lodem porcjami dodano wodorku litowo-glinowego (5,69 g). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, i dodatkowo przez noc. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia, po czym podczas oziębiania lodem kolejno dodano wody (5,7 ml), 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5,7 ml) i wody (17,1 ml) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Osady przesączono przez Celite, roztwór macierzysty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a wytworzoną pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano związek tytułowy (6,35 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,40-2,44 (2H, m), 2,88-2,92 (2H, m), 3,58 (każdy 1H, typu AB, d, J=7,8 Hz), 4,04 (2H, t, J=4,2 Hz), 7,25-7,34 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 190]
Metanosulfonian (3S,4S)-1-benzylo-4-[(metylosulfonylo)oksy]pirolidynylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 189 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 169.
PL 214 669 B1
101 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,76 (2H, dd, J=11,4, 6 Hz), 3,08 (6H, s), 3,64 (2H, d, J=2,5 Hz), 3,68-3,75 (2H, m), 5,12-5,15 (2H, m), 7,27-7,35 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 191] (3S,4S)-3,4-bis[(metylosulfonylo)oksy]-1-pirolidynokarboksylan tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 190 (1,57 g) rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie (16 ml), w temperaturze pokojowej dodano chloromrówczanu 1-chloroetylu (0,73 ml) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano metanolu (16 ml) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono do oziębienia i zatężono. Kryształy otrzymane po rekrystalizacji z octanu etylu zebrano przez odsączenie i otrzymano chlorowodorek (3S,4S)-3,4-bis-[(metylosulfonylo)oksy]pirolidyny (1,30 g) w postaci bezbarwnych kryształów. Do roztworu otrzymanego chlorowodorku i trietyloaminy (1,40 ml) w chlorku metylenu (26 ml) dodano diwęglanu di-tert-butylu (1,15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono, pozostałość rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:9 - 1:1) i otrzymano związek tytułowy (1,40 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 3,12 (6H, s), 3,70-3,73 (2H, m), 3,79 (1H, d, J=4,5 Hz), 3,82 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,19 (2H, szer.).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 192] (3R,4R)-3,4-diazydo-1-pirolidynokarboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 191 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 170.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 3,37-3,46 (2H, m), 3,64-3,71 (2H, m), 3,96 (2H, t, J=3,2 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 193] (3R,4R)-3-amino-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 192 sposobami podobnymi do opisanych w przykładach przygotowawczych 171 i 172.
1H-NMR (DMSO-Cl6) δ: 1,39 (9H, s), 2,95-3,00 (1H, m), 3,09-3,13 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J=10,6, 5 Hz), 3,68 (1H, dd, J=10,7, 8 Hz), 4,04-4,09 (2H, m), 7,16 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,69 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,50 (1H, d, J=6,5 Hz), 11,77 (1H, szer.).
102
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 194] (3S)-5-oksotetrahydro-3-furanylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu (3S)-(-)-tetrahydro-5-okso-3-furanylokarbaminianu benzylu (3,3 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano diwęglanu di-tert-butylu (4,1 g) i 10% palladu na węglu (0,4 g) i mieszaninę mieszano przez jeden dzień w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję przesączono przez wkładkę Celite, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =4:1) i otrzymano związek tytułowy (1,5 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,45 (1H, dd, J=17,8, 2,7 Hz), 2,86 (1H, dd, J=17,8, 7,3 Hz), 4,12-4,23 (1H, m), 4,54-4,62 (2H, m), 4,85-4,95 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 195] (3S,4S)-4-azydo-5-oksotetrahydro-3-furanylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 194 (0,87 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze -78°C wkroplono 1M roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu (roztwór w tetrahydrofuranie, 8,65 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano roztworu azydku p-toluenosulfonylu (1,02 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, dodano trimetylochlorosilanu (1,7 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a temperatura stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto 10% kwasem solnym, 5% nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =4:1) i otrzymano związek tytułowy (0,62 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 4,09 (1H, dt, J=15,3, 7,6 Hz), 4,12-4,23 (1H, m), 4,37-4,50 (1H, m), 4,54 (1H, dd, J=9,0, 7,6 Hz), 4,81-4,90 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 196] (3S,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-okso-tetrahydro-3-furanyIokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 195 sposobami podobnymi do opisanych w przykładach przygotowawczych 90 i 91.
PL 214 669 B1
103 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 4,01-4,13 (1H, m), 4,20-4,36 (1H, m), 4,78-4,93 (2H, m), 6,15 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,03-7,11 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,30 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,61 (1H, s), 9,27 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 197] (3S,4S)-4-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}-5-oksotetrahydro-3-furanylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano przez wytworzenie (3S,4S)-4-amino-5-oksotetrahydro-3-furanylokarboksylanu tert-butylu ze związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 195, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 90, a następnie przez reakcję ze związkiem otrzymanym w przykładzie przygotowawczym 10 w warunkach opisanych w przykładzie przygotowawczym 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,52 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,79-3,02 (2H, m), 3,74 (2H, s), 4,03-4,12 (1H, m), 4,21-4,36 (1H, m), 4,80-4,95 (2H, m), 6,14-6,24 (1H, m), 7,76-7,85 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 198]
2-[((3S)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-hydroksybutanoilo)amino]octan etylu:
Do etanolu (20 ml) dodano związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 196 (0,4 g), chlorowodorek estru etylowego glicyny (1,0 g) i trietyloaminę (1,0 ml) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem i przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu.
Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform: metanol =98:2) i otrzymano związek tytułowy (0,31 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,34 (6H, s), 1,36 (3H, s), 3,51-3,63 (0,6H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 4,06 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,11-4,23 (1,4H, m), 4,67-4,82 (1H, m), 4,85-4,91 (1H, m), 6,48 (0,4H, d, J=9,5 Hz), 6,80 (0,6H, d, J=9,5 Hz), 7,10-7,22 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (0,4H, d, J=2,0 Hz), 7,73 (0,6H, d, J=2,0 Hz), 8,23-8,31 (0,6H, m), 8,34-8,41 (0,4H, m), 8, 43-8,50 (1H, m), 11,83 (1H, s).
104
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 199]
Chlorowodorek 2-((4R)-4-amino-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-2-oksopirolidyn-1-ylo)octanu etylu:
Związek tytułowy otrzymano przez konwersję związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 198 w pochodną pirolidonu, przez reakcję w warunkach opisanych w przykładzie przygotowawczym 181, a następnie przez usunięcie grupy tert-butoksykarbonylowej, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,23 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,31-3,40 (0,6H, m), 3,57 (0,4H, d, J=11,2 Hz), 3,90-4,23 (4Η, m), 4,42 (0,6H, dd, J=12,0, 6,1 Hz), 4,50-4,60 (0,4H, m), 4,62 (0,6H, dd, J=12,0, 3,9 Hz), 5,12-5,23 (0,4H, m), 7,17 (0,4H, s), 7,20 (0,4H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,28 (0,6H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,30 (0,6H, s), 7,44 (0,4H, d, J=8,8 Hz), 7,50 (0,6H, d, J=8,8 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,20-8,33 (1H, m), 8,71-8,94 (3,6H, m), 9,22-9,35 (0,4H, m), 11,97 (0,4H, s), 12,44 (0,6H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 200] (3R,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-metyIo-5-oksopirolidyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy wytworzono ze związku otrzymanego przez reakcję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 196 z metyloaminą (40% roztwór w metanolu), w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 198, w takich samych warunkach, jak opisano w przykładzie przygotowawczym 181.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 2,90 (3H, s), 4,26 (1H, szer. s), 4,36 (2H, m), 4,51-4,52 (1H, m), 5,35 (1H, szer. s), 6,95-6,99 (2H, m), 7,22-7,32 (3H, m), 7,63 (1H, s), 8,95 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 201]
N-[(3S,4R)-4-amino-1-metylo-2-oksopirolidyn-3-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid:
PL 214 669 B1
105
Związek tytułowy wytworzono ze związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 200 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,95 (3H, d, J=5,1 Hz), 3,91-3,93 (1H, m), 4,19 (1H, d, J=3,7 Hz), 4,36 (1H, dd, J=11, 1,7 Hz), 4,48 (1H, dd, J=11, 2,0 Hz), 6,90-6,97 (2H, m), 7,21-7,33 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,90 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 202]
3,6-dihydro-1(2H)-pirydynokarboksylan tert-butylu:
Boc ι
Do mieszaniny 1,2,3,6-tetrahydropirydyny (2,50 g) i 10% wodnego roztworu węglanu sodu (3,0 ml) dodano diwęglanu tert-butylu (6,55 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto kolejno 0,5N kwasem solnym, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (5,08 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,12 (2H, szer. s), 3,48 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,88 (2H, szer. s), 5,60 (1H, szer. s), 5,78-5,90 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 203] (3R*,4S*)-3,4-dihydroksy-1-piperydynokarboksylan tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 202 (18,45 g) rozpuszczono w acetonitrylu (200 ml) i wodzie (38 ml) i dodano 0,039 M wodnego roztworu tetratlenku osmu (82 ml) i N-tlenku N-metylomorfoliny (23,13 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Nadmiar czynnika utleniającego potraktowano nasyconym wodnym roztworem siarczynu sodu i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, 0,5N kwasem solnym, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =1:3) i otrzymano związek tytułowy (15,0 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,60-1,73 (1H, m), 1,77-1,90 (1H, m), 2,68 (1H, szer. s),
2,80-3,20 (1H, szer.), 3,22-3,32 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J=14,3, 3,4 Hz), 3,50-3,62 (2H, m), 3,77 (1H, szer. s), 3,81-3,92 (1H, m).
106
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 204] (3R*,4S*)-3,4-bis[(metylosulfonylo)oksy]-1-piperydynokarboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 203 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 169.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,85-1,97 (1H, m), 2,08-2,20 (1H, m), 3,00-4,20 (4H, m), 3,12 (6H, s), 4,85 (1H, szer. s), 4,94 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 205] (3R*,4S*)-3,4-diazydo-1-piperydynokarboksylan tert-butylu:
Βοε
I
«3
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 204 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 170.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 3,05-4,00 (6H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 206] (3R*,4S*)-3,4-diamino-1-piperydynokarboksylan tert-butylu:
Boc
I
ΝΗ2
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 205 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 171.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,48-1,60 (2H, m), 1,80-2,10 (4H, szer.), 2,85-2,91 (2H, m), 2,97 (1H, szer. s), 3,09 (1H, dd, J=13,6, 2,7 Hz), 3,74 (1H, dd, J=13,6, 4,2 Hz), 3,81 (1H, s).
PL 214 669 B1
107
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 207] (3R*,4S*)-3-amino-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-piperydynokarboksylan tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 206 (3,23 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) i trietyloaminie (2,08 ml) i do roztworu dodano związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 52 (3,80 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =20:1 - 10:1) i otrzymano związek tytułowy (2,70 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,58 (3H, m), 1,41 (9H, s), 1,75-1,90 (1H, m), 2,95 (1H, szer. s), 2,98-3,05 (1H, m), 3,19-3,28 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J=19,5, 15,4 Hz), 3,79 (1H, szer. s), 4,04-4,12 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J=8,7, 1,9 Hz), 7,21 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,68 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,00 (1H, szer.d, J=7,6 Hz), 11,80 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 208] (3R*,4S*)-3-amino-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}-1-piperydynokarboksylan:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 206 (3,23 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) i dodano trietyloaminy (2,08 ml). Następnie dodano związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 149 (3,83 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =10:1 - 5:1) i otrzymano związek tytułowy (2,27 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-1,62 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,78-1,88 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,85-2,98 (3H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,71 (2H, s), 3,80-4,15 (3H, m), 7,79 (1H, szer. s).
108
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 209] (3R*,4S*)-3-amino-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-piperydynokarboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 206 i kwasu 5-fluoroindolo-2-karboksylowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 172.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40-1,70 (3H, m), 1,48 (9H, s), 2,79-2,92 (1H, m), 2,99-3,14 (1H, m), 4,00-4,23 (3H, m), 6,85 (1H, s), 7,04 (1H, td, J=9,0, 2,4 Hz), 7,07-7,20 (1H, szer.), 7,27 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J=9,0, 4,4 Hz), 9,25-9,50 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 210] (3S,4R)-5-azydo-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]walerianian etylu:
Do roztworu związku (3S,4S) otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 168 (mniej polarny związek) (7,1 g) w chlorku metylenu (100 ml) podczas oziębiania lodem wkroplono kolejno trietyloaminę (4,80 ml) i chlorek metanosulfonylu (1,55 ml) i mieszaninę mieszano podczas oziębiania lodem przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem i przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pochodną metanosulfonylową (9,20 g). Mieszany roztwór, złożony z otrzymanej pochodnej metanosulfonylowej, azydku sodu (5,64 g) i N,N-dimetyloformamidu (100 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform) i otrzymano związek tytułowy (5,42 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 2,56-2,68 (2H, m), 3,48-3,60 (2H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 4,04-4,20 (3H, m), 4,88-4,97 (1H, szer.), 5,10 (2H, s), 5,60-5,75 (1H, szer.), 7,30-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
PL 214 669 B1
109
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 211] (4S,5R)-5-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-okso-piperydyn-4-ylokarbaminian benzylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 210 (5,42 g) w mieszaninie rozpuszczalników etanolu (150 ml) i tetrahydrofuranu (10,0 ml) dodano katalizatora Lindlara (2,71 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w atmosferze wodoru, a następnie przez 14 godzin w atmosferze azotu. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez przesączenie przez wkładkę Celite, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w tetradydrofuranie (30 ml) i dodano trietyloaminy (3,0 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie rozcieńczono octanem etylu i przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol =25:1) i otrzymano związek tytułowy (2,50 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,30-2,50 (1H, szer.), 2,65-2,90 (1H, szer.), 3,15-3,30 (1H, szer.), 3,35-3,65 (1H, szer.), 4,00-4,25 (2H, szer.), 5,11 (2H, s), 5,55-5,60 (1H, szer.), 5,65-5,90 (1H, szer.), 6,25-6,55 (1H, szer.), 7,28-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 212] (3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]piperydyn-4-ylokarbaminian benzylu:
Do 70 ml roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 211 (2,49 g) w tetrahydrofuranie podczas oziębiania lodem wkroplono kompleks 1M boran-tetrahydrofuran (roztwór w tetrahydrofuranie, 34,0 ml) i mieszaninę mieszano przez 20 godzin, a temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanolu (100 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano etanolu (45 ml), wody (5 ml) i trietyloaminy (10 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol: woda =7:3:1, dolna warstwa) i otrzymano związek tytułowy (1,61 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,65-1,72 (2H, m), 2,67 (1H, t, J=12,0 Hz), 2,82 (12H, d, J=12,0 Hz), 2,90-3,10 (1H, szer.), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 5,00-5,20 (2H, m), 5,40-5,60 (2H, szer.), 7,25-7,74 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+.
110
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 213] (3R,4S)-1-acetylo-4-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano przez reakcję związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 212 z chlorkiem acetylu i trietyloaminą w chlorku metylenu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,85-2,15 (2H, m), 2,07 (1,5H, s), 2,14 (1,5H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,10-3,20 (0,5H, m), 3,25-3,35 (0,5H, szer.d, J=14,2 Hz), 3,65-4,05 (3H, m), 4,38-4,47 (0,5H, szer.d, J=13,0 Hz), 4,5,4-4,63 (0,5H, m), 4,69-4,83 (1H, szer.), 4,98-5,20 (2,5H, m), 5,90-6,05 (0,5H, szer.), 7,30-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 214] (3R,4S)-1-acetylo-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 213 (745 mg) w etanolu (50 ml), dodano 10% palladu na węglu (532 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez przesączenie przez Celite, po czym przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość potraktowano kwasem 5-chloroindolo-2-karboksylowym (467 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 68 i otrzymano związek tytułowy (650 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, m), 2,12 (1H, s), 2,16 (2H, s), 2,30-2,45 (0,5H, m), 2,67-2,82 (0,3H, m), 2,89 (0,7H, d, J=13,7 Hz), 3,23 (0,7H, t, J=12,9 Hz), 3,37 (0,3H, d, J=13,7 Hz), 3,81-3,95 (1H, m), 4,05-4,33 (2H, m), 4,62-4,72 (0,3H, szer.), 4,77 (0,7H, d, J=13,7 Hz), 5,10-5,27 (1H, m), 6,81 (0,3H, szer. s), 6,85 (0,7H, s), 7,21 (1H, szer. d, J=8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (0,3H, szer. s), 7,61 (0,7H, s), 8,55-8,65 (0,5H, szer.), 9,43-9,53 (0,7H, szer.), 9,60-9,70 (0,3H, szer.).
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 215] (3R,4R)-5-azydo-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]walerianian etylu:
PL 214 669 B1
111
Związek tytułowy otrzymano ze związku (3R,4S) (wysoce polarny związek) wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 168 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 210.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,42 (9H, s), 2,51-2,63 (2H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 3,84-3,92 (1H, m), 4,03-4,23 (3H, m), 5,10 (2H, s), 5,11-5,24 (1H, m), 5, 54-5,60 (1H, m), 7,32-7,44 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 216] (4R,5R)-5-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-okso-piperydyn-4-ylokarbaminian benzylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 215 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 211.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (9H, s), 2,19 (1H, dd, J=17,4, 9,1 Hz), 2,41-2,51 (1H, m), 2,97 (1H, t, J=9,1 Hz), 3,00-3,11 (1H, m), 3,51-3,64 (1H, m), 3,67-3,73 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,71-6,80 (1H, m), 7,20-7,30 (5H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 8,30 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 217] (3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]piperydyn-4-ylokarbaminian benzylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 216 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 212.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,39 (9H, s), 2,05 (2H, d, J=12,9 Hz), 2,40 (1H, t, J=11,0 Hz), 2,63 (1H, t, J=12,0 Hz), 3,09 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,31 (1H, d, J=11,0 Hz), 3,42-3,53 (2H, m), 4,80-4,91 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,23-5, 32 (1H, m), 7,34-7,41 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 218] (3R,4R)-1-acetylo-4-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 217 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 213.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 1,53-1,67 (1H, m), 1,89-2,00 (1H, m), 2,09 (1,5H, s), 2,15 (1,5H, s), 2,57 (1H, t, J=12,0 Hz), 2,78 (1H, t, J=12,0 Hz), 3,20-3,30 (1H, m), 3,40-3,56 (2H, m), 4,23-4,31 (1H, m), 4,45-4,56 (1H, m), 5,01-5,08 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7,32-7,44 (5H, m).
112
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 219] (3R,4R)-1-acetylo-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 218 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (9H, s), 1,42-1,56 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,12 (1,5H, s), 2,17 (1,5H, s), 2,31-2,43 (1H, m), 2,67-3,00 (1H, m), 3,55-3,63 (1H, m), 3,78-4,00 (1H, m), 4,03-4,21 (1H, m), 4,78-5,24 (2H, m), 6,91 (0,5H, s), 6,92 (0,5H, s), 7,22-7,32 (1H, m), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, s), 9,45 (0,5H, s), 9,51 (0,5H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 220] (3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-4-ylokarbaminian benzylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 212 i chlorku metoksyacetylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 213.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,70-2,15 (2H, m), 2,70-2,85 (1H, m), 2,90-3,30 (1H, m), 3,35-3,70 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 3,90-4,25 (3H, m), 4,40-4,80 (1H, m), 5,05-5,09 (1H, m), 5,10 (2H, szer. s), 7,30-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 322 (M+H+).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 221] (3R,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 220 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
PL 214 669 B1
113 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 1,60-1,80 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,70-2,80 (0,6H, m), 2,90-3,00 (0,4H, m), 3,15-3,30 (0,4H, m), 3,32-3,40 (0,6H, m), 3,46, 3,49 (łącznie 3H, każdy s), 3,85-4,30 (5H, m), 4,55-4,80 (1H, m), 5,11 (0,4H, szer. s), 6,05 (0,6H, szer. s), 6,86 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J=8,7, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,61 (1H, s), 8,40-8,60 (1H, m), 9,41 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 222] (3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-4-ylokarbaminian benzylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 217 i chlorku metoksyacetylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 213.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (9H, s), 1,45-1,67 (1H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,63 (1H, t, J=12,0 Hz), 2,75 (1H, t, J=12,0 Hz), 3.20-3,30 (1H, m), 3,32-3,41 (5H, m), 3,44-3,56 (2H, m), 4.21-4,32 (1H, m), 4,50-4,63 (1H, m), 5,03-5,08 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,32-7,40 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 223] (3R,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 222 i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (9H, s), 1,41-1,56 (2H, m), 2,11-2,23 (0,5H, m), 2,34-2,50 (0,5H, m), 2,78-2,89 (0,5H, m), 3,01-3,12 (0,5H, m), 3,42 (5H, s), 3,45-3,56 (1H, m), 3,78-3,89 (1H, m), 4,00-4,21 (2H, m), 4,78-5,21 (2H, m), 6,91 (0,5H, s), 6,93 (0,5H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (1H, s), 9,37 (0,5H, s), 9,54 (0,5H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 224] (3R,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}walerianian etylu:
114
PL 214 669 B1
Do roztworu związku (3R,4S) (wysoce polarny związek) otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 168 (0,74 g) w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml) podczas oziębiania lodem dodano kolejno trietyloaminy (0,47 ml), imidazolu (0,19 g) i tert-butylochlorodifenylosilanu (0,7 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 dni, a temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =8:1) i otrzymano związek tytułowy (0,85 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,19 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,40, (9H, s), 2,40-2,50 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J=15,9, 4,5 Hz), 3,56-3,67 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J=11,2, 4,5 Hz), 3,78-3,89 (1H, m), 4,08 (2H, q, J=7,4 Hz), 4,21-4,30 (1H, m), 4,99-5,13 (3H, m), 5,41-5,52 (1H, m), 7,40-7,53 (6H, m), 7,60-7,72 (4H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 225] (3R,4S)-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-{[tert-butyIo(difenylo)sililo]oksy}-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}walerianian etylu:
Związek tytułowy otrzymano przez usunięcie grupy benzyloksykarbonylowej w związku otrzymanym w przykładzie przygotowawczym 224 i przez kondensację z kwasem 5-chloroindolo-2-karboksylowym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (9H, s), 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,32 (9H, s), 2,40-2,52 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J=15,9, 4,5 Hz), 3,67-3,81 (2H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 4,56-4,74 (1H, m), 5,00-5,11 (1H, m), 6,81 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,50 (6H, m), 7,58 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,63-7,74 (5H, m), 9,01-9,14 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 226] (3R*,4R*)-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-4-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku (3R*,4R*) (mniej polarny związek) otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 179 i ze związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 68.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 2,30-2,37 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,82-2,85 (2H, m), 2,92-2,95 (2H, m), 3,17-3,20 (4H, m), 3,40-3,43 (1H, m), 3,69-3,77 (2H, m), 3,97-3,98 (1H, m), 4,98 (1H, szer.),
5,25 (1H, szer.).
PL 214 669 B1
115
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 227]
Chlorowodorek N-(3R*,4R*)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-3-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 226 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,29-2,33 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,16 (2H, szer.), 3,40 (2H, szer.), 3,52 (2H, szer.), 3,69-3,76 (3H, m), 4,48 (1H, szer.), 4,71-4,82 (2H, m), 8,34 (2H, szer.), 8,82 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 228] (3R*,4R*)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-4-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku (3R*,4R*) (mniej polarny związek) otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 179 i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 68.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,34 (9H, s), 2,09 (2H, szer.), 3,07 (1H, d, J=12,6 Hz), 3,24-3,28 (1H, m), 3,48 (2H, szer.), 4,12 (1H, szer.), 4,53 (1H, szer.), 7,04 (1H, s), 7,16-7,18 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,67 (1H, s), 8,37 (1H, szer.), 11,81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 229]
Chlorowodorek N-[(3R*,4R*)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-3-ylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 228 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69.
116
PL 214 669 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,24-2,33 (2H, m), 3,43-3,55 (3H, m), 3,60-3,66 (1H, m), 3,77 (1H, szer.), 4,75-4,79 (1H, m), 7,18-7,21 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,39 (2H, szer.), 8,58 (1H, d, J=6,8 Hz), 11,93 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 230] (3R*,4S*)-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-4-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku (3R*,4S*) (wysoce polarny związek) wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 179 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 98.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (9H, s), 2,14-2,24 (1H, m), 2,33-2,38 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,78-2,83 (2H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 3,08-3,14 (3H, m), 3,55 (1H, d, J=13,4 Hz), 3,68 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,72 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,86-3,88 (1H, m), 4,45-4,53 (1H, m), 4,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 231]
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-3-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 230 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,03-2,12 (1H, m), 2,51 (1H, szer.), 2,93 (3H, s), 3,14 (2H, d, J=12,2 Hz), 3,28 (2H, szer.), 3,33 (2H, szer.), 3,48 (3H, szer.), 3,72 (2H, szer.), 4,49 (2H, szer.), 4,71-4,74 (1H, m), 8,38 (2H, szer.), 9,21-9,24 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 232] (3R*,4R*)-3-{[(5-fluoroindol-2-iIo)karbonylo]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-4-ylokarbaminian tert-butylu:
PL 214 669 B1
117
Związek tytułowy otrzymano ze związku (3R*,4R*) (mniej polarny związek) wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 179 i kwasu 5-fluoroindolo-2-karboksylowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 68.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (9H, s), 2,10-2,13 (2H, m), 3,06 (1H, szer.), 3,37-3,49 (3H, m), 4,13 (1H, szer.), 4,57 (1H, szer.), 6,95-7,01 (2H, m), 7,14 (1H, szer.), 7,30 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,8, 4,5 Hz), 8,28 (1H, szer.),11,68 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 233]
Chlorowodorek N-[(3R*,4R*)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-3-ylo]-5-fluoroindoIo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 232 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,25-2,31 (1H, m), 2,47 (1H, szer.), 3,30 (1H, szer.), 3,49-3,53 (2H, m), 3,60-3,66 (1H, m), 3,78 (1H, szer.), 4,79 (1H, szer.), 7,01-7,05 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,8, 4,4 Hz), 8,40 (2H, szer.), 8,56 (1H, szer.), 11,81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 234] (3R)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-5-oksowaIerianian etylu:
Do mieszaniny rozpuszczalników zawierającej związek (3R,4S) (wysoce polarny związek) wytworzony w przykładzie przygotowawczym 168 (0,5 g), sulfotlenek dimetylu (6,8 ml) i trietyloaminę (2,6 ml), stopniowo dodawano kompleksu tritlenek siarki-pirydyna (1,5 g) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:1) i otrzymano związek tytułowy (0,51 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,44 (9H, s), 2,51-2,70 (2H, m), 4,01-4,23 (2H, m),
4,45-4,67 (1H, m), 5,00-5,23 (2H, s), 5,24-5,42 (1H, m), 7,23-7,43 (5H, m), 9,63 (0,5H, s), 9,67 (0,5H, s).
118
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 235] (4R)-5-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-1-metylo-2-oksopiperydyn-4-ylokarbaminian benzylu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 234 (0,51 g) w etanolu (10 ml) podczas oziębiania lodem kolejno dodano kwasu octowego (0,27 ml) i 2M metyloaminy (roztwór w tetrahydrofuranie, (1,0 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i temperatura stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Dodano cyjanoborowodorku sodu (0,15 g) i całość mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w toluenie (20 ml). Do roztworu tego dodano trietyloaminy (2 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol =98:2) i otrzymano związek tytułowy (0,28 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (3,6H, s), 1,38 (5,4H, s), 2,22-2,43 (1H, m), 2,44-2,61 (1H, m), 2,72 (1,2H, s), 2,80 (1,8H, s), 3,10 (0,5H, dd, J=12,5, 8,3 Hz), 3,21-3,30 (0,5H, m), 3,33-3,45 (1H, m), 3,56-3,82 (1H, m), 3,89-4,00 (1H, m), 4,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,00 (1,2H, s), 5,01 (0,8H, s), 6,89-7,02 (0,5H, m), 7,23-7,44 (5,5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 236] (4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-metyIo-6-oksopiperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 235 i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (5,4H, s), 1,35 (3,6H, s), 2,43-2,56 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,10-3,20 (1H, m), 3,30-3,52 (1H, m), 3,83-3,91 (0,4H, m), 4,02-4,10 (0,6H, m), 4,20-4,31 (0,6H, m), 4,43-4,54 (0,4H, m), 6,94 (0,6H, d, J=8,1 Hz), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,30 (0,4H, s), 8,36 (0,4 H, d, J=7,3 Hz), 8,43 (0,6H, d, J=8,3 Hz), 11,75 (0,6H, s), 11,78 (0,4H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 237]
Chlorowodorek kwasu 4-(pirydyn-4-ylo)benzoesowego:
PL 214 669 B1
119
Chlorowodorek 4-bromopirydyny (11,7 g) i kwas 4-karboksyfenyloborowy (10,0 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników toluenu (250 ml) i wody (250 ml), kolejno dodano tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (5,0 g) i bezwodnego węglanu sodu (25,4 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 120°C przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, po czym dodano octanu etylu i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano wodą. W celu zakwaszenia do warstwy wodnej dodano stężonego kwasu solnego. Warstwę wodną przemyto octanem etylu, po czym zatężono, wytrącone substancje stałe zebrano i otrzymano związek tytułowy (8,37 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,11 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,35 (2H, d, J=6,6 Hz), 8,97 (2H, d, J=6,6 Hz).
MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 238]
4-(pirydyn-4-ylo)benzoesan metylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 237 (12,4 g) rozpuszczono w metanolu (200 ml), w temperaturze pokojowej dodano stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano, do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano, w celu zestalenia do pozostałości dodano heksanu i otrzymano związek tytułowy (9,86 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,96 (3H, s), 7,54 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,71 (2H, d, J=5,9 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 239]
N-tlenek 4-[4-(metoksykarbonyIo)fenyIo]pirydyny:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 238 (1,49 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (30 ml), dodano 70% kwasu m-chloronadbenzoesowego (3,46 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. W celu oddzielenia cieczy dodano wodnego roztworu siarczynu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymano związek tytułowy (1,33 g).
1H-NMR (DMSO) δ: 3,88 (3H, s), 7,86 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,05 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,30 (2H, d, J=7,2 Hz).
MS (FAB) m/z: 230 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 240]
N-tlenek 4-(4-karboksyfenylo)pirydyny:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 239 (802 mg) rozpuszczono w dioksanie (20 ml), dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. W celu zobojętnienia dodano 1N kwasu solnego (5 ml). Po dodaniu wody (5 ml) wytrącił się osad, który zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (627 mg).
1H-NMR (DMSO) δ: 7,85 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,30 (2H, d, J=7,2 Hz).
120
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 241] N-tlenek 2-(4-karboksyfenylo)-1-pirydyny:
Związek tytułowy otrzymano z 2-bromopirydyny sposobami podobnymi do opisanych w przykładach przygotowawczych 237, 238, 239 i 240.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,41-7,45 (2H, m), 7,65-7,69 (1H, m), 7,94 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,02 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,34-8,38 (1H, m), 13,09 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 242]
2-(4-chloroanilino)-2-oksooctan etylu:
Do roztworu 4-chloroaniliny (1,16 g) w chlorku metylenu (26 ml) dodano kolejno trietyloaminy (1,52 ml) i chlorooksooctanu etylu (1,11 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i otrzymaną warstwę organiczną przemyto kolejno 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano heksanu w celu wytrącenia kryształów, które zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (1,89 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,86 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 243]
2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu:
2-amino-5-chloropirydynę (1,16 g) i trietyloaminę (1,51 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (26 ml), do roztworu podczas oziębiania lodem dodano chlorooksooctanu etylu (1,10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. W celu rozdzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:1). Tak otrzymaną bladożółtą substancję stałą rozpuszczono w metanolu (20 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 11 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (0,43 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,73 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,39 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
PL 214 669 B1
121
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 244] Kwas (1S)-3-cyklohekseno-1-karboksylowy:
COOH
Sól (R)-(+)-α-metyIobenzyIoaminy (J. Am. Chem. Soc., Vol. 100, str. 5199-5203, 1978) (95,0 g) z kwasem (1S)-3-cyklohekseno-1-karboksylowym rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu (1,6 I) i 2N kwasu solnego (1,6 I). Warstwę organiczną odrzucono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 X 500 ml). Otrzymane warstwy organiczne połączono i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (2 x 300 ml) i warstwę organiczną odrzucono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (200 ml) i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml). Wszystkie warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (48,3 g).
[a]25D =-104° (c =1, chloroform).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,77 (1H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,20-2,38 (2H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 5,65-5,75 (2H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 245] (1S,4S,5S)-4-jodo-6-oksabicyklo[3,2,1]oktan-7-on:
o
Do mieszaniny związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 244 (48,0 g), chlorku metylenu (580 ml), jodku potasu (82,1 g), wodorowęglanu sodu (42,0 g) i wody (530 ml) w temperaturze wewnętrznej 5°C, dodano jodu (125,4 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N wodnego roztworu tiosiarczanu sodu (800 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (1 l, 500 ml). Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (300 ml), wodą (500 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (300 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto heksanem a następnie wysuszono i otrzymano związek tytułowy (89,5 g).
Temp. topn. 130-131°C.
[a]25D =-41° (c =1, chloroform).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,78-1,96 (2H, m), 2,12 (1H, dd, J=16,5 Hz, 5,2 Hz), 2,35-2,50 (2H, m), 2,65-2,70 (1H, m), 2,80 (1H, d, J=12,2 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 4,77-4,87 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 246] (1S,3S,6R)-7-oksabicyklo[4,1,0]heptano-3-karboksylan etylu:
122
PL 214 669 B1
Do zawiesiny związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 245 (89,3 g) w etanolu (810 ml) dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (213 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w łaźni ogrzewającej o temperaturze 35°C, do otrzymanego oleju dodano wody (500 ml) i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu (500 ml i 300 ml). Ekstrakt przemyto wodą (300 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =85:15) i otrzymano związek tytułowy (41,3 g).
[a]25D =-58° (c =1, chloroform).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,08-2,28 (4H, m), 3,16 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,2 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 247] (1S,3R,4R)-3-azydo-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Mieszaninę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 246 (41,0 g), N,N-dimetyloformamidu (300 ml), chlorku amonu (19,3 g) i azydku sodu (23,5 g) mieszano w temperaturze 76°C przez 13 godzin. Nierozpuszczalną substancję usunięto przez przesączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem bez zestalania i do pozostałości dodano usunięty uprzednio produkt, po czym mieszaninę rozpuszczono w wodzie (500 ml). Roztwór ekstrahowano octanem etylu (500 ml i 300 ml), ekstrakt przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono, uzyskując związek tytułowy (51,5 g).
[a]25D =+8° (c =1, chloroform).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,37-1,64 (3H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,04-2,16 (1H, m), 2,32-2,41 (1H, m), 2,44 (1H, szer. s), 2,68-2,78 (1H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 248] (1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-hydroksycykloheksanokarboksylan etylu:
Mieszaninę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 247 (51,2 g), diwęglanu di-tert-butylu (68,1 g), 5% palladu na węglu (5,0 g) i octanie etylu (1000 ml) mieszano przez noc 2 w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru (7 kg/cm2). Olej otrzymany po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej i zatężeniu przesączu oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =4:1 3:1). Oczyszczony produkt krystalizowano z heksanu i otrzymano związek tytułowy (46,9 g). Dodatkowo, roztwór macierzysty oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol =100:1) i otrzymano związek tytułowy (6,74 g).
PL 214 669 B1
123
[a]25D =+25° (c =1, chloroform).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,38-1,57 (3H,m), 1,45 (9H, s), 1,86-1,95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,29-2,39 (1H, m), 2,61-2,68 (1H, m), 3,34 (1H, szer. s), 3,39-3,48 (1H, m), 3,53-3,64 (1H, m), 4,10-4,24 (2H, m), 4,54 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 249] (1S,3R,4S)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Do roztworu zawierającego związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 248 (53,5 g), chlorek metylenu (500 ml) i trietyloaminę (130 ml) w ciągu 20 minut w temperaturze -10°C to -15°C wkroplono chlorek metanosulfonylu (42 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin i mieszano przez 2 godziny. W celu zakwaszenia do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C wkroplono 0,5N kwas solny (800 ml) i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu (500 ml i 300 ml). Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymane kryształy rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (335 ml), dodano azydku sodu (60,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 67°C do 75°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oddestylowano 250 ml rozpuszczalnika. Pozostałość połączono z produktem usuniętym uprzednio po przesączeniu i mieszaninę rozpuszczono w wodzie (500 ml). Roztwór ekstrahowano octanem etylu (1 l i 300 ml), ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (400 ml i 200 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono. Tak otrzymane kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =4:1) i otrzymano związek tytułowy (18,4 g).
[a]25D =+62° (c =1, chloroform).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,35-2,00 (15H, s), 2,60-2,68 (1H, m), 3,80-3,96 (2Η, m), 4,15 (2Η, q, J=7,1 Hz), 4,61 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 250]
Kwas (1S,3R,4S)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylowy:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 249 (1,0 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano wodorotlenku litu (102 mg) i wody (5 ml). Całość mieszano przez 17 godzin, po czym dodano jeszcze wodorotlenku litu (50 mg) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwasu solnego (6,3 ml) i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (980 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-2,20 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,70-2,80 (1H, m), 3,94 (2H, szer. s), 4,73 (1H, szer. s).
124
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 251] (1 R,2S,5S)-2-azydo-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 250 (4,77 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml), do którego dodano chlorowodorku dimetyloaminy (3,26 g), chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (4,60 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (3,24 g) i N-metylomorfoliny (8,09 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:50) i otrzymano związek tytułowy (4,90 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-1,90 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,97-2,18 (2H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,68-3,80 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,55-4,75 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 252]
N-{(1R,2S,5S)-2-azydo-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 251 (9,13 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml), dodano roztworu kwasu solnego w etanolu (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 minutę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (200 ml). Do roztworu dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (7,75 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (4,47 g), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (11,2 g) i trietyloaminy (2,02 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano jeszcze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (2,38 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (5,60 g) i mieszaninę mieszano przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono następnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =47:3) i otrzymano związek tytułowy (7,38 g).
PL 214 669 B1
125 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,72-1,97 (4H, m), 2,10-2,27 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,77-3,05 (11H, m), 3,68 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,74 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,86-3,93 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=7,6 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 253]
N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 252 (9,0 g) w metanolu (300 ml) dodano 10% palladu na węglu (6,0 g) i mieszaninę energicznie mieszano w temperaturze pokojowej przez 11 godzin pod ciśnieniem wodoru 4 atm. Katalizator usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (7,67 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42-1,54 (1H, m), 1,66-1,89 (5H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,68-3,05 (6H, m), 2,92 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,10-3,18 (1H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 4,21-4,28 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=6,1 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 254]
2-(4-fluoroanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-fluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,98 (3H, s), 7,00-7,14 (2H, m), 7,55-7,68 (2H, m), 8,85 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 198 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 255]
2-(4-bromoanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-bromoaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,98 (3H, s), 7,49 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,55 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,85 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 258 M+.
126
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 256]
2-(4-chloro-2-metyloanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-2-metylaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,15-7,30 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,77 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 228 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 257]
2-[(4-chloro-3-metylanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-3-metyloaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,39 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,33 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J=12,5, 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,81 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 258]
2-(4-chloro-2-fluoroanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-2-fluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,15-7,24 (2H, m), 8,33 (1H, t, J=8,4 Hz), 9,05 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 259]
2-(2,4-difluoroanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2,4-difluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 6,87-7,00 (2H, m) 8,29-8,38 (1H, m), 8,99 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 215 M+.
PL 214 669 B1
127
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 260]
2-(3,4-difluoroanilino)-2-oksooctan:
Związek tytułowy otrzymano z 3,4-difluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,98 (3H, s), 7,10-7,28 (2H, m), 7,67-7,78 (1H, m), 8,83 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 215 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 261]
2-okso-2-(pirydyn-4-yloamino)octan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-aminopirydyny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,58 (2H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 8,60 (2H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 9,04 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 181 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 262]
2-[(5-bromopirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2-amino-5-bromopirydyny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,87 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,38 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 259 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 263]
2-[(6-chloropirydyn-3-ylo)amino]-2-oksooctan etylu:
5-Amino-2-chloropirydynę (386 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml), dodano 2-etoksy-2-oksooctanu potasu (469 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (863 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (203 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą
128
PL 214 669 B1 szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =2:1) i otrzymano pozostałość (200 mg) zawierającą związek tytułowy.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,44 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 8,55 (1H, d, 3=2,7 Hz), 9,03 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 264]
2-[(6-chloropirydazyn-3-ylo)amino]-2-oksooctan metylu:
3-amino-6-chloropirydazynę (516 mg) rozpuszczono w pirydynie (26 ml) i podczas oziębiania lodem dodano kolejno trietyloaminy (665 gl) i chlorooksooctanu etylu (441 gl), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i otrzymaną warstwę wodną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (748 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,03 (3H, s), 7,59 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,52 (1H, d, J=9,3 Hz), 9,88 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 215M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 265]
2-[(5-chlorotiazol-2-ilo)amino]-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2-amino-5-chlorotiazolu i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,02 (3H, s), 7,48 (1H, s), 11,03 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 266]
2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan litu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 243 (1,12 g) w tetradydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej dodano wody (5,0 ml) i wodorotlenku litu (128 mg) i mieszaninę mieszano przez 5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymany białych substancji stałych dodano heksanu (30 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Substancje stałe zebrano przez odsączenie, a następnie wysuszono i otrzymano związek tytułowy (1,02 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,90 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,34 (1H, d, J=2,6 Hz), 10,18 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 267]
PL 214 669 B1
129
4-chloroanilinę (2,0 g) rozpuszczono w acetonitrylu (20 ml), dodano bromooctanu etylu (2,1 g) i węglanu potasu (2,2 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkładkę Celite i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:chloroform =2:1) i otrzymano związek tytułowy (2,3 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,86 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,26-4,35 (1H, m), 6,53 (2H, dd, J=6,6, 2,2 Hz), 7,14 (2H, dd, J=6,6, 2,2 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 268]
2-(4-chloro-2-fluoroanilino)octan etylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-2-fluoroaniliny i bromooctanu etylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 267.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,91 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,42-4,51 (1H, m), 6,49 (1H, t, J=8,8 Hz), 6,98 (1H, dt, J=8,8, 2,5 Hz), 7,01 (1H, dd, J=11,3, 2,5 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 269]
2-[((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)amino]-2-oksooctan etylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 253 (1,5 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml), dodano 2-etoksy-2-oksooctanu potasu (962 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,18 g) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (227 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =47:3) i otrzymano związek tytułowy (1,13 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,55-2,15 (6H, m), 2,52 (3H, s), 2,77-2,89 (3H, m),
2,94 (5H, szer. s), 3,06 (3H, s), 3,71 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,73 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,06-4,13 (1H, m),
4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,60-4,63 (1H, m), 7,39 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+.
130
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 270]
2-[((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)amino]-2-oksooctan litu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 269 (1,13 g) rozpuszczono w tetradydrofuranie (20 ml), metanolu (10 ml) i wodzie (10 ml), dodano wodorotlenku litu (58 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (1,10 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41-1,73 (4H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,74-2,99 (11H, m), 3,67 (2H, s), 3,82-3,88 (1H, m), 4,28-4,30 (1H, m), 8,66-8,70 (2H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 271]
N-{(1R,2S,5S)-2-azydo-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-5,6-dihydro-4H-pirolo-[3,4-d]-tiazolo-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 293 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 251, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 252.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,73-1,87 (4H, m), 2,11-2,20 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,85-2,90 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,90-4,10 (5H, m), 4,57-4,62 (1H, m), 7,20-7,22 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 378 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 272]
N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-5,6-dihydro-4H-pirolo-[3,4-d]-tiazolo-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 271, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 253.
PL 214 669 B1
131 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67-1,97 (6H, m), 2,36-2,40 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,07-3,18 (1H, m), 3,92-3,95 (2H, m), 4,02-4,06 (2H, m), 4,23-4,26 (1H, m), 7,50-7,52 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 273]
5-chloro-4-fluoroindolo-2-karboksylan metylu:
Do wodorku sodu (zawartość: 60%, 4,7 g) w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodano etanolu (100 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-nitropropanu (11 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie dodano 1-(bromometylo)-3-chloro-2-fluorobenzenu (10 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Osad usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dietylowy i wodę, warstwę organiczną przemyto kolejno 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =3:7) i otrzymano surowy 3-chloro-2-fluorobenzaldehyd (5,5 g) w postaci bladożółtego oleju. Do wodorku sodu (zawartość: 60%, 1,6 g) w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodano metanolu (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -20°C i w ciągu 20 minut dodano surowego 3-chloro-2-fluorobenzaldehydu (5,5 g) i roztworu 2-azydooctanu metylu (5,0 g) w metanolu (10 ml). Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podniesiono 0°C, dodano wody (40 ml) i mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano mieszaninę rozpuszczalników chlorku metylenu i octanu etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:heksan =3:17) i otrzymano surowy 2-azydo-3-[(3-chloro-2-fluoro)fenylo]akrylan metylu (2,6 g). Produkt ten rozpuszczono w ksylenie (50 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 130°C do 140°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zagęszczono i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu), a następnie krystalizowano z układu eter dietylowy-heksan i otrzymano związek tytułowy (440 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,08 (3H, s), 7,20 (1H, s), 7,31-7,38 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 228 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 274]
Kwas 5-chloro-4-fluoroindolo-2-karboksylowy:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 273 (440 mg) rozpuszczono w tetradydrofuranie (10 ml), dodano wodnego roztworu wodorotlenku litu (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze wodnego roztworu (5 ml) wodorotlenku litu (240 mg) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zobojętniono 1N kwasem solnym i ekstrahowano 3 razy octanem etylu. Wytworzone warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (390 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6,79 (1H, s), 7,16-7,26 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 214 (M+H)+.
132
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 275] 1-benzylo-5-chloroindolo-2-karboksylan etylu:
5-chloroindolo-2-karboksylan etylu (1,4 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml) i dodano węglanu potasu (2,9 g) i chlorku benzylu (2,4 ml). Mieszaninę ogrzewano i mieszano przez 1,5 godziny w łaźni o kontrolowanej temperaturze do 100°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przelano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Wytworzoną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:19), krystalizowano z układu eter dietylowy-heksan i otrzymano związek tytułowy (1,6 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,33 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,83 (2H, s), 7,00-7,02 (2H, d), 7,20-7,38 (6H, m), 7,67 (1H, d, J=1,7 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 276]
1-benzylo-5-chloro-3-fluoroindolo-2-karboksylan etylu:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 275 (2,2 g) w chlorku metylenu (30 ml) dodano trifluorometanosulfonianu 1-fluoro-2,6-dichloropirydyniowego (4,4 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylowy i wodę i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Otrzymane warstwy organiczne połączono, przemyto kolejno 1N kwasem solnym, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:24) i otrzymano surowy związek tytułowy (2,8 g). Część tego produktu oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym i otrzymano związek tytułowy.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,29 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,77 (2H, s), 6,97-6,99 (2H, m), 7,18-7,28 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J=9,0, 2,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J=9,0, 2,1 Hz), 7,78 (1H, d, J=2,1 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 277]
5-chloro-3-fluoroindolo-2-karboksylan etylu:
Surowy związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 276 (1,4 g) rozpuszczono w anizolu (30 ml) i do roztworu podczas oziębiania lodem dodano chlorku glinu (2,9 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym dodano jeszcze chlorku glinu (2,9 g) i całość mieszano przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze chlorku glinu (8,0 g) i mieszaninę mieszano przez 5 godzin, po czym dodano wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, wytworzone warstwy organiczne połączono, przemyto kolejno nasyconym
PL 214 669 B1
133 wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu) i otrzymano związek tytułowy (470 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,45 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=0,73 Hz), 8,53 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 242 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 278]
Kwas 5-chloro-3-fluoroindoIo-2-karboksylowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 277 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 274.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,31 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,70 (1H, d, J=1,9 Hz), 11,78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 214 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 279] (1R,2S,5S)-{[(5-chloro-3-fluoroindol-2-iIo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 278 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 97.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,73-2,11 (6H, m), 2,65 (1H, szer. s), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,20 (1H, szer. s), 4,28 (1H, szer. s), 4,78 (1H, szer.), 7,23-7,30 (3H, m), 7,58 (1H, s), 9, 03 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 481 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 280]
3-bromo-5-chloroindolo-2-karboksyIan etylu:
Do roztworu 5-chloroindolo-2-karboksylan etylu (500 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano N-bromosukcynimidu (440 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Otrzymane warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość oczyszczono
134
PL 214 669 B1 metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:9), otrzymany biały proszek przemyto heksanem i uzyskano związek tytułowy (680 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42-1,48 (3H, m), 4,43-4,49 (2H, m), 7,30-7,32 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=0,74 Hz), 9,11 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 281]
Kwas 3-bromo-5-chloroindolo-2-karboksylowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 280 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 274.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,35 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,48-7,53 (2H, m), 12,33 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 275 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 282] (1R,2S,5S)-2-{[(3-bromo-5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 281 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 97.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 1,58-2,17 (6H, m), 2,70 (1H, szer. s), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,23-4,28 (2H, m), 4,83 (1H, br), 7,34-7,41 (3H, m), 7,52 (1H, s), 9,76 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 283]
3-chloro-5-fluoroindolo-2-karboksylan etylu:
5-fluoroindolo-2-karboksylan etylu (2,0 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) i do roztworu chłodzonego lodem wkroplono roztwór N-chlorosukcynimidu (1,4 g) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu =5:1) i otrzymano związek tytułowy (1,9 g).
PL 214 669 B1
135 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (3H, t, J=7,4 Hz), 4,46 (2H, q, J=7,4 Hz), 7,14 (1H, dt, J=8,0, 2,7 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 8,91 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 284]
Kwas 3-chloro-5-fluoroindolo-2-karboksylowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 283 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 274.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,20 (1H, dt, J=8,8, 2,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,8, 4,4 Hz), 12,12 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 285]
5-chloro-3-formyloindolo-2-karboksylan etylu:
Do N-metyloformanilidu (2,9 g) dodano tlenochlorku fosforu (2,0 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie dodano 1,2-dichloroetanu (50 ml) i 5-chloroindolo-2-karboksylan etylu (4,0 g) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano podczas oziębiania lodem do wodnego roztworu octanu sodu (28 ml). Całość mieszano przez 18 godzin, po czym nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie. Produkt ten przemyto kolejno wodą i eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (3,56 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,0, 1,4 Hz), 7,56 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,19 (1H, d, J=1,4 Hz), 10,53 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 286]
Kwas 5-chloro-3-formyloindolo-2-karboksylowy:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 285 (1,0 g) rozpuszczono w etanolu (10 ml), wkroplono 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 ml) i całość mieszano w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwasu solnego (11 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano, a nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (0,86 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,39 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,20 (1H, s), 10,58 (1H, s),
12,90 (1H, szer.).
136
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 287]
Kwas 5-chloro-2-etoksykarbonyloindolo-3-karboksylowy:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 286 (1,5 g) i kwas amidosulfonowy (1,7 g) rozpuszczono w tert-butanolu (30 ml) i wodzie (30 ml), dodano chlorynu sodu (1,6 g) i mieszaninę mieszano przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno 1N kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z eteru izopropylowego i heksanu, uzyskując związek tytułowy (0,7 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,0, 1,4 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,97 (1H, d, J=1,4 Hz), 12,75 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 288]
5-chloro-3-[(dimetyloamino)karbonylo]indolo-2-karboksylan etylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 287 (0,7 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano chlorowodorku dimetyloaminy (0,26 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (0,43 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,0 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, po czym przemyto kolejno 1N kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano mieszaniny rozpuszczalników, eteru izopropylowego i heksanu, i otrzymano związek tytułowy (0,6 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,78 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,0, 1,4 Hz), 7,45 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,0 Hz), 12,29 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 289]
Kwas 5-chloro-3-[(dimetyloamino)karbonylo]indolo-2-karboksylowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 288 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 286.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,91 (6H, s), 7,29 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, s), 12,16 (1H, s).
PL 214 669 B1
137
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 290]
5-(fenylosulfonylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol:
Benzenosulfonamid (638 mg) i 4,5-bis(bromometylo)tiazol (M. Al. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fillion, Eur. J. Org. Chem., 1998, 593-594) (1,10 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), i natychmiast dodano wodorku sodu (60% w oleju, 357 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. W celu oddzielenia cieczy dodano wody i chlorku metylenu. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:octan etylu =9:1) i otrzymano związek tytułowy (137 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,60-4,63 (2H, m), 4,70-4,73 (2H, m), 7,52-7,64 (3H, m), 7,88-7,92 (2H, m), 8,71 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 267 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 291]
Dibromowodorek 5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazolu:
Mieszaninę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 290 (800 mg), fenolu (800 μΐ) i 47% kwasu bromowodorowego (5,00 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, po czym w celu oddzielenia cieczy dodano octanu etylu. Otrzymaną warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octanu etylu, osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (521 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,42 (2H, szer. s), 4,56 (2H, szer. s), 9,14 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 127 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 292]
5-metyIo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 291 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 9.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,67 (3H, s), 3,95-3,99 (2H, m), 4,01-4,05 (2H, m), 8,69 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 141 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 293] 5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazolo-2-karboksylan litu:
138
PL 214 669 B1
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 292 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,52 (3H, s), 3,73 (2H, t, J=3,2 Hz), 3,87 (2H, t, J=3,2 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 294] (1R,2S,5S)-2-[(6-chloro-2-naftoilo)amino]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 i kwasu 6-chloronaftaleno-2-karboksylowego (Eur. J. Chem-Chim. Ther., 1984, Vol. 19, str. 205-214) w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 97.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-2,00 (15H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,00-4,20 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,75-4,95 (1H, m), 7,44 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,70-7,95 (5H, m), 8,31 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 295] (E)-3-(morfolin-4-ylo)-2-akrylan etylu:
Propionian etylu (2,0 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i podczas oziębiania lodem wkroplono morfolinę (1,7 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =20:1) i otrzymano związek tytułowy (3,72 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,21 (4H, t, J=5,1 Hz), 3,71 (4H, t, J=5,1 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,70 (1H, d, J=13,4 Hz), 7,36 (1H, d, J=13,4 Hz).
MS (FAB) m/z: 186 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 296]
Tetrafluoroboran 3-chlorobenzenodiazoniowy:
3-chloroanilinę (2,0 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, wody (30 ml) i stężonego kwasu solnego (3,5 ml), podczas oziębiania lodem dodano azotynu sodu (1,30 g) i mieszanine mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano stężonego kwasu solnego (5,3 ml) i tetrafluoroboranu sodu (6,90 g) i całość mieszano przez 30 minut oziębiając lodem, wytrącony osad zebrano przez odsączenie i przemyto wodą, metanolem i eterem dietylowym, uzyskując związek tytułowy (2,63 g). Związek ten stosowano w tej postaci w następnej reakcji.
PL 214 669 B1
139
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 297]
7-chlorocynolino-3-karboksylan etylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 295 (1,45 g) rozpuszczono w acetonitrylu (100 ml) i dodano związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 296 (1,73 g). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu chlorek metylenu:octan etylu =10:1, następnie, heksan: octan etylu =4:1 1:1) i otrzymano związek tytułowy (0,25 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,62 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,64 (1H, s), 8,68 (1H, d, J=2,0 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 298]
Kwas 7-chlorocynolino-3-karboksylowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 297 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 286.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,02 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,70 (1H, s), 8,90 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 209 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 299] (1R,2S,5S)-2-{[(7-chlorocynolin-3-ylo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 298 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 97.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (9H, s), 1,80-2,20 (5H, m), 2,72 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,49 (1H, d, J=3,7 Hz), 4,30-4,45 (2H, m), 4,87 (1H, szer.), 7,77 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,59 (2H, szer.), 8,72 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 476 (M+H)+.
140
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 300] (1R,2S,5S)-2-{[(5-chloro-1H-benzimidazol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 143 (235 mg) w tetradydrofuranie (5,0 ml) dodano 10% palladu na węglu (50 mg) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Do roztworu produktu otrzymanego po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej i zatężeniu przesączu i kwasu 5-chlorobenzimidazolo-2-karboksylowego (Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 62, str. 2668, 1989) (165 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (5,0 ml) w temperaturze pokojowej dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (100 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (171 mg) i mieszaninę mieszano przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, w celu oddzielenia cieczy dodano chlorku metylenu, nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wody i otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Wytworzone warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =10:1) i otrzymano związek tytułowy (250 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,01-2,00 (6H, m), 1,34 (9H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-2,95 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,89-4,06 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,62 (2H, szer. s), 8,47 (1H, d, J=8,5 Hz), 13,46 (1H, szer. s).
MS(ESI) m/z: 466 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 301]
3-(4-fluorofenylo)-2-{[(4-metyIofenylo)sulfonylo]amino}propionian metylu:
ΗΝ
Ts
COOMe
2-amino-3-(4-fluorofenylo)propionian metylu (2,01 g), chlorek p-toluenesulfonylu (2,25 g) i 4-dimetyloaminopirydynę (309 mg) rozpuszczono w chloroformie (30 ml), dodano pirydyny (3,0 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny. Dodano jeszcze chlorku p-toluenesulfonylu (2,20 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodu i w celu oddzielenia cieczy dodano 1N kwasu solnego (17 ml). Otrzymaną warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =9:1 2:1) i otrzymano związek tytułowy (2,89 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,41 (3H, s), 2,90-3,10 (2H, m), 3,51 (3H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 5,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,60-7,70 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
PL 214 669 B1
141
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 302]
7-fluoro-2-[(4-metyIofenylo)sulfonylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylan metylu:
τη
Ts
COOMe
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 301 (1,50 g) i paraformaldehyd (207 mg) rozpuszczono w chloroformie (40 ml) i układ przedmuchano argonem. Następnie dodano kompleksu trifluoroboran-eter dietylowy (1,20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7,5 godziny. W celu oddzielenia cieczy mieszaninę reakcyjną przelano do lodu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:1) i otrzymano związek tytułowy (1,45 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,42 (3H, s), 3,15 (2H, d, J=3,9 Hz), 3,46 (3H, s), 4,45 (1H, d, J=15,9 Hz), 4,69 (1H, d, J=15,9 Hz), 5,01 (1H, t, J=4,4 Hz), 6,70-6,80 (1H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,29 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 303]
7-fluoroizochinolino-3-karboksylan metylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 302 (1,45 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml). Do roztworu wprowadzono tlen i roztwór mieszano w temperaturze 100°C przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Wytworzoną warstwę organiczną przemyto kolejno 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =1:1) i otrzymano związek tytułowy (0,59 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,07 (3H, s), 7,55-7,65 (1H, m), 7,65-7,75 (1H, m), 8,00-8,05 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 304]
Chlorowodorek kwasu 7-fluoroizochinolino-3-karboksylowego:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 303 (1,45 g) rozpuszczono w stężonym kwasie solnym (18 ml) i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto wodą, a następnie wysuszono i otrzymano związek tytułowy (0,46 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,90-8,00 (1H, m), 8,15-8,25 (1H, m), 8,40-8,50 (1H, m), 8,82 (1H, s), 9,55 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 192 (M+H)+.
142
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 305] 7-chloro-2H-chromeno-3-karboksylan etylu:
4-chloro-2-hydroksybenzaldehyd (Acta. Chem. Scand., Vol. 53, str. 258, 1999) (510 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (40 ml), dodano wodorku sodu (60% w oleju, 157 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu 2-dietylofosfonoakrylanu etylu w tetrahydrofuranie (10 ml) (J. Org. Chem., Vol. 43, P. 1256, 1978) (769 mg) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i w celu oddzielenia cieczy dodano wody i eteru dietylowego. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =10:1) i otrzymano związek tytułowy (247 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,99 (2H, d, J=1,2 Hz), 6,85 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,1, 2,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,38 (1H, d, J=1,0 Hz).
MS (EI) m/z: 238 (M+).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 306]
Kwas 7-chloro-2H-chromeno-3-karboksylowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 305 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 274.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,92 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,95 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J=8,1, 2,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,44 (1H, s).
MS (EI) m/z: 210 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 307] (1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-chlorofenylo)-2-propenoilo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 i kwasu 4-chlorocynamonowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 97.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-1,55 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,60-2,30 (4H, m), 2,57-2,70 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,01 (1H, szer. s), 4,10-4,20 (1H, m), 4,78 (1H, szer. s), 6,30 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,02 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J=15,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
PL 214 669 B1
143
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 308]
6-chloro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-2-karboksylan metylu:
Do roztworu 4-chloroaniliny (12,76 g) w metanolu (150 ml) dodano acetylenodikarboksylanu dimetylu (13,5 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w eterze difenylowym (70 ml) i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 240°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, po czym dodano mieszaniny rozpuszczalników, heksanu i eteru dietylowego, wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano związek tytułowy (11,09 g).
1H-NMR (DMSO-Cl6) δ: 3,97 (3Η, s), 7,76 (1H, dd, J=9,0, 2,5 Hz), 7,90-8,05 (2H, m), 12,28 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 309]
Kwas 6-chloro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-2-karboksylowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 308 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 286.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6,90-7,05 (1H, m), 7,90-8,05 (2H, m), 10,10-10,30 (1H, m), 12,13 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 310] (1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 97 (5,00 g) w tetrahydrofuranie (40 ml) dodano wody (10 ml) i wodorotlenku litu (263 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono i do roztworu otrzymanej pozostałości i chlorowodorku dimetyloaminy (1,85 g) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (1,75 g), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (3,32 g) i diizopropyloetyloaminy (11,3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono i w celu oddzielenia cieczy dodano chlorku metylenu, nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wody. Wytworzoną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siar144
PL 214 669 B1 czanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:aceton =2:1 1:1) i otrzymano związek tytułowy (4,59 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-1,76 (2H, m), 1,73 (9H, s), 1,76-1,87 (1H, m), 1,93 (1H, szer. s), 2,14 (1H, szer. s), 2,28 (1H, szer. s), 2,65 (1H, szer. s), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 4,01 (1H, szer. s), 4,21 (1H, szer. s), 4,84 (1H, szer. s), 6,81 (1H, szer. s), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (1H, szer. s), 8,02 (1H, szer. s), 10,06 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 311] (1R,2S,5S)-2-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
1) (1S,3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[(5-fluoroindol-2-iIo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan etylu otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 96 i kwasu
5-fluoroindolo-2-karboksylowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (9H, s), 1,67-2,41 (7H, m), 3,97 (1H, szer. s), 4,15 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,08-4,22 (1H, m), 6,83 (1H, s), 7,00-7,05 (1H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 8,02 (1H, s), 9,51 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+.
2) Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w powyższym etapie w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 310.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 1,57-1,79 (2H, m), 1,79-2,00 (2H, m), 2,14 (1H, szer. s), 2,31 (1H, szer. s), 2,65 (1H, szer. s), 2,95 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,02 (1H, szer. s), 4,17-4,25 (1H, m), 4,80 (1H, szer. s), 6,82 (1H, szer. s), 7,02 (1H, dt, J=2,3, 9,0 Hz), 7,24 (1H, szer. s), 7,35 (1H, dd, J=9,0, 4,3 Hz), 7,91 (1H, szer. s), 9,49 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 447 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 312]
2-amino-6,6-dimetylo-6,7-dihydrotiazolo-[4,5-c]-pirydyno-5(4H)karboksylan etylu:
Cyjanek miedzi(I) (918 mg) zawieszono w tetrahydrofuranie (50 ml) w atmosferze argonu, zawiesinę oziębiono do temperatury -20°C, w ciągu 5 minut wkroplono n-butylolit (1,56N roztwór w heksanie, 6,41 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -20°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -50°C, w ciągu 20 minut wkroplono wodorek diizobutyloglinu (1,00M roztwór w heksanie) i mieszaninę mieszano w temperaturze -50°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 5 minut wkroplono roztwór 2,2-dimetylo-5-okso-5,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylanu etylu (Helv. Chim. Acta, Vol. 81, str. 303, 1998) (986 mg) w tetrahydrofuranie (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -50°C przez 2 godziny. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podniesiono do - 20°C, natychmiast dodano bromu (4,90 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -20°C przez 30 minut. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i octanu etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem siarczynu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano tiomocznika (760 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano i w celu
PL 214 669 B1
145 oddzielenia cieczy dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =4:1) i otrzymano związek tytułowy (412 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,54 (6H, s), 2,65-2,67 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,44-4,46 (2H, m), 4,78 (2H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 313]
2-bromo-6,6-dimetylo-6,7-dihydrotiazolo-[4,5-c]-pirydyno-5(4H)karboksylan etylu:
Bromek miedzi (II) (431 mg) zawieszono w acetonitrylu (8 ml) i w temperaturze pokojowej wkroplono azotyn tert-butylu (249 mg). Następnie podczas oziębiania lodem do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 312 (412 mg) w acetonitrylu (8 ml) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 50°C przez 15 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano eteru dietylowego i 10% kwasu solnego. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =6:1) i otrzymano związek tytułowy (151 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,55 (6H, s), 2,79-2,81 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,65-4,67 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 314]
6,6-dimetylo-6,7-dihydrotiazolo-[4,5-c]-pirydyno-5(4H)karboksylan etylu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 313 (432 mg) w eterze dietylowym (5 ml) w temperaturze -78°C dodano n-butylolitu (1,56 N roztwór w heksanie, 1,04 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i eteru dietylowego. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymano związek tytułowy (307 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,55 (6H, s), 2,90 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,75 (2H, m), 8,63 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 315]
6,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[4,5-c]-pirydyna:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 314 (307 mg) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, wody (5 ml), etanolu (5 ml) i dioksanu (5 ml), do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodorotlenku litu (598 mg) i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 dni. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i w celu oddzielenia cieczy dodano wody i chlorku metylenu. Wytworzoną warstwę wodną ekstrahowano 6 razy chlorkiem metylenu. Otrzymane warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymano związek tytułowy (207 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, s), 2,71-2,73 (2H, m), 4,09-4,11 (2H, m), 8,61 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 168 (M+).
146
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 316]
6,6-dimetyIo-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]pirydyno-5(4H)karboksylan tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 315 (207 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml), dodano diwęglanu di-tert-butyly (404 mg) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (151 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano jeszcze diwęglanu di-tert-butylu (404 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano znowu diwęglanu di-tert-butylu (1,00 g) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. W celu oddzielenia cieczy dodano chlorku metylenu i 10% kwasu solnego. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =4:1) i otrzymano związek tytułowy (95,4 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,52 (6H, s), 2,87 (2H, s), 4,69 (2H, s), 8, 62 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 317]
4-chloro-5-(1,3-dioksolan-2-ylo)tiazolo-2-karboksylan litu:
Acetal etylenowy 2,4-dichlorotiazolo-5-karbaldehydu (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, str. 973) (2,26 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml) i podczas oziębiania układem suchy lód-aceton dodano n-butylolitu (1,5N roztwór w heksanie, 6,8 ml) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Następnie w tej samej temperaturze wprowadzono ditlenek węgla. W ciągu 1,5 godziny temperatura mieszaniny stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę zatężono. W celu wytrącenia produkt do mieszaniny reakcyjnej dodano heksanu. Produkt zebrano przez odsączenie i zawieszono w octanie etylu. Wytrącony proszek ponownie zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (1,65 g).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 318] 4-chloro-5-(1,3-dioksolan-2-ylo)tiazolo-2-karboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym (242 mg) 317 i etanol (0,2 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml), dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (136 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (250 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia warstwy organicznej dodano eteru dietylowego i rozcieńczonego kwasu solnego. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszo no nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (170 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,00-4,10 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,48 (2H, q,
J=7,3 Hz), 6,15 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
PL 214 669 B1
147
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 319]
4-chloro-5-formylotiazolo-2-karboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 318 (132 mg) rozpuszczono w eterze dietylowym (5 ml), dodano 20% kwasu solnego (0,3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (110 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,52 (2H, q, J=7,1 Hz), 10,12 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 320]
4-azydo-5-formylotiazolo-2-karboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 319 (5,15 g) rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (30 ml), dodano azydku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody z lodem i całość ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto dwukrotnie wodą, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =24:1) i otrzymano związek tytułowy (1,78 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,50 (2H, q, J=7,1 Hz), 9,95 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 321]
6-metylo-6,7-dihydrotiazolo[4,5-d]pirymidyno-2-karboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 320 (1,56 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml), dodano kwasu octowego (2 ml), metyloaminy (2N roztwór w tetrahydrofuranie, 21 ml) i triacetoksyborowodorku sodu (2,98 g) i mieszaninę mieszano. Po 1 godzinie dodano jeszcze triacetoksyborowodorku sodu (2,98 g) i całość mieszano jeszcze przez 4,5 godzin. W celu zalkalizowania do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,5 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano brązowy olej (1,43 g). Olej ten rozpuszczono w (50 ml), dodano 10% palladu na węglu (2,0 g) i w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem atmosferycznym prowadzono uwodornienie. Po 2,5 godziny katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (30 ml), dodano ortomrówczanu trimetylu (0,7 ml) i kompleksu trifluorek boru-eter dietylowy (0,3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =97:3) i otrzymano związek tytułowy (100 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,95 (3H, s), 4,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,87 (2H, s),
7,06 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
148
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 322]
6-metylo-6,7-dihydrotiazolo[4,5-d]pirymidyno-2-karboksylan litu:
Związek (463 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml), dodano wodorotlenku litu (54,1 mg) i wody (4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano związek tytułowy (460 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,86 (3H, s), 4,71 (2H, s), 7,03 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 323] (1R,2S,5S)-2-azydo-5-{[etyIo(metylo)amino]karbonylo}cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano przez kondensowanie związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 250 z etylometyloaminą.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08, 1,18 (łącznie 3H, każdy t, J=7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,52-1,80 (4H, m), 2,04-2,08 (2H, m), 2,71-2,77 (1H, m), 2,89, 2,98 (łącznie 3H, każdy s), 3,32, 3,39 (łącznie 2H, każdy q, J=7,1 Hz), 3,74-3,76 (1H, m), 4,09-4,11 (1H, m), 4,60 (1H, szer. s).
MS (EI) m/z: 326 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 324] (1R,2S,5S)-2-{[(7-chloroizochinolin-3-ylo)karbonylo]amino}-5-{[etylo(metylo)amino]karbonylo}cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 323 (1,44 g) rozpuszczono w metanolu (20 ml), dodano 10% palladu na węglu (150 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru. Po 24 godzinach katalizator usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bezbarwny olej. Olej ten stosowano w tej postaci w następnej reakcji.
Otrzymany oleju rozpuszczono w chlorku metylenu (30 ml), dodano związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 57 (850 mg), chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (1,27 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (900 mg) i N-metylomorfoliny (1,34 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 17 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu w celu oddzielenia cieczy i otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:50) i otrzymano związek tytułowy (1,61 g).
PL 214 669 B1
149 1H-NMR (CDCis) δ: 1,10, 1,22 (łącznie 3H, każdy t, J=7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 1,84-2,17 (6H, m), 2,66 (1H, szer. s), 2,92, 3,03 (łącznie 3H, każdy s), 3,35-3,44 (2H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 5,30 (1H, szer. s), 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,92 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,00 (1H, s), 8,40 (1H, szer. s), 8,56 (1H, s), 9,03 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 325]
N-((1S,2R,4S)-2-amino-4-[(7-chloroizochinolin-3-ylo)karbonylo]-4-{[etylo(metylo)amino]karbonylo}cykloheksylo)-7-chloroizochinolino-3-karboksyamid:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 324 (1,60 g) rozpuszczono w roztworze kwasu solnego w etanolu (25 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano chlorku metylenu i 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu w celu oddzielenia cieczy. Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, a warstwy organiczne połączono i wysuszono nad węglanem potasu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano heksanu, wytrącony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (1,22 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10, 1,23 (łącznie 3H, każdy t, J=7,1 Hz), 1,26 (2H, szer. s), 1,69-2,11 (6H, m), 2,89 (1H, szer. s), 2,93, 3,05 (łącznie 3H, każdy s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,52 (1H, s), 4,18 (1H, szer. s), 7,70 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,50 (1H, szer. s), 8,59 (1H, s), 9,11 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 326] (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 88 (28,0 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (500 ml) i dodano chlorku tert-butylodifenylosililu (63,5 ml) i imidazoIu (19,9 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin, po czym w celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu i wody. Wytworzoną warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu, warstwy organiczne połączono, przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu : : metanol =1:0 47:3) i otrzymano związek tytułowy (52,5 g) zawierający 0,4 cząsteczki N,N-dimetyloformamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,38 (9H, s), 1,43-1,59 (3H, m), 1,63-1,67 (1H, m), 1,92-1,98 (1H, m), 2,25-2,32 (1H, m), 2,37-2,42 (1H, m), 3,66 (1H, szer. s), 3,80 (1H, szer. s), 4,16 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,32 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,34-7,46 (6H, m), 7,65-7,73 (4H, m).
150
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 327] (1R*,2R*,5S*)-2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-5-(hydroksymetylo)cykloheksanokarbaminian tert-butylu:
Wodorek litowo-glinowy (7,11 g) zawieszono w absolutnym eterze dietylowym (100 ml) w temperaturze 0°C podczas przedmuchiwania argonem, po czym w ciągu 30 minut wkroplono roztwór związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 326 (52,5 g) w eterze dietylowym (500 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym do mieszaniny reakcyjnej wkroplono metanolu (100 ml). Otrzymaną zawiesinę przesączono przez Celite i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:1) i otrzymano związek tytułowy (29,6 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,32-1,74 (16H, m), 1,87 (1H, t, J=10,4 Hz), 3,35-3,55 (2H, m), 3,71 (1H, szer. s), 3,79 (1H, szer. s), 4,36 (1H, szer. s), 7,34-7,44 (6H,m), 7,65-7,72 (4H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 328]
Metanosulfonian ((1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}cykloheksylo)metylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 327 (29,5 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (200 ml) i pirydynie (20 ml), dodano chlorku metanosulfonylu (9,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano octanu etylu i wody. Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu, warstwy organiczne połączono, przemyto dwa razy wodą, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =2:1) i otrzymano związek tytułowy (29,8 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 1,38 (9H, s), 1,43-1,61 (5H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,77 (1H, szer. s), 3,81 (1H, szer. s), 4,10 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,32 (1H, szer. s), 7,35-7,45 (6H, m), 7,64-7,68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 562 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 329] (1R*,2R*,5S*)-2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-5-(cyjanometylo)cykloheksanokarbaminian tert-butylu:
PL 214 669 B1
151
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 328 (29,8 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (400 ml), dodano cyjanku sodu (3,64 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 11 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Uzyskaną warstwę wodną ekstrahowano dwa razy octanem etylu, warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =5:1) i otrzymano związek tytułowy (20,6 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 1,38 (9H, s), 1,43-1,68 (5H, m), 1,79-1,85 (1H, m), 1,88-1,95 (1H, m), 2,32 (2H, d, J=7,1 Hz), 3,77 (1H, szer. s), 3,82 (1H, szer. s), 4,32 (1H, szer. d, J=6,8 Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 7,65-7,71 (4H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 330] (1R*,2R*,5S*)-2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-5-(2-oksoetylo)cykloheksanokarbaminian tert-butylu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 329 (2,00 g) rozpuszczono w absolutnym chlorku metylenu (20 ml), układ przedmuchano argonem, a następnie oziębiono do temperatury -78°C. Do roztworu wkroplono wodorku diizobutyloglinu (0,95 M roztwór w heksanie, 8,55 ml). Mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono metanol (10 ml). Otrzymaną zawiesinę odsączono przez Celite i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =1:0 49:1) i otrzymano związek tytułowy (1,45 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,38 (9H, s), 1,43-1,54 (5H, m), 1,82-1,88 (1H, m), 2,06 (1H, szer. s), 2,42-2,43 (2H, m), 3,72 (1H, szer. s), 3,77 (1H, szer. s), 4,38 (1H, szer. s), 7,34-7,44 (6H, m), 7,65-7,68 (4H, m), 9,77 (1H, t, J=1,7 Hz).
MS (FAB) m/z: 496 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 331]
Kwas 2-((1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}cykloheksylo)octowy:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 330 (8,40 g) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, wody (33 ml) i tert-butanolu (120 ml), dodano 2-metylo-2-butenu (8,08 ml), dihydratu diwodorofosforanu sodu (2,64 g) i chlorynu sodu (3,45 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. W celu rozcieńczenia do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu i wody. pH warstwy wodnej doprowadzono do wartości około 4 dodatkiem 1N kwasu solnego. Ciecz oddzielono i otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =2:1 1:1) i otrzymano związek tytułowy (7,62 g).
152
PL 214 669 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,22-1,63 (15H, m), 1,82 (1H, szer. s), 2,17 (1H, szer. s), 2,27-2,33 (1H, m), 3,69 (1H, szer. s), 3,84 (1H, szer. s), 7,00 (1H, szer. s), 7,33-7,42 (6H, m), 7,63-7,65 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 332] (1R*,2R*,5S*)-2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-5-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]cykloheksanokarbaminian tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 331 (7,62 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (150 ml), dodano chlorowodorku dimetyloaminy (6,07 g), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (8,56 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (1,01 g) i trietyloaminy (10,3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną ekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =1:1). Rozpuszczalnik oddestylowano, do pozostałości dodano heksanu, wytrącony biały osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (6,42 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (9H, s), 1,38 (9H, szer. s), 1,43-1,55 (5H, m), 1,79-1,86 (1H, m), 2,03 (1H, szer. s), 2,21-2,32 (2H, s), 2,94 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,74 (1H, szer. s), 3,80 (1H, szer. s), 4,49 (1H, szer. s), 7,33-7,44 (6H, m), 7,64-7,69 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 333] (1R*,2R*,5S*)-5-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-2-hydroksycykloheksanokarbaminian tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 332 (6,36 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml), dodano fluorku tetrabutyloamoniowego (1N roztwór w tetrahydrofuranie, 17,85 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 13 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =24:1) i otrzymano związek tytułowy (3,49 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,46-1,60 (4H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 2,28-2,35 (3H, s), 2,82 (1H, szer. s), 2,95 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,56 (2H, szer. s), 4,67 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+.
PL 214 669 B1
153
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 334]
Metanosulfonian ((1R*,2R*,4S*)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]cykloheksylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 333 (8,05 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml), roztwór oziębiono do temperatury -78°C w atmosferze argonu, po czym wkroplono chlorek metanosulfonylu (2,70 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury 0°C i mieszano przez 30 minut, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =1:1 —— 0:1) i otrzymano związek tytułowy (3,63 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,59-1,74 (4H, m), 1,85-2,30 (5H, m), 2,95 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,79-3,83 (1H, m), 4,72 (1H, szer. s), 4,91 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 335] (1R*,2S*,5S*)-2-azydo-5-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]cykloheksanokarbaminian tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 334 (3,62 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml), dodano azydku sodu (3,11 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do mieszaniny rozpuszczalników, wody i octanu etylu, w celu oddzielenia cieczy. Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano dwa razy octanem etylu, warstwy organiczne połączono, przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) i otrzymano związek tytułowy (1,30 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14-1,21 (1H, m), 1,33-1,40 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,61-1,71 (1H, m), 1,78-1,91 (3H, m), 2,22-2,27 (3H, m), 2,94 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,60-3,62 (1H, m), 3,97 (1H, szer. s), 4,76 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+.
154
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 336]
Chlorowodorek N-{(1R*,2S*,4R*)-2-amino-4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]cykloheksylo}-5-chloroindolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69, przez działanie na produkt otrzymany przez katalityczną redukcję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 335 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 324, a następnie przez skondensowanie tego produktu z kwasem 5-chloroindolo-2-karboksylowym.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16-1,19 (1H, m), 1,51-1,56 (1H, m), 1,70-1,73 (1H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 1,99-2,03 (1H, m), 2,19-2,30 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,63 (1H, szer. s), 4,08 (1H, szer. s), 7,19 (1H, dd, J=8,7, 1,7 Hz), 7,35 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,69 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,22 (3H, szer. s), 8,62 (1H, d, J=7,1 Hz), 11,91 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 337] (1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-(hydroksymetylo) cykloheksanokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 97 w sposób podobny do opisanego w etapie 2) przykładu przygotowawczego 129.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 338]
Metanosulfonian ((1S,3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)metylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 337 (500 mg) i trietyloaminę (329 ml) zawieszono w układzie tetrahydrofuran (8 ml) - chlorek metylenu (8 ml) i zawiesinę oziębiono do temperatury -78°C. Do zawiesiny wkroplono chlorek metanosulfonylu (138 ml), temperatura zawiesiny stopniowo wzrosła do -5°C, po czym zawiesinę mieszano w tej samej temperaturze przez 15 godzin.
PL 214 669 B1
155
Mieszaninę reakcyjną zatężono, do pozostałości dodano wody i całość ekstrahowano 3 razy chlorkiem metylenu. Otrzymane warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (654 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,57 (9H, s), 1,84-2,01 (4H, m), 2,28-2,31 (1H, m), 3,04 (3Η, s), 3,68 (1H, s), 3,74-3,75 (1H, m), 3,91-3,93 (1H, m), 4,02-4,12 (2H, m), 4,18-4,20 (1H, m), 4,85 (1H, szer. s), 6,81 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (1H, s), 8,02 (1H, szer. s), 9,27 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 339] (1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(metylosulfanylo)metylo]cykloheksanokarbaminian tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 338 (654 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml), dodano 15% wodnego roztworu tiometanolanu sodu (1,8 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano 3 razy octanem etylu. Otrzymane warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =24:1) i otrzymano związek tytułowy (492 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 1,87-3,04 (13H, m), 3,91-3,94 (1H, m), 4,12-4,15 (1H, m), 4,95 (1H, szer. s), 6,81 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 1,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 9,82 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 340] (1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-iIo)karbonylo]amino}-5-[(metylosulfonylo)metylo]cykloheksanokarbaminian tert-butylu
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 339 (300 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i podczas mieszania w temperaturze 0°C dodano kwasu m-chloronadbenzoesowego (70%, 400 mg). Całość mieszano w tej postaci przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano 3 razy octanem etylu. Wytworzone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =24:1), ciecz oddzielono dodając nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i octanu etylu i otrzymaną warstwę organiczną zatężono, uzyskując związek tytułowy (254 mg).
156
PL 214 669 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44-2,19 (13H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,89-3,25 (7H, m), 3,93-4,15 (2H, m), 4,98 (1H, szer. s), 6,82 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (1H, szer. s), 9,54 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 341] (5-chlorotien-3-ylo)metanol:
Kwas 5-chlorotiofeno-3-karboksylowy (Monatsh. Chem., Vol. 120, str. 53, 1989) (6,93 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (750 ml), dodano trietyloaminy (27,3 ml) i chloromrówczanu etylu (18,7 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Następnie w ciągu 10 minut wkroplono roztwór borowodorku sodu (19,3 g) w wodzie (41 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18,5 godziny. W celu zakwaszenia do mieszaniny reakcyjnej dodano kwasu octowego i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciecz oddzielono przez dodanie do pozostałości wody i chlorku metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan =1:4) i otrzymano związek tytułowy (5,17 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,63 (1H, t, J=5,8 Hz), 4,59 (2H, d, J=5,3 Hz), 6,91 (1H, d, J=1,7 Hz), 6,98-6,99 (1H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 342]
5-chlorotiofeno-3-karboaldehyd:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 341 (5,17 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (400 ml), dodano ditlenku manganu (51,3 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (2,84 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,88 (1H, d, J=1,7 Hz), 9,75 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 343]
2-azydo-3-(5-chlorotien-3-ylo)akrylan etylu:
Do 20% etanolowego roztworu (10,7 ml) etanolanu sodu dodano etanolu (15 ml), po czym mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C, w ciągu 30 minut wkroplono mieszaninę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 342 (1,01 g) i azydooctanu etylu (3,55 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano oziębionego wodnego roztworu chlorku amonu i całość ekstrahowano 3 razy eterem dietylowym. Warstwy organiczne połączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan 1:49) i otrzymano związek tytułowy (1,04 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,34 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,75 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,54 (1H, d, J=1,7 Hz).
PL 214 669 B1
157
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 344]
2-chloro-6H-tieno[2,3-b]pirolo-5-karboksylan etylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 343 (0,97 g) rozpuszczono w ksylenie (20 ml) i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszanine pozostawiono do oziebienia, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano heksanu, wytworzone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (0,608 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,35 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,90 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=1,9 Hz), 9,32 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 345]
Kwas 2-chloro-6H-tieno[2,3-b]pirolo-5-karboksylowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 344 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 274.
1H-NMR (CD3OD) δ: 3,35 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,96 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 200 (M-H)-.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 346]
1-chloro-4-(2,2-dibromowinylo)benzen:
4-chlorobenzaldehyd (2,81 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (300 ml), dodano tetrabromku węgla (13,3 g) i trifenylofosfiny (21,0 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Wytrąconą nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =20:1) i otrzymano związek tytułowy (5,54 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,33 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,5 Hz).
MS (EI) m/z: 296 (M+).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 347]
Kwas 3-(4-chlorofenylo)-2-propiolowy:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 346 (1,0 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml) i w temperaturze -78°C w atmosferze argonu wkroplono n-butylolit (1,59 N roztwór w heksanie, 4,46 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ponownie oziębiono do temperatury -78°C, mieszano przez 2 minuty w atmosferze ditlenku węgla, a następnie ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i octanu etylu. W celu zakwaszenia
158
PL 214 669 B1 do wytworzonej warstwy wodnej dodano 3N kwasu solnego i całość ekstrahowano octanem etylu, Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (453 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,55 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 13,90 (1H, szer. s).
MS (EI) m/z: 180 (M+).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 348] 6-chloro-4-okso-1,4-dihydrochinazolino-2-karboksylan etylu:
Do roztworu 2-amino-5-chlorobenzamidu (2,50 g) w pirydynie (15 ml) dodano chlorooksooctanu etylu (2,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym (50 ml). Do roztworu dodano bezwodnika octowego (5,0 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano etanolu. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano związek tytułowy (2,71 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 8,10 (1H, d, J=2,3 Hz), 12,85 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 253 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 349]
Kwas 6-chloro-4-okso-1,4-dihydrochinazolino-2-karboksylowy:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 348 (1,26 g) w mieszaninie rozpuszczalników, wody (5 ml) i tetrahydrofuranu (15 ml), dodano wodorotlenku litu (263 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną podczas oziębiania lodem zobojętniono dodatkiem 1N kwasu solnego (11 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i otrzymano związek tytułowy (0,96 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,50-8,20 (3H, m), 12,44 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 265 (M+H+CH3CN)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 350]
2-chloro-N-(4-chlorofenylo)acetamid:
p-chloroanilinę (3,82 g) rozpuszczono w octanie etylu (30 ml), w temperaturze pokojowej dodano chlorku chloroacetylu (2,39 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę ogrzano i mieszano w temperaturze 60°C przez 3,5 godziny. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (4,78 g). Przesącz zatężono do około 1/4 objętości i wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, uzyskując związek tytułowy (1,01 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,19 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,51 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,22 (1H, szer. s).
PL 214 669 B1
159
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 351]
S-[2-(4-chloroanilino)-2-oksoetylo]tiosiarczan sodu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 350 (5,79 g) rozpuszczono w etanolu (140 ml) i w tym samym czasie w temperaturze 70°C dodano wodnego roztworu (140 ml) pentahydratu tiosiarczanu sodu (7,0 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do około 1/10 objętości, wytracone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (8,20 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,73 (2H, s), 7,35 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,30 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 352]
Chlorowodorek 2-chloro-N-(5-chloropirydyn-2-ylo)acetamidu:
2-amino-5-chloropirydynę (3,85 g) rozpuszczono w octanie etylu (60 ml), w temperaturze pokojowej dodano chlorku chloroacetylu (2,39 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym dodano jeszcze chlorku chloroacetylu (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C jeszcze przez 1 godzinę. Wytrącony proszek zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (6,18 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,36 (2H, s), 7,94 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,40 (1H, d, J=2,7 Hz), 11,03 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 353]
S-{2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoetylo}tiosiarczan sodu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 352 (6,18 g) w temperaturze 80°C podczas mieszania dodano wodnego roztworu (130 ml) zawierającego pentahydrat tiosiarczanu sodu (6,35 g) i wodorowęglan sodu (2,15 g) w etanolu (130 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 110°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do substancji stałych i do pozostałości dodano etanolu (500 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano i ekstrahowano dwa razy. Ekstrakt zatężono do około 1/20 objętości i dodano eteru dietylowego. Nierozpuszczoną wytrąconą substancję zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (6,65 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,77 (2H, s), 7,89 (1H, dd, J=9,0, 2,7 Hz), 8,09 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,34 (1H, d, J=2,7 Hz), 10,57 (1H, s).
160
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 354]
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-chloroacetylo)amino]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetratiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 253 (100 mg) rozpuszczono w octanie etylu (10 ml), dodano chlorku chloroacetylu (21,6 pl) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie i rozpuszczono w układzie chlorek metylenu-metanol, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (112 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,50 (1H, m), 1,55-2,00 (5H, m), 2,78 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,00-3,25 (5H, m), 3,17 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,00-4,15 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,45-4,70 (2H, m), 7,85-8,00 (1H, szer.), 8,12 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,35 (1H, d, J=8,3 Hz).
MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 355]
S-{2-[((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetratiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)amino]-2-oksoetylo}tiosiarczan sodu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 354 (106 mg) rozpuszczono w etanolu (1,5 ml) i w temperaturze 90°C podczas mieszania od razu dodano wodnego roztworu (1,5 ml) zawierającego rozpuszczony pentahydrat tiosiarczanu sodu (55 mg) i wodorowęglan sodu (18,6 mg). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do substancji stałych i do pozostałości dodano etanolu (10 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano i ekstrahowano. Ekstrakt zatężono do około 1/2 objętości i dodano eteru izopropylowego (10 ml). Wytrąconą nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (72 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,50 (1H, m), 1,55-1,90 (5H, m), 2,40 (3H, s), 2,78 (3Η, s), 2,80-3,10 (5H, m), 2,96 (3H, s), 3,44 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,50 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,68 (2H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45-4,50 (1H, m), 8,01 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,3 Hz).
PL 214 669 B1
161
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 356]
2-[(5-chlorotien-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu:
Do zawiesiny kwasu 5-chlorotiofeno-2-karboksylowego (0,99 g) w toluenie (20 ml), dodano trietyloaminy (1,25 ml), azydku difenylofosforylu (1,55 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, po czym dodano tert-butanolu (2 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodano chlorku metylenu (200 ml). Otrzymaną mieszaninę przemyto kolejno wodą destylowaną, 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wodą destylowaną, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =4:1) i otrzymano 5-chloro-2-tienylokarbaminian tert-butylu (1,05 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,51 (9H, s), 6,21 (1H, d, J=3,1 Hz), 6,60 (1H, d, J=3,1 Hz), 6,91 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
Do 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie (40 ml) dodano produktu wytworzonego w powyższym etapie (1,87 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w tetrahydrofuranie (50 ml) i podczas oziębiania lodem dodano wodorowęglanu sodu (2,02 g) i chlorooksooctanu metylu (0,883 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenie cieczy do pozostałości dodano wody i chlorku metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =3:1), rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymano związek tytułowy (1,44 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,98 (3H, s), 6,61 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,75 (1H, d, J=4,2 Hz), 9,42 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 220 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 357]
2-[(5-fluoropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2-amino-5-fluoropirydyny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,48-7,53 (1H, m), 8,21 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,27-8,31 (1H, m), 9,41 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 198 (M+H)+.
162
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 358]
2-[4-chloro-2-(trifluorometylo)anilino]-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-2-trifluoroaniliny i chlorooksooctanu metylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,01 (3H, s), 7,58 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,65 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,30 (1H, szer. s).
MS (EI) m/z: 281 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 359]
Kwas 2-[4-chloro-2-(trifluorometylo)anilino]-2-oksooctowy:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 358 (297 mg) w mieszaninie rozpuszczalników, tetrahydrofuranu (7 ml) i wody (3 ml), dodano wodorotlenku litu (28 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwasu solnego (8 ml) i chlorku metylenu (20 ml). Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wysuszono, uzyskując związek tytułowy (291 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,61 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,36 (1H, szer. s).
MS (ESI, anion) m/z: 267 (M-H)-.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 360]
5-chloro-N,N-dimetylo-2-nitrobenzamid:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego z dimetyloaminą w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 143.
1H-NMR (CDCl3) δ 2,86 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,38 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,8 Hz).
PL 214 669 B1
163
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 361]
2-amino-5-chloro-N,N-dimetylobenzamid:
Do roztworu związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 360 (2,8 g) w mieszaninie rozpuszczalników, N,N-dimetyloformamidu (80 ml) i wody (40 ml), dodano heksahydratu chlorku żelaza(III) (9,93 g) i sproszkowanego cynku (8,01 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite 545 i w celu oddzielenia cieczy do przesączu dodano octanu etylu (200 ml). Otrzymaną warstwę wodną przemyto octanem etylu (2 x 100 ml), warstwy organiczne połączono, przemyto wodą destylowaną i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:heksan = 1:1 — 1:0 — metanol: chlorek metylenu = 1:100) i otrzymano związek tytułowy (2,41 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,13 (6H, s), 4,33 (2H, szer.), 6,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz).
MS (ESI) m/z: 240 (M+MeCN)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 362]
2-{4-chloro-2-[(dimetyloamino)karbonylo]anilino}-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 361 i chlorooksooctanu metylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,09 (6H, szer.), 3,96 (3H, s), 7,30 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8, 2,4 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 10,46 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 285 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 363]
4-Chloro-2-metoksyanilina:
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-2-nitroanizolu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 361.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,65-3,95 (2H, szer.), 3,87 (3H, s), 6,61 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,74-6,78 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 199 (M+MeCN+H)+.
164
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 364]
2-(4-chloro-2-metoksyanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 363 i chlorooksooctanu metylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,33-9,44 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 244 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 365]
2-(4-chloroanilino)-2-(hydroksyimino)octan etylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloroaniliny (3,03 g) i 2-chloro-2-hydroksyiminooctanu etylu w sposób podobny do opisanego w literaturze (Gilchrist, T. L.; Peek, M. E.; Rees, C. W.; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975, 913).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,60-1,80 (1H, szer.), 4,28 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,15-8,45 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 366] (1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chloroanilino)-2-(hydroksyimino)acetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 365 (350 mg) w etanolu (5,0 ml) dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 (597 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol = 30:1) i otrzymano związek tytułowy (180 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,46 (9H, s), 1,47-1,84 (6H, m), 1,88-1,95 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,90-3,97 (1H, m), 4,11-4,17 (1H, m), 6,84 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,8 Hz).
MS (ESI) m/z: 504 (M+Na)+.
PL 214 669 B1
165
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 367] (3R,4S)-4-{[2-(4-chloroanilino)-2-oksoacetylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo-karbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 374 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 220 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,55-1,75 (1H, szer.), 1,94-2,07 (1H, szer.), 2,70-3,00 (1H, m), 3,10-3,37 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,88-4,22 (4H, m), 4,55-4,69 (1H, szer.), 4,80-4,90 (0,5H, szer.), 5,36-5,48 (0,5H, szer.), 7,20-7,30 (1H, szer.), 7,32 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,20-8,40 (1H, szer.), 9,15-9,25 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 368] (3R,4S)-4-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoacetylo}amino)-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo-karbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 266 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 220 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,65-2,30 (2H, szer.), 2,68-3,02 (1H, m), 3,10-3,35 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,80-4,25 (4H, m), 4,45-4,70 (1H, m), 5,05-5,20 (0,5H, m), 5,80-5,93 (0,5H, m), 7,30-7,40 (1H, szer.), 7,71 (1H, szer. d, J=8,7 Hz), 7,95-8,05 (0,3H, szer.), 8,19 (1H, szer. d, J=8,8 Hz), 8,31 (1H, szer. s), 8,38-8,53 (0,7H, szer.), 9,74-9,84 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+.
166
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 369] (3R,4S)-4-({2-[(5-bromopirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoacetylo}amino)-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo-karbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 375 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 220 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,50-1,75 (1H, m), 1,95-2,13 (1H, szer.), 2,70-2,98 (1H, m), 3,05-3,36 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,80-4,24 (4H, m), 4,57-4,73 (1H, szer.), 4,85-4,95 (0,25H, szer.), 5,10-5,15 (0,25H, szer.), 5,45-5,58 (0,5H, szer.), 7,30-7,38 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,30-8,55 (1H, szer.), 8,40 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,68 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 370]
3-(4-chloroanilino)-3-oksopropionian etylu:
Do roztworu 4-chloroaniliny (2,0 g) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) w temperaturze pokojowej dodano etylomalonianu potasu (3,2 g), 1-hydroksybenzotriazolu (2,1 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (4,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (4,0 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,32 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 371]
Kwas 3-(4-chloroanilino)-3-oksopropionowy:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 370 (1,0 g) w etanolu (10 ml) w temperaturze pokojowej wkroplono 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwasu solnego (10 ml), mieszaninę mieszano, a następnie wytrąconą nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (0,5 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,34 (2H, s), 7,35 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,26 (1H, s), 12,66 (1H, szer. s).
PL 214 669 B1
167
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 372]
3-(3-chloroanilino)-3-oksopropionian etylu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie 3-chloroaniliny z etylomalonianem potasu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 370.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,22-7,26 (1H, m), 7,39 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 9,35 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 373]
Kwas 3-(3-chloroanilino)-3-oksopropionowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 372 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 371.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,35 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,33 (1H, t, J=8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,78 (1H, s), 10,31 (1H, s), 12,67 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 374]
Kwas 2-(4-chloroanilino)-2-oksooctowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 242 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 359.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,37 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,66 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 375]
Kwas 2-[(5-bromopirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 262 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 359.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,95-8,00 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 8,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,74 (1H, s).
168
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 376]
Kwas 4-chloro-3-fluorobenzoesowy:
Do mieszanego roztworu złożonego z 4-chloro-3-fluorobenzaldehydu (10 g), kwasu amidosiarkowego (18 g), alkoholu tert-butylowego (50 ml) i wody (50 ml) podczas oziębiania lodem w porcjach dodano chlorynu sodu (17 g) i mieszaninę mieszano przez 4 dni i temperatura układu stopniowo wzrastała do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą, 1N kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników, eteru diizopropylowego i heksanu, i otrzymano związek tytułowy (11,2 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,72 (1H, dt, J=8,3, 1,5 Hz), 7,77 (1H, dt, J=8,3, 1,6 Hz), 7,82 (1H, dt, J=9,7, 1,5 Hz), 13,45 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 377]
2-(4-chloro-3-fluoroanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano poddając przegrupowaniu Curtiusa związek otrzymany w przykładzie przygotowawczym 376, a następnie przez skondensowanie produktu z chlorooksooctanem metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 356.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,25-7,27 (1H, m), 7,39 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,72 (1H, dd, J=10,4, 2,4 Hz), 8,90 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 378]
Kwas 2-(4-chloro-3-fluoroanilino)-2-oksooctowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 377 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 359.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,52 (1H, t, J=8,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J=12,0, 2,2 Hz), 10,83 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 379]
3-(4-chlorofenylo)-3-oksopropionian etylu:
PL 214 669 B1
169
Do zawiesiny etylomalonianu potasu (8,2 g) w octanie etylu (100 ml) podczas oziębiania lodem dodano trietyloaminy (17 ml) i chlorku magnezu (5,5 g) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin, a temperatura układu stopniowo wzrosła do temperatury pokojowej. Osobno, zawiesinę złożoną z kwasu 4-chlorobenzoesowego (5,0 g), chlorku tionylu (12 ml), N,N-dimetyloformamidu (jedna kropla) i toluenu (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i podczas oziębiania lodem roztwór ten wkroplono do wytworzonej wcześniej mieszaniny reakcyjnej. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 18 godzin i temperatura układu stopniowo podniosła się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego, mieszaninę mieszano przez 30 minut i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość wyodrębniono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform) i otrzymano związek tytułowy (6,4 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,96 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 380]
3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksypropionian etylu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 379 (1,0 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) podczas oziębiania lodem w porcjach dodano borowodorku sodu (0,2 g) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a temperatura układu stopniowo podniosła się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform) i otrzymano związek tytułowy (0,56 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,70 (1H, d, J=7,8 Hz), 2,71 (1H, d, J=3,4 Hz), 3,37 (1H, d, J=3,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,09-5,13 (1H, m), 7,30-7,35 (5H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 381]
Kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksypropionowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 380 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 359.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,25-3,32 (1H, m), 4,89-4,95 (1H, m), 5,45-5,53 (1H, m), 7,35-7,36 (5H, m),
12,11-12,18 (1H, m).
MS (ESI, anion) m/z: 198 (M-H)-.
170
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 382] (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-chlorofenylo)-3-hydroksypropanoilo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cyklo-
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie z związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 381 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21-1,44 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,76-1,92 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,40-2,55 (2H, m), 2,55-2,68 (1H m), 2,94 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,82-3,96 (1H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 4,65-4,80 (2H, m), 5,03-5,13 (1H, m), 7,28-7,33 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 383] (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-chlorofenylo)-3-oksopropanoilo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 382 (0,5 g) w 1,4-dioksanie (20 ml) w temperaturze pokojowej dodano ditlenku manganu (0,47 g) i mieszaninę mieszano przez 4 dni. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez przesączenie przez wkładkę Celite, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (0,46 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,28-1,39 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,41-1,63 (3H, m), 2,25-2,42 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,90-2,97 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,89-3,97 (1H, m), 4,88-4,98 (1H, m), 6,65-6,70 (1H, m), 7,30-7,35 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J=2,9, 1,7 Hz).
MS (ESI, anion) m/z: 464 (M-H)-.
PL 214 669 B1
171
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 384] (1S, 3R, 4R)-4-azydo-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 248 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 249.
[a]D25 +62° (c=1, chloroform) 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,61 (1H, s), 1,61-1,71 (2H, m), 1,81-1,90 (1H, m), 1,97-2,03 (1H, m), 2,22-2,28 (1H, m), 2,56-2,60 (1H, m), 3,54 (1H, szer. s), 3,63-3,68 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,58 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 385] (1R,2R,5S)-2-azydo-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 384 sposobami podobnymi do opisanych w przykładach przygotowawczych 250 i 251.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,40-2,20 (6H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,60-3,78 (1H, m), 3,83-3,95 (1H, m), 4,65 (1H, d, J=7,2 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 386] (1R,2R,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoacetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano przez przeprowadzenie grupy azydkowej w związku otrzymanym w przykładzie przygotowawczym 385 w grupę aminową, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 90, a następnie przez skondensowanie produktu tej reakcji ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 266 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
172
PL 214 669 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13-2,25 (16H, m), 2,94 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,60-3,78 (1H, m), 4,13-4,31 (1H, m), 4,45-4,65 (1H, m), 7,80 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H, szer. s), 8,21 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,29 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,71 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 387]
N-{(1R,2R,5S)-2-azydo-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 385 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 252.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75-2,08 (6H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,75-2,97 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,65-3,80 (3H, m), 4,27-4,39 (1H, m), 7,17-7,28 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 388]
4-[(2-metoksy-2-oksoacetylo)amino]piperydyno-1-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano z (4-amino-N-tert-butoksykarbonylo)piperydyny i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46 (9H, s), 1,34-1,51 (2H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 2,82-2,96 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,88-4,14 (3H, m), 6,96-7,07 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 287 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 389]
4-{[2-({(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karboilo]cykloheksylo}amino)-2-oksoacetylo]amino}piperydyno-1-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 310 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 388, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 191.
PL 214 669 B1
173 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46 (9H, s), 1,35-2,28 (11H, m), 2,70-3,18 (9H, m), 3,80-4,57 (4H, m), 6,78 (1H, s), 7,15-8,12 (6H, m), 9,45 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 617 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 390] 2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)(metylo)amino]-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-N-metylo-2-pirydynoaminy i chlorooksooctanu metylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,43 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,08 (1H, szer. s), 7,68-7,78 (1H, m), 8,27 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 391]
2-[(5-chloropirymidyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2-amino-5-chloropirymidyny i chlorooksooctanu metylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,00 (3H, s), 8,63 (2H, s), 9,58 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 392]
N-((1R,2S,5S)-2-azydo-5-{[etylo(metylo)amino]karbonylo}cykloheksylo)-5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo-[3,4-d]-tiazolo-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 323 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 293, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 252.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08, 1,15 (3H, każdy t, J=7,1 Hz), 1,74-1,88 (4Η, m), 2,12-2,22 (2Η, m), 2,67 (3Η, s), 2,81-2,86 (1H, m), 2,89, 2,96 (3H, każdy s), 3,28-3,43 (2H, m), 3,91-4,10 (5H, m), 4,60-4,62 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=7,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
174
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 393]
2-(4-chloro-3-metoksyanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano przez redukcję 2-chloro-5-nitroanizolu do pochodnej aminowej, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 361, a następnie przez skondensowanie pochodnej aminowej z chlorooksooctanem metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,93 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,57 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,89 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 394]
Kwas 2-(4-chloro-3-metoksyanilino)-2-oksooctowy:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 393, w sposób podobny do opisanego w przykład zie przygotowawczym 359.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,81 (3H, s), 7,36 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,65 (1H, d,
J=2,2 Hz), 10,79 (1H, s).
MS (ESI, anion) m/z: 228 (M-H)-.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 395] 12
N1-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonyIo]cykloheksylo}-N2-(4-chloro-3-metoksyfenylo)etanodiamid:
Związek tytułowy wytworzono przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 394, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 97, przez działanie na produkt ten reakcji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69, a następnie przez zobojętnienie 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48-2,00 (8H, m), 2,84-2,93 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,33-3,35 (1H, m), 3,89-3,94 (4H, m), 7,06 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,32 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 9,43 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 397 (M+).
PL 214 669 B1
175
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 396]
2-(4-etynyloanilino)-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 4-etynyloaniliny i chlorooksooctanu metylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,09 (1H, s), 3,98 (3H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,89 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 397]
2-(4-etynyloanilino)-2-oksooctan sodu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 396 wodorotlenkiem sodu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 266.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,06 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,33 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 398]
2-[(5-chloropirazyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu:
Związek tytułowy otrzymano z 2-amino-5-chloropirazyny, zsyntetyzowanej sposobem opisanym w literaturze (Sato, Nobuhiro i in., J. Heterocycl. Chem., 1982, 19(3), 673-4) i chlorooksooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,02 (3H, s), 8,35 (1H, d, J=1,5 Hz), 9,37 (1H, d, J=1,5 Hz), 9,41 (1H, szer. s). MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 399]
Kwas 2-[(5-chloropirazyn-2-ylo)amino]-2-oksooctowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 398 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 359.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, szer. s), 11,30 (1H, s).
MS (EI) m/z: 201 M+.
176
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 400]
Kwas 2-(4-chloro-3-nitroanilino)-2-oksooctowy:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie 4-chloro-3-nitroaniliny z chlorooksooctanem metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242, a następnie przez hydrolizę tego produktu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 359.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,76 (1H, dd, J=8,8 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,4 Hz), 11,24 (1H, s). Nie obserwowano protonu odpowiadającego kwasowi karboksylowemu.
MS (EI) m/z: 244 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 401]
2-(4-chloro-2-nitroanilino)-2-oksooctan sodu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie 4-chloro-2-nitroaniliny z chlorooksooctanem metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242, hydrolizę produktu reakcji w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 266, rozpuszczenie uzyskanej pozostałości w metanolu, dodanie 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i zebranie wytrąconego osadu przez przesączenie.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,84 (1H, dd, J=9,0, 2,5 Hz), 8,20 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,67 (1H, d, J=9,0 Hz), 11,89 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 402]
6-chloro-4-metylo-3-pirydynoamina:
2-chloro-4-metylo-5-nitropirydynę (173 mg) rozpuszczono w etanolu (5 ml), dodano katalityczną ilość katalizatora opartego na niklu Raneya i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin w atmosferze wodoru. Katalizator usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 3:2) i otrzymano związek tytułowy (113 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,13 (3H, s), 3,85 (2H, szer. s), 6,96 (1H, s), 7,74 (1H, s).
MS (EI) m/z: 142 M+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 403]
N1-(2-aminofenylo)-N2-(4-chlorofenylo)etanoamid:
PL 214 669 B1
177
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie 1,2-benzenodiaminy ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 374, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 59.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,00 (2H, s), 6,59-6,63 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=8,1, 1,2 Hz), 6,96-7,01 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,04 (1H, s),10,91 (1H, s).
MS (FAB): 290 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 404]
N-((1R,2S,5S)-2-azydo-5-{[etylo(metylo)amino]karbonylo}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 323 kwasem solnym, a następnie przez odblokowanie i skondensowanie tego produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 252.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (1/2 z 3H, t, J=7,2 Hz), 1,14 (1/2 z 3H, t, J=7,2 Hz), 1,70-1,90 (4H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,78-3,00 (8H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,69 (1H, d, J=13,4 Hz), 3,73 (1H, d, J=13,4 Hz), 3,87-3,95 (1H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 7,26 (1H, d, J=7,6 Hz).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 405]
2-(4-chlorofenylo)-1-hydrazynokarboksylan fenylu:
Chlorowodorek (4-chlorofenylo)hydrazyny (3,00 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml), eterze dietylowym (50 ml) i nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono, uzyskując (4-chlorofenylo)hydrazynę w postaci brązowego oleju. Produkt ten rozpuszczono w benzenie (15 ml), roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie w ciągu co najmniej 30 minut wkroplono roztwór węglanu difenylu (5,22 g) w benzenie (8,0 ml). Całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 19 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia i zatężono. Następnie do pozostałości dodano benzenu (15 ml). Mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków i otrzymano zawiesinę. Do zawiesiny tej dodano heksanu (50 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (1,05 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5,86 (1H, szer. s), 6,83-6,92 (3H, m), 7,17 (1H, szer. s), 7,20-7,32 (4H, m), 7,37 (2H, t, J=7,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 263 (M+H)+.
178
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 406]
5-tert-butoksykarbonylo-5,6-dihydro-4H-pirolo-[3,4-d]-tiazolo-2-karboksylan litu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 33 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 10.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46 (9H, s), 4,30-4,70 (4H, m).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 407]
1-hydroksycyklopropanokarboksylan benzylu:
OBn
Do roztworu kwasu 1-hydroksycyklopropanokarboksylowego (409 mg) w tetrahydrofuranie (3,0 ml) dodano trietyloaminy (1,0 ml) i bromku benzylu (650 gl) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 23 godziny. W celu rozdzielenia mieszaniny na dwie warstwy do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu i 1N kwasu solnego. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu =4:1) i otrzymano związek tytułowy (607 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (2H, dd, J=7,9, 4,9 Hz), 1,32 (2H, dd, J=7,9, 4,9 Hz), 3,09 (0,5H, s), 3,11 (0,5H, s), 5,17 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 192 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 408]
1-metoksycyklopropanokarboksylan benzylu:
OBn
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 407 (600 mg) w tetrahydrofuranie (5,0 ml) dodano 60% wodorku sodu w oleju (345 mg) i jodku metylu (900 gl) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 28 godzin. W celu rozdzielenia na dwie warstwy do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu i nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 10:1) i otrzymano związek tytułowy (340 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (2H, dd, J=7,9, 4,8 Hz), 1,31 (2H, dd, J=7,9, 4,8 Hz), 3,42 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 207 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 409]
Kwas 1-metoksycyklopropanokarboksylowy:
OH
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 408 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 152.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (2H, dd, J=8,0, 4,9 Hz), 1,38 (2H, dd, J=8,0, 4,9 Hz), 3,45 (3H, s), 8,80-9,00 (1H, szer.).
PL 214 669 B1
179
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 410] (3R,4S)-4-({7-chloroizochinolin-3-ylo}karbonylo)amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 220 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, szer. s), 1,62-1,80 (1H, m), 2,04-2,22 (1H, m), 2,95-3,32 (1H, m), 3,38-3,53 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,84-3,95 (1H, m), 4,02-4,27 (3H, m), 4,30-4,65 (2H, m), 4,87-4,98 (0,5H, szer.), 5,32-5,43 (0,5H, szer.), 7,71 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,02 (1H, s),
8,55-8,66 (0,7H, szer.), 8,58 (1H, s), 8,73-8,85 (0,3H, szer.), 9,14 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 411] (3R,4S)-4-{[2-(4-chloro-3-fluoroanilino)-2-oksoacetylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 220 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 337, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,60-1,75 (1H, m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,68-2,80 (0,5H, m), 2,88-3,03 (0,5H, m), 3,06-3,24 (0,5H, m), 3,27-3,36 (0,5H, m), 3,45 (3H, s), 3,90-4,22 (5H, m),
4,56-4,71 (1H, m), 4, 80-4,92 (0,3H, szer.), 5,44-5,54 (0,7Η, szer.), 7,24 (1H, d, J=12,9 Hz), 7,35 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,3, 2,3 Hz), 8,20-8,42 (1H, szer.), 9,18-9,28 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 412] (3R,4S)-4-({2-[(5-chloro-2-tienylo)amino]-2-oksoacetylo}amino)-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 220 i soli litowej kwasu karboksylowego, otrzymanej przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 356, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
180
PL 214 669 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,55-1,75 (1H, szer.), 1,90-2,10 (1H, szer.), 2,68-2,80 (0,7H, m), 2,90-3,03 (0,3H, szer.), 3,07-3,22 (0,3H, szer.), 3,25-3,35 (0,7H, szer.), 3,45 (3H, s), 3,83-4,22 (5H, m), 4,55-4,70 (1H, szer.), 4,80-4,90 (0,2H, szer.), 5,07-5,14 (0,2H, szer.), 5,44-5,55 (0,6H, szer.), 6,58-6,64 (1H, szer.), 6,73 (1H, d, J=3,9 Hz), 8,05-8,27 (1H, szer.), 9,65-9,88 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 413]
5-metylo-5H-pirolo-[3,4-d]-tiazolo-2-karboksylan etylu:
1) Do roztworu 3-bromo-2-butanonu (26,36 g) w etanolu (250 ml), dodano 2-tioksooctanu etylu (26,75 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, a następnie zatężono i w celu rozdzielenia na dwie warstwy dodano octanu etylu i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśni e niem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu =6:1) i otrzymano 4,5-dimetylotiazolo-2-karboksylan etylu (19,53 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,44 (3H, s), 4,45 (2H, q, J=7,1 Hz).
2) Do roztworu produktu wytworzonego w powyższym etapie (19,53 g) w 1,2-dichloroetanie (500 ml) dodano N-bromosukcynimidu (62,42 g) i 2,2'-azobis-izobutyronitrylu (227 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 42 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i w celu rozdzielenia na dwie warstwy do mieszaniny dodano wody i chlorku metylenu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy produkt (40,54 g) w postaci ciemnobrązowego oleju. Do surowego produktu (8,41 g) dodano trietyloaminy (8,0 ml) i 2M roztworu metyloaminy w tetrahydrofuranie (11,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym w celu rozdzielenia na dwie warstwy do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 3:1) i otrzymano związek tytułowy (270 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,91 (3H, s), 4,48 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,73 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,30 (1H, d, J=1,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 211 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 414]
6-chloro-4-okso-4H-chromeno-2-karboksylan etylu:
Do etanolu (10 ml) podczas przedmuchiwania argonem dodano około 60% wodorku sodu w oleju (1,68 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano szczawianu dietylu (3,36 ml) i wkroplono roztwór 5'-chloro-2'-hydroksyacetofenonu (2,82 g) w etanolu (20 ml). Dodano jeszcze etanolu (40 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny i mieszano w temperaturze 50°C przez 14 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano stężonego kwasu siarkowego (1,5 ml) i etanolu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu rozpuszczalnik zatężono do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Do zatężonej mieszaniny reakcyjnej dodano toluenu i 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (15 ml). Całość ekstrahowano octanem etylu, otrzymaną warstwę organiczną
PL 214 669 B1
181 przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 7:1), i otrzymane substancje stałe przemyto heksanem, uzyskując związek tytułowy (1,20 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,47 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,12 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J=9, 0, 2,7 Hz), 8,16 (1H, d, J=2,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 293 (M+MeCN+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 415]
Kwas 6-chloro-4-okso-4H-chromeno-2-karboksylowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 414 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 359.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,12 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,7 Hz).
MS (FAB) m/z: 225 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 416] (1S,3R,4S)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 249 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 90.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,80 (4H, m), 1,25 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,85-2,00 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,30-2,45 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,84 (1H, szer. s), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,75 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 417] (1R,2S,5S)-2-{[(6-chloro-4-okso-4H-chromen-2-ylo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 415 (213 mg) w chlorku tionylu (2,0 ml) dodano N,N-dimetyloformamidu (0,02 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (4,0 ml). Do roztworu dodano trietyloaminy (500 gl) i związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 144 (294 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. W celu rozdzielenia mieszaniny reakcyjnej na dwie warstwy dodano octanu etylu i 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego. Warstwę organiczną przemyto nasy182
PL 214 669 B1 conym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =30:1) i otrzymano związek tytułowy (230 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,33-1,77 (3H, m), 1,50 (9H, s), 1,81-2,34 (3H, m), 2,63-2,80 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,90-4,04 (1H, szer.), 4,18-4,31 (1H, szer.), 4,93-5,12 (1H, szer.), 7,13 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,77-8,92 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 418] (3R,4S)-4-{[(7-chlorocynolin-3-ylo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 220 i soli litowej kwasu karboksylowego otrzymanego przez hydrolizę estru opisanego w przykładzie przygotowawczym 297, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 214.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,38 (9H, s), 1,65-1,90 (1H, m), 1,90-2,15 (1H, m), 2,80-3,00 (0,6H, m), 3,00-3,15 (0,4H, m), 3,20-3,50 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,80-4,70 (6H, m), 4,87 (0,4H, szer. s), 5,30 (0,6H, szer. s), 7,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,61 (1H, s), 8,62-8,90 (1H, szer.), 8,73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 419] (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoacetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 266, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 68.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-1,65 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,65-1,89 (2H, m), 1,90-2,10 (3H, m),
2,56-2,74 (1H, szer.), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94-4,01 (1H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,70-4,90 (0,7H, szer.), 5,80-6,20 (0,3H, szer.), 7,68 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 7,83 (1H, szer. s), 8,14 (1H, szer. d, J=7,8 Hz), 8,30 (1H, s), 9,72 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
PL 214 669 B1
183
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 420]
Chlorowodorek N1-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 419 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38-1,51 (1H, m), 1,65-1,85 (3H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,23-3,33 (1H, m), 3,74 (1H, szer. s), 3,84-3,92 (1H, m), 8,02 (1H, dd, J=9,0, 2,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,34 (3H, szer. s), 8,46 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,96 (1H, d, J=6,6 Hz), 10,34 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 421]
2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoacetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}amino)karbonylo]-6,7-dihydrotieno-[3,2-c]-pirydyno-5(4H)karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy wytworzono przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 420 z kwasem 5-(tert-butoksykarbonylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]-pirydyno-2-karboksylowym (WO 94/21599).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 1,73-1,95 (3H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 2,82 (3H, szer. s), 2,94 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,60-3,80 (2H, m), 3,96-4,08 (1H, m), 4,44 (2H, szer. s), 4,66 (1H, szer. s), 6,74 (1H, szer. s), 7,20-7,32 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J=9,0 Hz),
8,13-8,25 (1H, m), 8,28 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,75 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 633 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 422]
2-chloro-N-(4-fluorofenylo)acetamid:
Związek tytułowy otrzymano z p-fluoroaniliny w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 350.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,19 (2H, s), 7,05 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,51 (2H, dd, J=9,1, 4,7 Hz), 8,19 (1H, szer. s).
184
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 423]
S-[2-(4-fluoroanilino)-2-oksoetylo]tiosiarczan sodu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 422 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 351.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,72 (2H, s), 7,14 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,56 (2H, dd, J=9,0, 5,1 Hz), 10,21 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 424] (1R,2S,5S)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[2-(4-fluoroanilino)-2-oksoetanotioilo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 144 (1,1 g) i związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 423 (1,2 g) rozpuszczono w N-metylomorfolinie (20 ml), w ciągu 15 minut temperaturę łaźni podniesiono od temperatury pokojowej do temperatury 140°C i mieszaninę ogrzewano i mieszano w tej samej temperaturze przez 15 minut. Po oziębieniu do mieszaniny reakcyjnej dodano wody z lodem i nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie. Produkt ten oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 200:1 197:3) i otrzymano związek tytułowy (1,43 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,70-2,10 (5H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,30-4,50 (2H, m), 4,65-4,85 (1H, m), 7,06 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 9,75-9,95 (1H, m), 10,13 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 425]
Chlorowodorek 2-chloro-N-(5-fluoropirydyn-2-ylo)acetamidu:
Związek tytułowy otrzymano z 2-amino-5-fluoropirydyny w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 352.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,35 (2H, s), 7,74-7,82 (1H, m), 8,10 (1H, dd, J=9,0, 4,2 Hz), 8,36 (1H, d, J=2,9 Hz).
MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 426] S-{2-[(5-fluoropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoetylo}tiosiarczan sodu:
-F
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 425 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 353.
PL 214 669 B1
185 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,75 (2H, s), 7,67-7,77 (1H, m), 8,07 (1H, dd, J=9,2, 4,2 Hz), 8,28 (1H, d, J=2,9 Hz), 10,48 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 427] (1R,2S,5S)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-({2-[(5-fluoropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoetanotioilo}amino)cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Roztwór związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 (1,20 g) w pirydynie (70 ml) ogrzewano do temperatury 120°C i dodano związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym (2,42 g). Całość mieszano przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oddzielenia cieczy do otrzymanej pozostałości dodano chlorku metylenu (100 ml), nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml) i wody (50 ml). Następnie warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (hesan:tetrahydrofuran = 1:1). Uzyskane substancje stałe zawieszono na 1 godzinę w eterze izopropylowym (40 ml), zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (920 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,70-2,10 (5H, m), 2,27 (1H, szer. s), 2,70 (1H, szer. s), 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,34-4,44 (2H, m), 4,77 (1H, szer. s), 7,44-7,51 (1H, m), 8,18-8,27 (2H, m), 9,90 (1H, szer. s), 10,57 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 428] (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoetanotioilo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 353 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 427.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,65-2,35 (6H, m), 2,70 (1H, szer. s), 2,95 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,30-4,60 (2H, m), 4,87 (1/2H, szer. s), 6,92 (1/2H, szer. s), 7,69 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 7,95-8,20 (1H, szer.), 8,29 (1H, s), 9,67 (1/2H, szer. s), 9,93 (1/2H, szer. s), 10,54 (1H, szer. s).
186
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 429]
2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-iloformamid:
Do roztworu 2-chloro-5-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]-tiazolu (Helv. Cim. Acta., 1994, Vol. 77, str. 1256) (4,53 g) w metanolu (200 ml) dodano octanu amonu (18,58 g) i cyjanoborowodorku sodu (10,68 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 19 godzinach w celu rozłożenia nadmiaru reagentów dodano kwasu solnego, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zaIkalizowano dodatkiem 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i w celu oddzielenia cieczy dodano chlorku metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 20:1), rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymano bladożółty olej (2,42 g). Olej ten rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml), dodano kwasu mrówkowego (530 gl), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (3,68 g), 1-hydroksybenzotriazolu (2,60 g) i N-metylomorfoliny (3,88 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 20 godzinach aby oddzielić ciecz do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość o czys zczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol = 20:1) i otrzymano związek tytułowy (2,21 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,93-2,11 (2Η, m), 2,63-2,69 (1H, m), 2,83-2,89 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J=16,2, 4,4 Hz), 4,46-4,48 (1H, m), 5,76 (1H, szer. s), 8,17 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 430]
N-(2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-ilo)-N-metylokarbaminian tert-butylu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 429 (2,11 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano 1M roztworu kompleksu boran-tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie (14,6 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 15 godzinach dodano jeszcze 1M roztworu kompleksu boran-tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie (6,0 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 4 godzinach dodano etanolu (10 ml) i 1N kwasu solnego (15 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 3 godzinach mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i chlorku metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml), dodano trietyloaminy (1,28 g) i di-węglanu di-tert-butylu (2,21 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach w celu oddzielenia cieczy dodano chlorku metylenu i 1N kwasu solnego. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 2:1) i otrzymano związek tytułowy (2,26 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,96-1,98 (2H, m), 2,80-2,96 (7H, m), 4,40-4,50 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+.
PL 214 669 B1
187
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 431]
N-(2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoacetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}amino)karbonylo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-ilo)-N-metylokarbaminian tert-butylu:
Roztwór związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 430 (1,0 g) w mieszaninie eteru dietylowego (10 ml) i tetrahydrofuranu (5 ml) oziębiono do temperatury -78°C, po czym dodano 1,6N roztworu tert-butylolitu w pentanie (3,1 ml) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Następnie przez 20 minut wprowadzano ditlenek węgla. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 6-[(tert-butoksykarbonylo)(metylo)amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolo-2-karboksylan litu.
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 420 (490,52 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) dodano sól litową kwasu karboksylowego otrzymaną w poprzedniej reakcji (350,2 mg), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (287,6 mg), 1-hydroksybenzotriazol (202,7 mg) i N-metylomorfolinę (0,319 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano wody i chlorku metylenu. Wytworzoną warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 40:1 — 20:1) i otrzymano związek tytułowy (323,9 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48, 1,49 (łącznie 9H, każdy s), 1,60-1,92 (4H, m), 1,95-2,20 (6H, m), 2,78-3,10 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06, 3,07 (łącznie 3H, każdy s), 4,05-4,15 (1H, m),
4,20-4,60 (1H, m), 4,63-4,73 (1H, m), 7,39 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,68 (1H, dt, J=8,8, 2,6 Hz), 7,95-8,10 (1H, m), 8,13-8,22 (1H, m), 8,30-8,35 (1H, m), 9,72 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 662 (M+H)+.
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 432]
Chlorowodorek N-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-chloroindolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 310, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43-1,56 (0,5H, m), 1,72-1,97 (4,5H, m), 2,82 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,11-3,26 (1H, m), 3,75-3,84 (1H, m), 4,07-4,14 (1H, m), 4,22-4,41 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, s), 8,07 (3H, szer.), 8,47 (1H, m), 11,85 (1H, szer.).
188
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 433]
2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan litu:
Do zawiesiny 2-amino-5-chloropirydyny (100 g) i wodorowęglanu sodu (78,4 g) w tetradydrofuranie (2000 ml) w temp. 0°C wkroplono chlorooksooctan metylu (78,7 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę eteru dietylowego (2000 ml), chlorku amonu (62,4 g) i wody i oddzielono część ciekłą. Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan metylu (162 g).
Do roztworu tego estru (160 g) w tetrahydrofuranie (1800 ml) dodano wody (450 ml) i wodorotlenku litu (18,2 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanej pozostałości dodano heksanu (3000 ml) i całość mieszano przez 3 godziny. Substancje stałe zebrano przez odsączenie i wysuszono. Do substancji stałych (190 g) dodano acetonitrylu (1000 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Wytworzone substancje stałe zebrano przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym (500 ml), a następnie wysuszono i otrzymano związek tytułowy (158 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,92 (1H, dd, J=9,1, 2,7 Hz), 8,13 (1H, dd, J=9,1, 0,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J=2,7, 0,5 Hz), 10,19 (1H, s).
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 434] (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoacetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 433 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25-1,55 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-2,15 (5H, m), 2,56-2,74 (1H, szer.), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,90-4,01 (1H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,70-4,85 (0, 7H, szer.), 5,70-6,00 (0,3H, szer.), 7,70 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,75-8,00 (1H, szer.), 8,16 (1H, szer.d, J=8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
PL 214 669 B1
189
[P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 435] 12
Chlorowodorek N1-1-(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-N2-(5-chloropirydyn-2-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 434 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38-1,51 (1H, m), 1,65-1,85 (3H, m), 1,92-2,09 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,20-3,32 (1H, m), 3,55-4,40 (2H, szer.), 8,02 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,15-8,40 (3H, szer.), 8,45 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,96 (1H, d, J=6,6 Hz), 10,33 (1H, s).
[P r z y k ł a d 1] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cyklopropylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 59 (108 mg) i związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (124 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) w temperaturze pokojowej dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (71 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (100 mg) i mieszaninę mieszano przez 8 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem stosując pompę próżniową, po czym do pozostałości dodano wody (50 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (50 ml) i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu. Uzyskane warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 10:1). Do uzyskanej amorficznej substancji dodano 1N kwasu solnego, chlorku metylenu i metanolu, po czym mieszaninę zatężono i otrzymano związek tytułowy (72 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15-1,35 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,95-3,25 (4H, m), 3,35-3,75 (2H, m), 4,32-4,45 (1H, m), 4,68 (1H, szer., J=15,4 Hz), 7,08 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,6, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,70 (1H, s), 8,50 (1H, szer., J=11,0 Hz), 8,56 (1H, szer. s), 11,56 (1H, szer., J=19,3 Hz), 11,86 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 430 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 2] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-iIo)karbonylo]amino}cyklobutyIo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
190
PL 214 669 B1
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 60 (117 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (136 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (255 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (90 mg) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem stosując pompę próżniową, do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i część ciekłą oddzielono. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu = 7:93). Do uzyskanego związku w celu zakwaszenia dodano octanu etylu i 1N roztworu kwasu solnego w etanolu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Ponownie dodano octanu etylu, wytworzony osad zebrano przez odsączenie, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (56 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,35 (4H, m), 2,88 (3H, m), 3,10 (2H, szer. s), 3,20-3,75 (3H, m),
4,20-4,85 (3H, m), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,85 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,85-11,20 (1H, szer.), 11,81 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 3] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cyklopentylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 62 (120 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (80 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (98 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (23 mg) i trietyloaminy (141 gl) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i część ciekłą oddzielono. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 93:7). Do otrzymanej bladożółtej substancji stałej dodano chlorku metylenu (5 ml) i 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (282 gl), a następnie dodano octanu etylu. Wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (109 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,64-1,74 (4H, m), 1,98-2,02 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3,14 (2H, szer. s), 3,47-3,65 (2H, m), 4,29-4,63 (4H, m), 7,10 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,55 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,49 (1H, szer. s), 11,76 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 4] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)sulfonyIo]amino}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
PL 214 669 B1
191
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 67 (400 mg) zawieszono w chlorku metylenu (10 ml), dodano trietyloaminy (0,514 ml) i chlorku 5-chloro-1-fenylosulfonyloindolo-2-sulfonylu (japoński wyłożeniowy opis patentowy Nr 2000-119253) (319 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 100:3) i otrzymano bladożółtą pienistą substancję. Substancję tę rozpuszczono w tetrahydrofuranie (3 ml), dodano metanolu (2 ml) i 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1,5 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano chlorku metylenu i 1N kwasu solnego i oddzielono część ciekłą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 100:3). Do otrzymanego produktu dodano 1N kwasu solnego (1 ml), mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (108 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) 5:1,20-1,78 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,13 (2H, szer. s), 3,22-3,40 (1H, m), 3,44-3,70 (3H, m), 3,83-3,95 (1H, m), 4,20-4,70 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,18-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, s),
7,69 (1H, szer. s), 8,09 (1H, szer. s), 11,92 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 508 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 5] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 65 (300 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) dodano kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (109 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (9 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (321 mg) i trietyloaminy (0,232 ml) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem stosując pompę próżniową i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i wody. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 25:1) i otrzymano bezbarwną pienistą substancję. Substancję tę zawieszono w 1N kwasie solnym (1 ml) i zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (203 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25-1,40 (2H, m), 1,46-1,81 (4H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3,00-3,76 (5H, m), 3,86-3,97 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,25-4,72 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J=8,5, 1,2 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,64 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,54 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,70 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
192
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 6] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 67 i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,70 (6H, m), 1,80-2,06 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3,00-3,27 (2H, m),
3.35- 3,51 (1H, m), 3,57-3,82 (1H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 4,32-4,48 (1H, m), 4,60-4,74 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,14 (1H, szer. s),
8.36- 8,48 (1H, m), 11,51 (1H, szer. s), 11,86 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 7] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R*,2S*)-2-[(6-chloro-2-naftoilo)amino]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy (186 mg) otrzymano przez rozpuszczenie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 67 (275 mg), kwasu 6-chloronaftaleno-2-karboksylowego (Eur. J. Chem. Chim. Ther., 1984, Vol. 19, str. 205-214) (148 mg), trietyloaminy (0,298 ml) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (11 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml), a następnie przez reakcję z chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (412 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,56 (2H, m), 1,57-1,77 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,13 (2H, szer. s), 3,28-3,74 (2H, m), 4,26 (2H, szer. s), 4,30-4,74 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,03-8,11 (2H, m), 8,25-8,58 (3H, m), 11,52 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 483 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 8] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(6-chloro-1-benzotiofen-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy (239 mg) otrzymano przez rozpuszczenie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 65 (255 mg), kwasu 6-chlorobenzo[b]tiofeno-2-karboksylowego (japoński wyłożeniowy opis patentowy Nr 2000-119253) (141 mg), trietyloaminy (0,276 ml) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (10 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml), a następnie przez reakcję z chloPL 214 669 B1
193 rowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (382 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20-1,98 (8H, m), 2,88 (3H, s), 3,00-3,72 (4H, m), 3,84-4,09 (2H, m),
4,20-4,75 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J=8,6, 1,7 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,54-8,67 (2H, m), 11,53 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 9] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-fIuoroindol-2-iIo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 65 i kwasu 5-fluoroindolo-2-karboksylowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20-1,38 (2H, m), 1,40-1,57 (1H, m), 1,54-1,68 (1H, m), 1,71 (2H, d, J=7,3 Hz), 1,88 (2H, d, J=12,0 Hz), 2,86 (3H, s), 2,95-3,24 (2H, m), 3,40 (1H, szer. s), 3,63 (1H, szer. s), 3,90 (1H, szer. s), 3,97-4,10 (1H, m), 4,20-4,44 (1H, m), 4,53-4,70 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J=9,2, 2,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,31-7,39 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 11,21 (1/2H, szer. s), 11,42 (1/2H, szer. s), 11,60 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 10] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-chloro-6-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 65 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 23 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1,20-1,40 (2H, m), 1,40-1,80 (4H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,01 (2H, szer. s), 3,30-3,80 (2H, m), 3,81-3,97 (2H, m), 4,20-4,80 (2H, m), 7,06 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=10,0 Hz), 7,86 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,32 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,59 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,77 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 490 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 11] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-bromoindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 67 i kwasu 5-bromoindolo-2-karboksylowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
194
PL 214 669 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43 (2H, szer. s), 1,61 (4H, szer. s), 1,80-2,10 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,00-3,26 (2H, m), 3,40 (1H, szer. s), 3,65 (1H, szer. s), 4,22 (1H, szer. s), 4,26 (1H, szer. s), 4,41 (1H, szer. s), 4,67 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,14 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,84 (1H, s), 8,13 (1H, szer. s), 8,33-8,52 (1H, m), 11,51 (1H, szer. s), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 515 (M+).
[P r z y k ł a d 12] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-etynyloindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 11 (300 mg) w tetrahydrofuranie (2 ml) i trifenylofosfinie (70 mg) w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminy (6 ml), N,N-dimetyloformamidu (5 ml), trimetylosililoacetylenu (0,250 ml) i octanu palladu (20 mg). Całość mieszano w temperaturze
90°C przez 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i w celu oddzielenia cieczy dodano chlorku metylenu (20 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (30 ml). Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 10 ml), warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:aceton:metanol = 10:10:1) i otrzymano bezbarwne substancje stałe. Produkt ten rozpuszczono w metanolu (6 ml), dodano węglanu potasu (120 mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu (20 ml) i wody (20 ml). Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 15 ml), warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:aceton:metanol = 10:10:1) i rozpuszczono w mieszaninie woda-metanol-chlorek metylenu. Następnie otrzymany roztwór zatężono i otrzymano związek tytułowy (72 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50-2,25 (8H, m), 2,53 (3H, s), 2,85 (2H, szer. s), 2,93 (2H, szer. s), 3,01 (1H, s), 3,74 (1H, d, J=14,1 Hz), 3,77 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,21 (1H, szer. s), 4,45 (1H, szer. s), 6,91 (1H, s), 7,25-7,42 (2H, m), 7,61 (1H, szer. s), 7,80-7,97 (2H, m), 9,72 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 13] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-iIo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[4,5-d]-pirydazyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 51 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,50 (2H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,70 (3H, szer. s), 2,79 (3H, szer. s), 4,10-4,70 (6H, m), 7,10-7,27 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,47 (1H, d, J=7,6 Hz), 11,85 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+.
PL 214 669 B1
195
[P r z y k ł a d 14] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-iIo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-6,7-dihydro-4H-pirano-[4,3-d]-tiazolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 26 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,36-1,72 (6H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,80-2,87 (2H, m), 3,93 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,20-4,32 (2H, m), 4,81 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,11 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,36 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 459 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 15] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[4,5-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 29 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32-1,74 (6H, m), 1,82-2,10 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,12-3,50 (3H, m),
3,69 (1H, szer. s), 4,13-4,39 (3H, m), 4,51 (1H, szer. s), 7,10-7,19 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,68 (1H, s), 8,10 (1H, szer. s), 8,40 (1H, szer. s), 11,41 (1H, szer. s), 11,87 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 16] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 69 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 21 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23-1,39 (2H, m), 1,40-1,81 (4H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,60-3,00 (5H, m), 3,20-3,70 (2H, m), 3,87-3,96 (1H, m), 3,98-4,10 (1H, m), 4,12-4,70 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,33 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,72 (1H, d, J=8,6 Hz), 11,61 (1H, szer. s), 11,72 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 456 (M+H)+.
196
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 17] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 z kwasem 5-tert-butoksykarbonylo-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]-pirydyno-2-karboksylowym (WO 94/21599) i potraktowanie wytworzonego produktu kwasem solnym w celu odblokowania, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42 (2H, szer. s), 1,56-1,76 (4H, m), 1,98-2,11 (2H, m), 3,04 (2H, szer. s), 3,32-3,45 (2H, m), 4,15 (3H, szer. s), 4,26 (1H, szer. s), 7,14 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,23 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,18-8,30 (2H, m), 9,42 (2H, szer. s), 11,92 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 457 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 18] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 17 (171 mg) zawieszono w chlorku metylenu (10 ml), dodano trietyloaminy (0,104 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwasu octowego (0,059 ml) 35% wodnego roztworu formaldehydu (0,070 ml) i triacetoksyborowodorku sodu (118 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3 ml) i w celu oddzielenia cieczy dodano wody. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =50:3) i otrzymano bezbarwną pienistą substancję. Substancję tę zawieszono w 1N kwasie solnym, zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (85 mg).
1H-NMR (DMSO-d5) δ: 1,40 (2H, szer. s), 1,50-1,71 (4H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,98-3,20 (1H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 3,54-3,70 (1H, m), 4,05-4,42 (4H, m), 7,14 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,63 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,17-8,27 (2H, m), 10,83 (1H, szer. s), 11,92 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 19] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-6-(dimetyloamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolo-2-karboksyamidu:
PL 214 669 B1
197
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 31 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44 (2H, szer. s), 1,52-1,68 (4H, m), 1,87-2,08 (3H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,77 (6H, s), 2,95-3,17 (2H, m), 3,30-3,70 (2H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,69 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,1 Hz), 10,95 (1H, szer. s), 11,83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 500 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 20] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-(pirydyn-4-ylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 24 (204 mg) w tetrahydrofuranie (3 ml) w temperaturze -78°C wkroplono n-butylolit (1,60N roztwór w heksanie, 0,704 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Mieszaninę ponownie oziębiono do temperatury -78°C, po czym ogrzewano do temperatury pokojowej w ciągu 20 minut podczas przedmuchiwania ditlenkiem węgla, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu uzyskanej pozostałości w N,N-dimetyloformamidzie (6 ml) w temperaturze pokojowej dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 (400 mg), monohydratu 1-hydroksyben-zotriazolu (254 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (360 mg) i izopropyloaminy (0,491 ml). Całość mieszano przez 3 dni, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu (30 ml), nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml) i wody (100 ml). Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 15 ml), warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 20:1 10:1) i rozpuszczono w mieszaninie 1N kwas solny-metanol-chlorek metylenu. Wytworzony roztwór zatężono i otrzymano związek tytułowy (245 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42 (2H, szer. s), 1,60 (4H, szer. s), 1,84-1,94 (1H, m), 1,94-2,08 (1H, m), 2,97 (2H, szer. s), 3,97-4,13 (2H, m), 4,19 (1H, szer. s), 4,27 (1H, szer. s), 5,03 (2H, s), 7,13 (1H, szer. s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,32 (2H, szer. s), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,15 (1H, szer., J=7,3 Hz), 8,31 (2H, d, J=5,9 Hz), 8,39 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,90 (1H, s), 14,03 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 21] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheptylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 74 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
198
PL 214 669 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,51-1,55 (4H, m), 1,75-1,80 (6H, m), 2,88 (3H, s), 3,12 (1H, szer. s), 3,35-3,63 (4H, m), 4,10-4,13 (1H, m), 4,29-4,61 (2H, m), 7,06 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,21-11,35 (1H, m), 11,71 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 22] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cyklooktylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 78 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,61-2,06 (12H, m), 2,90 (3H, s), 3,08-3,17 (2H, m), 3,43-3,45 (1H, szer. s), 3,67 (1H, szer. s), 4,43 (3H, szer. s), 4,67 (1H, szer. s), 7,16-7,18 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=8, 8 Hz),
7,70 (1H, s), 8,24 (1H, szer. s), 8,58 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,43, 11,63 (1H, każdy szer. s), 11,80 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 23] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cyklopentylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie kwasem solnym na produkt otrzymany przez reakcję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 63 ze związkiem otrzymanym w przykładzie przygotowawczym 34, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,82 (4H, m), 1,91-2,15 (2H, m), 3,08 (2H, s), 3,37-3,49 (2H, m), 4,28-4,56 (4H, m), 7,13 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 10,05 (2H, szer. s), 11,82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 24] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cyklopentylo)-5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 23 (30 mg) zawieszono w chlorku metylenu (20 ml), dodano trietyloaminy (260 gl) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwasu octowego (179 gl) i acetonu (920 gl) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 minuty. Do mieszaniny reakcyjnej dodano triacetoksyborowodorku
PL 214 669 B1
199 sodu (796 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (10 ml). Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol = 100:3) i otrzymano bezbarwną pienistą substancję. Produkt ten rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (1 ml).
Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (205 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) 5:1,27-1,39 (6H, m), 1,58-1,80 (4H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 3,00-3,12 (1H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,59-3,77 (2H, m), 4,25-4,39 (1H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 4,57-4,65 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 11,39 (1H, szer. s), 11,76 (0,5 H, s), 11,80 (0,5H, s).
MS (FAB) m/z: 486 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 25] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cyklopentylo)-5-etylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 23 (500 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano trietyloaminy (576 μΐ) i jodku etylu (329 μΐ) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody i nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie. Produkt ten oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 100:3) i otrzymano bladobrązową pienistą substancję. Substancję tę zawieszono w 1N kwasie solny, zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (180 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,60-1,80 (4H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 3,20-3,39 (5H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,26-4,58 (3H, m), 4,68-4,79 (1H, m), 7,11 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,55 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,92 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,38 (1H, szer. s), 11,70-11,80 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 26] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cyklopentylo)-5-(1-metylocyklopropyIo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 63 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 39 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,81 (2H, szer. s), 1,20-1,55 (5H, szer.), 1,55-1,80 (4H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 3,05-3,40 (2H, szer.), 3,60-3,80 (2H, szer.), 4,25-4,80 (4H, m), 7,10 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,53 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,85-8,95 (1H, m), 10,60-10,90 (1H, szer.), 11,73 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 498 (M+H)+.
200
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 27] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-metoksycyklopentylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu (Stereoizomer A i Stereoizomer B):
Mieszaninę związków tytułowych, tj. Stereoizomeru A i Stereoizomeru B, zsyntetyzowano przez skondensowanie związku (mieszany stereoizomerów w pozycji 4) otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 82 (268 mg) ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2. Izomery wyodrębniono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, a następnie przeprowadzono w chlorowodorki i otrzymano związki tytułowe [Stereoizomer A (75 mg) i Stereoizomer B (70 mg)].
Stereoizomer A:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-2,15 (4H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-3,90 (8H, m), 4,10-4,80 (4H, m), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 10,96 (1H, szer. s), 11,75 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+.
Stereoizomer B:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-2,10 (4H, m), 2,89 (3H, s), 3,00-3,70 (7H, m), 3, 70-3,90 (1H, m), 4,20-4,80 (4H, m), 7, 05-7,20 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,59 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,90 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,26 (1H, szer. s), 11,74 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 28] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-(hydroksymetylo)cyklopentylo]-5-(1,1-dimetyIo-2-hydroksyetylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu (Stereoizomer A):
1) Stereoizomery A i B N-((1R*,2R*)-4-[(benzyloksy)metylo]-2-{(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo}amino)cyklopentylo)-5-(2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-1,1-dimetyloetylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 85 i związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 42 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
Stereoizomer A:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (9H, s), 1,168, 1,171 (6H, każdy s), 1,53-1,61 (1H, m), 1,76-1,88 (1H, m), 2,30-2,37 (2H, m), 2,78-2,79 (2H, m), 2,87-2,90 (1H, m), 2,96-3,00 (1H, m), 3,37-3,47 (2H, m), 3,58 (2H, s), 3,96 (1H, q, J=13,1 Hz), 4,41-4,45 (1H, m), 4,51-4,57 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,23-7,43 (12H, m), 7,52 (1H, d, J=7,6 Hz), 9,37 (1H, szer. s).
Stereoizomer B:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (9H, s), 1,17 (6H, s), 1,43-1,47 (1H, m), 1,85-1,88 (1H, m), 2,09-2,14 (1H, m), 2,58-2,63 (1H, m), 2,78-2,79 (2H, m), 2,86-2,90 (1H, m), 2,96-3,00 (1H, m), 3,38-3,46 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,95 (1H, q, J=13,3 Hz), 4,15-4,20 (1H, m), 4,45-4,56 (3H, m), 6,74 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,27-7,43 (12H, m), 7,57 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,48 (1H, szer. s).
PL 214 669 B1
201
2) Powyższy Stereoizomer A (288 mg) zawieszono w chlorku metylenu (20 ml), dodano sulfotlenku dimetylu (1,15 ml) i bezwodnego chlorku glinu (350 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (10 ml) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =9:1) i otrzymano 5-(2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-1,1-dimetyIoetylo)-N-[(1R*,2R*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-(hydroksymetylo)cyklopentylo]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (Stereoizomer A) (184 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (9H, s), 1,15 (6H, s), 1,54-1,62 (1H, m), 1,73-1,81 (1H, m), 1,99-2,25 (2H, m), 2,34-2,38 (2H, m), 2,67-2,85 (3H, m), 2,92-2,97 (1H, m), 3,48-3,62 (4H, m), 3,93 (1H, q, J=15,6 Hz), 4,20-4,28 (1H, m), 4,47-4,56 (1H, m), 6,89 (1H, s), 7,11-7,18 (1H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 7,32-7,43 (6H, m), 7,54 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,63 (4H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,90-7,92 (2H, m), 10,13 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 784 (M+H)+.
3) Stereolzomer A (180 mg) otrzymany w opisanym powyżej etapie 2) rozpuszczono w 1N roztworze fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (2 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu, 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i chlorku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 19:1). Tak wytworzony proszek rozpuszczono w metanolu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (229 pl), do którego dodano octanu etylu. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (63 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,33-1,50 (8H, m), 1,70-1,91 (2H, m), 2,07-2,14 (1H, m), 2,23-2,24 (1H, m), 3,04-3,10 (1H, m), 3,27-3,44 (4H, m), 3,57-3,70 (2H, m), 3,92-3,95 (1H, m), 4,29-4,72 (4H, m), 5,81 (1H, szer. s), 7,11 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,53-8,56 (1H, m), 8,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 10,36 (1H, szer. s), 11,75, 11,77 (1H, każdy s).
MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 29] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4,7,8,10-tetrahydro-6H-pirazolo-[1,2-a]-tiazolo-[4,5-d]-pirydazyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 44 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,50 (2H, m), 1,61 (4H, szer. s), 1,80-2,00 (2H, m), 2,27 (2H, szer. s), 2,80-4,80 (10H, m), 7,14 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,09 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,44 (1H, szer. s), 11,81 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 499 (M+H)+.
202
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 30] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4,6,7,8,9,11-heksahydropirydazyno-[1,2-a]-tiazolo-[4,5-d]-pirydazyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 46 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,55 (2H, m), 1,55-2,10 (10H, m), 2,80-4,80 (10H, m), 7,10-7,25 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,12 (1H, szer. s), 8,41 (1H, szer. s), 11,83 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 513 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 31] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-chloro-N-{(1R*,2S*)-2-[(5,6-dihydro-4H-pirolo-[3,4-d]-tiazol-2-ilokarbonylo)amino]cykloheksylo}indoIo-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 33 (171 mg) rozpuszczono w eterze dietylowym (5 ml) w atmosferze argonu, roztwór oziębiono do temperatury -78°C, a następnie wkroplono n-butylolit (1,60Ν roztwór w heksanie, 385 μ^. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 10 minut, przez 20 minut przedmuchiwano ditlenkiem węgla, a następnie ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml). Do roztworu dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 (184 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (76 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (215 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3 dni, a następnie zatężono i w celu oddzielenia warstwy organicznej do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol: chlorek metylenu = 3:97). Do tak wytworzonego produktu dodano roztworu kwasu solnego w etanolu (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie zatężono. W celu zestalenia do pozostałości dodano octanu etylu. Wytworzony proszek zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (31 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,52 (2H, m), 1,55-1,80 (4H, m), 1,82-2,05 (2H, m), 4,22 (1H, szer. s),
4,28 (1H, szer. s), 4,38 (2H, s), 4,56 (2H, s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,71 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,10 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,45 (1H, d, J=7,8 Hz), 10,10-10,50 (2H, szer.), 11,83 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
PL 214 669 B1
203
[P r z y k ł a d 32] Przykład ilustracyjny
2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)amino]karbonylo}-5,7-dihydro-6H-pirolo-[3,4-d]-pirymidyno-6-karboksylan tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 50 hydrolizowano wodorotlenkiem litu, a następnie poddano reakcji ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 71, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2, i otrzymano związek tytułowy.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54 (9H, s), 1,55-2,30 (8H, m), 4,23 (1H, szer. s), 4,53 (1H, szer. s), 4,74-4,83 (4H, m), 6,99 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,1 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,11 (1H, szer. s), 8,48-8,53 (1H, szer.), 8,70-8,76 (1H, szer.), 9,60-9,70 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 33] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-6-metyIo-6,7-dihydro-5H-pirolo-[3,4-d]-pirymidyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 32 (34,0 mg) w chlorku metylenu (1 ml) w temperaturze pokojowej dodano kwasu trifluorooctowego (1 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (1 ml), do którego w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminy (17,6 gl), kwasu octowego (7,21 gl), 35% roztworu formaliny (8,13 gl) i triacetoksyborowodorku sodu (20,1 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. W celu oddzielenia warstwy organicznej do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu (10 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (10 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu = 7:93). Do tak wytworzonego produktu w celu zestalenia dodano 1N roztworu kwasu solnego i octanu etylu w etanolu i otrzymane substancje stałe zebrano przez odsączenie, uzyskując związek tytułowy (8,0 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,55 (2H, m), 1,55-1,75 (4H, m), 1,80-2,05 (2H, m), 2,98 (3H, szer. s),
4,28 (2H, szer. s), 4,65 (4H, szer. s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,93 (1H, s), 11,73 (1H, szer. s), 11,82 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+.
204
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 34] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie kwasem solnym na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 71 i na związek wytworzony w reakcji w przykładzie przygotowawczym 34, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,39-1,52 (2H, m), 1,62 (4H, szer. s), 1,86-2,09 (2H, m), 3,03 (2H, szer. s), 3,40-3,47 (2H, m), 4,17-4,32 (2H, m), 4,44 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,71 (1H, s), 8,10-8,15 (1H, m), 8,40-8,47 (1H, m), 9,69 (2H, szer. s), 11,85 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 458 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 35] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-iIo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-(2-metoksyetylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 34 i bromku 2-metoksyetylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 25.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44 (2H, szer. s), 1,62 (4H, szer. s), 1,85-2,10 (2H, m), 2,76-3,21 (6H, m),
3,28 (3H, s), 3,64 (2H, szer. s), 4,00-4,52 (4H, m), 7,14 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8, 8,2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,08-8,20 (1H, m), 8,36-8,48 (1H, m), 11,84 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 516 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 36] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)amino]karbonylo}-6,7-dihydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-5(4H)-ylo]octanu metylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 34 i bromooctanu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 25.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52-1,98 (7H, m), 2,17 (1H, szer. s), 2,87-3,10 (4H, m), 3,49 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,93 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,99 (1H, d, J=15,4 Hz), 4,22 (1H, szer. s), 4,45 (1H, szer. s), 6,86 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,58-7,63 (2H, m), 7,87 (1H, szer. s), 9,88 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+.
PL 214 669 B1
205
[P r z y k ł a d 37] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 34 i acetonu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 24.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,18-1,73 (8H, m), 1,81-2,10 (2H, m), 2,97-3,16 (1H, m), 3,20-3,41 (2H, m), 3,52-3,80 (2H, m), 4,19-4,31 (2H, m), 4,34-4,77 (2H, m), 7,17 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,15 (1H, szer. s), 8,28-8,51 (1H, m), 11,31 (1H, Cl szer. s), 11,86 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 500 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 38] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 34 i tetrahydro-4H-piran-4-onu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 24.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30-3,56 (19H, m), 3,70-4,01 (3H, m), 4,17-4,30 (2H, m), 4,32-4,80 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,14 (1H, szer. s), 8,39 (1H, szer. s), 11,84 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 39] Przykład ilustracyjny
2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)amino]karbonylo}-6,7-dihydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-5(4H)-ylo]etylokarbaminian tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 34 i N-(tert-butoksykarbonylo)aminoacetoaldehydu (J. Org. Chem., 1988, Vol. 53, str. 3457) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 24.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,54-1,98 (7H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,74 (2H, szer. s), 2,92 (4H, szer. s), 3,34 (2H, szer. s), 3,84 (2H, szer. s), 4,21 (1H, szer. s), 4,45 (1H, szer. s), 6,86 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,57-7,63 (2H, m), 7,81 (1H, szer. s), 9,66 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 601 (M+H)+.
206
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 40] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-(2-aminoetylo)-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloweksylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 39 (450 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml), dodano nasyconego roztworu kwasu solnego w etanolu (30 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 minutę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octanu etylu, wytrącone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (367 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38-1,50 (2H, m), 1,61 (4H, szer. s), 1,85-2,08 (2H, m), 3,00-4,62 (12H, m), 7,14 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,12 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,15-8,68 (4H, m), 11,85 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 41] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-{2-[(metylosulfonylo)amino]etylo}-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 40 (110 mg) rozpuszczono w pirydynie (3 ml), dodano chlorku metanosulfonylu (30 gl) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy dodano mieszaniny rozpuszczalników chlorek metylenu-metanol, 85:15, i wody. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 100:3) i otrzymano bladożółtą pienistą substancję. Produkt ten zawieszono w 1N kwasie solnym (0,3 ml), zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (63 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38-1,50 (2H, m), 1,55-1,70 (4H, m), 1,86-2,05 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3,02-3,25 (2H, m), 3,30-3,60 (5H, m), 3,78 (1H, szer. s), 4,18-4,30 (2H, m), 4,45-4,86 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (1H, szer. s), 7,69 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,09 (1H, szer. s), 8,43 (1H, szer. s), 11,18 (1H, szer. s), 11,82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 579 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 42] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)amino]karbonylo}-6,7-dihydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-5(4H)-ylo]etylokarbaminianu metylu:
PL 214 669 B1
207
Związek wytworzony w przykładzie 40 (144 mg) rozpuszczono w pirydynie (3 ml), dodano trietyloaminy (138 gl) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Następnie do roztworu tego wkroplono roztwór wytworzony przez dodanie trifosgenu (49 mg) do tetrahydrofuranu (1 ml) zawierającego metanoI (20 gl). Całość mieszano przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninę rozpuszczalników chlorek metylenu-metanol, 9:1. W celu oddzielenia cieczy do roztworu dodano wody. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 100:3) i otrzymano bezbarwną pienistą substancję. Produkt ten zawieszono w 1N kwasie solnym (0,2 ml), i zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (60 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38-1,50 (2H, m), 1,61 (4H, szer. s), 1,85-2,04 (2H, m), 2,80-3,49 (8H, m), 3,52 (3H, s), 3,62-4,91 (4H, m), 7,14 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,37 (1H, szer. s), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,40 (1H, szer. s), 11,05 (1H, szer. s), 11,82 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 43] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-[2-(acetyloamino)etylo]-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4,5,6,1-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 40 (90 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml), dodano trietyloaminy (65 gl) i bezwodnika octowego (22 gl) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i 0,3N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 100:3) i otrzymano bezbarwną pienistą substancję. Produkt ten zawieszono w 1N kwasie solnym (0,3 ml), zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (73 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,39-1,52 (2H, m), 1,54-1,70 (4H, m), 1,83 (3H, s), 1,84-2,06 (2H, m), 3,02-3,87 (8H, m), 4,16-4,32 (2H, m), 4,40-4,52 (1H, m), 4,78-4,88 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,70 (1H, s), 8,07-8,17 (1H, m), 8,22-8,30 (1H, m), 8,38-8, 52 (1H, m), 11,14 (1H, szer. s), 11,83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 44] Przykład ilustracyjny
N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-(2-hydroksyetylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 34 i 2-bromoetanolu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 25.
208
PL 214 669 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,37-1,69 (6H, m), 1,86-2,03 (2H, m), 2,54-2,61 (2H, m), 2,75-2,86 (4H, m), 3,52-3,59 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,47 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,12 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 8,05-8,13 (1H, m), 8,28-8,35 (1H, m), 11,78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 502 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 45] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-butylo-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 34 i n-bromobutanu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 25.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,88 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,20-1,70 (10H, m), 1,87-2,05 (2H, m), 2,55-3,40 (8H, m), 4,16-4,30 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,05-8,14 (1H, m), 8,35 (1H, szer. s), 11,81 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 46] Przykład ilustracyjny
5-acetylo-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek wytworzony w przykładzie 34 (100 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml), dodano trietyloaminy (84 gl) i bezwodnika octowego (29 gl) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i 1N kwasu solnego. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol = 100:3) i otrzymano związek tytułowy (86 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52-1,85 (5H, m), 1,91 (2H, szer. s), 2,10-2,28 (4H, m), 2,77-3,00 (2H, m), 3,70-4,00 (2H, m), 4,19-4,38 (1H, m), 4,45 (1H, szer. s), 4,68-4,99 (2H, m), 6,85 (1H, s), 7,17-7,22 (1H, m), 7,30-7,39 (1H, m), 7,50-7,84 (3H, m), 9,72-10,05 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 500 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 47] Przykład ilustracyjny
N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-(metylosulfonylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek wytworzony w przykładzie 34 (100 mg) rozpuszczono w pirydynie (3 ml), dodano trietyloaminy (168 gl) i chlorku metanosulfonylu (48 gl) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej
PL 214 669 B1
209 przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia warstwy organicznej do pozostałości dodano chlorku metylenu i 1N kwasu solnego. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 100:1) i otrzymano związek tytułowy (79 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50-1,82 (5H, m), 1,90 (2H, szer. s), 2,13 (1H, szer. s), 2,89 (3H, s), 2,91-2,98 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,30 (1H, szer. s), 4,44 (1H, szer. s), 4,58 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,19 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,61 (3H, szer. s), 9,91 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 536 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 48] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-metyIo-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-metyloindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo [5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 67 i kwasu 5-metyloindolo-2-karboksylowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,50 (2H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 1,85-2,07 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,12 (2H, szer s), 3,53 (2H, szer. s), 4,15-4,30 (2H, m), 4,30-4,80 (2H, szer.), 7,00 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=1,5 Hz) 7,30 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,38 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=1,3 Hz) 8,43 (1H, szer. s), 11,45 (1H, szer. s), 11,49 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 452 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 49] Przykład ilustracyjny (1R*,3S*,4R*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 91 (1,40 g) zawieszono w etanolu (8 ml), w temperaturze pokojowej dodano nasyconego roztworu kwasu solnego w etanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano chlorowodorek (1R*,3S*,4R*)-3-amino-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylanu etylu (1,25 g).
Związek tytułowy otrzymano z powyższego produktu i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52-1,80 (2H, m), 2,03-2,37 (4H, m), 2,53 (3H, s), 2,57-2,71 (1H, m), 3,73 i 3,78 (łącznie 1H, każdy d, J=14,4 Hz), 4,08-4,17 (1H, m), 4,18 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 6,85 (1H, szer. s), 7,21 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,48 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,98 (1H, d, J=7,6 Hz), 9,30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+.
210
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 50] Przykład ilustracyjny (1S,3R,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 97 (4,2 g) zawieszono w etanolu (25 ml), w temperaturze pokojowej dodano nasyconego roztworu kwasu solnego w etanolu (55 ml) i mieszaninę mieszano przez 11 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bezbarwne substancje stałe (4,15 g).
Otrzymany produkt (4,15 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml) i do roztworu tego w temperaturze pokojowej dodano związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 10 (2,86 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (1,72 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (2,15 g) i mieszaninę mieszano przez 39 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody i całość ekstrahowano chloroformem. Wytworzoną warstwą organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 100:1) i otrzymano związek tytułowy (1,71 g).
[a]D -94° (C=1,0, chloroform).
[P r z y k ł a d 51] Przykład ilustracyjny (1R*,3R*,4S*)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan metylu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie etanolowym roztworem kwasu solnego na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 107, a następnie przez skondensowanie tego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 49.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-1,80 (3H, m), 1,80-2,20 (3H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,92 (3Η, s), 3,15-3,30 (1H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,57 (3 H, s), 3,55-3,70 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 7,02 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,71 (1H, s), 8,20-8,35 (1H, m), 8,35-8, 45 (1H, m), 11,82 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+.
PL 214 669 B1
211
[P r z y k ł a d 52] Przykład ilustracyjny (1R*,3S*,4R*)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-yIo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan etylu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie nasyconym etanolowym roztworem kwasu solnego na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 98, a następnie przez skondensowanie tego związku z kwasem 5-chloroindolo-2-karboksylowym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 49.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,82-2,30 (6H, m), 2,49 (3H, s), 2,62-2,73 (1H, m), 3,74-3,85 (2H, m), 3,85-3,93 (2H, m), 3,71 (2H, s), 4,12-4,29 (3H, m), 4,49-4,59 (1H, m), 6,89 (1H, szer. s), 7,21 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,33 (1H, szer. s), 7,41 (1H, szer. s), 7,62 (1H, szer. s), 9,37 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 53] Przykład ilustracyjny (1R*,3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan metylu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie 4N roztworem kwasu solnego w dioksanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 106, a następnie przez skondensowanie tego związku z kwasem 5-chloroindolo-2-karboksylowym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 49.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,80 (3H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,05-3,20 (1H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,62 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 1,2 Hz), 7,23 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,73 (1H, s) 8,03 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,73 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,15-11,38 (1H, szer.), 11,85 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 54] Przykład ilustracyjny (1R,3R,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan metylu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 112 4N roztworem kwasu solnego w dioksanie, a następnie przez skondensowanie tego związku z kwasem 5-chloroindolo-2-karboksylowym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 49.
212
PL 214 669 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,67-1,76 (3H, m), 1,88-1,91 (1H, m), 2,01 (1H, szer. s), 2,13-2,22 (1H, m), 2, 52-2,67 (4H, m), 2,86 (2H, szer. s), 3,04 (2H, szer. s), 3,33-3,41 (1H, m), 3,61 (3H, s), 4,22-4,36 (3H, m), 7,17-7,22 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,68 (1H, d, J=8,6 Hz), 11,80 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 55] Przykład ilustracyjny
N-((1R*,2S*,5S*)-5-(aminokarbonylo)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 113 4N roztworem kwasu solnego w dioksanie, a następnie przez skondensowanie tego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,78-2,40 (7H, m), 2,53 (3H, s), 2,80-2,89 (1H, m), 2,91-3,00 (1H, m), 3,68-3,76 (2H, m), 4,08-4,19 (1H, m), 4,54-4,65 (1H, m), 6,80 (1H, szer. s), 7,21 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,4 Hz), 7, 38-7,43 (1H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,63 (1H, szer. s), 9,14 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 56] Przykład ilustracyjny
Kwas (1R*,3S*,4R*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylowy:
Związek wytworzony w przykładzie 49 (916 mg) zawieszono w mieszaninie rozpuszczalników, etanolu (10 ml) i tetrahydrofuranu (8 ml), w temperaturze pokojowej dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3,3 ml) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin w tej samej temperaturze. Dodano 1N kwasu solnego (3,3 ml), po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemyto wodą i eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (712 mg).
[P r z y k ł a d 57] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
PL 214 669 B1
213
Do zawiesiny związku wytworzonego w przykładzie 56 (168 mg) w chloroformie (10 ml), dodano trietyloaminy (0,25 ml), chlorowodorku dimetyloaminy (133 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (53 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (75 mg) i mieszaninę mieszano przez 72 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody i całość ekstrahowano chloroformem. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 93:7). Tak uzyskane bezbarwne substancje stałe (135 mg) zawieszono w etanolu (5 ml), do którego dodano etanolowy roztwór (0,5 ml) 1N kwasu solnego (0,5 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymano związek tytułowy (112 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42-2,07 (6H, m), 2,73-3,70 (10H, m), 2,88 (3H, s), 2,97 (3H, s), 4,03-4,20 (1H, m), 4,51-4,67 (1H, m), 7,04 (1H, szer. s), 7,16 (1H, szer., J=8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, szer. s), 8,32-8,47 (2H, m), 10,76 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 58] Przykład ilustracyjny
Kwas (1S,3R,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylowy:
Związek wytworzony w przykładzie 50 (1,6 g) zawieszono w mieszaninie rozpuszczalników, etanolu (20 ml) i tetrahydrofuranu (15 ml), w temperaturze pokojowej dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5,9 ml) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin w tej samej temperaturze. Dodano 1N kwasu solnego (5,9 ml), po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemyto wodą i eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (1,19 g).
Temp. topn. 234-236°C.
[a]D -57° (C=1,0, metanol).
[P r z y k ł a d 59] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(cyklopropyIoamino)karboilo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 58 i cyklopropyloaminy w sposób podobny do opisanego w przykładzie 57.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,32-0,40 (2H, m), 0,53-0,63 (2H, m), 1,50-2,10 (6H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,45-2,70 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,05-3,80 (3H, m), 4,05-4,17 (1H, m), 4,30-4,55 (2H, m), 4,55-4,80 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,86 (1H, szer., J=3,4 Hz), 8,06 (1H, szer. s), 8,40 (1H, szer., J=7,6 Hz), 11,20-11,60 (1H, szer.), 11,79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+.
214
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 60] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-(piroIidyn-1-ylokarbonylo)cykloheksylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 58 i pirolidyny w sposób podobny do opisanego w przykładzie 57.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-2,10 (10H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,10-3,70 (H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,25-4,80 (3H, m), 7,05 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,69 (1H, s), 8,32 (1H, szer., J=7,6 Hz), 8,38 (1H, szer., J=7,1 Hz), 11,22 (1H, szer. s), 11,78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 569 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 61] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-(4-morfolinyIokarbonylo)cykloheksylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 56 i morfoliny w sposób podobny do opisanego w przykładzie 57.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-2,05 (6H, m), 2,75-3,70 (18H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 4,55-4,69 (1H, m), 7,05 (1H, szer. s), 7,17 (1H, szer., J=8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, szer. s), 8,35 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,40 (1H, d, J=7,6 Hz), 10,79 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 62] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(etyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
PL 214 669 B1
215
Związek wytworzony w przykładzie 58 (150 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml), dodano chlorowodorku N-etyloaminy (119 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (79 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (112 mg) i trietyloaminy (326 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 47:3). Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (171 μ^. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego, wytrącony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (74 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,57-2,02 (6H, m), 2,33-2,38 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,01-3,08 (2H, m), 3,17-3,20 (2H, s), 3,45-3,70 (2H, m), 4,10-4,17 (1H, m), 4,40-4,69 (3H, m), 7,04 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,78-7,81 (1H, m), 8,08-8,12 (1H, m), 8,40 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,23 (1H, szer. s), 11,79 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 63] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 58 (900 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml), dodano chlorowodorku dimetyloaminy (304 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (262 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (369 mg) i diizopropyloetyloaminy (1,83 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 47:3). Tak wytworzone białe substancje stałe rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (1,49 ml). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (777 mg).
[a]D = -53,9° (18°C, c = 0,505, metanol).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,70-1,85 (3H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,95-3,10 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,10-3,75 (4H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,35-4,75 (3H, m), 7,05 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1H, s), 8,30-8,45 (2H, m), 11,63 (1H, szer.), 11,78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+.
216
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 64] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-{[(2-metoksyetylo)(metyIo)amino]karbonylo}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 58 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 57.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,99 (6H, m), 2,80,3,01 (3H, każdy s), 2,91 (3H, s), 3,03 (1H, szer. s), 3,16 (2H, s), 3,23 (3H, s), 3,35-3,67 (6H, m), 4,09-4,16 (1H, m), 4,43-4,67 (3H, m), 7,04-7,06 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, szer. s), 8,29-8,41 (2H, m), 11,59 (1H, szer. s), 11,80 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 65] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-{[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]karbonylo}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 58 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 57.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,55 (1H, m), 1,74-1,84 (3H, m), 1,94-1,97 (2H, m), 2,67, 3,02 (3H, każdy s), 2,91 (3H, s), 3,10-3,68 (9H, m), 4,11-4,13 (1H, m), 4,43-4,66 (4H, m), 7,05 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,7, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,68 (1H, s), 8,34-8,40 (2H, m), 11,47 (1H, szer. s), 11,79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 573 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 66] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R,2S,5S)-5-(1-azetydynylokarbonylo)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino]cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
PL 214 669 B1
217
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 58 i chlorowodorku azetydyny w sposób podobny do opisanego w przykładzie 57.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,47-1,55 (1H, m), 1,65-1,82 (3H, m), 1,88-2,01 (2H, m), 2,16 (2H, kwintet, J=7,6 Hz), 3,17-3,67 (5H, m), 3,82 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,02-4,14 (3H, m), 4,43-4,67 (3H, m), 7,06 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,7, 1,7 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,69 (1H, szer. s), 8,31 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,38 (1H, d, J=7,6 Hz), 11,41 (1H, szer. s), 11,80 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 67] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-{[(3S)-3-fluoropirolidynylo]karbonylo}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydynokarboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 58 i (S)-3-fluoropirolidyny (Synlett., 1995, str. 55) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 57.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23-3,77 (22H, m), 4,11-4,16 (1H, m), 4,58-4,51 (1H, m), 5,23-5,42 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,68 (1H, s), 8,34-8,37 (2H, m), 11,78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 68] Przykład ilustracyjny (1R*,3R*,4S*)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksanokarboksylan litu:
Związek wytworzony w przykładzie 51 (1,20 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (32 ml), podczas oziębiania lodem kolejno dodano wodorotlenku litu (60,8 mg) i wody (4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (1,12 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-1,70 (2H, m), 1,70-2,05 (4H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,25-2,40 (4H, m), 2,50-2,80 (4H, m), 3,45-3,65 (3H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 7, 00-7,20 (2H, m), 7, 50-7,65 (2H, m).
[P r z y k ł a d 69] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R*,2S*,4S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
218
PL 214 669 B1
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 68 i dimetyloaminy w sposób podobny do opisanego w przykładzie 57.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,60 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,90-3,05 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,15-3,75 (4H, m), 4,25-4,75 (4H, m), 7,02 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,8, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,05 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,63 (1H, d, J=7,7 Hz), 11,20 (1H, szer.), 11,79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 70] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-{[(3R)-3-hydroksypirolidynylo]karbonylo]cykloheksylo-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
1) Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 58 (1,18 g) rozpuszczono w metanolu (12 ml), dodano 1N kwasu solnego (240 μΐ) i wodorotlenku palladu (221 mg), a następnie wprowadzano wodór w celu przeprowadzenia katalitycznej redukcji pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono do substancji stałej pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy chlorowodorek (3R)-3-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}pirolidyny (984 mg).
Tak wytworzony produkt (249 mg), produkt otrzymany w przykładzie 58 (295 mg), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (126 mg) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (87 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml). Do roztworu podczas oziębiania lodem wkroplono diizopropyloetyloaminę (450 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i oddzielono część ciekłą. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =3:97) i otrzymano N-((1R,2S,5S)-5-[((3R)-3-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}pirolidynylo)karbonylo]-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (248 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (9H, s), 1,50-1,60 (1H, m), 1,75-2,10 (5H, m), 2,20-2,50 (2H, m), 2,54 (3H, d, J=2,8 Hz), 2,60-3,00 (5H, m), 3,30-3,80 (6H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,40-4,70 (2H, m), 6,85 (1H, s), 7,15-7,25 (1H, m), 7,30-7,50 (8H, m), 7,60-7,70 (5H, m), 7,90-8,00 (1H, m), 9,38 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 823 (M+H)+.
2) Produkt otrzymany w powyższym etapie (240 mg) rozpuszczono w pirydynie (10 ml), po czym podczas oziębiania lodem wkroplono kompleks fluorowodór-pirydyna (3,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono przez dodanie octanu etylu (80 ml) podczas oziębiania lodem. Rozcieńczoną mieszaninę reakcyjną przelano do lodu. Roztwór zalkalizowano dodatkiem wodorowęglanu sodu, po czym oddzielono część ciekłą. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:19 1:9). Otrzymany surowy oczyszczony produkt rozpuszczono w chlorku metylenu i metanolu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (225 μθ i całość jeden raz wysuszono. W celu zestalenia do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego i otrzymano związek tytułowy (114 mg).
PL 214 669 B1
219 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,60 (1H, m), 1,70-2,10 (6H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,10-3,80 (8H, m), 4,10-5,10 (6H, m), 7,05 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 1,7 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,30-8,45 (2H, m), 11,10-11,40 (1H, m), 11,78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 585 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 71] Przykład ilustracyjny
N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5,5-dimetoksycykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid albo N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4,4-dimetoksycykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 118 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,11-2,15 (1H, m), 2,21-2,25 (1H, m), 2,41-2,43 (1H, m), 2,46 (3H, s), 2,70-2,75 (1H, m), 2,81-2,88 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,49 (1H, s), 3,58 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,71 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,87-3,93 (1H, m), 4,26-4,29 (1H, m), 6,85 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,62 (1H, s), 9,21 (1H, s).
[P r z y k ł a d 72] Przykład ilustracyjny
N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-oksocykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid albo N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-oksocykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek wytworzony w przykładzie 71 (100 mg) rozpuszczono w chloroformie (2 ml), dodano kwasu trifluorooctowego (0,5 ml) i wody (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 19:1). Tak uzyskane białe substancje stałe rozpuszczono w metanolu (4 ml) i dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,38 ml). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (35 mg).
-1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,83-1,90 (1H, m), 2,08-2,10 (1H, m), 2,28-2,32 (1H, m), 2,50-2,59 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,96 (1H, t, J=13,0 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 3,33-3,36 (3H, m), 4,02-4,02-4,04 (2H, m), 4,55-4,57 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s),
8,43 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,91 (1H, d, J=8,8 Hz), 11,75 (1H, s).
[P r z y k ł a d 73] Przykład ilustracyjny
N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-(hydroksyimino)cykloheksylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid albo N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-(hydroksyimino)cykloheksylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek wytworzony w przykładzie 72 (133 mg) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, pirydyny (8 ml) i metanolu (8 ml), dodano chlorowodorku hydroksyloaminy (30 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, do pozostałości dodano wody i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik od destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 97:3 17:3) i otrzymano związek tytułowy (131 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43-1,86 (3H), 1,98-2,03 (1H, m), 2,26-2,30 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,47-2,51 (1H, m), 2,67-2,71 (1H, m), 2,78-2,86 (3H, m), 3,86-3,43 (2H, m), 4,16-4,24 (2H, m), 6,85 (1H, s), 7,16-7,13 (1H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,46, 7,50 (łącznie 1H, s), 7,56-7,64 (2H, m), 9,59, 9,62 (łącznie 1H, s).
[P r z y k ł a d 74] Przykład ilustracyjny
N-((7R*,8S*)-8-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-7-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid albo N-((7R*,8S*)-7-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1,4-dioksaspiro-[4,5]dec-8-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
220
PL 214 669 B1
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 120 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,69-1,87 (6H, m), 2,14-2,17 (1H, m), 2,30-2,32 (1H, m), 2,47 (3Η, s), 2,70-2,75 (1R, m), 2,81-2,89 (2H, m), 3,58 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,72 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,89-3,91 (1H, m), 3,99 (4H, s), 4,37-4,40 (1H, m), 6,86 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,15 (1H, s).
[P r z y k ł a d 75] Przykład ilustracyjny
N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-(metoksyimino)cykloheksylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid albo N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-(metoksyimino)cykloheksylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
1) Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 124 (2,21 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (30 ml), dodano kwasu trifluorooctowego (6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, wysuszono stosując pompę próżniową, a następnie rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml), do którego dodano kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (500 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (593 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (473 mg) i N-metylomorfoliny (2,8 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Dodano jeszcze kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego (242 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (237 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (189 mg) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i całość ekstrahowano octanem etylu oraz mieszaniną rozpuszczalników, octanu etylu i tetrahydrofuranu. Otrzymane warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 97:3 — 4:1) i otrzymano N-[(1R*,2S*)-2-amino-5-(metoksyimino)cykloheksylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamid (368 mg) i N-[(1R*,2S*)-2-amino-4-(metoksyimino)cykloheksylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamide (300 mg).
2) Związek tytułowy (mieszaninę izomerów syn i anty przy grupie metoksyiminowej) otrzymano z wytworzonego w powyższym etapie N-[(1R*,2S*)-2-amino-5-(metoksyimino)cykloheksylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamidu lub N-[(1R*,2S*)-2-amino-4-(metoksyimino)cykloheksylo]-5-chloroindolo-2-karboksyamidu i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,84-2,00 (3H, m), 2,26-2,56 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,80-2,83 (4H, m), 3,57 (1H, q, J=15,4 Hz), 3,70 (1H, q, J=15,4 Hz), 3,84, 3,85 (łącznie 3H, s), 4,08-4,14 (1H, m), 4,26-4,30 (1H, m), 6,84 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,46-7,48 (2H, m), 7,56 (1H, m), 9,42, 9,55 (łącznie 1H, s).
[P r z y k ł a d 76] Przykład ilustracyjny
N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-hydroksycykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (Stereoizomer A) albo N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-hydroksycykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (Stereoizomer A):
1) N-((1R*,2S*)-2-amino-4-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}cykloheksylo)-5-chloroindolo-2-karboksyamid (Stereoizomer A) i N-((1R*,2S*)-2-amino-5-{[tert-butylo-(difenylo)sililo]oksy}cykloheksylo)-5-chloroindolo-2-karboksyamid (Stereoizomer A) otrzymano przez de(tert-butoksykarbonylowanie) formy ((1R*,2S*) wytworzonej w przykładzie przygotowawczym 125, w taki sam sposób, jak opisano w etapie 1) przykładu 75 i przez reakcję wytworzonego produktu z kwasem 5-chloroindolo-2-karboksylowym.
2) N-((1R*,2S*)-5-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (Stereoizomer A) albo N-((1H,2S*)-4-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (Stereoizomer A) otrzymano z produktu wytworzonego w powyższej reakcji oraz ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
PL 214 669 B1
221 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (9H, s), 1,55-1,61 (1H, m), 1,85-1,90 (1H, m), 2,18-2,25 (1H, m), 2,46 (3H, s), 2,51 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,72 (1H, m), 3,56 (1H, s), 3,57 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,72 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,71-3,81 (1H, m), 3,88-3,95 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,37-7,44 (7H, m), 7,59 (1H, s), 7,65-7,68 (6H, m), 9,30 (1H, s).
3) Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w powyższym etapie reakcji, w taki sam sposób, jak opisano w etapie 3, przykładu 28.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25-1,30 (2H, m), 1,45-1,64 (2H, m), 1,86 (1H, d, J=9,0 Hz), 1,98-2,03 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,66-2,73 (2H, m), 2,75-2,79 (2H, m), 3,54 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,62 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,96-4,02 (2H, m), 4,78 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,00 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,54 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,69 (1H, s).
[P r z y k ł a d 77] Przykład ilustracyjny
N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-hydroksy-5-metylocykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (Stereoizomer A1) albo N-((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-hydroksy-4-metylocykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (Stereoizomer A2):
Związki tytułowe wytworzono przez reakcję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 128 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 2.
Stereoizomer A1:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (3H, s), 1,33-1,82 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,67-3,64 (8H, m), 4,02-4,10 (2H, szer.), 4,67 (1H, szer. s), 7,02 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,21-8,26 (1H, szer.), 8,59 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,73 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 502 (M+H)+.
Stereoizomer A2:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (3H, s), 1,33-1,79 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,65-3,63 (8H, m), 3,88-3,94 (1H, m), 4,20-4,25 (1H, m), 4,59 (1H, szer.), 7,01 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1H, s), 8,29 (1H, szer.), 8,43 (1H, d, J=9,3 Hz), 11,67 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 502 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 78] Przykład ilustracyjny
N-[(1R*,2R*,5S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-(hydroksymetylo)cykloheksylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 129 roztworem kwasu solnego w etanolu, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 49.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42-1,90 (5H, m), 2,07-2,26 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,67-2,95 (4H, m), 3,55-3,80 (4H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 4,13-4,25 (1H, m), 6,84 (1H, szer. s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,23-7,35 (2H, m), 7,43 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,58 (1H, szer. s), 9,29 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+.
222
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 79] Przykład ilustracyjny
N-[(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-(metoksymetylo)cykloheksylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 135 roztworem kwasu solnego w etanolu, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 49.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,38 (1H, m), 1,50-1,67 (2H, m), 1,88-2,03 (2H, m), 2,03-2,14 (1H, m), 2,21-2,32 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,75-2,95 (2H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,71 (1H, d, J=16,0 Hz), 3,76 (1H, d, J=16,0 Hz) 4,04-4,13 (1H, m), 4,53-4,62 (1H, m), 6,85 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,07 (1H, d, J=5,6 Hz), 9,49 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d 80] Przykład ilustracyjny
N-((1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-{[(metylosulfonylo)amino]metylo}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
1) Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 137 (437 mg) rozpuszczono w etanolu (5 ml), w temperaturze pokojowej dodano 4N kwasu solnego w dioksanie (5 ml) i mieszaninę mieszano przez 13 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), po czym dodano trietyloaminy (0,7 ml), związku otrzymanego w przykładzie przygotowawczym 10 (300 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (162 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (230 mg). Mieszaninę mieszano przez 13 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i całość ekstrahowano chloroformem. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =97:3) i otrzymano N-((1R*,2S*,5S*)-5-(azydometylo)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (330 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15-2,08 (7Η, m), 2,33 (3Η, s), 2,34-2,95 (6Η, m), 3,64 (2Η, s), 4,05-4,17 (1H, m), 4,36-4,47 (1H, m), 7,02 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,44 (1H, d, J=7,6 Hz), 11,8 (1H, s).
2) Związek wytworzony w powyższej reakcji (300 mg) rozpuszczono w etanolu (8 ml), dodano katalityczną ilość 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 168 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano. Tak otrzymany surowy N-((1R*,2S*,5S*)-5-(aminometylo)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloweksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (150 mg) rozpuszczono
PL 214 669 B1
223 w chloroformie (6 ml), dodano trietyloaminy (0,2 ml) i chlorku metanosulfonylu (0,035 ml) i mieszaninę mieszano przez 13 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody i całość ekstrahowano chloroformem. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =24:1) i otrzymano związek tytułowy (56 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,34 (2H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 1,90-2,30 (4H, m), 2,53 (3H, s), 2,78-2,90 (2H, m), 2,90-3,05 (6H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,68-3,81 (2H, m), 3,98-4,08 (1H, m), 4,54-4,62 (1H, m), 6,10-6,19 (1H, m), 6,86 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J=5,6 Hz), 9,89 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 579 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 81] Przykład ilustracyjny
Trifluorooctan N-{(1R*,2S*,5S*)-2-([(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)metylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek tytułowy wytworzono z aminy otrzymanej w etapie 2) przykładu 80, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 24.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15-2,22 (7H, m), 2,40-2,65 (2H, m), 2,68-2,85 (6H, m), 2,92-3,08 (5H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 4,08-4,20 (1H, m), 4,35-4,51 (2H, m), 7,04 (1H, s), 7,14-7,20 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, s), 8,25-8,42 (2H, m), 9,11 (1H, szer. s), 9,89 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 82] Przykład ilustracyjny (3R*,4S+)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu (Izomer B) i (3R*,4S*)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu (izomer B):
Związek (Stereoizomer B) wytworzony w przykładzie przygotowawczym 140 (1,79 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (36 ml), dodano 10% palladu na węglu (0,40 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin w atmosferze wodoru. Katalizator usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (36), a następnie dodano 5-chloroindolo-2-karboksylanu p-nitrofenylu (2,02 g) i całość mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octanu etylu i wody i nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie. Produkt przemyto octanem etylu i otrzymano surowy (3R*,4S*)-3-amino-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo karbaminian tert-butylu (albo (3R*,4S*)-4-amino-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian) (Izomer B1) (1,49 g). Warstwę organiczną przesączu przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciś224
PL 214 669 B1 nieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 30:1 10:1) i otrzymano (3R*,4S*)-4-amino-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu (albo (3R*,4S*)-3-amino-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylokarbaminian tert-butylu) (izomer B2) (0,37 g).
Jeden ze związków tytułowych otrzymano z Izomeru B1 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25-1,50 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,50-1,65 (1H, m), 1,75-2,20 (4Η, m), 2,37 (3Η, s), 2,70-3,00 (4H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 4,13 (1H, m, szer. s), 4,43 (1H, m szer. s), 6,92 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,05 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,37 (1H, d, J=7,1 Hz), 11,78 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+.
Drugi ze związków tytułowych otrzymano z Izomeru B2 w taki sam sposób.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15-1,30 (1H, m), 1,35 (9H, s), 1,45-1,60 (1H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,65-2,85 (4H, m), 3,55-3,70 (3H, m), 4,05-4,14 (1H, m), 4,40 (1H, m szer. s), 6,80 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,15-7,25 (2H, m), 7,43 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,73 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,51 (1H, d, J=8,8 Hz), 11,82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 83] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R*,2S*)-5-amino-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (albo N-((1R*,2S*)-4-amino-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-karboksyamidu) (Stereoizomer B):
Związek (Stereoizomer B) (1,11 g), z syntetyzowany z Izomeru B1 z przykładu 82, zawieszono w chlorku metylenu (20 ml), dodano roztworu kwasu solnego w etanolu (20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono przez filtrowanie żelowe (Sephadex LH-20, metanol) i otrzymano związek tytułowy (1,05 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-1,65 (1H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 1,95-2,20 (2H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,10-3,20 (1H, m), 3,20-3,50 (3H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 4,65-4,75 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,05-8,30 (3H, szer.), 8,40-8,50 (2H, m), 11,70-11,90 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 84] Przykład ilustracyjny
N-{(1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(metylosulfonylo)amino]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid albo N-{(1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-[(metylosulfonylo)amino]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (Stereoizomer B):
PL 214 669 B1
225
Związek wytworzony w przykładzie 83 (0,20 g) zawieszono w chlorku metylenu (7 ml), dodano trietyloaminy (0,16 ml) i chlorku metanosulfonylu (28 gl) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu, po czym przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol = 30:1 15:1) i otrzymano związek tytułowy (67,9 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,55 (1H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,75-2,95 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,55-3,80 (3H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 7,08 (1H, s), 7,15-7,20 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,33 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,77 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 85] Przykład ilustracyjny
N-((1R*,2S*)-5-(acetyloamino)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid albo N-((1R*,2S*)-4-(acetyloamino)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (Stereoizomer B):
Związek (Stereoizomer B) wytworzony w przykładzie 83 (0,20 g) zawieszono w chlorku metylenu (7 ml), dodano trietyloaminy (0,16 ml) i bezwodnika octowego (34 gl) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu i wodnego roztworu wodorotlenku sodu i nierozpuszczoną substancję oddzielono przez odsączenie. Warstwę organiczną z przesączu oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 15:1 10:1) i otrzymano związek tytułowy (0,12 g).
1H-NMR (DMSO-d5) δ: 1,35-1,50 (1H, m), 1,55-1,70 (1H, m), 1,80 (3H, s), 1,80-2,05 (3H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,80-3,00 (4H, m), 3,75-4,00 (3H, m), 4,15-4,30 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 1,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,24 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,31 (1H, d, J=7,3 Hz), 11,77 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 528 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 86] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ylo)karbonylo]amino}-5-{[metoksy(metylo)amino]karbonylo}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
226
PL 214 669 B1
Związek wytworzony w przykładzie 58 (250 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), dodano chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (142 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (111 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (89 mg) i N-metylomorfoliny (213 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, do pozostałości dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i całość ekstrahowano octanem etylu. Uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol = 47:3 23:2) i otrzymano bezbarwną amorficzną substancję stałą (179 mg). Produkt ten rozpuszczono w mieszaninie metanol-tetrahydrofuran, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (960 ml) i otrzymano związek tytułowy.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,57-1,91 (4H, m), 1,96-2,00 (1H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,93-3,03 (2H, m), 3,08 (3H, s), 3,10-3,28 (2H, m), 4,16-4,19 (1H, m), 4,50-4,52 (1H, m), 4,69 (1H, szer. s), 7,06 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 1,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 8,33 (1H, szer. s), 8,41 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,81 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 559 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 87] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(2,2-dimetylohydrazyno)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 58 i N,N-dimetylohydrazyny w sposób podobny do opisanego w przykładzie 57.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,49-1,54 (1H, m), 1,76-1,81 (2H, m), 1,89-1,93 (2H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,33-3,60 (14H, m), 4,15-4,19 (1H, m), 4,40-4,47 (2H, m), 4,70-4,72 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, s), 8,17-8,22 (1H, m), 8,41-8,43 (1H, m), 11,80 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 88] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 6-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-2-chinolinokarboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 145 roztworem kwasu solnego w etanolu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 49, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10.
PL 214 669 B1
227 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,75-1,90 (3H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,10-3,30 (5H, m), 3,56 (1H, szer.), 4,10-4,20 (1H, m), 4,40-4,70 (2H, m), 7,88 (2H, s), 8,15 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,22 (1H, s), 8,52 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,72 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,89 (1H, d, J=8,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 89] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloro-4-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 144 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 274 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91, a następnie przez działanie na uzyskany związek 4N roztworem kwasu solnego w dioksanie, a potem związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24-1,98 (6H, m), 2,33-3,33 (6H, m), 2,81 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,99 (3H, s), 4,12 (1H, szer. s), 4,30-4,70 (1H, m), 4,60 (1H, szer. s), 7,21 (1H, s), 7,27 (2H, szer. s), 8,37 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,43 (1H, d, J=7,6 Hz), 12,11 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 90] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino]cykloheksylo)izochinoIino-3-karboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 146 roztworem kwasu solnego w etanolu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 49, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,65 (1H, m), 1,70-1,85 (3H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,95-3,10 (1H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 4,65-4,80 (1H, m), 7,83-7,93 (1H, m), 8,26 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,38 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,85-9,00 (2H, m), 9,30-9,40 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+.
228
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 91] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S+)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}tetrahydrofuran-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 172 (0,12 g) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) kolejno dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (0,1 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (78 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,2 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie uzyskaną pozostałość rozcieńczono mieszaniną chloroform-metanol (9:1) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol =95:5) i otrzymano wolną zasadę związku tytułowego. Produkt ten po traktowano roztworem kwasu solnego w etanolu i otrzymano związek tytułowy (0,1 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 2,70-2,90 (4H, m), 3,67 (1H, s), 3,70 (1H, s), 3,86 (1H, dd, J=9,2,6,3 Hz), 3,97 (1H, dd, J=9,7, 4,1 Hz), 4,15 (1H, dd, J=9,7, 5,8 Hz), 4,24 (1H, dd, J=9,2, 7,0 Hz), 4,75-4,89 (1H, m), 4, 92-5,03 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,35-7,43 (1H, m), 7,58 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J=7,1 Hz), 9,38 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 460 (M+H+).
[P r z y k ł a d 92] Przykład ilustracyjny
N-((3S,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}tetrahydrofuran-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 183 sposobami opisanymi w przykładzie przygotowawczym 172 i w przykładzie 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,51 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=5,3 Hz), 2,93 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,72 (2H, s), 3,78-3,89 (2H, m), 4,31 (1H, dd, J=9,2, 7,3 Hz), 4,41-4,56 (2H, m), 4,63-4,75 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,35-7,46 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,60 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,38 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 460 (M+H+).
PL 214 669 B1
229
[P r z y k ł a d 93] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}tetrahydrofuran-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 187 sposobami opisanymi w przykładzie przygotowawczym 172 i w przykładzie 91.
1 1H-NMR i MS (FAB): Takie samo, jak dla enancjomeru z przykładu 92.
[P r z y k ł a d 94] Przykład ilustracyjny (3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 193 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, sposobem opisanym w przykładzie 91.
Temperatura topnienia: 190-192°C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9Η, s), 2,46 (3Η, s), 2,74-2,81 (4H, m), 3,24-3,37 (2H, m), 3,54-3,70 (2H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,15-4,23 (1H, m), 4,50-4,65 (1H, m), 4,77-4,82 (1H, m), 6,79, 6,87 (łącznie 1H, każdy s), 7,12-7,95 (5H, m), 9,91, 9,97 (łącznie 1H, każdy s).
MS (FAB) m/z: 559 (M+H+).
[P r z y k ł a d 95] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}pirolidyn-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 94 (170 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (3 ml), w temperaturze pokojowej dodano kwasu trifluorooctowego (2 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie dodano chloroformu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem
230
PL 214 669 B1 sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol:woda = 7:3:1 poniżej warstwy). Do otrzymanego produktu dodano roztworu kwasu solnego w metanolu i otrzymano związek tytułowy (90 mg) w postaci chlorowodorku (NMR mierzono dla związku w postaci wolnej zasady).
Temperatura topnienia: 248-250°C (rozkład).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,44 (3H, s), 2,70-2,80 (4H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,46-3,68 (4H, m), 4,49-4,52 (1H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 6,86 (1H, s), 7,05-7,08 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,44 (1H, s), 7,89 (2H, szer.), 10,51 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 459 (M+H+).
[P r z y k ł a d 96] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3S,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-oksotetrahydrofuran-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez usunięcie grupy tert-butoksykarbonylowej w związku wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 196, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69, a następnie przez reakcję wytworzonego produktu ze związkiem uzyskanym w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90 (3H, s), 3,02-3,17 (2H, m), 3,23-3,34 (4H, m), 4,20 (1H, t, J=8,6 Hz), 4,61 (1H, t, J=8,6 Hz), 4,92-5,01 (1H, m), 5,14-5,26 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,73 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,27 (1H, d, J=6,8 Hz), 9,35 (1H, d, J=6,8 Hz), 11,22-11,33 (1H, m), 11,89 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 474 (M+H+).
[P r z y k ł a d 97] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3S,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-2-oksotetrahydrofuran-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez usunięcie grupy tert-butoksykarbonylowej w związku wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 197 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 69, a następnie przez reakcję wytworzonego produktu z kwasem 5-chloroindolo-2-karboksylowym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,52 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,91-3,00 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,23 (1H, t, J=8,6 Hz), 4,40-4,53 (1H, m), 4,96 (1H, dd, J=10,8, 5,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J=9,2, 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,01 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,51-8,63 (1H, m), 9,22 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 474 (M+H+).
PL 214 669 B1
231
[P r z y k ł a d 98] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek (3S,4R)-2-(3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}-2-oksopirolidyn-1-ylo)octanu etylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 199 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91. NMR mierzono dla związku w postaci wolnej zasady.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,35 (3H, s), 2,71-2,84 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,40 (1H, d, J=10,3 Hz), 3,61 (2H, d, J=10,8 Hz), 3,84 (1H, dd, J=10,3, 5,6 Hz), 4,01-4,23 (4H, m), 4,80-4,94 (1H, m), 5,04 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,01 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 11,86 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 559 (M+H+).
[P r z y k ł a d 99] Przykład ilustracyjny
N-((3R,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-metylo-5-oksopirolidyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 201 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,49 (3H, s), 2,77-2,82 (2H, m), 2,86-2,91 (5H, m), 3,69 (2H, d, J=1,2 Hz), 4,39-4,54 (3H, m), 4,93-4,98 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,05-7,34 (3H, m), 7,63 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,11 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,00 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 487 (M+H+).
[P r z y k ł a d 100] Przykład ilustracyjny
2-[((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)sulfonylo]octan metylu:
232
PL 214 669 B1
Związek wytworzony w przykładzie 95 (230 mg) i trietyloaminę (0,10 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (6,9 ml) i mieszaninę oziębiono lodem. Dodano chlorku metoksykarbonylometanosulfonylu (Synthesis, str. 321, 1975) (105 mg) i otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 20:1), roztarto z układem metanol-woda i otrzymano związek tytułowy (150 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,76-2,86 (4H, m), 3,49-3,73 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,94-3,98 (1H, m), 4,08-4,11 (1H, m), 4,13 (2H, s), 4,69-4,72 (1H, m), 4,88-4,91 (1H, m), 6,89 (1H s), 7,12-7,15 (1H, m), 7,27-7,28 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,81-7,86 (2H, m), 9,92 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 595 (M+H+).
[P r z y k ł a d 101] Przykład ilustracyjny
Kwas 2-[((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)sulfonylo]octowy:
Związek wytworzony w przykładzie 100 (100 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (4 ml) i wodzie (1 ml) i mieszaninę oziębiono lodem. Dodano monohydratu wodorotlenku litu (7,8 mg) i otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono dodatkiem 1N kwasu solnego, a następnie zatężono. Osady zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i 50% etanolem i wysuszono przez noc w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (87 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 2,92 (4H, s), 3,34-3,43 (4H, m), 3,76-3,85 (2H, m), 4,27 (każdy 1H, typu AB, d, J=14,5 Hz), 4,65-4,71 (1H, m), 4,78-4,84 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, s), 8,87 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,12 (1H, d, J=8,2 Hz), 11,83 (1H, s).
[P r z y k ł a d 102] Przykład ilustracyjny
2-((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)octan metylu:
Związek wytworzony w przykładzie 95 (230 mg) i węglan potasu (90 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (4,6 ml) i mieszaninę oziębiono lodem. Dodano bromooctanu metylu (0,062 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu,
PL 214 669 B1
233 przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 10:1), zestalono w układzie metanol-woda i otrzymano związek tytułowy (190 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,35 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,73-2,95 (4H, m), 3,34-3,42 (2H, m), 3,46 (2H, q, J=6,5 Hz), 3,67 (2H, q, J=6,5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,57-4,71 (2H, m), 6,91 (1H, s), 7,10-7,13 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,87 (1H, d, J=6,8 Hz), 10,22 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 531 (M+H+).
[P r z y k ł a d 103] Przykład ilustracyjny
Kwas 2-((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)octowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 102, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 101.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 2,69-2,87 (6H, m), 3,13 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,22 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,33 (każdy 1H, typu AB, d, J=6,8Hz), 3,72 (2H, s), 4,53-4,60 (1H, m), 4,65-4,72 (1H, m), 7,16-7,20 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 8,85 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,00 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,79 (1H, s).
[P r z y k ł a d 104] Przykład ilustracyjny
3-((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)propionian metylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 95 i 3-bromopropionianu metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 102.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,96-2,20 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,61-2,96 (8H, m), 3,17-3,21 (2H, m), 3,62-3,72 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,46-4,49 (1H, m), 4,56-4,61 (1H, m), 6,87 (1H, s), 7,05-7,14 (1H, m), 7,32 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65-7,71 (2H, m), 10,02 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 545 (M+H+).
234
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 105] Przykład ilustracyjny
Kwas 3-((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)propionowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 104 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 101.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,38 (3H, s), 2,39-2,84 (10H, m), 2,93 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,05 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,65 (2H, s), 4,51-4,56 (1H, m), 4,63-4,68 (1H, m), 7,16-7,19 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,97 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,75 (1H, s).
[P r z y k ł a d 106] Przykład ilustracyjny
3-((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)-3-oksopropionian etylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 95 i chlorku etylomalonylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 2,73-2,75 (2H, m), 2,82-2,84 (2H, m), 3,35-3,38 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,68-3,83 (2H, m), 3,91-4,00 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,61-4,84 (2Η, m), 7,13 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72(1H, s), 8,73 (1H, t, J=9,0 Hz), 9,10 (1H, d, J=9,0 Hz), 11,79 (1H, s).
[P r z y k ł a d 107] Przykład ilustracyjny
Kwas 3-((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)-3-oksopropionowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 106 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 101.
PL 214 669 B1
235 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 2,77 (2H, s), 2,85 (2H, s), 3,29-3,55 (4H, m), 3,68 (2H, s), 3,82-4,01 (2H, m), 4,62-4,68 (1H, m), 4,77-4,86 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, s), 8,75 (1H, t, J=8,8 Hz), 9,12 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,81 (1H, s).
[P r z y k ł a d 108]
1-[((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)metylo]cyklopropanokarboksylan metylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 95 i 1-(bromometylo)cyklopropanokarboksylanu metylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 102.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,78-0,79 (2H, m), 1,24-1,26 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,62-2,88 (6H, m), 3,20-3,28 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,61-3,75 (4H, m), 4,45-4,62 (2H, m), 6,86 (1H, s), 7,12-7,15 (1H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,54 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8,0 Hz), 10,00 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 571 (M+H+).
[P r z y k ł a d 109] Przykład ilustracyjny
Kwas 1-[((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)metylo]cyklopropanokarboksylowy:
Η
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 108 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 101.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,73-0,78 (2H, m), 1,04-1,07 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,65-2,84 (6H, m), 3,11-3,20 (4H, m), 3,64 (2H, s), 4,59-4,74 (2H, m), 7,16 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, s), 8,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,12 (1H, d, J=7,5 Hz), 11,77 (1H, s).
[P r z y k ł a d 110] Przykład ilustracyjny (3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu:
236
PL 214 669 B1
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 193 i w przykładzie przygotowawczym 148 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,47 (9H, s), 2,83-2,88 (4H, m), 2,94-2,99 (1H, m), 3,20-3,29 (1H, m), 3,31-3,42 (1H, m), 3,75-3,81 (2H, m), 3,98 (1H, t, J=8,5 Hz), 4,15-4,35 (2H, m), 4,50-4,65 (1H, m), 6,85, 6,91 (łącznie 1H, każdy s), 7,15-7,90 (5H, m), 9,41, 9,50 (łącznie 1H, każdy s).
[P r z y k ł a d 111] Przykład ilustracyjny
N-((3R,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}pirolidyn-3-ylo)-5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 110 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 95.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (6H, d, J=6,3 Hz), 2,85 (4H, szer. s), 2,96-3,05 (3H, m), 4,51-4,52 (1H, m), 4,76-4,80 (2H, m), 5,36-5,39 (2H, m), 5,53-5,58 (1H, m), 7,17-7,19 (1H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,64 (2H, szer.), 9,82 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d 112] Przykład ilustracyjny
3-((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)propionian etylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 111 i 3-bromopropionianu etylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 102.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,51 (3H, t, J=1,0 Hz), 2,63 (1H, dd, J=9,5, 6,5 Hz), 2,73-2,91 (6H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,81 (każdy 1H, typu AB, d, J=14,5 Hz), 4,16 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,40-4,45 (1H, m), 4,52-4,59 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,17-7,19 (1H, m), 7,30-7,32 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,62 (1H, s), 9,56 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 587 (M+H+).
PL 214 669 B1
237
[P r z y k ł a d 113] Przykład ilustracyjny
Kwas 3-((3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyn-1-ylo)propionowy:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 112 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 101.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,04 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,40 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,50 (4H, s), 2,60-2,74 (4H, m), 2,90-2,94 (2H, m), 3,02-3,06 (1H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 4,50-4,53 (1H, m), 4,61-4,65 (1H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,78 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,90 (1H, d, J=8,0 Hz), 11,73 (1H, s).
[P r z y k ł a d 114] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R,4R)-1-acetylo-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}pirolidyn-3-ylo)-5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 111 i bezwodnika octowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 254-258°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,34-1,37 (6H, m), 1,96 (3H, s), 3,30-3,55 (5H, m), 3,66-3,82 (3H, m), 3,95 (1H, q, J=8,3 Hz), 4,45-4,82 (4H, m), 7,15 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,71 (1H, s) 8,75-8,81 (1H, m), 9,21 (1H, d, J=8,0 Hz), 11,32 (1H, szer.), 11,83 (1H, d, J=7,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 529 (M+H+).
238
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 115] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(metylosulfonylo)pirolidyn-3-ylo]-5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 111 i chlorku metanosulfonylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 230-235°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32-1,36 (6H, m), 3,32 (3H, s), 3,43-3,46 (5H, m), 3,68-3,75 (4H, m), 4,48 (1H, m), 4,62-4,72 (2H, m), 4,83 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,72 (1H, s), 8,82 (1H, szer.), 9,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,30 (1H, szer.), 11,86 (1H, d, J=7,5 Hz).
MS (FAB) m/z: 565 (M+H+).
[P r z y k ł a d 116] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek (3R,4R)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}pirolidyno-1-karboksylanu etylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 111 i chloromrówczanu etylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 225-228°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,31-1,37 (6H, m), 3,33-3,45 (5H, m), 3,66-3,75 (4H, m), 4,05 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,45-4,77 (4H, m), 7,15 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,77 (1H, d, J=7,0 Hz), 9,20 (1H, d, J=8,0 Hz), 11,30 (1H, szer.), 11,83 (1H, d, J=7,5 Hz).
MS (FAB) m/z: 559 (M+H+).
PL 214 669 B1
239
[P r z y k ł a d 117] Przykład ilustracyjny (3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyno-1-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 207 i w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91.
Temperatura topnienia: 152-154°C (rozkład).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 1,62-1,80 (1H, m), 2,23-2,30 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,75-3,05 (5H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,68-3,82 (2H, m), 4,15-4,45 (4H, m), 6,89 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,75 (1H, szer. s), 8,21 (1H, szer. s), 9,39 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 118] Przykład ilustracyjny
Dichlorowodorek N-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 117 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 95.
Temperatura topnienia: 240-258°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,85-2,00 (1H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,05-3,60 (7H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 4,10-4,52 (2H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 7,10-7,21 (2H, m), 7,43 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,70 (1H, s), 8,50 (1H, szer.d, J=7,8 Hz), 8,90-9,05 (2H, m), 9,27 (1H, szer. s), 11,9 (1H, szer.d, J=13,4 Hz).
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 119] Przykład ilustracyjny (3R*,4S*)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyno-1-karboksylan tert-butylu:
240
PL 214 669 B1
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 208 i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91.
Temperatura topnienia: 187-189°C (rozkład).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 1,72-1,90 (1H, m), 2,00 (1H, szer. s), 2,00-2,10 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,60-2,70 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,23 (1H, t, J=10,8 Hz), 3,35-3,50 (1H, m), 3,50-3,72 (2H, m), 3,90-4,20 (2H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 6,85 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,20-7,30 (1H, m), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=1,9 Hz), 10,17 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 573 (M+H+).
[P r z y k ł a d 120] Przykład ilustracyjny
Dichlorowodorek N-((3R*,4S*)-3-{[(5-chloroindoi-2-ilo)karbonylo]amino}-piperydyn-4-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 119 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 95.
Temperatura topnienia: 276-278°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,77-1,88 (1H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,90-3,20 (4H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,63 (1H, szer. s), 4,33-4,47 (2H, m), 4,62-4,75 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,48 (1H, szer. s), 7,71 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,66 (1H, szer. s), 8,95 (1H, d, J=8,1 Hz), 9,20-9,30 (1H, m), 9,45-9,70 (1H, m), 11,61 (1H, s), 11,90 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 121] Przykład ilustracyjny (3R*,4S*)-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyno-1-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 209 i w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 1,65-1,78 (1H, m), 2,23-2,32 (1H, szer.), 2,52 (3H, s), 2,78-3,03 (5H, m), 3,15-3,24 (1H, szer.), 3,68-3,82 (2H, szer.), 4,16-4,45 (4H, szer.), 6,91 (1H, s), 7,02 (1H, td, J=9,0, 2,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J=9,0, 2,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J=9,0, 4,4 Hz), 7,65-7,90 (1H, szer.), 8,10-8,40 (1H, szer.), 9,31-9,41 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 557 (M+H+).
PL 214 669 B1
241
[P r z y k ł a d 122] Przykład ilustracyjny
Dichlorowodorek N-((3R*,4S*)-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 121 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 95.
Temperatura topnienia: 236-245°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,85-1,98 (1H, szer.), 2,06-2,18 (1H, szer.), 2,89 (3H, s), 3,05-3,75 (8H, s), 4,34-4,54 (2H, szer.), 4,60-4,75 (2H, szer.), 7,04 (1H, td, J=9,3, 2,4 Hz), 7,15 (1H, szer. s), 7,37-7,44 (2H, m), 8,46 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,88-9,00 (1H, szer.), 9,09-9,27 (2H, szer.), 11,55-11,75 (1H, szer.), 11,76-11,84 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 457 (M+H+).
[P r z y k ł a d 123] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-1-acetylo-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i bezwodnika octowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 215-225°C (rozkład).
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,85 (1H, m), 1,88, 2,06 (łącznie 3H, każdy s), 1,90-2,10 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3,00-3,30 (2H, m), 3,30-3,55 (2H, m), 3,60-3,90 (3H, m), 3,98-4,50 (4H, m), 4,65-4,75 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,23-8,53 (2H, m), 11,20-11,55 (1H, m), 11,85 (1H, szer.d, J=5,4 Hz).
MS (ESI) m/z: 515 (M+H+).
242
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 124] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-1-acetylo-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 120 i bezwodnika octowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 225-250°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,80 (1H, m), 1,81, 2,05 (łącznie 3H, każdy s), 2,00-2,20 (1H, m), 2,70-2,85 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,50 (2H, m), 3,64 (1H, szer. s), 3,78-4,30 (2H, m), 4,30-4,50 (3H, m), 4,55-4,75 (1H, m), 7, 05-7,23 (2H, m), 7,38-7,48 (1H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 7,79, 8,12 (łącznie 1H, każdy d, J=6,8 Hz), 8,73, 8,83 (łącznie 1H, każdy d, J=8,3 Hz),
11,20-11,50 (1H, m), 11,89, 11,92 (łącznie 1H, każdy s).
MS (FAB) m/z: 515 (M+H+).
[P r z y k ł a d 125] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-1-acetylo-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 122 i bezwodnika octowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 202°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,67-1,85 (1H, m), 1,87 (1,5H, s), 1,87-2,10 (1H, m), 2,06 (1,5H, s), 2,88-2,96 (3H, szer. s), 3,05-3,30 (2H, m), 3,32-3,83 (5H, szer.), 3,97-4,33 (2H, m), 4,35-4,50 (2H, szer.), 4,67-4,78 (1H, szer.), 7,01-7,14 (2H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 8,25-8,50 (2H, m), 10,85-11,15 (1H, szer.), 11,72-11,80 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 499 (M+H+).
PL 214 669 B1
243
[P r z y k ł a d 126] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorku metanosulfonylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 225-230°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80-1,90 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,30-2,80 (5H, m), 2,85-3,80 (9H, m), 4,20-4,90 (4H, m), 7,08 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,7, 1,7 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,77 (1H, s), 8,02-8,20 (1H, m), 8,40-8,50 (1H, m), 11,00-11,60 (1H, m), 11,87 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 551 (M+H+).
[P r z y k ł a d 127] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(metylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 120 i chlorku metanosulfonylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 228-245°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,75-1,85 (1H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 2,76 (3H, szer. s), 2,90 (3H, s), 2,93-3,05 (3H, m), 3,12 (1H, d, J=10,6 Hz), 3,55-3,80 (2H, m), 4,25-4,40 (4H, m), 7,17 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,7, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,78 (1H, d, J=7,4 Hz), 10,90-11,20 (1H, szer. s), 11,89 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 551 (M+H+).
244
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 128] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(metylosulfonylo)piperazin-3-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 122 i chlorku metanosulfonylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 216-250°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80-1,90 (1H, m), 2,01-2,12 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,00-3,80 (8H, m), 4,28-4,53 (3H, m), 4,60-4,80 (1H, szer.), 7,01-7,12 (2H, m), 7,37-7,44 (2H, m), 8,00-8,18 (1H, szer.), 8,39-8,50 (1H, szer.), 11,00-11,60 (1H, szer.), 11,72-11,80 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 535 (M+H+).
[P r z y k ł a d 129] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek (3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyno-1-karboksylanu metylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chloromrówczanu metylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 248-253°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,78 (1H, m), 1,88-2,03 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-3,80 (9H, m),
3,80-3,90 (1H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,20-4,70 (4H, m), 7,10 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,29 (1H, szer. s), 8,41 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,29 (1H, szer. s), 11,85 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 531 (M+H+).
PL 214 669 B1
245
[P r z y k ł a d 130] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek (3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyno-1-karboksylanu etylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chloromrówczanu etylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 215-225°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,85-1,30 (3H, m), 1,65-1,78 (1H, m), 1,90-2,03 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,10-3,40 (4H, m), 3,48 (1H, szer. s), 3,65 (1H, szer. s), 3,75-4,15 (4H, m), 4,25 (1H, szer. s), 4,32-4,50 (2H, m), 4,66 (1H, szer. s), 7,09 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,23 (1H, szer. s), 8,45 (1H, szer.d, J=8,1 Hz), 11,50 (1H, szer. s), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 545 (M+H+).
[P r z y k ł a d 131] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek (3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyno-1-karboksylanu 2-metoksyetylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chloromrówczanu 2-metoksyetylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 224-226°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,68-1,78 (1H, m), 1,90-2,03 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,00-3,75 (11H, m),
3,80-3,90 (1H, m), 3,95-4,18 (3H, m), 4,20-4,70 (4H, m), 7,10 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,26 (1H, szer. s), 8,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,30 (1H, szer. s), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 575 (M+H+).
246
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 132] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek (3R*,4S*)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyno-1-karboksylanu etylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 120 i chloromrówczanu etylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 213-225°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,75-1,30 (3H, m), 1,60-1,72 (1H, m), 2,12-2,25 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,95-3,20 (4H, m), 3,40-3,88 (4H, m), 3,90-4,10 (2H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,40-4,80 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,79 (1H, s), 11,37 (1H, s), 11,88 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 545 (M+H+).
[P r z y k ł a d 133] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-propionylopiperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorku propionylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 214-228°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,88-1,10 (3H, m), 1,70-2,05 (2H, m), 2,06-2,60 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,14 (2H, szer. s), 3,20-3,90 (5H, m), 3,95-4,80 (5H, m), 7,09 (1H, d, J=11,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,20-8,50 (2H, m), 11,00-11,40 (1H, m), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 529 (M+H+).
PL 214 669 B1
247
[P r z y k ł a d 134] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-izobutyrylopiperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorku izobutyrylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 266-272°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,80-1,15 (6H, m), 1,70-2,05 (2H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,90-4,80 (12H, m), 7,09 (1H, d, J=11,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,00-8,30 (1H, m), 8,30-8,50 (1H, m), 10,95-11,50 (1H, m), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 543 (M+H+).
[P r z y k ł a d 135] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2,2-dimetylopropanoilo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorku piwaloilu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 250-255°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (9H, s), 1,70-1,81 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,88 (3H, s), 3,10 (2H, szer. s), 3,20-3,70 (4H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,35-4,80 (3H, m), 7,10 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,06 (1H, szer. s), 8,38 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,31 (1H, szer. s), 11,84 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 557 (M+H+).
[P r z y k ł a d 136] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(3,3-dimetylobutanoiIo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorku tertbutyloacetylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
248
PL 214 669 B1
Temperatura topnienia: 260-265°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 0,91, 1,04 (łącznie 9H, każdy s), 1,68-1,82 (1H, m), 1,93-2,40 (3H, m), 2,91 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-4,80 (10H, m), 7,08 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,7, 1,2 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,69 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,93-8,18 (1H, m), 8,38-8,45 (1H, m), 10,95-11,30 (1H, m), 11, 80-11,90 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 571 (M+H+).
[P r z y k ł a d 137] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindoi-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2,2,2-trifluoroacetylo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i bezwodnika trifluoro-octowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 262-267°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,82-1,98 (1H, m), 2,05-2,21 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 3,40-3,75 (4H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,00-4,07 (1H, m), 4,20-4,70 (4H, m), 7,10 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=8,6, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,72 (1H, s), 8,47 (1H, dd, J=22,4, 7,9 Hz), 8,60 (1H, szer.), 11,08 (1H, szer. s), 11,87 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 569 (M+H+).
[P r z y k ł a d 138] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(cyklopropylokarbonylo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
PL 214 669 B1
249
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorku cyklopropanokarbonylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 280-286°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,25-0,80 (4H, m), 1,65-2,15 (4H, m), 2,91 (3H, s), 2,90-3,20 (3H, m), 3,35-3,70 (2H, m), 4,00-4,80 (6H, m), 7,06 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,71 (1H, s), 8,18 (1H, szer. s), 8,40, 8,48 (łącznie 1H, każdy szer. s), 11,11 (1H, szer. s), 11,85 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 542 (M+H+).
[P r z y k ł a d 139] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(cyklobutylokarbonyIo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorek cyklobutanokarbonylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 271-275°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-2,30 (8H, m), 2,89 (3H, s), 3,12 (2H, szer. s), 3,20-3,75 (6H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,05-4,80 (4H, m), 7,08 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,15 (1H, szer. s), 8,39 (1H, szer.), 11,19 (1H, szer. s), 11,84 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 555 (M+H+).
[P r z y k ł a d 140] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(cyklopentylokarbonylo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorku cyklopentanokarbonylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 254-260°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30-2,10 (10H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,75 (5H, m),
3,80-4,80 (6H, m), 7,09 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,7, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,71 (1H, s), 7,95-8,30 (1H, m), 8,35-8,50 (1H, m), 11,23 (1H, szer. s), 11,85 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 569 (M+H+).
250
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 141] Przykład ilustracyjny
Octan 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-1-ylo)-2-oksoetylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorku acetoksyacetylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,70-2,00 (1H, m), 2,05-2,48 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,70-3,05 (4H, m), 3,05-4,10 (5H, m), 4,20-4,48 (1H, m), 4,50-5,10 (4H, m), 6,87 (1H, szer. s), 7,10-7,82 (4H, m), 7,32 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,35 (1H, szer. s), 9,34, 9,45 (łącznie 1H, każdy szer. s).
MS (ESI) m/z: 573 (M+H+).
[P r z y k ł a d 142] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-glikoloilopiperydyn-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 141 (301,8 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml), dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,53 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i całość ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem chlorku i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =20:1 -10:1) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak wytworzony oczyszczony produkt rozpuszczono w etanolu (3 ml) i chlorku metylenu (2 ml), dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zestalono dodatkiem eteru dietylowego i otrzymano związek tytułowy (195 mg).
Temperatura topnienia: 216-230°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-1,80 (1H, m), 1,88-2,10 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,18 (2H, s), 3,08-3,70 (5H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 4,00-4,25 (3H, m), 4,25-4,50 (2H, m), 4,50-4,65 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=11,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,33 (1H, szer. s), 8,35-8,50 (1H, m), 10,80-11,30 (1H, szer. s), 11,84 (1H, szer. s).
PL 214 669 B1
251
[P r z y k ł a d 143] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 214-228°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-1,80 (1H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,22-3,82 (7H, m), 3,88-4,80 (5H, m), 7,09 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,29 (1H, szer. s), 8,40-8,50 (1H, m), 11,34 (1H, szer. s), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 144] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 122 i chlorku metoksyacetylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 190-208°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-1,83 (1H, szer.), 1,85-2,10 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3,00-3,55 (10H, m), 3,62-3,85 (1H, m), 3,90-4,50 (6H, m), 4,63-4,78 (1H, szer.), 7,04 (1H, td, J=9,4, 2,4 Hz), 7,07-7,13 (1H, szer.), 7,37-7,44 (1H, m), 8,16-8,49 (2H, m), 11,30-11,70 (1H, szer.), 11,72-11,80 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 529 (M+H+).
252
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 145] Przykład ilustracyjny
N-((3R*,4S*)-1-(3-{tert-butylo(difenylo)sililo}oksy)-2,2-dimetylopropanoilo)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 158 (261 mg) w chloroformie (10 ml) dodano chlorku tionylu (3,0 ml) i katalityczną ilość dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bladożółty olej. Związek tytułowy otrzymano z tego produktu i ze związku otrzymanego w przykładzie 118 (200 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 153°C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,39 (6H, d, J=3,9 Hz), 1,57 (1H, szer. s), 2,26 (1H, d, J=10,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,86 (4H, s), 2,97-3,01 (2H, m), 3,78 (4H, s), 4,20 (1H, szer. s), 4,33 (1H, d, J=13 Hz), 4,42 (1H, szer. s), 4,67 (1H, d, J=13 Hz), 6,88 (1H, s), 7,20-7,23 (1H, m), 7,32-7,46 (7H, m), 7,64-7,65 (6H, m), 7,86 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,23 (1H, s), 9,10 (1H, s).
[P r z y k ł a d 146] Przykład ilustracyjny
N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(3-hydroksy-2,2-dimetylopropanoilo)piperydyn-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 145 (241 mg) w tetrahydrofuranie (30 ml) podczas oziębiania lodem dodano fluorku tetrabutyloamoniowego (1M roztwór w tetrahydrofuranie, 0,594 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =9:1) i otrzymano związek tytułowy (116 mg).
Temperatura topnienia: 220°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (6H, d, J=8,3 Hz), 1,79 (1H, szer. s), 1,91-1,97 (1H, m), 2,49 (3H, s), 2,87 (4H, s), 3,35-3,50 (4H, m), 3,81 (1H, szer. s), 3,97 (1H, m), 4,10-4,15 (1H, m), 4,32 (1H, szer. s), 4,42 (1H, szer. s), 4,52 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,10 (1H, s), 7,16-7,19 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,37 (1H, d, J=7,3 Hz), 11,8 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 573 (M+H+).
PL 214 669 B1
253
[P r z y k ł a d 147] Przykład ilustracyjny
N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(3-metoksy-2,2-dimetylopropanoilo)piperydyn-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 160 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 145.
Temperatura topnienia: 240°C (rozkład).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,34 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,65-1,77 (1H, m), 2,33-2,37 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,82-3,29 (6H, m), 3,34 (3H, s), 3,41 (1H, d, J=9,3 Hz), 3,56 (1H, d, J=9,3 Hz), 3,76 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,26 (1H, m), 4,44-4,53 (2H, m), 4,82 (1H, d, J=13,7 Hz), 6,88 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,20-7,23 (1H, m), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,90 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,22 (1H, d, J=5,1 Hz), 9,18 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 587 (M+H +).
[P r z y k ł a d 148] Przykład ilustracyjny
Octan 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-1-ylo)-1,1-dimetylo-2-oksoetylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego 118 i chlorku 2-acetoksyizobutyrylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 190°C (rozkład).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,56-1,67 (8H, m), 2,08 (3H, s), 2,35 (1H, d, J=10,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,82-2,84 (2H, m), 2,90-2,96 (2H, m), 3,14 (1H, szer. s), 3,75 (2H, s), 4,25 (1H, szer. s), 4,40-4,47 (1H, m), 4,54 (1H, szer. s), 4,80 (1H, szer. s), 6,86 (1H, s), 7,20-7,33 (3H, m), 7,64 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,76 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,11 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 601 (M+H+).
254
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 149] Przykład ilustracyjny
N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-hydroksy-2-metylopropanoilo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 148 (190 mg) w metanolu (50 ml) dodano metanolanu sodu (76,8 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =9:1) i otrzymano związek tytułowy (130 mg).
Temperatura topnienia: 190°C (rozkład).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (3H, s), 1,56-1,78 (5H, m), 2,34 (1H, d, J=10,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,83-2,86 (2H, m), 2,91-2,93 (2H, m), 3,30 (1H, d, J=12,5 Hz), 3,75 (2H, s), 4,28 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,43 (1H, s), 4,65 (1H, d, J=13,5 Hz), 4,95 (1H, d, J=13,5 Hz), 6,92 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,20-7,23 (1H, m), 7,33 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,43 (1H, d, J=5,6 Hz), 9,14 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 559 (M+H+).
[P r z y k ł a d 150] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-[(3-hydroksycyklobutylo)karbonylo]piperydyn-3-ylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 152 (117 mg) w mieszaninie rozpuszczalników, tetrahydrofuranie (20 ml), chlorku metylenu (3,0 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (2,0 ml), dodano związku wytworzonego w przykładzie 118 (305 mg), n-metylomorfoliny (200 μΊ), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (87 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (197 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu i w celu rozdzielenia mieszaniny na warstwy dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =10:1) i otrzymano wolną zasadę (207 mg) związku tytułowego. Wolną zasadę potraktowano 1N roztworem kwasu solnego w etanolu i otrzymano związek tytułowy.
PL 214 669 B1
255
Temperatura topnienia: 200°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,78-2,10 (4H, m), 2,24-2,68 (3H, m), 2,75-5,20 (14H, m), 2,91 (3H, s), 7,08 (0,5H, s), 7,09 (0,5H, s), 7,18 (1H, d, J=8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,05-8,28 (1H, szer.), 8,38 (0,5H, szer.d, J=7,3 Hz), 8,43 (0,5H, szer.d, J=8,3 Hz), 10,80-11,25 (1H, szer.), 11,84 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 571 (M+H+).
[P r z y k ł a d 151] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-[(metoksycyklobutylo)karbonylo]piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 154 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 150.
Temperatura topnienia: 191°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,69-2,23 (4H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,71-2,84 (0,5H, m), 2,89-3,93 (9,5H, m), 2,91 (3H, s), 3,01 (1H, s), 3,14 (2H, s), 4,05-4,80 (5H, m), 7,09 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 8,00-8,30 (1H, szer.), 8,36-8,53 (1H, m), 11,25-11,75 (1H, szer.), 11,85 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 585 (M+H+).
[P r z y k ł a d 152] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-[3-metoksy-2-(metoksymetylo)propanoilo]piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie kwasu karboksylowego, wytworzonego przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 155, ze związkiem otrzymanym w przykładzie 118, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 150.
Temperatura topnienia: 178-184°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,69-1,82 (1H, m), 1,84-2,04 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3,00-3,75 (17H, m),
3,95-4,55 (5H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 7,10 (1H, szer. s), 7,18 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (0,5H, szer. s), 7,71 (1H, szer. s), 8,18-8,28 (1H, szer.), 8,35-8,50 (1H, szer.), 11,83 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 603 (M+H+).
256
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 153] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}(tetrahydro-2H-piran-4-ylokarbonylo)piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 156 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 150.
Temperatura topnienia: 225-248°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-1,68 (4H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,60-2,95 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,95-3,20 (3H, m), 3,20-4,00 (9H, m), 4,00-4,80 (4H, m), 7,08 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,00-8,30 (1H, m), 8,35-8,50 (1H, m), 11,16 (1H, szer. s), 11,85 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 585 (M+H+).
[P r z y k ł a d 154] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-1-benzoilo-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorku benzoilu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 215-225°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,75-1,90 (1H, m), 1,90-2,20 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,10-4,00 (8H, m), 4,05-4,80 (4H, m), 7,00-7,60 (5H, m), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 1,6 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,31 (1H, szer. s), 8,46 (1H, szer. s), 11,39 (1H, szer. s), 11,86 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 577 (M+H+).
PL 214 669 B1
257
[P r z y k ł a d 155] Przykład ilustracyjny (3R*,4S*)-3-({[5-(2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-1,1-dimetyloetylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo]karbonylo}amino)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyno-1-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 207 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 42 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,00 (9H, s), 1,12 (6H, s), 1,15-1,50 (9H, m), 1,63-1,75 (1H, m), 1,82-2,00 (1H, m), 2,60-2,80 (3H, m), 2,83-2,95 (2H, m), 3,12-3,30 (1H, m), 3,30 (2H, s), 3,58 (2H, s), 3,85-4,10 (2H, m), 4,19 (1H, szer. s), 4,37 (1H, szer. s), 7,04 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,30-7,50 (7H, m), 7,50-7,65 (4H, m), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,45 (1H, szer. s), 11,82 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 869 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 156] Przykład ilustracyjny
Dichlorowodorek 5-(2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-1,1-dimetyloetylo)-N-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie 155 w Sposób podobny do opisanego w przykładzie 95.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,04 (9H, s), 1,43, 1,48 (łącznie 6H, każdy s), 1,85-2,00 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,95-3,20 (2H, m), 3,25-3,60 (6H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 4,60-4,85 (3H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,35-7,55 (7H, m), 7,55-7,75 (5H, m), 8,52 (1H, dd, J=14,4, 7,8 Hz), 8,93 (1H, szer.), 9,20-9,40 (2H, m), 11,30-11,50 (1H, m), 11,87, 11,92 (łącznie 1H, każdy s).
MS (ESI) m/z: 769 (M+H+).
258
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 157] Przykład ilustracyjny
5-(2-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-1,1-dimetyIoetyIo)-N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 156 i chlorku metoksyacetylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (9H, s), 1,20 (6H, s), 1,60-1,85 (1H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,36 (2H, s), 2,70-3,20 (4H, m), 3,20-3,55 (4H, m), 3,55-3,70 (2H, m), 3,95-4,10 (3H, m), 4,10-4,90 (4H, m), 6,90 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,15-7,30 (2H, m), 7,30-7,50 (6H, m), 7,60-7,70 (5H, m), 8,15-8,22 (1H, m), 8,46 (1H, d, J=5,1 Hz), 9,28 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 842 (M+H+).
[P r z y k ł a d 158] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo]-5-(2-hydroksy-1,1-dimetyIoetyIo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 157 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 146.
Temperatura topnienia: 221-232°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,70-1,85 (1H, m), 1,85-2,10 (1H, m), 2,60-3,35 (8H, m), 3,40-3,82 (3H, m), 3,85-4,05 (3H, m), 4,05-4,35 (2H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 4,55-4,80 (2H, m), 5,75-5,85 (1H, m), 7,08 (1H, szer. s), 7,17 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,20-8,35 (1H, m), 8,40-8,55 (1H, m), 10,00-10,35 (1H, m), 11,87 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 603 (M+H+).
PL 214 669 B1
259
[P r z y k ł a d 159] Przykład ilustracyjny (3R*,4S*)-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyno-1-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 209 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 148 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,53 (9H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,23-2,32 (1H, m), 2,80-3,10 (6H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 4,00-4,50 (4H, m), 6,91 (1H, s), 6,95-7,05 (1H, m), 7,25-7,40 (2H, m), 7,74 (1H, szer. s), 8,21 (1H, szer. s), 9,30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 585 (M+H+).
[P r z y k ł a d 160] Przykład ilustracyjny
Dichlorowodorek N-((3R*,4S*)-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)-5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie 159 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 95.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,28-1,40 (6H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,40-2,60 (1H, m),
2,95-3,90 (8H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 4,60-4,75 (2H, m) 7,00-7,20 (2H, m), 7,30-7,50 (2H, m), 8,45-8,60 (1H, m), 8,85-9,05 (1H, m), 9,05-9,50 (2H, m), 11,60-11,90 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 485 (M+H+).
[P r z y k ł a d 161] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo]-5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
260
PL 214 669 B1
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 160 i chlorku metoksyacetylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 214-228°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25-1,40 (6H, m), 1,68-1,82 (1H, m), 1,85-2,10 (1H, m), 2,90-3,60 (8H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 3,85-4,40 (5H, m), 4,40-4,55 (2Η, m), 4,60-4,75 (1H, m), 7,00-7,15 (2H, m), 7,35-7,50 (2Η, m), 8,15-8,50 (2Η, m), 10,80-11,30 (1H, m), 11,73 (1H, d, J=6,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 557 (M+H+).
[P r z y k ł a d 162] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-[(dimetyloamino)karbonylo]piperydyn-3-ylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i chlorku N,N-dimetylokarbamoilu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 267-270°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,78 (1H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,70 (6H, s), 2,90 (3H, s),
2,95-3,80 (8H, m), 4,25-4,80 (4H, m), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 1,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 8,31 (1H, szer. s), 8,40 (1H, d, J=7,3 Hz), 11,15-11,60 (1H, m), 11,82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 544 (M+H+).
[P r z y k ł a d 163] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-[(etyloamino)karbonylo]piperydyn-3-ylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i izocyjanianu etylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 221-235°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,98 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,60-1,70 (1H, m), 1,80-1,95 (1H, m), 2,90 (3H, s),
2,95-3,40 (6H, m), 3,40-4,00 (4H, m), 4,25-4,80 (4H, m), 6,60-6,80 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,02 (1H, szer. s), 8,35 (1H, d, J=7,1 Hz), 11,20-11,70 (1H, m), 11,82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 544 (M+H+).
PL 214 669 B1
261
[P r z y k ł a d 164] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-1-[(tert-butyloamino)karbonylo]-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i izocyjanianu tert-butylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 100.
Temperatura topnienia: 236-238°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,21 (9H, s), 1,60-1,70 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,87 (3H, s), 3,00-3,40 (6H, m), 3,49 (1H, szer. s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,20-4,35 (2H, m), 4,47 (1H, szer. s), 5,90 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,34 (1H, d, J=7,3 Hz), 11,22 (1H, szer. s), 11,79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 572 (M+H+).
[P r z y k ł a d 165] Przykład ilustracyjny
Dichlorowodorek 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)octanu metylu:
|—C02Me
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i bromooctanu metylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 102.
Temperatura topnienia: 253-255°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δ: 1,95-2,10 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,88 (3H, s), 3,00-3,73 (8H, m), 3,75 (3H, s), 3,97-4,15 (2H, m), 4,30-4,80 (4H, m), 7,08-7,20 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,42 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,62 (1H, szer. s), 11,82 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 545 (M+H+).
262
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 166] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek kwasu 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)octowego:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie 165 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 101.
Temperatura topnienia: 234-240°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,75-1,95 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,95-3,90 (10H, m), 4,20-4,70 (4H, m), 7,11 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,46 (1H, szer.d, J=7,8 Hz), 8,65 (1H, szer. s), 11,60-12,70 (2H, szer. s), 11,91 (1H, szer. s).
[P r z y k ł a d 167] Przykład ilustracyjny
Dichlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i eteru 2-bromoetylowo-metylowego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 102 (NMR mierzono dla związku w postaci wolnej zasady).
Temperatura topnienia: 238-242°C (rozkład).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75-1,83 (2H, m), 2,27-2,39 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,60-2,66 (1H, m), 2,69-2,75 (1H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 2,96-3,07 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,53-3,60 (2H, m), 3,75 (każdy 1H, d typu AB, J=15,5 Hz), 4,02-4,05 (1H, m), 4,40 (1H, szer.), 6,88 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,18-7,21 (1H, m), 7,31-7,33 (1H, m), 7,63 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,17 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,26 (1H, d, J=7,0 Hz), 9,30 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 531 (M+H+).
PL 214 669 B1
263
[P r z y k ł a d 168] Przykład ilustracyjny
Dichlorowodorek N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-fluoroetylo)piperydyn-3-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 118 i bromku 2-fluoroetylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 102 (NMR mierzono dla związku w postaci wolnej zasady).
Temperatura topnienia: 228-233°C (rozkład).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,77 (2H, dq, J=12,5, 4,0 Hz), 2,28-2,32 (1H, m), 2,41 (1H, t, J=12,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,65 (1H, d, J=10,5 Hz), 2,76-2,81 (1H, m), 2,83-2,86 (3H, m), 2,98-3,05 (3H, m), 3,75 (każdy 1H, d typu AB, J=15,5 Hz), 4,02-4,08 (1H, m), 4,45 (1H, szer.), 4,54-4,59 (1H, m), 4,64-4,70 (1H, m), 6,87 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,19-7,22 (1H, m), 7,32 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,64 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,11 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,20 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,30 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 519 (M+H+).
[P r z y k ł a d 169] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R,4S)-1-acetylo-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do 4N roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 214 (630 mg) w dioksanie (15 ml) dodano 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie (7,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejs zo n y m ciśnieniem. Wytworzone w ten sposób żółte substancje stałe (590 mg) i związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 10 (379 mg) stosowano do otrzymania wolnej zasady (330 mg) związku tytułowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91. Tę wolną zasadę potraktowano roztworem kwasu solnego w etanolu i otrzymano związek tytułowy (NMR mierzono dla związku w postaci wolnej zasady).
Temperatura topnienia: 202-222°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,85 (1H, m), 1,87, 2,06 (łącznie 3H, każdy s), 1,88-2,10 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,65-2,77 (2H, m), 2,79-2,89 (2H, m), 2,99-3,09 (0,5H, m), 3,30-3,52 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,70-3,80 (0,5H, m), 3,96-4,21 (2H, m), 4,27 (1H, szer. s), 4,35-4,48 (1H, m), 7,07, 7,11 (łącznie 1H, każdy s), 7,18 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,16-8,22 (1H, m), 8,37, 8,46 (łącznie 1H, każdy d, J=7,8 Hz), 11,81, 11,83 (łącznie 1H, każdy s).
264
PL 214 669 B1
MS (ESI) m/z: 515 (M+H+).
[a]25D =-56,0° (c =0,50, metanol).
[P r z y k ł a d 170] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R,4R)-1-acetylo-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}piperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 219 i w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 169.
Temperatura topnienia: 221-238°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,56 (0,5H, m), 1,60-1,70 (0,5H, m), 1,89-2,01 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,51-2,67 (1H, m), 2,88 (3H, s), 3,00-3,22 (3H, m), 3,31-3,40 (3H, m), 3,56-3,67 (0,5H, m), 3,78-4,02 (1,5Η, m), 4,22-4,44 (2Η, m), 4,56-4,72 (1H, m), 7,02 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,42 (1H, d, J=9,8 Hz), 8,67-8,78 (1H, m), 11,02-11,14 (1H, m), 11,72 (0,5H, s), 11,74 (0,5H, s).
MS (FAB) m/z: 515 (M+H+).
[α] 25D =-105,4° (c =0,58, metanol).
[P r z y k ł a d 171] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyacetylo)piperydyn-3-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 221 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 169.
Temperatura topnienia: 207-220°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-1,80 (1H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,22-3,82 (7H, m), 3,88-4,80 (5H, m), 7,09 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,29 (1H, szer. s), 8,40-8,50 (1H, m), 11,20-11,50 (1H, m), 11,85 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 545 (M+H+).
[a]25D =-53,4° (c =0,52, metanol).
PL 214 669 B1
265
[P r z y k ł a d 172] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-[(3R,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-(2-metoksyacety)piperydyn-3-ylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 223 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 169.
Temperatura topnienia: 213-230°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,56 (0,5H, m), 1,61-1,70 (0,5H, m), 1,89-2,00 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,45-2,67 (1H, m), 2,88 (3H, s), 3,00-3,21 (4H, m), 3,32-3,56 (7H, m), 3,78-3,89 (2H, m), 4,00-4,24 (2H, m), 4,26-4,43 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,41 (1H, d, J=9,8 Hz), 8,74 (1H, d, J=9,8 Hz), 10,80-10,90 (1H, m), 11,72 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 545 (M+H+).
[a]25D =-100,3° (c =0,51, metanol).
[P r z y k ł a d 173] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-6-oksotetrahydro-2H-piran-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 176 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 169.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41-2,56 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,01-3,23 (1H, m), 3,24-3,56 (5H, m), 3,62-3,67 (1H, m), 4,21-4,44 (1H, m), 4,56-4,78 (2H, m), 7,11 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,40-8,50 (1H, m), 11,34-11,56 (1H, m), 11,82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 488 (M+H+).
266
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 174] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R,4S)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-6-oksotetrahydro-2H-piran-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano z wysoce polarnego związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 176 i związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 169.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41-2,56 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,23-3,41 (2H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 3,56-3,67 (2H, m), 4,37 (1H, dd, J=13,9, 7,1 Hz), 4,40-4,50 (1H, m), 4,56-4,78 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,42-11,53 (1H, m), 11,79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 488 (M+H+).
[P r z y k ł a d 175] Przykład ilustracyjny (3R,4S)-5-{[tert-butylo(difenylo)sililo]oksy}-3-{[(5-chIoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}walerianian etylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 225 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 169.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,09 (9H, s), 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,49 (3H, s), 2,65 (1H, dd, J=15,9, 5,4 Hz), 2,67-2,90 (5H, m), 3,60 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,72 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,78-3,91 (2H, m), 4,00-4,21 (2H, m), 4,43-4,50 (1H, m), 4,78-4,89 (1H, m), 6,81 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,32-7,52 (m, 7H), 7,63-7,74 (6H, m), 7,89-8,01 (1H, m), 9,18 (1H, s).
[P r z y k ł a d 176] Przykład ilustracyjny (3R,4S)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-hydroksy-4-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}walerianian etylu:
PL 214 669 B1
267
Do mieszaniny roztworu złożonego ze związku wytworzonego w przykładzie 175 (0,54 g), pirydyny (4,0 ml) i tetrahydrofuranu (10 ml) podczas oziębiania lodem wkroplono mieszaninę fluorowodórpirydyna (0,4 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, a temperatura stopniowo podniosła się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol =9:1) i otrzymano związek tytułowy (0,31 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,49 (3H, s), 2,67-2,90 (6H, m), 3,62-3,74 (3H, m), 3,78-3,94 (1H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,80-4,89 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,5 Hz), 9,29 (1H, s).
[P r z y k ł a d 177] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3S,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-6-oksotetrahydro-2H-piran-3-ylo]-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do związku wytworzonego w przykładzie 176 (0,31 g) dodano 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie solution (20 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymaną pozostałość rekrystalizowano z eteru dietylowego i otrzymano związek tytułowy (0,23 g).
Temperatura topnienia: 221-238°C (rozkład).
1 1H-NMR i MS (FAB): Takie samo jak dla enancjomeru w przykładzie 174.
[P r z y k ł a d 178] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4R*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Wolną zasadę związku tytułowego otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 227 i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91. Wolną zasadę potraktowano roztworem kwasu solnego w etanolu i otrzymano związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 241-244°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,14 (1H, szer.), 2,30-2,34 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,10-3,18 (2H, m), 3,41 (4H, szer.), 3,68 (2H, szer.), 4,44 (1H, szer.), 4,63-4,78 (3H, m), 7,16-7,18 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,39 (1H, szer.), 8,94 (1H, szer.), 11,82 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 522 (M+H+).
268
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 179] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4R*)-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Wolną zasadę związku tytułowego otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 227 i kwasu 5-fluoroindolo-2-karboksylowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91. Wolną zasadę potraktowano roztworem kwasu solnego w etanolu i otrzymano związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 243-245°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,14 (1H, szer.), 2,30-2,33 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,13 (2H, szer.), 3,51 (4H, szer.), 3,63 (2H, szer.), 4,63 (3H, szer.), 4,78 (1H, szer.), 7,01-7,05 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,37-7,44 (2H, m), 8,36 (1H, szer.), 8,93 (1H, d, J=6,8 Hz), 11,72 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 506 (M+H+).
[P r z y k ł a d 180] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4R*)-3-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-4-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Wolną zasadę związku tytułowego otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 229 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91. Wolną zasadę potraktowano roztworem kwasu solnego w etanolu i otrzymano związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 242-247°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,16 (1H, szer.), 2,45 (1H, szer.), 2,93 (3H, s), 3,13 (2H, szer.), 3,26 (4H, szer.), 3,69 (2H, szer.), 4,45 (1H, szer.), 4,65-4,77 (3H, m), 7,01 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,7, 1,4 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,69 (1H, s), 8,35-8,40 (1H, m), 9,04 (1H, szer.), 11,86 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 522 (M+H+).
PL 214 669 B1
269
[P r z y k ł a d 181] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Wolną zasadę związku tytułowego otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 231 i kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91. Wolną zasadę potraktowano roztworem kwasu solnego w etanolu i otrzymano związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 244-249°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,17-2,27 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,09 (1H, szer.), 3,18-3,21 (2H, m), 3,31-3,34 (2H, m), 3,60-3,67 (3H, m), 4,41-4,49 (2H, m), 4,54-4,59 (2H, m), 7,04 (1H, s), 7,09-7,13 (1H, m), 7,39 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,9 Hz), 8,52-8,56 (1H, m), 8,83-8,85 (1H, m), 11,65 (1H, d, J=11,9 Hz).
MS (ESI) m/z: 522 (M+H+).
[P r z y k ł a d 182] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-4-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-3-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Wolną zasadę związku tytułowego otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 231 i kwasu 5-fluoroindolo-2-karboksylowego, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91. Wolną zasadę potraktowano roztworem kwasu solnego w etanolu i otrzymano związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 236-241°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,20-2,24 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3,07 (1H, szer.), 3,19-3,22 (2H, m), 3,60-3,66 (4H, m), 4,43-4,58 (5H, m), 6,95-7,00 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,32-7,38 (2H, m), 8,50 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,83 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,59 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 506 (M+H+).
270
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 183] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4R*)-3-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopiran-4-ylo)-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Wolną zasadę związku tytułowego otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 233 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 91. Wolną zasadę potraktowano roztworem kwasu solnego w etanolu i otrzymano związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 244-249°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,12-2,18 (1H, m), 2,50 (1H, szer.), 2,92 (3H, s), 3,17 (3H, szer.), 3,50-3,61 (5H, m), 4,45 (1H, szer.), 4,62-4,78 (3H, m), 6,98-7,03 (2H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 8,30 (1H, szer.), 9,00 (1H, d, J=8,0 Hz), 11,74 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 506 (M+H +).
[P r z y k ł a d 184] Przykład ilustracyjny
N-((3S,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-metylo-6-oksopiperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (mniej polarny związek) i N-((3R,4R)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-metylo-6-oksopiperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (wysoce polarny związek):
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 236 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 169.
Mniej polarny związek:
Temperatura topnienia: 189-203°C (rozkład).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,52 (3H, s), 2,59 (1H, q, J=8,8 Hz), 2,71-2,78 (2H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,12 (1H, dd, J=17,6, 5,4 Hz), 3,43 (1H, dd, J=12,7, 5,1 Hz), 3,70 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,77 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,83 (1H, dd, J=12,7, 3,9 Hz), 4,55-4,67 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,07 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,16 (1H, d, J=5,4 Hz), 9,43 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 501 (M+H +).
Wysoce polarny związek:
Temperatura topnienia:183-195°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,33 (3H, s), 2,41-2,50 (1H, m), 2,62-2,73 (3H, m), 2,75-2,81 (1H, m), 2,82 (3H, s), 3,21-3,32 (2H, m), 3,34-3,50 (2H, m), 3,55 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,63 (1H, d, J=15,4 Hz),
PL 214 669 B1
271
4,30-4,40 (0,5H, m), 4,50-4,60 (0,5H, m), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,49 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,74 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 501 (M+H +).
[P r z y k ł a d 185] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-chloro-N-((1R*,2S*)-2-{[4-(pirydyn-4-ylo)benzoilo]amino}cykloheksylo)indolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 237 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,52 (2H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 4,24-4,39 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,21 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,06 (4H, s), 8,18 (1H, J=7,3 Hz), 8,34-8,42 (3H, m), 8,94 (2H, d, J=6,9 Hz), 11,91 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 186] Przykład ilustracyjny
N-tlenek 4-(4-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)amino]karbonylo}fenylo)pirydyny:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 240 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,52 (2H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 1,88-2,00 (2H, m), 4,21-4,36 (2H, m), 7,12-7,18 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (1H, s), 7,80-7,87 (4H, m), 7,91 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,01 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,27 (2H, d, J=6,6 Hz), 11,79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 187] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-chloro-N-((1R*,2S*)-2-{[4-(pirydyn-2-ylo)benzoilo]amino}cykloheksylo)indolo2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 i kwasu 4-(2-pirydylo)benzoesowego (japoński wyłożeniowy opis patentowy Nr 2000-119253), w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
272
PL 214 669 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,39-1,51 (2H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 1,89-2,00 (2H, m), 4,24-4,38 (2H, m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,36-7,39 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,87-7,90 (1H, m), 7,92 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,98-8,11 (3H, m), 8,15 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,69 (1H, d, J=4,6 Hz), 1,80 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 188] Przykład ilustracyjny
N-tlenek 2-(4-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-Chloroindol-2-iIo)karbonylo]amino}cykloheksylo)amino]karbonylo}fenylo)pirydyny:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 241, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSOd6) δ: 1,39-1,51 (2H, m), 1,60-1,79 (4H, m), 1,89-2,00 (2H, m), 4,23-4,37 (2H, m), 7,12-7,17 (2H, m), 7,39-7,43 (3H, m), 7,61-7,64 (1H, m), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,89 (4H, s), 8,00-8,06 (1H, m), 8,08-8,02 (1H, m), 8,32-8,35 (1H, m), 11,79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 189] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-chloro-N-[(1R*,2R*)-2-({[5-(4-pirydyn-2-ylo)tiazol-2-ilo]karbonylo}amino)cykloweksylo]indolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 69 i 5-(4-pirydylo)tiazolo-2-karboksylanu litu (japoński wyłożeniowy opis patentowy Nr 2000-143623), w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44 (2H, szer. s), 1,65 (4H, szer. s), 1,85-2,06 (2H, m), 4,23 (1H, szer. s), 4,30 (1H, szer. s), 7,14-7,23 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,04-8,13 (2H, m), 8,13 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,59 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,75-8,87 (3H, m), 11,83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 190] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-chloro-N-[(1R*,2S*)-2-({[1-(pirydyn-4-ylo)piperydyn-4-ylo]karbonylo}amino)cykloheksylo]indolo-2-karboksyamidu:
Kwas 1-(4-pirydylo)piperydyno-4-karboksylowy (Tetrahedron, 1998, Vol. 44, str. 7095) (206 mg) zawieszono w chlorku metylenu (50 ml), podczas oziębiania lodem dodano chlorku tionylu (144 μΐ) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano trietyloaminy (969 μθ,
PL 214 669 B1
273 a następnie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 71 (328 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, mieszaninę znowu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, wytrącony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (310 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30-2,00 (10H, m), 2,74 (1H, szer. s), 3,18 (2H, q, J=12,3 Hz), 4,03 (1H, szer. s), 4,10-4,25 (3H, m), 7,15-7,55 (4H, m), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,20-8,35 (3H, m), 11,91 (1H, s), 13,47 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 480 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 191] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 242 (288 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (8,0 ml), dodano kolejno wodorotlenku litu (46 mg) i wody (1,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy produkt, 2-(4-chloroanilino)-2-oksooctan litu (292 mg), w postaci bezbarwnej substancji stałej. Ten surowy produkt i związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 253 rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml), a następnie dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (164 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (251 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 64,5 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu, po czym otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =47:3). Otrzymane bladożółte substancje stale rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,52 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (245 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s),
2,80-3,00 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 7,40 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,75 (1H, d, J=7,1 Hz), 9,00-9,10 (1H, szer.), 10,81 (1H, s), 11,45-11,75 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 192] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
ο.
Ν
CI
274
PL 214 669 B1
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 243 (240 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (8,0 ml), do roztworu dodano kolejno wodorotlenku litu (41 mg) i wody (1,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksooctan litu (249 mg).
Oddzielnie do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 252 (293 mg) w metanolu (10 ml) dodano 10% palladu na węglu (200 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin w atmosferze wodoru. Pallad na węglu usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy produkt, N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetylamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid (259 mg).
Otrzymany surowy produkt (259 mg) i sól litu uzyskaną w poprzednim etapie (249 mg) dodano do N,N-dimetyloformamidu (15 ml), a następnie dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (166 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (235 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 63,5 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu, część ciekłą oddzielono i otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =93:7). Uzyskane bladożółte substancje stałe rozpuszczono w chlorku metylenu, do roztworu dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,855 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (209 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,57 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,95-2,13 (2H, m), 2,79 (3H, s),
2,80-3,00 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,37-4,80 (3H, m), 7,90-8,10 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,71 (1H, d, J=7,6 Hz), 9,10-9,30 (1H, szer.), 10,26 (1H, s), 11,30-11,60 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 193] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(3-chlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 270 (222 mg) i 3-chloroanilinę (63 μΊ) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (68 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (144 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu i otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =30:1). Tak wytworzone bladożółte substancje stałe rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,50 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (174 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,62 (1H, m), 1,65-1,90 (3H, m), 1,98-2,20 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,88-3,10 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,15-3,40 (2H, m), 3,40-3,90 (2H, m), 3,95-4,10 (1H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 7,19 (1H, dd, J=9,3, 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,92-8,05 (1H, m), 8,75 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,95-9,20 (1H, szer.), 10,87 (1H, s), 11,25-11,45 (1H, szer.).
PL 214 669 B1
275
[P r z y k ł a d 194] Przykład praktycznej realizacji wynalazku 1
Chlorowodorek N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo2
-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-N2-(4-fluorofenylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 254, a następnie przez skondensowanie hydrolizatu z kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-2,13 (6H, m), 2,77 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,12-3,82 (7H, m), 3,93-4,04 (1H, m), 4,38-4,46 (1H, m), 4,35-4,75 (1H, m), 7,11-7,21 (2H, m), 7,72-7,84 (2H, m), 8,73 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,93-9,02 (1H, m), 10,70 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 531 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 195] Przykład praktycznej realizacji wynalazku 12
Chlorowodorek N1-(4-bromofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 255 (152 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5,0 ml), kolejno dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1,20 ml) i metanolu (5,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu (10 ml) i 1N kwasu solnego. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy produkt, kwas 2-(4-bromoanilino)-2-oksooctowy (280 mg) w postaci bezbarwnej substancji stałej. Otrzymany surowy produkt i związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 253 (280 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml), dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (90 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (226 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =97:3). Tak wytworzone bladożółte substancje stałe rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (191 μΐ) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (103 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m), 1,59-1,80 (3H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s),
2,84-2,98 (7H, m), 3,18 (2H, szer. s), 3,39-3,72 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,20-4,80 (3H, m), 7,53 (2Η, d, J=8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,75 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,97-9,09 (1H, m), 10,82 (1H, s), 11,11 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 591 (M+H)+.
276
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 196] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(4-chloro-2-metylofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 256, przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (7H, m), 3,31 (2H, szer. s), 3,40-3,70 (2H, szer.), 3,95-4,05 (1H, m), 4,35-4,70 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,76 (1H, d, J=6,6 Hz), 9,00-9,15 (1H, szer.), 10,19 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 197] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(4-chloro-3-metylofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 257, przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,47-1,53 (1H, m), 1,68-1,80 (3H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,95 (6H, s), 3,17-3,19 (3H, m), 3,40-3,80 (1H, m), 3,93-4,02 (1H, m), 4,44-4,56 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, s), 8,75 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,96 (1H, d, J=8,0 Hz), 10,69 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
PL 214 669 B1
277
[P r z y k ł a d 198] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(4-chloro-2-fluorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 258, przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,55 (1H, m), 1,58-1,80 (3H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,77 (3H, s),
2,80-3,00 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,30-4,80 (3H, m), 7,29 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J=10,3, 2,0 Hz), 7,61 (1H, t, J=8,4 Hz), 8,72 (1H, d, J=6,8 Hz), 9,00-9,20 (1H, szer.), 10,38 (1H, s), 11,20-11,45 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 199] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(2,4-dichlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 270 (300 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i 2,4-dichloroanilinie (165 mg), dodano chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (260 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (91 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu i otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =47:3) i otrzymano wolną zasadę związku tytułowego. Produkt ten rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (108 μΊ) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano małą ilość metanolu, a następnie wkroplono eter dietylowy, z jednoczesnym działaniem ultradźwiękami, i wytworzony osad zebrano przez odsączenie. Produkt ten przemyto eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (60 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,77 (4H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,92-2,96 (7H, m), 3,25 (2H, szer. s), 3,49 (1H, szer. s), 3,69 (1H, szer. s), 3,98-4,04 (1H, m), 4,40-4,43 (1H, m), 4,45 (1H, szer. s), 4,69 (1H, szer. s), 7,48 (1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,75 (1H, d, J=6,8 Hz), 9,21 (1H, szer. s), 10,25 (1H, s), 11,55 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 581 (M+H)+.
278
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 200] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
N1-(3,4-dichlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
3,4-dichloroanilinę (1,62 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml), podczas oziębiania lodem kolejno dodano trietyloaminy (1,67 ml) i chlorooksooctanu metylu (1,01 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i chlorku metylenu. Uzyskaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w etanolu (50 ml), kolejno dodano wody (25 ml) i monohydratu wodorotlenku litu (629 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 12,5 godziny. Dodano jeszcze monohydratu wodorotlenku litu (629 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5,5 godziny. W celu zestalenia, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i eteru dietylowego i oddzielono część ciekłą. W celu zakwaszenia do otrzymanej warstwy wodnej dodano kwasu solnego. Wytworzone substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano surowy produkt, kwas 2-(3,4-dichloroanilino)-2-oksooctowy (1,62 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej. Otrzymany surowy produkt (191 mg) i związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 253 rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (110 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (157 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 67 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i octanu etylu, część ciekłą oddzielono i otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano 3 razy chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =95:5) i otrzymano związek tytułowy (154 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,77-1,88 (1H, m), 1,91-1,95 (1H, m), 2,05-2,10 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,77-2,99 (6H, m), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,68 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,74 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,08-4,13 (1H, m), 4,69-4,72 (1H, m), 7,40 (2H, s), 7,41 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,7 Hz), 9,27 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 201] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
N1-(2,4-difluorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
PL 214 669 B1
279
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 259, a następnie przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55-1,62 (1H, m), 1,67-1,98 (2H, m), 2,01-2,18 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,77-3,00 (4H, m), 2,95 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,65-3,78 (2H, m), 4,06-4,15 (1H, m), 4,66-4,73 (1H, m),
6,85-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,22-8,29 (1H, m), 9,36 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d 202] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
N1-(3,4-difluorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 260, a następnie przez skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,56-1,73 (1H, m), 1,77-1,99 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,75-3,00 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,64-3,79 (2H, m), 4,05-4,14 (1H, m), 4,68-4,75 (1H, m), 7,09-7,21 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, ddd, J=12,0, 7,1, 2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,22 (1H, szer.).
[P r z y k ł a d 203] Przykład praktycznej realizacji wynalazku 1
Chlorowodorek N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazo2 lo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-N2-(pirydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 261, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-2,10 (6H, m), 2,77 (3H, s), 2,927 (3H, s), 2,933 (3H, s), 3,05-4,20 (8H, m), 4,40-4,55 (1H, m), 8,27 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,67 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,71 (2H, d, J=6,8 Hz), 9,10-9,30 (1H, szer.), 11,81 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+.
280
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 204] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 262, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 195.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m), 1,61-1,81 (3H, m), 1,98-2,15 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,86 (3H, s), 2,89-3,01 (4H, m), 3,18 (2H, szer. s), 3,50 (2H, szer. s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,35-4,62 (3H, m), 7,97 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,12 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,70 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,18 (1H, d, J=7,5 Hz), 10,25 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 205] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(6-chloropirydyn-3-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 263 (200 mg), w postaci surowego produktu, rozpuszczono w metanolu (10 ml), roztwór ogrzano do temperatury 50°C, dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3 ml) i całość mieszano przez 5 minut. W celu doprowadzenia pH do wartości słabo kwaśnej do mieszaniny dodano 1N kwasu solnego. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość zawierającą kwas 2-[(2-chloropirydyn-5-ylo)amino]-2-oksooctowy. Otrzymaną pozostałość i związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym
253 (250 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), dodano chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (328 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (46 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =47:3) i otrzymano wolną zasadę związku tytułowego w postaci bladożółtej substancji stałej. Produkt ten rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (862 i rozpuszczalnik oddestylowano
PL 214 669 B1
281 pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano małą ilość metanolu, a następnie podczas oddziaływania ultra dźwiękami wkroplono octan etylu i eter dietylowy i wytworzony osad zebrano przez odsączenie. Produkt ten przemyto eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (229 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46-1,75 (4H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,92-2,95 (7H, m), 3,12-3,53 (3H, m), 3,70 (1H, szer. s), 3,99-4,06 (1H, m), 4,44 (2H, szer. s), 4,69, 4,73 (1H, każdy s), 7,53 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,23-8,25 (1H, m), 8,72-8,77 (1H, m), 8,85 (1H, s), 9,07, 9,16 (1H, każdy d, J=8,1 Hz), 11,09 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,78 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 206] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-{6-chloropirydazyn-3-ylo)-N2-((1 S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 264, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44-1,57 (1H, m), 1,62-1,80 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,86 (3H, szer. s), 2,94 (3H, s), 2,95-3,01 (1H, m), 3,14-3,23 (2H, m), 3,45-3,63 (2H, m), 3,96-4,08 (1H, m), 4,40-4,60 (3H, m), 7,97 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,26 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,69 (1H, d, J=7,6 Hz), 9,20 (1H, d, J=7,6 Hz), 11,06 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 207] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 265, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-2,10 (6H, m), 2,77 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,05-4,23 (8H, m), 4,32-4,80 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=7,6 Hz), 9,14 (1H, d, J=7,6 Hz).
MS (FAB) m/z: 554 (M+H)+.
282
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 208] Przykład ilustaracyjny
Chlorowodorek N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 266 (210 mg) i związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 272 (350 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml), dodano monohydratu i 1-hydroksybenzotriazolu (205 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (290 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =20:1). Tak uzyskane bladożółte substancje stałe rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,46 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu i eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (248 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,47-1,50 (1H, m), 1,69-1,76 (3H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,98-3,05 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,49-4,62 (6H, m), 7,98-8,03 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,73 (1H, d, J=7,6 Hz), 9,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 10,30 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 209] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chloroanilino)acetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksyl}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 267 (2,3 g) rozpuszczono w etanolu (10 ml), dodano 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwasu solnego (20 ml), mieszaninę rozcieńczono wodą i mieszano przez 30 minut. Wytrąconą nierozpuszczoną substancję zebrano przez odsączenie i otrzymano kwas 2-(4-chloroanilino)octowy (1,05 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej. Substancję tę i związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 253 (0,25 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (0,11 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,23 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem i prze-myto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu.
PL 214 669 B1
283
Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol =97:3). Tak wytworzoną bladożółtą substancję stałą rozpuszczono w etanolu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu i eteru etylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (0,15 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,41 (1H, m), 1,59-1,80 (3H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,99-3,10 (1H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 3,60-3,77 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,35-4,48 (2H, m), 4,68-4,80 (1H, m), 6,40 (1H, d, J=6,7 Hz), 6,44 (1H, d, J=6,7 Hz), 6,90 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,00 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,70-7,89 (1H, m), 8,35-8,42 (1H, m), 11,05-11,38 (1H, m).
[P r z y k ł a d 210] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chloro-2-fluoroanilino)acetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek tytułowy wytworzono przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 268, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 209.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,42 (1H, m), 1,55-1,78 (3H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,99-3,10 (1H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 3,60-3,77 (2H, m),
3,85-4,00 (1H, m), 4,33-4,48 (2H, m), 4,65-4,80 (1H, m), 6,41 (1H, t, J=8,8 Hz), 6,73 (1H, dt, J=8,8, 1,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J=11,7, 1,2 Hz), 7,78-7,92 (1H, m), 8,35-8,42 (1H, m), 11,18-11,50 (1H, m).
[P r z y k ł a d 211] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 432 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 34, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,70-2,15 (6H, m), 2,80 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,95-3,15 (2H, m), 3,35-3,55 (2H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,46 (2H, s), 4,50-4,65 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,30-8,45 (1H, szer.), 9,30-9,50 (1H, szer.), 11,78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+.
284
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 212] Przykład ilustracyjny
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-(4,5-dihydrooksazol-2-ilo)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek wytworzony w przykładzie 211 (250 mg) zawieszono w chlorku metylenu, dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę dokładnie mieszano. Uzyskaną warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie dodano trietyloaminy (0,5 ml) i izocyjanianu bromoetylu (43 i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. W celu oddzielenia warstwy organicznej do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =22:3) i otrzymano związek tytułowy (22 7 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50-2,15 (4H, m), 2,15-2,40 (2H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,70-3,95 (4H, m), 4,10-4,30 (1H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 4,74 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J =8,8, 2,2 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,50 (1H, szer. s), 7,62 (1H, s), 7,87 (1H, szer. s), 9,48 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 598 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 213] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloro-4-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 144 (140 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 274 (100 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (140 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (110 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy mieszaninę wody i octanu etylu i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Otrzymane warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:19) i otrzymano (1R,2S,5S)-2-{[(5-chloro-4-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylokarbaminianu tert-butylu (260 mg).
PL 214 669 B1
285
Tak otrzymany proszek rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i dodano 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie (1,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę zatężono. Czynność tę powtarzano 3 razy i otrzymaną pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy N-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-chloro-4-fluoroindolo-2-karboksyamid. Produkt ten rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml), dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (150 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (140 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (110 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono pomiędzy mieszaninę rozpuszczalników woda-octan etylu i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Otrzymane warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:19) i otrzymano wolną zasadę związku tytułowego (270 g). Produkt ten rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,72 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (200 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24-1,98 (6H, m), 2,33-3,33 (6H, m), 2,81 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,99 (3H, s), 4,12 (1H, szer. s), 4,30-4,70 (1H, m), 4,60 (1H, szer. s), 7,21 (1H, s), 7,27 (2H, szer. s), 8,37 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,43 (1H, d, J=7,6 Hz), 12,11 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 214] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloro-3-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 279 (250 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (60 ml) i dodano 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie (1,3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5,5 godziny, po czym dodano jeszcze 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie (0,65 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę zatężono. Czynność tę powtarzano trzy razy. Pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy produkt rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml), po czym dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (160 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (150 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (120 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono pomiędzy mieszaninę rozpuszczalników woda-octan etylu i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Otrzymane warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =2:23 1:9) i otrzymano wolną zasadę (260 mg) związku tytułowego.
286
PL 214 669 B1
Produkt ten rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,69 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym rozpuszczalnik oddestylowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, a następnie dodano eteru dietylowego i heksanu. Wytworzone w ten sposób kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (230 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,56 (1H, m), 1,73-1,78 (3H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,33-3,55 (6H, m), 2,80 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,98 (3H, s), 4,17 (1H, szer. s), 4,30-4,80 (1H, szer.), 4,62 (1H, szer. s), 7,25 (1H, d, J=8,8, 1,7 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8, 1,7 Hz), 7,65 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,72 (1H, d, J=5,9 Hz), 8,74 (1H, d, J=8,0 Hz), 10,85-11,35 (1H, szer.), 11,71 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 215] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(3-Bromo-5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 282 4N roztworem kwasu solnego w dioksanie, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 214.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,51-2,01 (6H, m), 2,33-3,29 (7H, m), 2,81 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,01 (3H, s), 4,20 (1H, szer. s), 4,48 (1H, szer.), 4,70-4,73 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J=8,9, 1,8 Hz), 7,45-7,49 (2H, m), 7,80 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 12,31 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 622 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 216] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(3-Chloro-5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 284 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,51 (1H, m), 1,75-2,00 (5H, m), 2,79 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,10-3,21 (3H, m), 3,29-3,41 (4H, m), 4,11-4,21 (1H, m), 4,62-4,75 (1H, m), 7,14 (1H, dt, J=8,8, 2,4 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,8, 4,4 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,79 (1H, d, J=2, 5 Hz), 12, 10 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
PL 214 669 B1
287
[P r z y k ł a d 217] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloro-3-formyloindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 286 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,51 (1H, m), 1,75-1,89 (4H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,80 (3H, s),
2,91 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,05-3,33 (3H, m), 3,60-3,71 (1H, m), 4,11-4,21 (1H, m), 4,32-4,44 (1H, m),
4,62-4,75 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J=8,0, 1,4 Hz), 7,56 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,21 (1H, d, J=1,4 Hz), 8,65 (1H, t, J=7,4 Hz), 9,92 (1H, d, J=6,8 Hz), 10,15 (1H, t, J=9,1 Hz), 13,00 (1H, dt, J=6,4 Hz).
MS (FAB) m/z: 571 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 218] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-Chloro-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetra33 hydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo-N3,N3-dimetyIoindolo-2,3-dikarboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 289 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,51 (1H, m), 1,75-2,01 (5H, m), 2,78 (9H, s), 2,93 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,10-3,33 (3H, m), 3.40-3,50 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 4,01-4,09 (1H, m), 4,32-4,44 (1H, m),
4,62-4,75 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 8,62 (1H, szer.), 9,08 (1H, szer.), 12,28 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 614 (M+H)+.
288
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 219] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-chloro-2-naftoilo)amino]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 294 (270 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 90 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (7 ml). Dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 (110 mg), chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (100 mg) i monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (70 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 23 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wody i całość ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =20:1 10:1). Otrzymaną w ten sposób wolną zasadę rozpuszczono w metanolu i dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,30 ml). Pozostałość przemyto octanem etylu i otrzymano związek tytułowy (130 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,81 (3H, s),
2,91 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,00-3,22 (3H, m), 3,53 (2H, szer.), 4,10-4,20 (1H, m), 4,30-4,70 (3H, m),
7,59 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,8 Hz),
8,10 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,33 (1H, s), 8,43 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,52 (1H, d, J=7,3 Hz).
MS(FAB) m/z: 554 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 220] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)cynolino-3-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 299 roztworem kwasu solnego w etanolu, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50-1,65 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,85-3,05 (8H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,40-3,80 (1H, m), 4,25-4,80 (4H, m), 8,02 (1H, dd,
J=8,8, 2,0 Hz), 8,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,66 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,96 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,53 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 556 (M+H)+.
PL 214 669 B1
289
[P r z y k ł a d 221] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chlorobenzimidazol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 300 roztworem kwasu solnego w etanolu, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,60-1,83 (3H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,78 (3H, s),
2,92 (6H, s), 3,00-3,30 (3H, m), 3,47 (2H, szer. s), 4,10-4,75 (4H, m), 7,30 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,63 (1H, s), 8,75-8,87 (1H, m), 9,09 (1H, dd, J=12,5, 8,8 Hz), 11,2-11,4 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 546 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 222] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-7-fluoroizochinolino-3-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 304 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,60 (1H, m), 1,70-1,85 (3H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,90-3,90 (5H, m), 2,93 (3H, s), 2,96 (3H, s), 4,10-4,75 (4H, m), 7,75-7,85 (1H, m), 8,00-8,05 (1H, m), 8,30-8,35 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,93 (2H, d, J=7,3 Hz), 9,31 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 539 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 223] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(7-chloro-2H-chromen-3-ylo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 252 (220 mg) rozpuszczono w metanolu (10 ml), dodano 10% palladu na węglu (180 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej
290
PL 214 669 B1 przez 4 godziny w atmosferze wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml). Następnie dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 306 (108 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (78 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (196 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =100:3) i otrzymano bladożółtą pienistą substancję. Substancję tę rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml), dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (363 μΊ) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eteru dietylowego. Wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (175 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,52 (1H, m), 1,55-1,96 (5H, m), 2,78 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,01-3,12 (1H, m), 3,13-3,28 (2H, m), 3,40-3,85 (2H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,35-4,80 (3H, m), 4,84 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,89 (1H, d, J=14,5 Hz), 6,92 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J=8,1, 1,7 Hz), 7,08 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,1 Hz).
MS (FAB) m/z: 558 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 224] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-chlorofenylo)-2-propenoilo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 307 roztworem kwasu solnego w etanolu, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,55 (1H, m), 1,55-1,90 (4H, m), 2,79 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,05-3,30 (3H, m), 3,40-3,55 (1H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,93-4,03 (2H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 4,60-4,75 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,35 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,34 (1H, szer. s), 11,25-11,70 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 225] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 6-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4-okso-1,4-dihydrochinoIino-2-karboksy-amidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 309 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
PL 214 669 B1
291 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43-1,60 (1H, m), 1,65-2,10 (3H, m), 2,79 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 3,20-3,80 (5H, m), 4,08-4,20 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 4,70 (1H, d, J=15,6 Hz), 6,77 (1H, szer. s), 7,73 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,97 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,54 (1H, szer. s), 8,80-9,00 (1H, m), 11,18-11,42 (1H, szer.), 11,70-12,50 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 226] Przykład ilustracyjny
2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}amino)karbonylo]-4,6-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]tiazolo-5-karboksylan tert-butylu:
1) Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 310 (1,46 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), w temperaturze pokojowej dodano roztworu kwasu solnego w etanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano, dodano etanolu i mieszaninę zatężono, a do pozostałości dodano eteru diizopropylowego w celu zestalenia. Otrzymane substancje stałe zebrano przez odsączenie i otrzymano chlorowodorek N-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-chloroindolo-2-karboksyamidu.
2) Produkt ten rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml), dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 406 (1,31 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (640 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,36 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i część ciekłą oddzielono. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:19) i otrzymano związek tytułowy (1,22 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 1,70-2,40 (6H, m), 2,80-3,20 (7H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 4,55-4,80 (5H, m), 6,83 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,50 (1H, m), 7,61 (1H, szer. s), 7,72-7,80 (1H, m), 9,41 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 615 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 227] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-chloro-N-{(1S,2R,4S)-2-[[(5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]-tiazol-2-ilo)karbonylo]amino]-4-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}indolo-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 226 (1,22 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml), dodano roztworu kwasu solnego w etanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono, w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu i otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnie292
PL 214 669 B1 niem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:9) i otrzymano wolną zasadę związku tytułowego (636 mg) w postaci bezbarwnej szklistej substancji. Wolną zasadę (200 mg) rozpuszczono w 1N roztworze kwasu solnego w etanolu (1 ml). Roztwór zatężono i w celu zestalenia do pozostałości dodano octanu etylu. Tak wytworzony bezbarwny proszek zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy (195 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,98-3,15 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,44 (2H, szer. s), 4,58 (3H, szer. s), 7,05 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,68 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,38 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 10,45-10,65 (2H, szer.), 11,78 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 515 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 228] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 5-chIoro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)indolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 227 i formaliny w sposób podobny do opisanego w przykładzie 18.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,65-1,90 (3Η, m), 1,90-2,05 (2Η, m), 2,80 (3Η, s),
2,98 (3Η, s), 2,98-3,06 (1H, m), 3,06 (3H, s), 4,05-4,20 (1H, m), 4,30-5,00 (5H, szer.), 7,04 (1H, d,
J=1,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz) 7,68 (1H, d, J=2,1 Hz) 8,36 (1H, d,
J=7,8 Hz), 8,42 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,78 (1H, szer. s), 12,14 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 529 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 229] Przykład ilustracyjny
2-{[((1R,2S,5S)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-fluoroindol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)amino]karbonylo}-4,6-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]tiazolo-5-karboksylan tert-butylu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 311 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 406 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 226.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (9H, s), 1,60-2,40 (6H, m), 2,80-3,20 (7H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 4,55-4,80 (5H, m), 6,84-6,87 (1H, m), 7,01 (1H, dt, J=2,4, 9,1 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J=9,1, 4,3 Hz), 7,42-7,49 (1H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 9,37-9,45 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 599 (M+H)+.
PL 214 669 B1
293
[P r z y k ł a d 230] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1S,2R,4S)-2-[[(5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino]-4-[(dimetylamino)karbonylo]-5-fluoroindolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 229 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 227.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,65-1,90 (3H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,98-3,15 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,35-4,50 (2H, m), 4,58 (3H, szer. s), 6,97-7,10 (2H, m), 7,35-7,47 (2H, m), 8,34 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,41 (1H, d, J=8,1 Hz), 10,53 (2H, szer. s), 11,68 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 499 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 231] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-5-fluoroindoIo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 230 i formaliny w sposób podobny do opisanego w przykładzie 18.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,65-1,90 (3H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,90-3,20 (7H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,30-5,00 (5H, szer. s), 6,95-7,10 (2H, m), 7,35-7,50 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,41 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,67 (1H, szer. s), 12,37 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 513 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 232] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-chloro-2-naftoilo)amino]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 294 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 293 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 226.
294
PL 214 669 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,48-1,56 (1H, m), 1,71-1,84 (3H, m), 1,95-2,04 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,06-3,15 (2H, m), 4,13-4,14 (1H, m), 4,52-4,63 (4H, m), 7,60 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,10 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,51 (1H, d, J=7,3Hz).
MS (FAB) m/z: 540 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 233] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)cynoIino-3-karboksyamidu i 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-5H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)cynolino-3-karboksyamid:
Do zawiesiny związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 299 (330 mg) w mieszaninie rozpuszczalników dioksanu (3,0 ml) i chlorku metylenu (3,0 ml), dodano 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie (3,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i tak otrzymany biały proszek rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5,0 ml), a następnie dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 293 (172 mg), monohydratu 1-hydroksy-benzotriazolu (130 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (192 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Wytworzoną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =20:1). Do roztworu tak otrzymanego wysoce polarnego związku, głównie w etanolu (0,35 ml) dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (4,0 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano etanolu i eteru dietylowego, wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano chlorowodorek 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)cynolino-3-karboksyamidu (184 mg) jako główny produkt.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,65 (1H, m),1,70-1,90 (3H, m), 2,03-2,12 (1H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,90-3,05 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,28-4,37 (1H, m), 4,40-4,95 (5H, szer.), 8,02 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,66 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,97 (1H, d, J=7,1 Hz),
9.43- 9,57 (1H, szer.), 11,75-11,95 (0,5H, szer.), 12,35-11,55 (0,5H, szer.).
MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+.
Przez oczyszczenie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym jako produkt uboczny otrzymano również mniej polarny 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-5H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)cynolino-3-karboksyamid (98 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,90-2,25 (6H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,91 (3H, s),
4.43- 4,54 (1H, m), 4,86-4,95 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,19 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,53 (1H, s), 8,64 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,73 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 540 (M+H)+.
PL 214 669 B1
295
[P r z y k ł a d 234] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)izochinolino-3-karboksamidu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 146 (500 mg) rozpuszczono w roztworze kwasu solnego w etanolu (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (7 ml) i do roztworu dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 293 (299 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (71 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (403 mg), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu oddzielenia cieczy do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i chlorku metylenu. Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu: metanol =93:7) i otrzymano wolną zasadę związku tytułowego (260 mg) w postaci bladożółtej substancji stałej. Produkt ten rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (961 μΓ) i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano małą ilość metanolu, wkroplono eter dietylowy i wytworzony osad zebrano przez odsączenie. Produkt ten przemyto eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (260 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,47-1,56 (1H, m), 1,71-1,75 (3H, m), 1,95-1,99 (1H, m), 2,12-2,15 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,98 (1H, szer. s), 3,05 (3H, s), 4,19-4,22 (1H, m), 4,44-4,52 (3H, m), 4,74-4,88 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J=8,8, 1,7 Hz), 8,24 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,36 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,58 (1H, s), 8,90-8,92 (2H, m), 9,30 (1H, s), 12,65-12,75 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 541 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 235] Przykład ilustracyjny
2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}amino)karbonylo]-6,6-dimetylo-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]pirydyno-5(4H)karboksylan tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 316 (95,4 mg) rozpuszczono w eterze dietylowym (1 ml) w atmosferze argonu i w temperaturze -78°C wkroplono tert-butylolit (1,60N roztwór w pentanie, 244 μθ. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, a następnie przez 10 minut przedmuchiwano ditlenkiem węgla. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Do roztworu kolejno dodano związku wytworzonego w przykładzie
296
PL 214 669 B1 przygotowawczym 432 (178 mg), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (48,0 mg) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (136 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, do pozostałości dodano chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (metanol:chlorek metylenu =1:19) i otrzymano związek tytułowy (140 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,70-2,10 (4H, m), 2,15-2,45 (2H, m), 2,80-3,20 (9H, m), 4,10-4,25 (1H, szer.), 4,60-4,75 (3H, m), 6,85 (1H, szer. s), 7,21 (1H, dd, J=8,8, 1,8 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,48 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,61-7,63 (1H, m), 7,89 (1H, szer. s), 9,27 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 657 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 236] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-6,6-dimetylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 235 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 227.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40 (6H, s), 1,45-1,60 (1H, m), 1,70-2,05 (5H, m), 2,81 (3H, s), 2,95-3,15 (6H, m), 4,05-4,20 (1H, szer.), 4,25-4,45 (2H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,34-8,39 (2H, m), 9,77 (1H, szer. s), 9,84 (1H, szer. s), 11,79 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 237] Przykład ilustracyjny
2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}amino)karbonylo]-5,7-dihydro-6H-pirolo[3,4-d]pirymidyno-6-karboksylan tert-butylu:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 50 (1,27 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (48 ml), dodano wodorotlenku litu (117 mg) i wody (6,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. W celu zestalenia mieszaninę reakcyjną wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surową sól litową kwasu karboksylowego (1,24 g). Produkt ten skondensowano ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 432, w sposób podobny do opisanego w etapie 2) przykładu 226, i otrzymano związek tytułowy.
PL 214 669 B1
297 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50-1,70 (1H, m), 1,54 (9H, s), 1,80-2,10 (3H, m), 2,25-2,50 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,15-4,25 (1H, m), 4,65-4,75 (1H, m), 4,80-4,90 (4H, m), 6,97 (1H, s), 7,15-7,25 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 8,15-8,25 (1H, m), 8,40-8,45 (1H, m), 8,75-8,85 (1H, m), 9,40-9,45 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 611 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 238] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-6-metylo-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-d]pirymidyno-2-karboksyamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 237 rozpuszczono w (367 mg) w chlorku metylenu (10 ml), dodano kwasu trifluorooctowego (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godzin. W celu zestalenia mieszaninę reakcyjną wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzonego w ten sposób produktu i formaliny otrzymano związek tytułowy, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 18.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,60 (1H, m), 1,65-2,10 (5H, m), 2,81 (3H, s), 2,90-3,00 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,05 (3H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 4,65-4,90 (4H, szer.), 7,06 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,35-8,45 (1H, m), 8,57 (1H, d, J=8,1 Hz), 9,00 (1H, s), 11,80 (1H, s), 11,90-12,20 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 524 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 239] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(6-metylo-6,7-dihydrotiazolo[4,5-d]pirymidyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)izochinolino-3-karboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 146 roztworem kwasu solnego w etanolu, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 322, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 49.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,60 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 1,90-2,15 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,90-3,05 (1H, m), 3,26 (3H, s), 4,20-4,55 (2H, m), 5,00 (2H, s), 7,91 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,27 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,37 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,79 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 9,32 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+.
298
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 240] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-{[etylo(metylo)amino]karbonylo}-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)izochinolino-3-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 325 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,98, 1,04 (3Η, każdy t, J=7,1 Hz), 1,52-1,60 (1H, m), 1,74-1,77 (3H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 2,15-2,18 (1H, m), 2,77-2,93 (8H, m), 3,17-3,32 (3H, m), 3,49 (1H, szer. s), 4,22 (1H, szer. s), 4,41-4,45 (1H, m), 4,51 (1H, szer. s), 4,69-4,72 (1H, m), 7,89 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,91-8,98 (2H, m), 9,32 (1H, d, J=6,6 Hz), 11,39, 11,53 (1H, każdy m).
MS (FAB) m/z: 569 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 241] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 336 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,13-1,22 (1H, m), 1,40-1,46 (1H, m), 1,68-1,99 (5H, m), 2,18-2,29 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,22 (2H, szer. s), 3,49 (1H, szer. s), 3,70 (1H, szer. s), 4,09-4,16 (1H, m), 4,42-4,46 (2H, m), 4,67 (1H, szer. s), 7,03 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,40 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,35-11,58 (1H, m), 11,76 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 557 (M+H)+.
PL 214 669 B1
299
[P r z y k ł a d 242] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(metylosulfonylo)metylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 340 roztworem kwasu solnego w etanolu, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,40 (1H, m), 1,55-1,62 (1H, m), 1,70-1,76 (1H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,03-2,07 (1H, m), 2,13-2,17 (1H, m), 2,30-2,33 (1H, m), 2,43-3,48 (10H, m), 3,60-3,73 (2H, m), 4,11-4,16 (1H, m), 4,40-4,42 (2H, m), 4,68-4,73 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,39 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,78 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 243] Przykład ilustracyjny
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(2-chloro-6H-tieno[2,3-b]pirol-5-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano przez uwodornienie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 252, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 345 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 223.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,56-1,66 (1H, m), 1,76-1,93 (2H, m), 2,02-2,06 (1H, m), 2,19-2,26 (1H, m), 2,30-2,34 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,79-2,88 (3H, m), 2,91-2,94 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,69-3,77 (2H, m), 4,13-4,19 (1H, m),4,58-4,61 (1H, m), 6,72 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,60 (1H, d, J=5,8 Hz), 10,54 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+.
300
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 244] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-chlorofenylo)-2-propynoilo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez uwodornienie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 252, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 347 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 223.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38-1,50 (1H, m), 1,58-1,92 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,01-3,24 (3H, m), 3,26-3,80 (2H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,30-4,78 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,83 (1H, d, J=7,8 Hz).
MS (FAB) m/z: 528 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 245] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 6-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-4-okso-1,4-dihydrochinazolino-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez uwodornienie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 252, a następnie przez skondensowanie produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 349 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 223.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 1,90-2,20 (3H, m), 2,80 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,98-3,80 (4H, m), 4,05-4,20 (2H, m), 4,35-4,80 (3H, m), 7,63 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,90 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,75-9,00 (2H, m), 11,00-11,50 (1H, szer.), 12,53 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+.
PL 214 669 B1
301
[P r z y k ł a d 246] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chloroanilino)-2-oksoetanotioilo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 253 (184 mg) i związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 351 (150 mg) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, metanolu (1 ml) i chlorku metylenu (4 ml), roztwór ogrzewano i mieszano w temperaturze 150°C, po czym oddestylowano rozpuszczalnik i całość ogrzewano jeszcze przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, wytworzony produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =24:1) i otrzymano związek tytułowy (59 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,75-2,95 (5H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,68 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,75 (1H, d, J=15,7 Hz), 4,45-4,60 (1H, m), 4, 80-4,85 (1H, m), 7,31 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,99 (1H, d, J=7,6 Hz), 10,15 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 563 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 247] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoetanotioilo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 253 (184 mg) związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 353 (150 mg) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, metanolu (0,3 ml) i chlorku metylenu (0,3 ml), roztwór ogrzewano i mieszano w temperaturze 150°C, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik i całość ogrzewano jeszcze przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, wytworzony produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =24:1) i otrzymano związek tytułowy (52 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-2,00 (3H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,80-2,95 (5H, m), 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,70 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,75 (1H, d, J=15,4 Hz), 4,45-4,60 (1H, m), 4,75-4,85 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,06 (1H, d, J=6,3 Hz), 10,56 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+.
302
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 248] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-tioksoacetylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 355 (72 mg) i 2-amino-5-chloropirydynę (100 mg) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników, metanolu (0,2 ml) i chlorku metylenu (0,2 ml), roztwór ogrzewano w temperaturze 150°C, po czym oddestylowano rozpuszczalnik i całość ogrzewano jeszcze przez 8 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, wytworzony produkt oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =23:2) i otrzymano związek tytułowy (4 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-2,00 (3H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,53 (3H, s), 2,75-3,00 (5H, m), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,65-3,80 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 7,28 (1H, d), 7,43 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,7 Hz), 9,05 (1H, d, J=8,8 Hz), 11,56 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 249] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(5-chloro-2-tienylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzone w przykładzie przygotowawczym 356, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez reakcję produktu kondensacji kwasem solny, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,55 (1H, m), 1,60-1,85 (3H, m), 1,90-2,15 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,90-3,15 (1H, m), 2,92 (3H s), 2,94 (3H, s), 3,15-3,30 (2H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,35-4,90 (3H, m), 6,90 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,94 (1H, d, J=4,2 Hz), 8,72 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,13 (1H, szer. s), 11,21 (1H, szer. s), 12,32 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+.
PL 214 669 B1
303
[P r z y k ł a d 250] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(4-chloroanilino)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 (183 mg) w chlorku metylenu (20 ml), dodano izocyjanianu 4-chlorofenylu (76,8 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =20:1 10:1) i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (2 ml) i chlorku metylenu (2 ml), dodano 1N roztworu kwasu dolnego w etanolu (0,4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zestalono, stosując eter dietylowy i otrzymano związek tytułowy (160 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,50 (1H, m), 1,60-1,90 (5H, m), 2,79 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,10-3,60 (4H, m), 3,60-3,90 (2H, m), 4,35-4,80 (3H, m), 6,26 (1H, szer. s), 7,23 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,37 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,53 (1H, szer. s), 8,72 (1H, szer. s), 11,35, 11,67 (łącznie 1H, każdy s).
MS (ESI) m/z: 519 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 251] Przykład praktycznej realizacji wynalazku 1
Chlorowodorek N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo2
-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-N2-(5-fluoropirydyn-2-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 357, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,47-1,53 (1H, m), 1,68-1,75 (3H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,95 (6H, s), 3,18-3,21 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,87-4,82 (4H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 8,01-8,05 (1H, m), 8,40 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,71 (1H, d, J=7,7 Hz), 9,13 (1H, d, J=7,3 Hz), 10,27 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 532 (M+H)+.
304
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 252] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 242 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 272 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,47-1,51 (1H, m), 1,69-1,75 (3H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,98-3,04 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,40-4,61 (6H, m), 7,41 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,76 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,95 (1H, d, J=8,3 Hz), 10,79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 533 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 253] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-[4-chloro-2-(trifluorometylo)fenylo]-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 359 (269 mg) w chloroformie (10 ml) dodano chlorku tionylu (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wysuszono. Do pozostałości podczas oziębiania lodem dodano roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 (286 mg) w chlorku metylenu (7 ml) i pirydyny (3 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny i w tym czasie temperatura układu podniosła się do temperatury pokojowej. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (10 ml). Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =20:1) i chromatografii na kolumnie LH-20 (sita molekularne, metanol) i otrzymano wolną zasadę związku tytułowego w postaci bladożółtej amorficznej substancji stałej (90 mg). Do wytworzonego produktu dodano chlorku metylenu (5 ml), etanolu (5 ml) i 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (1 ml), po czym całość suszono i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41-1,55 (1H, m), 1,59-1,80 (3H, m), 1,98-2,13 (2H, m), 2,77 (3H, s),
2,91 (6H, s), 3,12-3,26 (2H, m), 3,30-3,58 (2H, m), 3,60-3,78 (1H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,35-4,63 (2H, m), 4,64-4,80 (1H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,68-8,73 (1H, m), 9,18 (1H, szer. s), 10,31 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 615 (M+H)+.
PL 214 669 B1
305
[P r z y k ł a d 254] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-{4-chloro-2-[(dimetyloamino)karbonylo]fenylo}-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 362, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42-1,56 (1H, m), 1,59-1,82 (3H, m), 1,98-2,14 (2H, m), 2,79 (3H, s),
2,91 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,10-3,30 (4H, m), 3,62-3,79 (1H, m), 3,92-4,01 (1H, m), 4,34-4,50 (2H, m), 4,66-4,79 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J=2,4, 8,5 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,75 (1H, szer.), 9,10-9,24 (1H, m), 10,52 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 618 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 255] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-[4-chloro-2-(hydroksymetylo)fenylo]-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 270 z 4-chloro-2-hydroksymetyloaniliną, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 199.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42-1,57 (1H, m), 1,58-1,81 (3H, m), 1,98-2,14 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,93 (6H, s), 3,12-3,58 (4H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,37-4,50 (1,5H, m), 4,55 (2H, s), 4,67-4,80 (1H, m), 5,77-5,92 (0,5H, m), 7,37 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,4 Hz),
7,91 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,74-8,81 (1H, m), 9,03-9,19 (1H, m), 10,79 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+.
306
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 256] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(4-chloro-2-metoksyfenyIo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 364, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,55 (1H, m), 1,58-1,79 (3H, m), 1,94-2,11 (2H, m), 2,77 (3H, s),
2,92 (6H, s), 3,05-3,55 (4H, m), 3,65-3,75 (1H, szer.), 3,90 (3H, s), 3,91-4,00 (1H, m), 4,36-4,47 (2H, szer.), 4,65-4,77 (1H, szer.), 7,04 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,65-8,80 (1H, szer.), 9,10-9,25 (1H, szer.), 9,74 (1H, s), 11,10-11,35 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 257] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chloroanilino)-2-(hydroksyimino)acetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 366 przez działanie kwasem solnym, skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 214.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41-1,53 (1H, m), 1,57-1,77 (3H, m), 1,88-2,04 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,91 (6H, s), 3,00-3,60 (4H, m), 3,65-3,74 (1H, szer.), 3,87-3,96 (1H, m), 4,37-4,48 (2H, m), 4,66-4,76 (1H, m), 6,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,40-8,53 (2H, m), 8,57-8,66 (1H, m), 10,30-10,47 (1H, szer.), 10,66-10,76 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 562 (M+H)+.
PL 214 669 B1
307
[P r z y k ł a d 258] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(4-chlorofenylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 367 przez działanie kwasem solnym, skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 214.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,72 (1H, m), 1,99-2,22 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,03-4,80 (17H, m), 7,40 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,56-8,73 (1H, szer.), 9,14-9,33 (1H, szer.), 10,83 (1H, s), 11,20-11,55 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 259] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 368 przez działanie kwasem solnym, skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 214.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,72 (1H, m), 1,98-2,20 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-4,77 (17H, m), 7,20-7,35 (0,8H, szer.), 7,48-7,56 (0,2H, szer.), 7,94-8,07 (1H, szer.), 8,40-8,70 (1H, szer.), 8,48-8,70 (1H, szer.), 9,23-9,45 (1H, szer.), 10,21-10,35 (1H, szer.), 11,30-11,70 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+.
308
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 260] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 369 przez działanie kwasem solnym, skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 214.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,73 (1H, m), 1,97-2,20 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,03-3,52 (7H, m), 3,64-4,07 (5H, m), 4,10-4,50 (4H, m), 4,65-4,78 (1H, m), 7,28-7,35 (0,2H, m), 7,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,11 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,51 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,55-8,67 (1H, m), 9,22-9,41 (1H, m), 10,20-10,31 (0,8H, m), 11,25-11,70 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 594 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 261] Przykład ilustracyjny 13
Chlorowodorek N1-(4-chlorofenylo)-N3-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)malonoamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 371 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32-1,50 (1H, m), 1,55-1,87 (5H, m), 2,78 (3H, m), 2,92 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,99-3,00 (1H, m), 3,05-3,50 (5H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,80-3,92 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 4,65-4,80 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,00-8,10 (1H, m), 8,30-8,40 (1H, m), 10,29 (1H, d, J=12,5 Hz), 12,40 (1H, szer. s)
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
PL 214 669 B1
309
[P r z y k ł a d 262] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(3-chlorofenylo)-N3-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)malonoamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 373 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 5.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32-1,50 (1H, m), 1,55-1,90 (5H, m), 2,77 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,99-3,00 (1H, m), 3,05-3,50 (5H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 4,65-4,80 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (1H, t, J=8,8 Hz), 7,79 (1H, s), 8,00-8,10 (1H, m), 8,30-8,40 (1H, m), 10,28 (1H, d, J=12,5 Hz), 11,67 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 263] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etylo(metylo)amino]karbonylo}-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 404 (0,33 g) w etanolu (20 ml) dodano 10% palladu na węglu (0,3 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godzin w atmosferze wodoru. Nierozpuszczoną substancję usunięto przez przesączenie przez wkładkę Celite, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną pozostałość (0,37 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml), dodano kolejno związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 266 (0,3 g), monohydratu 1-hydroksybenzotriazolu (0,2 g) i chlorowodorku 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,37 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość rozcieńczono mieszaniną rozpuszczalników chloroform-metanol (9:1) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol =95:5), po czym zatężono do żądanej frakcji. Dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu i otrzymano chlorowodorek. Sól tę rekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników, metanolu i eteru dietylowego, i otrzymano związek tytułowy (0,28 g).
310
PL 214 669 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,95 (1,5H, t, J=6,9 Hz), 1,42 (1,5H, t, J=6,9 Hz), 1,40-1,52 (1H, m),
1,60-1,78 (3H, m), 1,92-2,11 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,10-3,38 (5H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 3,68-3,70 (1H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,41 (2H, s), 4,70 (1H, d, J=15,9 Hz), 8,00-8,01 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, dd, J=10,1, 2,2 Hz), 9,14 (0,5H, d, J=7,8 Hz), 9,22 (0,5H, d, J=8,3 Hz), 10,24 (0,5H, s), 10,28 (0,5H, s), 11,48 (1H, szer. s), 11,61 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 264] Przykład praktycznej realizacji wynalazku 12
Chlorowodorek N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etylo-(metylo)amino]karbonylo}-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez konwersję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 404 w aminę, skondensowanie tej aminy ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 374, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 263.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,97 (1,5H, t, J=6,9 Hz), 1,04 (1,5H, t, J=6,9 Hz), 1,40-1,60 (1H, m),
1,60-1,80 (3H, m), 1,92-2,11 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,10-3,32 (5H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,90-4,05 (1H, m), 4,40 (2H, s), 4,70 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,75 (1H, dd, J=10,1, 2,2 Hz), 9,00 (0,5H, d, J=7,8 Hz), 9,08 (0,5H, d, J=8,3 Hz), 10,81 (1H, d, J=4,9 Hz), 11,45 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 265] Przykład praktycznej realizacji wynalazku 12
Chlorowodorek N1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etylo(metylo)amino]karbonylo}-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c] pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez konwersję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 404 w aminę, skondensowanie tej aminy ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 375, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 263.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,02 (1,5H, t, J=6,9 Hz), 1,08 (1,5H, t, J=6,9 Hz), 1,49-1,60 (1H, m),
1,60-1,86 (3H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,15-3,42 (6H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,77 (1H, d, J=15,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,17 (1H, d,
PL 214 669 B1
311
J=8,8 Hz), 8,58 (1H, s), 8,78 (1H, dd, J=10,1, 2,2 Hz), 9,21 (0,5H, d, J=7,8 Hz), 9,29 (0,5H, d, J=8,3 Hz), 10,29 (0,5H, s), 10,33 (0,5H, s), 11,53 (0,5H, szer. s), 11,65 (0,5H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 607 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 266] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(4-chloro-3-fluorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez konwersję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 252 w aminę, skondensowanie tej aminy ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 378, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 263.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44-1,52 (1H, m), 1,65-1,76 (3H, m), 2,01-2,07 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,93 (6H, s), 2,94-3,00 (1H, m), 3,10-3,38 (3H, m), 3,68-3,70 (1H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,42 (2H, s), 4,70 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,56 (1H, t, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (1H, dd, J=11,7, 1,5 Hz), 8,73 (1H, dd, J=12,5, 7,3 Hz), 9,06 (1H, dd, J=12,5, 8,1 Hz), 11,01 (1H, d, J=5,8 Hz), 11,30-11,42 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 267] Przykład ilustracyjny
N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-chlorofenylo)-3-oksopropanoilo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 383 przez działanie kwasem solnym, skondensowanie odblokowanego produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 214.
1H-NMR (CDCl3) (wolna zasada) δ: 1,22-1,32 (1H, m), 1,49-1,92 (3H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,70-2,79 (1H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 2,93 (6H, s), 2,95-3,09 (2H, m), 3,72 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,05-4,19 (1H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 7,20-7,40 (2H, m), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 546 (M+H)+.
312
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 268] Przykład ilustracyjny
N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1R,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-5H-pirolo-[3,4-d]-tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
Związek tytułowy otrzymano przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 386 przez działanie kwasem solnym, skondensowanie odblokowanego produktu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 293, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 214.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,00-2,35 (7H, m), 2,96 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,85-3,95 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,60-4,75 (1H, m), 6,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,17 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,20-7,32 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J=8,8, 2,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J=2,8 Hz), 9,64 (1H, s).
HRMS (FAB) m/z: 532, 1520 (M+H)+.
(Obliczono; C23H27ClN7O4S: 532, 1534).
[P r z y k ł a d 269] Przykład praktycznej realizacji wynalazku 12
Chlorowodorek N1-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-N2-((1R,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez redukcję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 387 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 253, skondensowanie produktu redukcji ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 266, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 208.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,98 (6H, m), 2,82 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,86-3,92 (7H, m), 4,30-4,81 (2H, m), 7,92-8,09 (2H, m), 8,39-8,47 (1H, m), 8,56-8,72 (2H, m), 10,17 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
PL 214 669 B1
313
[P r z y k ł a d 270] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1R,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodIamid:
Związek tytułowy otrzymano przez redukcję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 387 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 253, skondensowanie produktu redukcji z solą litową otrzymaną przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 242, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-1,97 (6H, m), 2,82 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,83-3,88 (7H, m), 4,30-4,79 (2H, m), 7,37 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,63 (1H, d, J=8,8 Hz), 10,72 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 271] Przykład ilustracyjny 1
Chlorowodorek N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbo2 nylo]cykloheksylo}-N2-(pirydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 310 przez działanie kwasem solnym, skondensowanie odblokowanego związku z 2-[(pirydyn-4-ylo)amino]-2-oksooctanem litu, otrzymany przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 261, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-2,01 (6H, m), 2,79 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,00-3,18 (1H, m), 4,02-4,19 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,13-7,22 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, szer. s), 8,28 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,36 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,62 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,72 (2H, d, J=6,8 Hz), 11,74 (1H, s), 11,83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 511 (M+H)+.
314
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 272] Przykład ilustracyjny 1
Chlorowodorek N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbo2 nylo]cykloheksylo}-N2-(pirydyn-3-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano stosując jako substancje wyjściowe 2-[(pirydyn-3-ylo)amino]-2-oksooctan metylu, uzyskany przez skondensowanie 3-aminopirydyny z 2-chloro-2-oksooctanem metylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 242, i związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 310, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 271.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-2,05 (6H, m), 2,80 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,92-3,15 (1H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 4,42-4,58 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,12-7,19 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,62-7,87 (2H, m), 8,36-8,64 (4H, m), 9,18 (1H, s), 11,39 (1H, s), 11,79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 511 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 273] Przykład ilustracyjny 1
Chlorowodorek N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbony2 lo]cykloheksylo}-N2-(piperydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 389 (400 mg) w etanolu (5,0 ml) w temperaturze pokojowej dodano 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie (8,0 ml) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemyto chlorkiem metylenu, nierozpuszczoną substancję przesączono, przemyto i otrzymano związek tytułowy (320 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38-1,92 (10H, m), 2,77 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,82-3,35 (6H, m), 3,88-4,10 (2H, m), 4,34-4,43 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,11-7,17 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,65 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,34 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 11,75 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+.
PL 214 669 B1
315
[P r z y k ł a d 274] Przykład ilustracyjny 1
Chlorowodorek N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbony2 lo]cykloheksylo}-N2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez metylowanie związku wytworzonego w przykładzie 273 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 9, a następnie przez działanie kwasem solnym.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-2,01 (11H, m), 2,67 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,85-4,48 (7H, m), 7,07 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,25-8,35 (1H, m), 8,37 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,90-9,02 (1H, m), 9,82 (1H, szer. s), 11,78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 275] Przykład ilustracyjny 12
Chlorowodorek N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-me1 tylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo))-N1-metyletanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 390, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32-1,97 (6H, m), 2,42-2,51 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,00-4,80 (8H, m), 7,45 (1H, szer. s), 7,88-7,97 (1H, m), 8,25-8,41 (2H, m), 8,78-8,91 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+.
316
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 276] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(5-chloropirymidyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 391, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 253, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 191.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38-2,10 (7H, m), 2,77 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,04-4,80 (8H, m),8,60-8,70 (2H, m), 8,82 (2H, s), 9,08 (1H, szer. s), 10,64 (1H, s), 11,57 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 277] Przykład ilustracyjny 12
Chlorowodorek N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etylo(metylo)amino]karbonylo}-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]-tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez redukcję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 392, w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 253, skondensowanie produktu redukcji z kwasem karboksylowym otrzymanym przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 242, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 195.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,96, 1,02 (3H, każdy t, J=7,0 Hz), 1,47-1,58 (1H, m), 1,65-1,77 (3H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,76-2,91 (4H, m), 3,07 (3H, s), 3,19-3,41 (2H, m), 3,98-4,04 (1H, m), 4,42 (1H, szer. s), 4,46-4,94 (4H, m), 7,41 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,74-8,80 (1H, m), 9,02 (1H, d, J=7,3 Hz), 10,82 (1H, s), 12,41 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+.
PL 214 669 B1
317
[P r z y k ł a d 278] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(5-bromopirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etylo(metylo)amino]karbonylo}-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 392 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 262 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 277.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (3H, m), 1,40-2,13 (6H, m), 2,70-3,53 (13H, m), 3,92-4,08 (1H, m), 4,35-4,47 (1H, m), 7,95 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,10 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,50-8,55 (1H, m), 8,68-8,78 (1H, m), 9,12-9,18 (1H, m), 10,26 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 279] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[etylo(metylo)amino]karbonylo}-2-{[(5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 392 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 243 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 277.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: [0,95 (t, J=7,0 Hz), 1,01 (t, J=6,8 Hz), 3H], 1,45-1,72 (4H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,74-2,90 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,18-3,40 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,41 (1H, szer. s), 4,54-4,90 (4H, m), 8,00 (2H, szer. s), 8,45 (1H, s), 8,70-8,75 (1H, m), 9,15 (1H, szer. s), 10,27 (1H, szer. s), 12,29 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
318
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 280] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(4-chloro-3-metoksyfenyIo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 395 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10 i przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46-1,54 (1H, m), 1,67-1,77 (3H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,92-2,98 (7H, m), 3,21 (2H, szer. s), 3,49 (1H, szer. s), 3,69 (1H, szer. s), 3,80 (3H, s), 3,98-4,03 (1H, m), 4,42-4,50 (2H, m), 4,69 (1H, szer. s), 7,37 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,7, 2,2 Hz),
7,72 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,75 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,06 (1H, szer. s), 10,77 (1H, s), 11,44 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 577 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 281] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(4-chlorofenylo)-N2-((1R*,2R*)-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cyklopentylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 242, skondensowanie hydrolizatu ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 62, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 195.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,73 (4H, m), 1,91-1,96 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,15 (2H, szer. s), 3,49 (1H, szer. s), 3,66 (1H, szer. s), 4,32-4,42 (3H, m), 4,66 (1H, szer. s), 7,40 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,92 (1H, d, J=8,5 Hz), 9,03 (1H, d, J=8,3 Hz), 10,76 (1H, s), 11,32 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 282] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1R*,2R*)-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cyklopentylo)etanodiamidu:
PL 214 669 B1
319
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 62 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 266, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 208.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,71 (4H, szer. s), 1,96 (2H, szer. s), 2,90 (3H, s), 3,14 (1H, szer. s), 3,21 (1H, szer. s), 3,47 (1H, szer. s), 3,68 (1H, szer. s), 4,34-4,45 (3H, m), 4,66 (1H, szer. s), 7,99-8,06 (2H, m), 8,43-8,44 (1H, m), 8,94 (1H, d, J=8,3 Hz), 9,20 (1H, d, J=8,5 Hz), 10,20 (1H, szer. s), 11,78 (1,1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 463 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 283] Przykład ilustracyjny 1
N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn2
-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-N2-(4-etynylofenylo)etanodiamid:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 252 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 397 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 263.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,67-2,16 (6H, m), 2,51 (3H, s), 2,76-2,91 (5H, m), 2,94 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,07 (1H, s), [3,65 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,73 (1H, d, J=15,5 Hz) wzorzec AB], 4,09-4,16 (1H, m), 4,72-4,75 (1H, m), 7,42-7,46 (3H, m), 7,58 (2H, d, J=8, 5Hz), 8,02 (1H, d, J=8,1 Hz), 9,36 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 537 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 284] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(5-chloropirazyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 399 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 97, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44-1,52 (1H, m), 1,65-1,77 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,91-2,97 (7H, m), 3,20 (2H, szer. s), 3,48 (1H, szer. s), 3,68 (1H, szer. s), 3,97-4,02 (1H, m), 4,40-4,46 (2H, m), 4,68 (1H, szer. s), 8,64 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,02 (1H, s), 9,21 (1H, szer. s), 10,91 (1H, szer. s), 11,50 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+.
320
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 285] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(4-Chloro-3-nitrofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 400 w sposób podobny do opisanego w przykładzie przygotowawczym 97, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44-1,53 (1H, m), 1,66-1,73 (3H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,89-3,05 (7H, m), 3,20 (2H, szer. s), 3,55 (2H, szer. s), 4,00 (1H, szer. s), 4,44 (1H, szer. s), 4,52 (2H, szer. s), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,59 (1H, s), 8,71 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,07 (1H, d, J=8,0 Hz), 11,24 (1H, s), 11,58 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 286] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(4-chloro-2-nitrofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 401, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 208.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46-1,54 (1H, m), 1,66-1,77 (3H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,90-2,93 (7H, m), 3,17-3,28 (2H, m), 3,49 (1H, szer. s), 3,68 (1H, szer. s), 3,99-4,04 (1H, m), 4,41 (1H, szer. s), 4,46 (1H, szer. s), 4,68 (1H, szer. s), 7,89 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,20-8,21 (2H, m),
8,73 (1H, d, J=6,4 Hz), 9,28 (1H, szer. s), 11,49 (1H, szer. s), 11,56 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
PL 214 669 B1
321
[P r z y k ł a d 287] Przykład ilustracyjny 12
Chlorowodorek N1-(3-amino-4-chlorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 285 (236 mg) rozpuszczono w etanolu (25 ml), dodano katalityczną ilość niklu Raney'a i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin w atmosferze wodoru. Następnie dodano jeszcze katalityczną ilość niklu Raney'a i mieszaninę mieszano jeszcze przez 7 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =23:2) i otrzymano bladożółtą substancję stałą (101 mg). Produkt ten rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (360 μΐ). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano małą ilość metanolu, a następnie podczas oddziaływania ultradźwiękami wkroplono eter dietylowy i zebrano wytworzony osad. Produkt ten przemyto eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (95 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,53 (1H, m), 1,66-1,73 (3H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,91-2,94 (7H, szer. s), 3,11-3,19 (1H, m), 3,29 (1H, szer. s), 3,48 (1H, szer. s), 3,69 (1H, szer. s), 3,95-4,02 (1H, m), 4,44 (2H, szer. s), 4,68, 4,72 (1H, każdy szer. s), 4,86 (2,5H, szer. s), 6,98 (1H, dd, J=8,5, 1,9 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,35, 7,38 (1H, każdy szer. s), 8,72-8,77 (1H, m), [8,91 (d, J=7,8 Hz), 8,99 (d, J=8,5 Hz), 1H], 10,45, 10,47 (1H, każdy szer. s), 11,74 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 288] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(2-amino-4-chiorofenylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie 286 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 287.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,77 (4H, m), 2,06-2,09 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,92 (7H, szer. s), 3,12-3,19 (1H, m), 3,26-3,28 (1H, m), 3,48 (1H, szer. s), 3,70 (1H, szer. s), 4,00-4,44 (5,7H, m), 4,70,
4,74 (1H, każdy szer. s), 6,63-6,66 (1H, m), 6,85 (1H, szer. s), 7,18-7,21 (1H, m), 8,77-8,81 (1H, m), [8,97 (d, J=7,8 Hz), 9,06 (d, J=8,1 Hz), 1H], 9,98 (1H, s), 11,60 (1H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+.
322
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 289] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(6-chloro-4-metylopirydyn-3-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 270 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 402, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 199.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,54 (1H, m), 1,65-1,77 (3H, m), 2,02-2,08 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,89-2,93 (7H, m), 3,19 (2H, szer. s), 3,54 (2H, szer. s), 3,99-4,04 (1H, m), 4,40-4,42 (1H, m), 4,50 (2H, szer. s), 7,49 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,75 (1H, d, J=7,1 Hz), 9,09 (1H, d, J=7,3 Hz), 10,48 (1H, s), 11,40 (0,9H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 290] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-({[(E)-2-(4-chlorofenylo)diazenylo]karbonylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 252 (700 mg) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano 10% palladu na węglu (200 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni w atmosferze wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i do roztworu aminy otrzymanej przez zatężenie przesączu w formamidzie (5,0 ml) dodano związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 405 (470 mg), po czym całość mieszano w temperaturze 95°C przez 18 godzin. Po reakcji mieszaninę zatężono i w celu oddzielenia cieczy dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (50 ml), wody (50 ml) i chlorku metylenu (30 ml). Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 20 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =12:1). Oczyszczony produkt potraktowano 1N roztworem kwasu solnego w etanolu i otrzymano związek tytułowy (100 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,60 (1H, m), 1,65-2,05 (5H, m), 2,80 (3H, s), 2,91 (3Η, s), 2,99 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,32 (1H, m), 3,43 (1H, szer. s), 3,69 (1H, szer. s), 3,95 (1H, szer. s), 4,45 (1H, szer. s), 4,60-4,80 (2H, m), 7,68 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,41 (1H, szer. s), 8,68 (1H, d, J=7,6 Hz), 11,40-11,80 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+.
PL 214 669 B1
323
[P r z y k ł a d 291] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-({[2-(4-chlorofenylo)hydrazyno]karbonylo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano zmieniając warunki reakcji opisane w przykładzie 290 w taki sposób, że mieszanie prowadzono w temperaturze 40°C przez 3 dni.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30-1,50 (1H, m), 1,50-1,80 (3H, m), 1,80-1,97 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,80-3,05 (2H, m), 2,91 (6H, s), 3,05-3,30 (2H, m), 3,47 (2H, szer. s), 4,30-4,50 (2H, m), 4,72 (1H, t, J=12,8 Hz), 6,40-6,60 (2H, m), 6,55-6,70 (2H, m), 6,95-7,20 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=11,3 Hz), 8,48-8,65 (1H, m), 11,48-11,80 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 292] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 34 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 420, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 17.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,85-3,00 (4H, m), 3,11 (2H, szer. s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,95-4,07 (1H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 4,48 (2H, szer. s), 8,00-8,01 (2H, m), 8,10 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,43-8,47 (1H, m), 9,16 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,43 (2H, szer. s), 10,27 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 293] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-[(1-hydroksycyklopropylo)karbonylo]piperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
324
PL 214 669 B1
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie 118 z kwasem 1-hydroksy-1-cyklopropanokarboksylowym, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 150.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,60-0,90 (3H, szer.), 0,92-1,03 (1H, m), 1,71-1,84 (1H, m), 1,85-2,03 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3,00-3,80 (7H, m), 4,05-4,80 (5H, m), 6,28-6,42 (1H, szer.), 7,09 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=8,8, 1,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,14-8,29 (1H, szer.), 8,41 (1H, szer. d, J=7,6 Hz), 11,83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 294] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-((3R*,4S*)-4-{[(5-chloroindol-2-ilo)karbonylo]amino}-1-[(1-metoksycyklopropylo)karbonylo]piperydyn-3-ylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie 118 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 409, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 150.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,65-1,05 (4H, m), 1,74-1,88 (1H, m), 1,92-2,10 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3,00-3,80 (10H, m), 4,05-4,83 (6H, m), 7,08 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,08-8,30 (1H, szer.), 8,41 (1H, szer. d, J=7,8 Hz), 10,60-10,80 (0,5H, szer.), 10,85-11,05 (0,5H, szer.), 11,84 (1H, s).
[P r z y k ł a d 295] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 7-chloro-N-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)-3-izochinolinokarboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 410 4N roztworem kwasu solnego w dioksanie w celu odblokowania, przez skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie działanie na produkt kondensacji ponownie kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,80 (1H, m), 2,13-2,38 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-3,87 (10H, m), 3,89-4,10 (2H, m), 4,15-4,58 (4H, m), 4,60-4,78 (1H, m), 7,89 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,37 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,70-8,95 (1H, m), 9,05-9,29 (1H, m), 9,36 (1H, s), 11,20-11,40 (0,5H, szer.), 11,45-11,65 (0,5H, szer.).
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+.
PL 214 669 B1
325
[P r z y k ł a d 296] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(4-chloro-3-fluorofenylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 411 4N roztworem kwasu solnego w dioksanie w celu odblokowania, przez skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie działanie na produkt kondensacji ponownie kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,72 (1H, m), 1,98-2,21 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3,00-3,52 (9H, m), 3,56-4,05 (3H, m), 4,08-4,50 (4H, m), 4,60-4,78 (1H, szer.), 7,56 (1H, t, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,8, 2,3 Hz), 8,50-8,72 (1H, m), 9,15-9,35 (1H, m), 11,02 (1H, s), 11,15-11,33 (0,5H, szer.), 11,35-11,50 (0,5H, szer.).
MS (FAB) m/z: 567 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 297] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N1-(5-chloro-2-tienylo)-N2-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 412 4N roztworem kwasu solnego w dioksanie w celu odblokowania, przez skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie działanie na produkt kondensacji ponownie kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60-1,73 (1H, m), 1,96-2,19 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3,04-3,54 (9H, m), 3,60-4,05 (3H, m), 4,07-4,34 (3H, m), 4,35-4,54 (1H, szer.), 4,60-4,80 (1H, szer.), 6,89 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,93 (1H, d, J=4,2 Hz), 8,48-8,70 (1H, m), 9,18-9,40 (1H, m), 12,31 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+.
326
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 298] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-chlorofenoksy)acetylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez redukcję związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 252, skondensowanie produktu redukcji z kwasem p-chlorofenoksyoctowym i przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 223.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35-1,47 (1H, m), 1,55-1,90 (5H, m), 2,77 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,98-3,10 (1H, m), 3,10-3,80 (3H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,35-4,50 (4H, m), 4,50-4,80 (1H, szer.), 6,85 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15-7,35 (1H, szer.), 7,88-8,03 (1H, szer.), 8,46 (1H, d, J=8,8 Hz),
11,30-11,65 (1H, szer.).
MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 299] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 7-chloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-5H-pirolo[3,4-d]tiazol-2-ilo)karbonylo]amino}cykloheksylo)-3-izochinoIinokarboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie soli litowej kwasu karboksylowego, wytworzonej przez hydrolizę związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 413 związkiem otrzymanym przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 146 przez działanie kwasem, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,00-1,11 (2H, m), 1,45-1,60 (1H, m), 1,65-1,85 (1H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,10-2,24 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,87-3,02 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,16-4,27 (1H, m), 4,45-4,56 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,87 (1H, szer.d, J=8,3 Hz), 8,24 (1H, szer.d, J=8,8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,85 (1H, szer.d, J=7,6 Hz), 9,01 (1H, szer.d, J=7,8 Hz), 9,28 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 300] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-{[(6-chloro-4-okso-4H-chromen-2-ylo)karbonylo]amino}-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
PL 214 669 B1
327
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 417 4N roztworem kwasu solnego w dioksanie ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,53 (1H, m), 1,67-2,04 (5H, m), 2,40-2,53 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,09-3,22 (3H, m), 3,66-3,77 (1H, m), 4,01-4,10 (1H, m), 4,34-4,49 (1H, m), 4,58-4,76 (2H, m), 6,80 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,59-7,70 (1H, m), 7,90-8,00 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,52-8,60 (1H, m), 8,80-8,90 (1H, m), 11,10-11,25 (0,5H, szer.), 11,40-11,55 (0,5H, szer.).
MS (ESI) m/z: 572 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 301] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek 7-chloro-N-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetylo)-3-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}piperydyn-4-ylo)-3-cynoIinokarboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku otrzymanego przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 418 4N roztworem kwasu solnego w dioksanie ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-1,80 (1H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,22-3,82 (7H, m), 3,88-4,80 (5H, m), 7,09 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,29 (1H, szer. s), 8,40-8,50 (1H, m), 11,20-11,50 (1H, szer.m), 11,85 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 302] Przykład praktycznej realizacji wynalazku 12
Chlorowodorek N1-(5-Chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 421 kwasem solnym, przez metylowanie odblokowanego związku w sposób podobny do opisanego w przykładzie 18 i przez działanie na produkt kwasem solnym.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42-1,58 (1H, m), 1,59-1,80 (3H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,00-3,10 (1H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,45-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,00-4,50 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,95-8,05 (3H, m), 8,44 (1H, t, J=1,6 Hz), 8,90 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,25 (1H, s), 11,12 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+.
328
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 303] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-izopropylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]aminocykloheksylo}etanodiamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez skondensowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 418 ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 420, a następnie przez działanie na produkt kondensacji kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30-1,40 (6Η, m), 1,38-1,58 (1H, m), 1,59-1,82 (3H, m), 1,95-2,13 (2H, m), 2,40-2,65 (1H, m), 2,49 (3H, s), 2,87-3,55 (4H, m), 2,49 (3H, s), 3,60-3,82 (2H, m), 3,93-4,04 (1H, m), 4,37-4,55 (2H, m), 4,55-4,72 (1H, m), 7,94-8,10 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,64-8,77 (1H, m), 9,12 (1/2H, d, J=7,8 Hz), 9,24 (1/2H, d, J=1,8 Hz), 10,22 (1/2H, s), 10,26 (1/2H, s), 11,25 (1/2H, szer. s), 11,44 (1/2H, szer. s).
MS (FAB) m/z: 578 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 304] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N-((1R,2S,5S)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[2-(4-fluoroanilino)-2-oksoetanotioilo]amino}cykloheksylo)-5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 424 kwasem solnym w celu odblokowania, skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie przez działanie na produkt kondensacji ponownie kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,95-3,10 (1H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,60-3,80 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 4,60-4,80 (2H, m), 7,20 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,77 (2H, dd, J=9,0, 5,1 Hz), 8,80 (1H, szer.), 10,42 (1H, s), 10,93 (1H, szer.), 11,28 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+.
PL 214 669 B1
329
[P r z y k ł a d 305] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
Chlorowodorek N-[(1R,2S,5S)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-({2-[(5-fluoropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoetanotioilo}amino)cykloheksylo]-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 427 kwasem solnym w celu odblokowania, skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 10, a następnie przez działanie na produkt kondensacji ponownie kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m), 1,64-1,87 (3H, m), 2,00 (1H, szer. s), 2,17-2,34 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,95-3,10 (1H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,68 (1H, szer. s), 4,44 (1H, szer. s), 4,45-4,56 (1H, m), 4,60-4,73 (2H, m), 7,80-7,90 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J=9,1, 3,9 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,79 (1H, d, J=6,6 Hz), 10,49 (1H, s), 11,07 (1H, szer. s), 11,69 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 306] Przykład ilustracyjny
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoetanotioilo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-5H-pirolo[3,4-d]tiazolo-2-karboksyamid:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 428 kwasem solnym w celu odblokowania, skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 293, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,58 (1H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 1,73-1,87 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,96-3,10 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,48-4,58 (1H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,55 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,00 (1H, dd, J=8,9, 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,44 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,71 (1H, d, J=7,3 Hz), 10,57 (1H, s), 11,13 (1H, d, J=7,8 Hz).
MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
330
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 307] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-chloropirydyn-2-ylo)amino]-2-oksoetanoetioilo}amino)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[3,4-d]-tiazolo-2-karboksyamidu:
Związek tytułowy otrzymano przez działanie na związek wytworzony w przykładzie przygotowawczym 428 kwasem solnym w celu odblokowania, skondensowanie odblokowanego związku ze związkiem wytworzonym w przykładzie przygotowawczym 293 w atmosferze argonu, a następnie przez działanie na produkt kondensacji ponownie kwasem solnym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 219.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42-1,58 (1H, m), 1,65-1,87 (3H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,17-2,30 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,98-3,10 (1H, m), 3,07 (3H, s), 4,30-5,00 (6H, m), 8,00-8,10 (1H, m), 8,46 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,79 (1H, t, J=7,3 Hz), 10,54 (1H, s), 11,04 (1H, d, J=7,8 Hz), 12,24 (1H, szer. s).
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 308] Przykład ilustracyjny
N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-[(1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-({[6-(dimetyloamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-ilo]karbonylo}amino)cykloheksylo]etanodiamid:
Związek tytułowy otrzymano przez odblokowanie związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 431 kwasem solnym, przez metylowanie odblokowanego związku w sposób podobny do opisanego w przykładzie 18, a następnie przez działanie na produkt kwasem solnym.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42-1,58 (1H, m), 1,59-1,80 (3H, m), 1,90-2,12 (3H, m), 2,30-2,45 (1H, m), 2,70-3,00 (11H, m), 2,92 (3H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,25-3,45 (1H, m), 3,63-3,80 (1H, m), 3,88-4,02 (1H, m), 4,35-4,47 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,42-8,55 (1H, m), 8,60-8,68 (1H, m), 8,93 (1H, dd, J=14,5, 8,2 Hz), 9,19 (1H, dd, J=17,7, 8,2 Hz), 10,28 (1H, s), 10,91 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+.
PL 214 669 B1
331
[P r z y k ł a d 309] Przykład ilustracyjny
Chlorowodorek N-{(1R,2S,5S)-2-[({[(4-chlorofenylo)sulfonylo]amino}karbonylo)amino]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]cykloheksylo}-5-metyIo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-karboksyamidu:
Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 253 (328,0 mg) w chlorku metylenu (10 ml) dodano izocyjanianu 4-chlorofenylosulfonylu (148 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol =9:1). Tak wytworzony produkt rozpuszczono w etanolu (2 ml) i chlorku metylenu (2 ml), dodano 1N roztworu kwasu solnego w etanolu (0,25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zestalono eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (104,3 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25-1,45 (1H, m), 1,45-1,80 (5H, m), 2,76 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,00-3,80 (6H, m), 4,35-4,85 (3H, m), 6,53 (1H, szer. s), 7,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,50-8,82 (1H, m), 10,64 (1H, szer. s), 11,10-11,80 (1H, szer.).
MS (ESI) m/z: 583 (M+H)+.
[P r z y k ł a d 310] Przykład praktycznej realizacji wynalazku
N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid:
Związek tytułowy otrzymano ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 435 i ze związku wytworzonego w przykładzie przygotowawczym 10 w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60-1,98 (3H, m), 2,00-2,16 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,78-2,90 (3H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,69 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,75 (1H, d, J=15,4 Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 4,66-4,72 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=8,8, 0,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J=8,8, 0,6 Hz), 8,30 (1H, dd, J=2,4, 0,6 Hz), 9,72 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
332
PL 214 669 B1
[P r z y k ł a d 311] Przykład praktycznej realizacji wynalazku 12
Monohydrat p-toluenosulfonianu N1-(5-chloropirydyn-2-ylo)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[(5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu:
Związek wytworzony w przykładzie 310 (6,2 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (120 ml), dodano 1 mol/l roztworu kwasu p-toluenosulfonowego w etanolu (11,28 ml) i rozpuszczalnik oddestylowano. Do pozostałości dodano etanolu (95 ml) zawierającego 15% wody i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C aż do rozpuszczenia. Następnie roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 dzień. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto etanolem i wysuszono w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, uzyskując związek tytułowy (7,4 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,54 (1H, m), 1,66-1,78 (3H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,13-3,24 (2H, m), 3,46-3,82 (2H, m), 3,98-4,04 (1H, m), 4,43-4,80 (3H, m), 7,11 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,01 (2H, d, J=1,8 Hz), 8,46 (1H, t, J=1,8 Hz), 8,75 (1H, d, J=6,9 Hz), 9,10-9,28 (1H, szer.), 10,18 (1H, szer.), 10,29 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
Analiza elementarna: C24H30ClN7O4S-C7H8O3S-H2O.
Obliczono: C;50,43, H;5,46, N;13,28, Cl;4,80, S;8,69.
Znaleziono: C;50,25, H;5,36, N;13,32, Cl;4,93, S;8,79.
Temp. topn. (rozkład): 245 ~ 248°C.
[P r z y k ł a d b a d a n i a 1]
Oznaczenie działania hamującego ludzki FXa (wartość IC50):
Do studzienek 96-studzienkowej mikropłytki wprowadzono odpowiednio 5% roztwory w DMSO (10 μΊ) każdego badanego związku, których stężenia odpowiednio stopniowo regulowano, bufor Tris (100 mM Tris, 200 mM chlorku potasu, 0,2% BSA, pH 7,4) (40 μθ i 0,0625 U/ml ludzkiego FXa (Enzyme Research Laboratories, Inc., rozpuszczonego i rozcieńczonego buforem Tris (10 μθ, a następnie dodano 750 μΜ wodnego roztworu (40 μθ S-2222 (Chromogenix Co.). Oznaczano absorbancję przy długości fali 405 nm przez 10 minut w temperaturze pokojowej, aby zaobserwować czy nastąpił jej wzrost (AOD/min). W badaniu kontrolnym zamiast badanego związku stosowano bufor Tris.
Procent hamowania (%) obliczono w oparciu o następujące równanie przy końcowym stężeniu związku i końcowym stężeniu buforu kontrolnego, które odpowiednio wykreślono na osi rzędnych i osi odciętych na wykresie funkcji prawdopodobieństwa logarytmicznego i oznaczono medianę dawki hamującej (wartość IC50).·
Procent hamowania (%) =[1 - (AOD/min związku) + (AOD/min buforu kontrolnego)] x 100 (Wyniki)
Jak przedstawiono w Tabeli 1, związki według wynalazku wykazują silne działanie hamujące FXa.
PL 214 669 B1
333
T a b e l a 1
Związek Działanie hamujące ludzki FXa (IC50): nM Związek Działanie hamujące ludzki FXa (IC50): nM
Przykład 3 86 Przykład 143 5,8
Przykład 7 83 Przykład 164 4,8
Przykład 11 92 Przykład 191 1,2
Przykład 54 4,2 Przykład 192 2,0
Przykład 62 3,5 Przykład 194 5,0
Przykład 63 2,5 Przykład 204 1,5
Przykład 74 1,4 Przykład 246 3,1
Przykład 101 26 Przykład 247 1,9
Przykład 130 4,5 Przykład 248 5,4
Przykład 138 4,4
[P r z y k ł a d badania 2]
Oznaczenia aktywności przeciwko FXa w osoczu szczura po podaniu doustnym:
(A) Podawanie i pobieranie krwi:
Roztwór związku (1 mg/ml) otrzymano przez rozpuszczenie lub zawieszenie badanego związku (10 mg) w 0,5% roztworze metylocelulozy (MO) i podawano doustnie szczurom (10 ml/kg). Po 0,5, 1, 2 i 4 godzinach po podaniu leku pobierano krew (0,5 ml) przez żyłę jarzmową stosując strzykawkę, do której wprowadzono 3,13% (wag./obj.) wodnego roztworu (50 μΊ) dihydratu cytrynianu trisodu (ilość pobranej krwi: 0,45 ml). W kontrolnej grupie szczurów krew pobierano po podaniu 0,5% roztworu MC. W celu oddzielenia osocza każdą próbkę krwi wirowano przy 1500 x g przez 10 minut w temperaturze 4°C i osocze przechowywano w temperaturze -40°C, aż do oznaczenia aktywności przeciwko FXa w następnym badaniu.
(B) Oznaczenie aktywności hamującej FXa w osoczu:
Do oznaczenia aktywności przeciwko FXa w osoczu jako substrat stosowano S-2222. Zmieszano bufor Tris (100 mM Tris, 200 mM chlorku potasu, 0,2% BSA, pH 7,4) (5456 μθ, ludzki FXa (2,5 U/ml, 44 μθ i wodą (550 μβ. Otrzymany roztwór zawierający ludzki FXa stosowano w następującym badaniu.
Do studzienek 96-studzienkowej mikropłytki wprowadzono osocze krwi szczura (5 μθ otrzymane w etapie (A), a następnie mierzono absorbancję przy długości fali 405 nm w temperaturze pokojowej, stosując spektrofotometr SPECTRAmax 340 lub 190 (Molecular Devices Co., U.S.A.), bezpośrednio po kolejnym dodaniu opisanego powyżej roztworu FXa (55 μθ i 750 μΜ wodnego roztworu (40 μθ S-2222, oznaczając szybkość reakcji (AOD/min).
Aktywność przeciwko FXa, tj. procent hamowania (%), obliczono zgodnie z następującym równaniem:
Procent hamowania (%) =[1 - (AOD/min próbki) + (średnia wartość AOD/min w grupie kontrolnej)] x 100 (Wyniki)
Związki opisane w przykładach 63, 191, 192, 194 i 204 wykazały silną aktywność hamującą FXa, rzędu 62 do 96%, przy doustnej dawce 10 mg/kg.
Pochodne cyklicznej diaminy według wynalazku wykazują silne działanie hamujące na aktywne czynniki X krzepliwości krwi i są użyteczne jako leki, inhibitory aktywnego czynnika X krzepliwości krwi, antykoagulanty, środki do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru, środki do zapobiegania i/lub leczenia zawału mózgu, zatoru mózgowego, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, zawału płuc, zatorowości płucnej, choroby Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespołu rozsianego
334
PL 214 669 B1 wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, tworzenia się skrzepu po wymianie zastawki, reokluzji po angioplastyce, zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), zespołu wielonarządowej niewydolności (MOBS), tworzenia się skrzepu w czasie krążenia pozaustrojowego lub tworzenia się skrzepliny podczas pobierania krwi.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna diaminy przedstawiona ogólnym wzorem (1): Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (1) w którym każdy spośród R1 i R2 oznacza atom wodoru;
    1
    Q1 oznacza grupę tetrahydrotiazolopirydylową, która może być podstawiona jedną grupą C1-C6-alkilową;
    2
    Q2 oznacza pojedyncze wiązanie;
    3
    Q3 oznacza następującą grupę:
    5 w której Q5 oznacza grupę alkilenową zawierającą 4 atomy węgla,
    R3 i R4 oznaczają podstawniki przy atomie(ach) węgla w pierścieniu zawierającym Q5, R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza grupę N,N-di(C1-C6-alkilo)karbamoilową;
    Q4 oznacza grupę fenylową (która może być podstawiona 1 lub 2 atomami halogenu) lub grupę pirydylową (która może być podstawiona 1 lub 2 atomami halogenu;
    T0 oznacza grupę karbonylową; a
    T1 oznacza grupę -C(=O)-C(=O)-N(H)-, grupę -C(=S)-C(=O)-N(H)-, lub grupę -C(=O)-C(=S)-N(H)-, jego sól lub hydrat.
    1
  2. 2. Pochodna diaminy, jej sól lub hydrat według zastrz. 1, w której grupa Q1 oznacza grupę 5-C1-C6-alkilo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-ylową.
    1
  3. 3. Pochodna diaminy, jej sól lub hydrat według zastrz. 1, w której grupa Q1 oznacza grupę 5-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-ylową.
    3
  4. 4. Pochodna diaminy, jej sól lub hydrat według zastrz. 1, w której grupa Q3 we wzorze (1) oznacza grupę o wzorze
    53 w którym Q5 oznacza grupę alkilenową zawierającą 4 atomy węgla, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupę N,N-dimetylokarbamoilową.
  5. 5. Pochodna diaminy, jej sól lub hydrat według zastrz. 1, w której grupa Q4 we wzorze (1) oznacza grupę taką jak 4-chlorofenyl, 4-fluorofenyl, 5-chloro-2-pirydyl lub 5-bromo-2-pirydyl.
    1
  6. 6. Pochodna diaminy, jej sól, lub hydrat według zastrz. 1, w której grupa T1 oznacza grupę -C(=O)-C(=O)-NH.
  7. 7. Pochodna diaminy według zastrz. 1, którą stanowi N1-(5-chloropirydyno-2-ylo)-N2-((1S, 2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[5-metylo-4,5,6,7,-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyn-2-ylo)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamid, jego sól lub hydrat.
    PL 214 669 B1
    335 1
  8. 8. Pochodna diaminy według zastrz. 1, którą stanowi monohydrat p-toluenosulfonianu N1-(5-chloro2 pirydyno-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetyloamino)karbonylo]-2-{[5-metylo-4,5,6,7,-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]-pirydyno-2-yl)karbonylo]amino}cykloheksylo)etanodiamidu.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną diaminy, jej sól lub hydrat jak określona w zastrz. 1 do 8.
  10. 10. Zastosowanie pochodnej diaminy, jej soli lub hydratu jak określona w zastrz. 1 do 8 do wytwarzania leku.
  11. 11. Zastosowanie pochodnej diaminy, jej soli lub hydratu jak określona w zastrz. 1 do 8, do wytwarzania środka do zapobiegania i/lub leczenia zakrzepicy lub zatoru.
  12. 12. Zastosowanie pochodnej diaminy, jej soli lub hydratu jak określona w zastrz. 1 do 8, do wytwarzania środka do zapobiegania i/lub leczenia zawału mózgu, zatoru mózgowego, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, zawału płuc, zatorowości płucnej, choroby Buergera, zakrzepicy żył głębokich, zespołu rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, tworzenia się skrzepu po wymianie zastawki, tworzenia się skrzepu i reokluzji po angioplastyce, zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS), tworzenia się skrzepu podczas krążenia pozaustrojowego lub tworzenia się skrzepu podczas pobierania krwi.
PL367532A 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie PL214669B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001187105 2001-06-20
JP2001243046 2001-08-09
JP2001311808 2001-10-09
JP2001398708 2001-12-28
PCT/JP2002/002683 WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2002-03-20 Derives de diamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367532A1 PL367532A1 (pl) 2005-02-21
PL214669B1 true PL214669B1 (pl) 2013-08-30

Family

ID=27519131

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398653A PL220739B1 (pl) 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy
PL367532A PL214669B1 (pl) 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398653A PL220739B1 (pl) 2001-06-20 2002-06-20 Pochodne diaminy

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20050245565A1 (pl)
EP (1) EP1405852B9 (pl)
JP (2) JP4128138B2 (pl)
KR (1) KR100863113B1 (pl)
CN (1) CN1826333B (pl)
AU (1) AU2002346300C1 (pl)
BR (1) BRPI0210541B8 (pl)
CA (1) CA2451605C (pl)
DK (1) DK1405852T3 (pl)
ES (1) ES2389027T3 (pl)
IL (2) IL159438A0 (pl)
LU (1) LU92835I2 (pl)
MX (1) MXPA03011951A (pl)
NO (2) NO332919B1 (pl)
PL (2) PL220739B1 (pl)
RU (1) RU2319699C2 (pl)
WO (1) WO2003000680A1 (pl)
ZA (1) ZA200400926B (pl)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6906063B2 (en) * 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
TWI288745B (en) * 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
BR0211565A (pt) * 2001-08-09 2004-06-29 Daiichi Seiyaku Co Derivados de diamina
RU2333203C2 (ru) * 2002-12-25 2008-09-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Диаминовые производные
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN102060806A (zh) 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
US7115646B2 (en) * 2003-10-08 2006-10-03 Bristol Myers Squibb, Co. Cyclic diamines and derivatives as factor Xa inhibitors
EP2266992A3 (en) 2003-11-12 2011-05-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing thiazole derivative
CN101418004A (zh) * 2003-11-12 2009-04-29 第一三共株式会社 噻唑衍生物的制备方法
JP4564792B2 (ja) * 2004-07-12 2010-10-20 第一三共株式会社 血栓・塞栓の治療剤
JP5557410B2 (ja) * 2004-07-13 2014-07-23 第一三共株式会社 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤
JP4510088B2 (ja) * 2005-09-16 2010-07-21 第一三共株式会社 光学活性なジアミン誘導体およびその製造方法
EP2062878A4 (en) 2006-08-30 2010-09-08 Shionogi & Co HYDRAZINE AMIDE DERIVATIVE
BRPI0809205B8 (pt) 2007-03-29 2021-05-25 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica
US20110034521A1 (en) * 2007-09-28 2011-02-10 Alan Jacobson Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases
JP5657524B2 (ja) 2008-04-24 2015-01-21 エフツージー リミテッド ピロール抗真菌剤
KR20110106840A (ko) 2008-12-12 2011-09-29 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 광학 활성 카르복실산의 제조 방법
CA2747427C (en) * 2008-12-17 2015-10-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing diamine derivative
EP2374456B1 (en) 2008-12-19 2016-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Edoxaban dosage regime
EP2383272A4 (en) 2009-01-13 2012-07-25 Daiichi Sankyo Co Ltd INHIBITOR OF AN ACTIVE FACTOR OF BLOOD COAGULATION
EP2407457B1 (en) 2009-03-10 2015-04-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing diamine derivative
ES2542237T3 (es) 2009-03-13 2015-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un derivado de diamina ópticamente activo
KR20120037396A (ko) 2009-06-18 2012-04-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 용출성이 개선된 의약 조성물
JP5714562B2 (ja) 2010-02-22 2015-05-07 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
EP2540318B1 (en) 2010-02-22 2018-10-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Sustained-release solid preparation for oral use
EP2540317A4 (en) 2010-02-22 2014-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd SOLID PREPARATION WITH DELAYED RELEASE FOR ORAL ADMINISTRATION
WO2011115066A1 (ja) 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
ES2601884T3 (es) 2010-03-19 2017-02-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante
WO2011149110A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism
JP5780657B2 (ja) 2010-07-02 2015-09-16 第一三共株式会社 光学活性ジアミン誘導体の塩の製造方法
ES2648146T3 (es) 2010-08-04 2017-12-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de preparación de un compuesto mediante una novedosa reacción similar a Sandmeyer usando un compuesto de radical nitróxido como catalizador de reacción
US20140050743A1 (en) 2011-01-19 2014-02-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
JP5860050B2 (ja) 2011-07-08 2016-02-16 第一三共株式会社 製品の品質管理方法
CN103732227B (zh) 2011-08-10 2017-04-12 第一三共株式会社 含有二胺衍生物的药物组合物
CN103333091A (zh) * 2011-12-08 2013-10-02 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
CN102516249A (zh) * 2011-12-08 2012-06-27 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
US20130158069A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Preventive and/or therapeutic agent for thromboembolism in thromboembolism patient with severe renal impairment
ES2706994T3 (es) 2012-09-03 2019-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd Composición farmacéutica de liberación prolongada de administración oral que contiene clorhidrato de hidromorfona
CA2896338A1 (en) * 2013-03-29 2014-10-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one
TWI602803B (zh) 2013-03-29 2017-10-21 第一三共股份有限公司 光學活性二胺衍生物之製造方法
CN106459087B (zh) 2014-02-18 2019-04-09 第一三共株式会社 活化的凝血因子X (FXa)抑制剂的制备方法
JP6681894B2 (ja) 2014-11-21 2020-04-15 エフツージー リミテッド 抗真菌剤
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
JP6831447B2 (ja) * 2016-07-13 2021-02-17 マイラン ラボラトリーズ リミテッドＭｙｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ アミン保護（１ｓ，２ｒ，４ｓ）−１，２ーアミノ−ｎ，ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドの塩
KR20180022125A (ko) * 2016-08-23 2018-03-06 동화약품주식회사 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법
EP3318568A1 (en) 2016-11-04 2018-05-09 Esteve Química, S.A. Preparation process of edoxaban tosylate monohydrate
ES2722854B2 (es) 2018-02-14 2019-12-20 Moehs Iberica Sl Procedimiento para preparar n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-oxoacetil)amino)-5-(dimetilcarbamoil) ciclohexil)carbamato de terc-butilo
KR102087080B1 (ko) 2018-06-08 2020-03-10 주식회사 가피바이오 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법
KR102600044B1 (ko) * 2018-08-01 2023-11-08 제이더블유중외제약 주식회사 에독사반 신규 염
CN111138357B (zh) * 2018-11-06 2022-11-04 天津药物研究院有限公司 2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109836360B (zh) * 2019-03-19 2021-08-13 南京恩泰医药科技有限公司 一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
EP3744320A1 (en) 2019-05-29 2020-12-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban
KR102480897B1 (ko) 2019-09-09 2022-12-23 주식회사 종근당 디아민 유도체의 제조방법
KR20210050472A (ko) 2019-10-28 2021-05-07 연성정밀화학(주) 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102333564B1 (ko) 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
KR102090912B1 (ko) * 2019-12-18 2020-03-18 유니셀랩 주식회사 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법
EP3838267A1 (en) 2019-12-19 2021-06-23 Biohorm, S.L. Edoxaban tablets
KR102513519B1 (ko) 2020-06-08 2023-03-23 주식회사 파마코스텍 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법
CN111606827B (zh) * 2020-06-23 2022-10-25 内蒙古京东药业有限公司 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
KR20220014858A (ko) 2020-07-29 2022-02-07 주식회사 종근당 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법
KR102577696B1 (ko) 2020-11-16 2023-09-14 주식회사 보령 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법
KR20220087933A (ko) 2020-12-18 2022-06-27 엠에프씨 주식회사 디아민 유도체의 제조방법
WO2022129535A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Krka, D.D., Novo Mesto Edoxaban formulation containing no sugar alcohols
KR102518204B1 (ko) 2022-02-18 2023-04-05 주식회사 엔비피헬스케어 신규한 에독사반 프로필렌글리콜 용매화물
KR20230158354A (ko) 2022-05-11 2023-11-20 엠에프씨 주식회사 에독사반 중간체의 신규 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법
WO2024009206A1 (en) * 2022-07-04 2024-01-11 Ami Lifesciences Private Limited A process for the preparation of edoxaban and its intermediates
CN115594613B (zh) * 2022-10-31 2024-04-19 上海柏狮生物科技有限公司 依度沙班中间体及其制备方法
WO2024121413A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Synthon B.V. Formulation comprising edoxaban and preparation thereof
WO2024185438A1 (ja) * 2023-03-09 2024-09-12 株式会社カネカ アジド化合物、アミン化合物、及びエドキサバンの製造方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986007257A2 (en) * 1985-06-07 1986-12-18 The Upjohn Company Antiarrhythmic use for aminocycloalkylamides
AU8501291A (en) * 1990-09-10 1992-03-30 Upjohn Company, The Cis-n-(2-aminocyclohexyl)benzamide and their enantiomers as anticonvulsants
IL100576A (en) 1991-01-18 1995-11-27 Eli Lilley And Company Cephalosporin antibiotics
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
AU6252794A (en) * 1993-03-03 1994-09-26 Eli Lilly And Company Balanoids
KR970001164B1 (ko) 1993-06-09 1997-01-29 한국과학기술연구원 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
TW270114B (pl) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
AU6856094A (en) 1994-06-01 1995-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivative and medicinal composition thereof
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5726126A (en) 1995-06-02 1998-03-10 American Cyanamid Company 1-(3-heterocyclyphenyl)-S-triazine-2,6,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
DE19536783A1 (de) * 1995-09-21 1997-03-27 Diagnostikforschung Inst Bifunktionelle Nicotinamid-Chelatbildner vom Typ N¶2¶S¶2¶ für radioaktive Isotope
US6274715B1 (en) 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
IT1291823B1 (it) * 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
BR9815377A (pt) * 1997-09-30 2001-01-16 Daiichi Pharmaceutical Co Ltda Derivados de sulfonil
US6130349A (en) * 1997-12-19 2000-10-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catalytic compositions and methods for asymmetric allylic alkylation
DE19814801A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-07 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-trisubstituierten 1,2,4-Triazoliumsalzen
BR9909597A (pt) * 1998-04-21 2001-10-02 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de câncer e doenças proliferativas
AU5196399A (en) 1998-08-11 2000-03-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
AU2241400A (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzoimidazole derivative
GB9909592D0 (en) * 1999-04-26 1999-06-23 Chirotech Technology Ltd Process for the preparation of calanolide precursors
AU6448200A (en) * 1999-06-15 2001-01-02 Rhodia Chimie Sulphonylamides and carboxamides and their use in asymmetrical catalysis
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6132884A (en) * 2000-01-14 2000-10-17 Ticona Llc Process for producing amorphous anisotrophic melt-forming polymers having a high degree of stretchability and polymers produced by same
TWI288745B (en) * 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
BR0211565A (pt) * 2001-08-09 2004-06-29 Daiichi Seiyaku Co Derivados de diamina

Also Published As

Publication number Publication date
NO2015022I2 (no) 2015-10-12
KR20040029322A (ko) 2004-04-06
JP4944759B2 (ja) 2012-06-06
NO20035634D0 (no) 2003-12-17
DK1405852T3 (da) 2012-08-27
WO2003000680A1 (fr) 2003-01-03
RU2319699C2 (ru) 2008-03-20
CA2451605C (en) 2010-08-10
US20050245565A1 (en) 2005-11-03
PL367532A1 (pl) 2005-02-21
BRPI0210541B1 (pt) 2018-12-04
CN1826333A (zh) 2006-08-30
JP4128138B2 (ja) 2008-07-30
NO2015022I1 (no) 2015-10-19
EP1405852B9 (en) 2013-03-27
NO332919B1 (no) 2013-02-04
PL398653A1 (pl) 2012-07-16
EP1405852A4 (en) 2006-07-26
IL159438A0 (en) 2004-06-01
JP2008143905A (ja) 2008-06-26
EP1405852B1 (en) 2012-08-01
MXPA03011951A (es) 2004-03-26
KR100863113B1 (ko) 2008-10-13
NO20035634L (no) 2004-02-18
BR0210541A (pt) 2004-06-22
IL159438A (en) 2011-09-27
BRPI0210541B8 (pt) 2021-05-25
ZA200400926B (en) 2005-02-04
ES2389027T3 (es) 2012-10-22
AU2002346300B2 (en) 2007-11-01
JPWO2003000680A1 (ja) 2004-10-07
LU92835I2 (fr) 2015-11-23
CA2451605A1 (en) 2003-01-03
EP1405852A1 (en) 2004-04-07
AU2002346300C1 (en) 2014-03-06
CN1826333B (zh) 2012-12-26
RU2004101279A (ru) 2005-06-10
PL220739B1 (pl) 2015-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214669B1 (pl) Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie
RU2314303C2 (ru) Производные диамина
US7365205B2 (en) Diamine derivatives
EP1577301B1 (en) Antithrombotic diaminocyclohexane derivatives
JP4630267B2 (ja) ジアミン誘導体