KR20040029322A - 디아민 유도체 - Google Patents

디아민 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20040029322A
KR20040029322A KR10-2003-7016618A KR20037016618A KR20040029322A KR 20040029322 A KR20040029322 A KR 20040029322A KR 20037016618 A KR20037016618 A KR 20037016618A KR 20040029322 A KR20040029322 A KR 20040029322A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituent
alkyl
groups
substituents
Prior art date
Application number
KR10-2003-7016618A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100863113B1 (ko
Inventor
오오타도시하루
고모리야사토시
요시노도시하루
우오토고우이치
나카모토유미
나이토히로유키
모치즈키아키요시
나가타쯔토무
간노히데유키
하기노야노리야스
요시카와겐지
나가모치마사토시
고바야시쇼조
오노마코토
Original Assignee
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27519131&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20040029322(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/JP2002/002683 external-priority patent/WO2003000657A1/ja
Application filed by 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 filed Critical 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Publication of KR20040029322A publication Critical patent/KR20040029322A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100863113B1 publication Critical patent/KR100863113B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Abstract

화학식 1
[식 중, R1및 R2는 수소원자 등을, Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기 등을, Q2는 단일결합 등을, Q3는 하기의 기
(기 중, Q5는 탄소수 1~8의 알킬렌기 등을 나타낸다.)를, T0및 T1은 카르보닐기 등을 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.

Description

디아민 유도체{Diamine derivatives}
불안정 협심증, 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부(深部)정맥 혈전증, 범발성(汎發性) 혈관내 응고증후군, 인공밸브 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 재폐색 및 체외 순환시의 혈전형성 등은 혈액응고능의 항진이 중요한 요인의 하나이기 때문에, 용량 반응성이 우수하고 지속성이 있으며, 출혈의 위험이 낮고 부작용이 적어, 경구투여로도 바로 충분한 효과를 얻을 수 있는 우수한 항응고약이 요구되고 있다(Thrombosis Research, 68권, 507-512페이지, 1992년).
여러 작용기전을 토대로 하는 항응고약의 연구 중에서 FXa 저해약은 우수한 항응고약이 될 가능성이 시사되고 있다. 혈액응고계는 다단계의 효소반응에 의한 증폭과정을 거쳐 대량의 트롬빈이 생산되어 불용성 피브린을 생성하는 일련의 반응이다. 내인계(內因系)에 있어서는 접촉인자의 활성화에 이어 다단계의 반응 후에활성화 제VIII인자, 칼슘이온의 존재하에 인지질 막상에서 활성화 제IX인자가 제X인자를 활성화한다. 또, 외인계(外因系)에 있어서는 조직인자의 존재하에 활성화 제VII인자가 제X인자를 활성화한다. 즉, 응고계 중에서의 제X인자의 FXa로의 활성화가 트롬빈 생성에 있어서 필수 반응이다. 양계에 있어서 활성화된 제X인자(FXa)는 프로트롬빈을 한정 분해하여 트롬빈을 생성한다. 생성된 트롬빈은 상류의 응고인자를 활성화하기 때문에 트롬빈의 생성은 더욱 증폭된다. 상기와 같이 FXa 보다도 상류의 응고계는 내인계, 외인계로 나뉘기 때문에, FXa 보다도 상류의 응고계 효소를 저해한 것으로는 FXa의 생산을 충분히 억제할 수 없어, 결과적으로 트롬빈을 생산해 버리게 된다. 또한, 응고계는 자기증폭반응이기 때문에 생성된 트롬빈을 저해하기 보다도 상류에 위치하는 FXa의 저해에 의해 효율적으로 응고계의 억제를 달성할 수 있다(Thrombosis Research, 15권, 617-629페이지, 1979년). FXa 저해약의 또 하나의 우수한 점은 혈전 모델에서 유효한 용량과 실험적 출혈 모델에서의 출혈시간을 연장시키는 용량과의 괴리가 큰 것으로, 이 실험결과로부터 FXa 저해약은 출혈의 위험이 적은 항응고약이라 생각된다.
FXa 저해약으로서 여러 화합물이 보고되어 있지만, 일반적으로 안티트롬빈 III나 안티트롬빈 III 의존성 펜타사카라이드 등은 생체내에서 혈전형성에 실제적 역할을 하고 있는 프로트롬비나아제 복합체를 저해할 수 없는 것으로 알려지고(Thrombosis Research, 68권, 507-512페이지, 1992년; Journal of Clinical Investigation, 71권, 1383-1389페이지, 1983년; Mebio, 14권, 8월호, 92-97페이지), 더욱이 경구투여로는 유효성을 나타내지 않는다. 흡혈동물인 진드기나 거머리로부터 단리된 틱 안티코어귤런트 펩티드(Tick anticoagulant peptide;TAP)(Science, 248권, 593-596페이지, 1990년) 및 안티스타신(AST) (Journal of Biological Chemistry, 263권, 10162-10167페이지, 1988년)도 FXa를 저해하여 정맥 혈전 모델로부터 동맥 혈전 모델까지 항혈전효과를 나타내지만, 이들은 고분자의 펩티드로 경구투여로는 효과가 없다. 이와 같이 안티트롬빈 III 비의존성으로 응고인자를 직접 저해하는 경구투여 가능한 저분자 FXa 저해약의 개발이 행해져 왔다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 FXa 저해작용을 가져 경구투여로 신속하게 충분하고 또한 지속적인 항혈전효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 활성화 혈액응고 제X인자(이하, FXa라고 약칭한다)를 저해하여 강력한 항혈액응고작용을 나타내고 경구투여도 가능한 신규한 화합물 또는 그것을 유효성분으로서 함유하는 혈액응고 억제제, 혈전, 색전의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자 등은 신규한 FXa 저해약의 합성 및 약리작용을 검토한 결과, 강한 FXa 저해작용 및 강한 항응고작용을 나타내는 디아민 유도체, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 발견하였다. 더욱이, 이들의 화합물은 경구투여에 있어서도 즉시 효과를 나타내고 또한 지속적으로 강하게 FXa를 저해하여, 강력한 항응고작용 및 항혈전작용을 나타내기 때문에 혈전·색전에 기인하는 여러 질병의 예방약 및 치료약으로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 1
[식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;
Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원(員)의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성(環性) 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
Q2는 단일결합, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고,
Q3는 하기의 기
[기 중, Q5는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 탄소수 2~8의 알케닐렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.)를 나타내며;
R3및 R4는, Q5를 포함하는 고리 상의 탄소원자, 질소원자 또는 황원자 상에 치환하고, 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 알콕시이미노기, 히드록시이미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 옥소기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 탄소수 1~5의 알킬렌기, 탄소수 2~5의 알케닐렌기, 탄소수 1~5의 알킬렌디옥시기 또는 카르보닐디옥시기를 나타내고;
Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
T0는 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내고;
T1은 카르보닐기, 설포닐기, 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A1-N(R")-(기 중, A1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A2-C(=O)-(기 중, A2는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A3-C(=O)-NH-(기 중, A3는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-, 기 -C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-(기 중, Ra는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내고, Rb는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-N=N-, 기 -C(=S)-N=N-, 기 -C(=NORc)-C(=O)-N(Rd)-(기 중,Rc는 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, Rd는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=N-N(Re)(Rf))-C(=O)-N(Rg)-(기 중, Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 알킬(티오카르보닐)기를 나타내고, Rg는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.) 또는 티오카르보닐기를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 의약, 활성화 혈액응고 제X인자 저해제, 혈액응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 더 나아가서는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
또 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(1)을 제조하기 위한 중간체를 제공하는 것이다.
또 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의 의약제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
더욱이 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 혈전 또는 색전의 처치방법을 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 화학식 1로 표시되는 본 발명의 디아민 유도체에 있어서의 치환기에 대해서 설명한다.
<기 Q4에 대해서>
기 Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 의미한다.
기 Q4에 있어서 아릴기로서는 탄소수 6~14의 아릴기, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있다. 아릴알케닐기란 탄소수 6~14의 아릴기와 탄소수 2~6의 알케닐렌기로 구성하는 기를 의미하고, 예를 들면 스티릴기 등을 들 수 있다. 아릴알키닐기로서는 탄소수 6~14의 아릴기와 탄소수 2~6의 알키닐렌기로 구성하는 기를 의미하고, 예를 들면 페닐에티닐기 등을 들 수 있다.
헤테로아릴기는 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 방향족성 1가의 기를 의미하고, 총 원수 5 또는 6의 헤테로아릴기, 예를 들면 피리딜기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 피리미디닐기, 테트라졸릴기 등을 들 수 있다. 헤테로아릴알케닐기는 상기의 헤테로아릴기와 탄소수 2~6의 알케닐렌기로 구성하는 기를 의미하고, 예를 들면 티에닐에테닐기, 피리딜에테닐기 등을 들 수 있다.
포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소가 1가의 기가 된 것을 나타내고, 그의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소란 동종 또는 이종의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소가 2~3개 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소를 나타낸다. 그 경우의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소란 예를 들면 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 벤젠 등을 들 수 있다. 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기의 구체적인 예로서는 인데닐기, 인다닐기, 테트라히드로나프틸기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 또한, 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기가 화학식 1 중의 T1과 결합하는 위치는 특별히 한정되지 않는다.
포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기란 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환이 1가의 기가 된 것을 나타내고, 그 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환은 이하의 ①~③을 나타낸다.
① 동종 또는 이종의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환이 2~3개 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성의 축합 복소환,
② 1개의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환과 1~2개의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성의 축합 복소환 및
③ 2개의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환과 1개의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소가 축합하여 형성된 3환성의 축합 복소환.
상기의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기가 화학식 1 중의 T1과 결합하는 위치는 특별히 한정되지 않는다.
상기의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환이란 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 복소환을 나타내고, 푸란, 피롤, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사졸리딘, 티아졸, 티아디아졸, 푸라잔, 피란, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 옥사진, 옥사디아진, 모르폴린, 티아진, 티아디아진, 티오모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아진, 옥사디아진, 아제핀, 디아제핀, 트리아제핀, 티아제핀, 옥사제핀 등을 구체예로서 들 수 있다. 또한, 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소란 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기의 설명에 있어서 예시한 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소와 동일한 것을 나타낸다. 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기의 구체예로서는 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 디히드록퀴놀릴기, 4-옥소디히드로퀴놀릴기(디히드로퀴놀린-4-온), 테트라히드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 4H-4-옥소벤조피라닐기, 3,4-디히드로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 4H-퀴놀리지닐기, 퀴나졸리닐기, 디히드로퀴나졸리닐기, 테트라히드로퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 테트라히드로퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 테트라히드로신놀리닐기, 인돌리지닐기, 테트라히드로인돌리지닐기, 벤조티아졸릴기, 테트라히드로벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 나프티리디닐기, 테트라히드로나프티리디닐기, 티에노피리딜기, 테트라히드로티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 테트라히드로티아졸로피리딜기, 티아졸로피리다지닐기, 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 테트라히드로피롤로피리딜기, 피롤로피리미디닐기, 디히드로피롤로피리미디닐기, 피리도퀴나졸리닐기, 디히드로피리도퀴나졸리닐기, 피리도피리미디닐기, 테트라히드로피리도피리미디닐기, 피라노티아졸릴기, 디히드로피라노티아졸릴기, 푸로피리딜기, 테트라히드로푸로피리딜기, 옥사졸로피리딜기, 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 옥사졸로피리다지닐기, 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 피롤로티아졸릴기, 디히드로피롤로티아졸릴기, 피롤로옥사졸릴기, 디히드로피롤로옥사졸릴기, 티에노피롤릴기, 티아졸로피리미디닐기, 4-옥소테트라히드로신놀리닐기, 1,2,4-벤조티아디아지닐기, 1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 시클로펜타피라닐기, 티에노푸라닐기, 푸로피라닐기, 피리독사지닐기, 피라졸옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 이미다조피리딜기, 테트라히드로이미다조피리딜기, 피라지노피리다지닐기, 벤즈이소퀴놀릴기, 푸로신놀릴기, 피라졸로티아졸로피리다지닐기, 테트라히드로피라졸로티아졸로피리다지닐기,헥사히드로티아졸로피리다지노피리다지닐기, 이미다조트리아지닐기, 옥사졸로피리딜기, 벤즈옥세피닐기, 벤조아제피닐기, 테트라히드로벤조아제피닐기, 벤조디아제피닐기, 벤조트리아제피닐기, 티에노아제피닐기, 테트라히드로티에노아제피닐기, 티에노디아제피닐기, 티에노트리아제피닐기, 티아졸로아제피닐기, 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기, 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기 등을 들 수 있다.
상기의 축합 복소환식기의 축합형식에는 특별히 제한은 없고, 예를 들면 나프티리디닐기로는 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐기 중 어느 것이어도 되고, 티에노피리딜기로는 티에노[2,3-b]피리딜기, 티에노[2,3-c]피리딜기, 티에노[3,2-b]피리딜기, 티에노[3,2-c]피리딜기, 티에노[3,4-b]피리딜기, 티에노[3,4-c]피리딜기 중 어느 것이어도 되며, 티에노피롤릴기로는 티에노[2,3-b]피롤릴기, 티에노[2,3-b]피롤릴기 중 어느 것이어도 되고, 티아졸로피리딜기로는 티아졸로[4,5-b]피리딜기, 티아졸로[4,5-c]피리딜기, 티아졸로[5,4-b]피리딜기, 티아졸로[5,4-c]피리딜기, 티아졸로[3,4-a]피리딜기, 티아졸로[3,2-a]피리딜기 중 어느 것이어도 되며, 티아졸로피리다지닐기로는 티아졸로[4,5-c]피리다지닐기, 티아졸로[4,5-d]피리다지닐기, 티아졸로[5,4-c]피리다지닐기, 티아졸로[3,2-b]피리다지닐기 중 어느 것이어도 되고, 피롤로피리딜기로는 피롤로[2,3-b]피리딜기, 피롤로[2,3-c]피리딜기, 피롤로[3,2-b]피리딜기, 피롤로[3,2-c]피리딜기, 피롤로[3,4-b]피리딜기, 피롤로[3,4-c]피리딜기 중 어느 것이어도 되며, 피리도피리미디닐기로는 피리도[2,3-d]피리미디닐기, 피리도[3,2-d]피리미디닐기,피리도[3,4-d]피리미디닐기, 피리도[4,3-d]피리미디닐기, 피리도[1,2-c]피리미디닐기, 피리도[1,2-a]피리미디닐기 중 어느 것이어도 되고, 피라노티아졸릴기로는 피라노[2,3-d]티아졸릴기, 피라노[4,3-d]티아졸릴기, 피라노[3,4-d]티아졸릴기, 피라노[3,2-d]티아졸릴기 중 어느 것이어도 되며, 푸로피리딜기로는 푸로[2,3-b]피리딜기, 푸로[2,3-c]피리딜기, 푸로[3,2-b]피리딜기, 푸로[3,2-c]피리딜기, 푸로[3,4-b]피리딜기, 푸로[3,4-c]피리딜기 중 어느 것이어도 되고, 옥사졸로피리딜기로는 옥사졸로[4,5-b]피리딜기, 옥사졸로[4,5-c]피리딜기, 옥사졸로[5,4-b]피리딜기, 옥사졸로[5,4-c]피리딜기, 옥사졸로[3,4-a]피리딜기, 옥사졸로[3,2-a]피리딜기 중 어느 것이어도 되며, 옥사졸로피리다지닐기로는 옥사졸로[4,5-c]피리다지닐기, 옥사졸로[4,5-d]피리다지닐기, 옥사졸로[5,4-c]피리다지닐기, 옥사졸로[3,4-b]피리다지닐기 중 어느 것이어도 되고, 피롤로티아졸릴기로는 피롤로[2,1-b]티아졸릴기, 피롤로[1,2-c]티아졸릴기, 피롤로[2,3-d]티아졸릴기, 피롤로[3,2-d]티아졸릴기, 피롤로[3,4-d]티아졸릴기 중 어느 것이어도 되며, 피롤로옥사졸릴기로는 피롤로[2,1-b]옥사졸릴기, 피롤로[1,2-c]옥사졸릴기, 피롤로[2,3-d]옥사졸릴기, 피롤로[3,2-d]옥사졸릴기, 피롤로[3,4-d]옥사졸릴기 중 어느 것이어도 되고, 벤조아제피닐기로는 1H-1-벤조아제피닐기, 1H-2-벤조아제피닐기, 1H-3-벤조아제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 4,5-디히드로-1-옥소-1H-2-벤조아제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 벤조아제피닐기이어도 되고, 벤조디아제피닐기로는 1H-1,3-벤조디아제피닐기, 1H-1,4-벤조디아제피닐기, 1H-1,5-벤조디아제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 4,5-디히드로-4-옥소-1H-1,3-벤조디아제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 벤조디아제피닐기이어도 되고, 벤조트리아제피닐기로는 1H-1,3,4-벤조트리아제피닐기, 1H-1,3,5-벤조트리아제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 4,5-디히드로-5-옥소-1H-1,3,4-벤조트리아제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 벤조트리아제피닐기이어도 되고, 티에노아제피닐기로는 티에노[2,3-b]아제피닐기, 티에노[2,3-c]아제피닐기, 티에노[2,3-d]아제피닐기, 티에노[3,2-c]아제피닐기, 티에노[3,2-b]아제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 5,6,7,8-테트라히드로-4-옥소-4H-티에노[3,2-c]아제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 티에노아제피닐기이어도 되고, 티에노디아제피닐기나 티에노트리아제피닐기에 있어서도 마찬가지로 어느 축합형의 것이어도 되며, 또한 디히드로-옥소 유도체형의 것이어도 되고, 벤조티아제피닐기로는 1H-1-벤조티아제피닐기, 1H-2-벤조티아제피닐기, 1H-3-벤조티아제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 4,5-디히드로-1-옥소-1H-2-벤조티아제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 벤조티아제피닐기이어도 되고, 벤즈옥사제피닐기(benzoxazepinyl group)로는 1H-1-벤즈옥사제피닐기, 1H-2-벤즈옥사제피닐기, 1H-3-벤즈옥사제피닐기 중 어느 것이어도 되며, 또한 4,5-디히드로-1-옥소-1H-2-벤즈옥사제피닐기와 같이 디히드로-옥소 유도체형의 벤즈옥사제피닐기이어도 되고, 더 나아가서는 이들의 축합형식 이외의 것이어도 된다.
상기의 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알케닐기, 헤테로아릴알케닐기, 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기 및 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기는 각각 1~3개의 치환기를 갖는 경우도 있고, 치환기로서는수산기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자의 할로겐원자, 할로겐원자가 1개~3개 치환된 탄소수 1~6의 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미노알킬기, 니트로기, 히드록시알킬기(예를 들면, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기 등), 알콕시알킬기(예를 들면, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기 등), 카르복실기, 카르복시알킬기(예를 들면, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기 등), 알콕시카르보닐알킬기(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기 등), 아실기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등의 알카노일기), 아미디노기, 히드록시아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미디노기, 에톡시카르보닐아미디노기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기 등), 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 프로피닐기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등), 카르바모일기, 질소원자 상에 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기가 치환된 모노 또는 디알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기(예를 들면, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기) 및 5~6원의질소 함유 복소환식기(예를 들면, 피롤리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, 모르폴리노기 등) 등을 들 수 있다.
기 Q4는 상기의 기 중에서도 하기 12종류의 기(a)~(l)이 바람직하다. 즉,
[기 중, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 또는 시아노기, 수산기, 할로겐원자, 알킬기, 또는 알콕시기로 치환되어도 되는 페닐기를 나타내고, R7및 R8는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
[기 중, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
[기 중, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
[기 중, X1은 CH2, CH, NH, NOH, N, O 또는 S를 나타내고, R14, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
[기 중, X2는 NH, N, O 또는 S를 나타내고, X3는 N, C 또는 CH를 나타내며, X4는 N, C 또는 CH를 나타내고, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다. X3및 X4가 C와 CH의 조합인 경우와 둘 다 C 또는 CH인 경우를 제외한다.],
[기 중, N은 R19이 치환하는 고리의 탄소원자의 1개의 또는 2개가 질소원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R19, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
[기 중, X5는 CH2, CH, N 또는 NH를 나타내고, Z1은 N, NH 또는 O를 나타내며, Z2는 CH2, CH, C 또는 N을 나타내고, Z3는 CH2, CH, S, SO2또는 C=O를 나타내며, X5-Z2는 X5와 Z2가 단일결합 또는 이중결합으로 결합되어 있는 것을 나타내고, R22및 R23는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내며, R24는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다.],
[기 중, X6는 O 또는 S를 나타내고, R25및 R26는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
[기 중, R27및 R28는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
[기 중, E1및 E2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고, R29및 R30는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
[기 중, Y1은 CH 또는 N을 나타내고, Y2는 -N(R33)-(기 중, R33는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.), O 또는 S를 나타내며, R31및 R32는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
및 하기의 기
[기 중, 1~8의 숫자는 위치를 나타내고, 각각의 N은 1~4의 탄소원자 중 어느 1개 및 5~8의 탄소원자 중 어느 1개가 각각 질소원자 1개로 치환되어 있는 것을 나타내며, R34, R35및 R36는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.]를 바람직한 기로서 들 수 있다.
이하에, 이들의 기에 대해서 설명을 추가한다.
상기의 기 중 R5~R36의 설명에 있는 할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고, 알킬기는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6인 것을 나타내며, 알케닐기는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6인 것을 나타내고, 알키닐기는 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6인 것을 나타내며, 히드록시알킬기는 상기의 C1-C6알킬기에 수산기 1개가 치환된 것을 나타내고, 알콕시기는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6인 것을 나타내며, 알콕시알킬기는 상기의 C1-C6알킬기에 상기의 C1-C6알콕시기 1개가 치환된 것을 나타내고, 카르복시알킬기는 상기의 C1-C6알킬기에 카르복실기 1개가 치환된 것을 나타내며, 아실기는 탄소수 1~6의 알카노일기(포르밀기를 포함한다), 벤조일기나 나프토일기 등의 아로일기, 또는 상기의 C1-C6알카노일기에 상기의 C6-C14아릴기가 치환된 아릴알카노일기를 나타내고, N-알킬카르바모일기는 상기의 C1-C6알킬기가 질소원자 상에 치환된 카르바모일기를 나타내며, N,N-디알킬카르바모일기는 상기의 C1-C6알킬기가 질소원자 상에 2개 치환된 카르바모일기를 나타내고, 알콕시카르보닐기는 상기의 C1-C6알콕시기와 카르보닐기로 된 것을 나타내며, 알콕시카르보닐알킬기는 상기의 C1-C6알킬기에 상기의 C1-C6알콕시카르보닐기 1개가 치환된 것을 나타내고, 할로게노알킬기는 상기의 C1-C6알킬기에 1~3개의 할로겐원자가 치환된 것을 나타낸다. 또한, 상기의 설명에 있어서 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다.
하기의 기
[기 중, R5, R6, R7및 R8는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~6의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R5및 R6로서는 수소원자 또는 알킬기가 더욱 바람직하고, 알킬기의 경우에는 메틸기가 바람직하다. 더욱이, R7및 R8로서는 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 상기의 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 클로로스티릴기, 플루오로스티릴기, 브로모스티릴기, 에티닐스티릴기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 그들 기에 있어서의 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 4번 위치가 특히 바람직하다. 구체적으로는 4-클로로스티릴기, 4-플루오로스티릴기, 4-브로모스티릴기, 4-에티닐스티릴기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
하기의 기
[기 중, R9및 R10은 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~6의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 바람직하다. 더욱이, R9가 수소원자이고, R10이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 상기의 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 클로로페닐에티닐기, 플루오로페닐에티닐기, 브로모페닐에티닐기, 에티닐페닐에티닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 그들 기에 있어서의 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 4번 위치가 특히 바람직하다. 구체적으로는 4-클로로페닐에티닐기, 4-플루오로페닐에티닐기, 4-브로모페닐에티닐기, 4-에티닐페닐에티닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
하기의 기
[기 중, R11, R12및 R13은 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~8의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R11으로서는 수소원자, 알킬기, 할로겐원자 및 수산기가 바람직하고, 특히 수소원자가 바람직하다. R12및 R13으로서는 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 상기의 나프틸기는 1-나프틸기 보다도 2-나프틸기가 바람직하고, 2-나프틸기의 경우에는 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 6번 위치 또는 7번 위치가 바람직하고, 6번 위치가 가장 바람직하다. 더욱이, 이들 나프틸기에 염소원자, 불소원자, 브롬원자, 알키닐기 등이 치환된 것이 보다 바람직하고, 더 나아가서는 염소원자, 불소원자, 브롬원자, 알키닐기 등이 치환된 것이 특히 바람직하다. 구체적으로는 6-클로로-2-나프틸기, 6-플루오로-2-나프틸기, 6-브로모-2-나프틸기, 6-에티닐-2-나프틸기, 7-클로로-2-나프틸기, 7-플루오로-2-나프틸기, 7-브로모-2-나프틸기, 7-에티닐-2-나프틸기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
하기의 기
[기 중, X1, R14, R15및 R16은 상기와 동일한 것을 나타내고, 4~7의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, X1은 NH, NOH, N, O 및 S가 바람직하고, NH, O 및 S가 보다 바람직하다. R14은 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, 아실기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알킬기이고, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R15및 R16으로서는 한쪽이 수소원자 또는 할로겐원자, 바람직하게는 불소원자또는 염소원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하며, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 4번 위치, 5번 위치 또는 6번 위치가 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 5-클로로인돌릴기, 5-플루오로인돌릴기, 5-브로모인돌릴기, 5-에티닐인돌릴기, 5-메틸인돌릴기, 5-클로로-4-플루오로인돌릴기, 5-클로로-3-플루오로인돌릴기, 5-플루오로-3-클로로인돌릴기, 5-에티닐-3-플루오로인돌릴기, 5-클로로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌릴기, 5-플루오로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌릴기, 5-클로로-3-포르밀인돌릴기, 5-플루오로-3-포르밀인돌릴기, 6-클로로인돌릴기, 6-플루오로인돌릴기, 6-브로모인돌릴기, 6-에티닐인돌릴기, 6-메틸인돌릴기, 5-클로로벤조티에닐기, 5-플루오로벤조티에닐기, 5-브로모벤조티에닐기, 5-에티닐벤조티에닐기, 5-메틸벤조티에닐기, 5-클로로-4-플루오로벤조티에닐기, 6-클로로벤조티에닐기, 6-플루오로벤조티에닐기, 6-브로모벤조티에닐기, 6-에티닐벤조티에닐기, 6-메틸벤조티에닐기, 5-클로로벤조푸릴기, 5-플루오로벤조푸릴기, 5-브로모벤조푸릴기, 5-에티닐벤조푸릴기, 5-메틸벤조푸릴기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸릴기, 6-클로로벤조푸릴기, 6-플루오로벤조푸릴기, 6-브로모벤조푸릴기, 6-에티닐벤조푸릴기,6-메틸벤조푸릴기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 이들 치환기가 T1과 결합하는 위치는 특별히 한정되지 않지만, 상기 식(d) 중의 2번 위치 또는 3번 위치가 바람직하고, 구체적으로는 5-클로로인돌-2-일기, 5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모인돌-2-일기, 5-에티닐인돌-2-일기, 5-메틸인돌-2-일기, 5-클로로-4-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-클로로인돌-2-일기, 3-클로로-5-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모-3-클로로인돌-2-일기, 5-브로모-3-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-플루오로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-브로모-3-포르밀인돌-2-일기, 5-에티닐-3-포르밀인돌-2-일기, 5-클로로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-플루오로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-브로모-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-에티닐-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 6-클로로인돌-2-일기, 6-플루오로인돌-2-일기, 6-브로모인돌-2-일기, 6-에티닐인돌-2-일기, 6-메틸인돌-2-일기, 5-클로로인돌-3-일기, 5-플루오로인돌-3-일기, 5-브로모인돌-3-일기, 5-에티닐인돌-3-일기, 5-메틸인돌-3-일기, 5-클로로-4-플루오로인돌-3-일기, 6-클로로인돌-3-일기, 6-플루오로인돌-3-일기, 6-브로모인돌-3-일기, 6-에티닐인돌-3-일기, 6-메틸인돌-3-일기, 5-클로로벤조티오펜-2-일기, 5-플루오로벤조티오펜-2-일기, 5-브로모벤조티오펜-2-일기, 5-에티닐벤조티오펜-2-일기, 5-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-클로로벤조티오펜-2-일기, 6-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-브로모벤조티오펜-2-일기, 6-에티닐벤조티오펜-2-일기, 6-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로벤조티오펜-3-일기, 5-플루오로벤조티오펜-3-일기, 5-브로모벤조티오펜-3-일기, 5-에티닐벤조티오펜-3-일기, 5-메틸벤조티오펜-3-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조티오펜-3-일기, 6-클로로벤조티오펜-3-일기, 6-플루오로벤조티오펜-3-일기, 6-브로모벤조티오펜-3-일기, 6-에티닐벤조티오펜-3-일기, 6-메틸벤조티오펜-3-일기, 5-클로로벤조푸란-2-일기, 5-플루오로벤조푸란-2-일기, 5-브로모벤조푸란-2-일기, 5-에티닐벤조푸란-2-일기, 5-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-클로로벤조푸란-2-일기, 6-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-브로모벤조푸란-2-일기, 6-에티닐벤조푸란-2-일기, 6-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로벤조푸란-3-일기, 5-플루오로벤조푸란-3-일기, 5-브로모벤조푸란-3-일기, 5-에티닐벤조푸란-3-일기, 5-메틸벤조푸란-3-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸란-3-일기, 6-클로로벤조푸란-3-일기, 6-플루오로벤조푸란-3-일기, 6-브로모벤조푸란-3-일기, 6-에티닐벤조푸란-3-일기, 6-메틸벤조푸란-3-일기 등이 보다 바람직하고; 5-클로로인돌-2-일기, 5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모인돌-2-일기, 5-에티닐인돌-2-일기, 5-메틸인돌-2-일기, 5-클로로-4-플루오로인돌-2-일기, 6-클로로인돌-2-일기, 6-플루오로인돌-2-일기, 6-브로모인돌-2-일기, 6-에티닐인돌-2-일기, 6-메틸인돌-2-일기, 5-클로로-3-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-클로로인돌-2-일기, 3-클로로-5-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모-3-클로로인돌-2-일기, 5-브로모-3-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-플루오로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-브로모-3-포르밀인돌-2-일기, 5-에티닐-3-포르밀인돌-2-일기, 5-클로로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-플루오로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-브로모-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-에티닐-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-클로로벤조티오펜-2-일기, 5-플루오로벤조티오펜-2-일기, 5-브로모벤조티오펜-2-일기, 5-에티닐벤조티오펜-2-일기, 5-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-클로로벤조티오펜-2-일기, 6-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-브로모벤조티오펜-2-일기, 6-에티닐벤조티오펜-2-일기, 6-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로벤조푸란-2-일기, 5-플루오로벤조푸란-2-일기, 5-브로모벤조푸란-2-일기, 5-에티닐벤조푸란-2-일기, 5-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-클로로벤조푸란-2-일기, 6-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-브로모벤조푸란-2-일기, 6-에티닐벤조푸란-2-일기, 6-메틸벤조푸란-2-일기가 특히 바람직하다.
하기의 기
[기 중, X2, X3, X4, R17및 R18은 상기와 동일한 것을 나타내고, 4~7의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, X2는 NH, O 또는 S인 것이 바람직하고, X3및 X4는 어느 한쪽이 CH 또는 C인 것이 바람직하며, 특히 한쪽이 C인 것이 바람직하다. R17및 R18은 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R17및 R18으로서는 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 5번 위치 또는 6번 위치가 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 5-클로로인다졸릴기, 5-플루오로인다졸릴기, 5-브로모인다졸릴기, 5-에티닐인다졸릴기, 6-클로로인다졸릴기, 6-플루오로인다졸릴기, 6-브로모인다졸릴기, 6-에티닐인다졸릴기, 5-클로로벤즈이미다졸릴기, 5-플루오로벤즈이미다졸릴기, 5-브로모벤즈이미다졸릴기, 5-에티닐벤즈이미다졸릴기, 6-클로로벤즈이미다졸릴기, 6-플루오로벤즈이미다졸릴기, 6-브로모벤즈이미다졸릴기, 6-에티닐벤즈이미다졸릴기, 5-클로로벤조티아졸릴기, 5-플루오로벤조티아졸릴기, 5-브로모벤조티아졸릴기, 5-에티닐벤조티아졸릴기, 6-클로로벤조티아졸릴기, 6-플루오로벤조티아졸릴기, 6-브로모벤조티아졸릴기, 6-에티닐벤조티아졸릴기, 5-클로로벤즈옥사졸릴기, 5-플루오로벤즈옥사졸릴기, 5-브로모벤즈옥사졸릴기, 5-에티닐벤즈옥사졸릴기, 6-클로로벤즈옥사졸릴기, 6-플루오로벤즈옥사졸릴기, 6-브로모벤즈옥사졸릴기, 6-에티닐벤즈옥사졸릴기, 5-클로로벤즈이소티아졸릴기, 5-플루오로벤즈이소티아졸릴기, 5-브로모벤즈이소티아졸릴기, 5-에티닐벤즈이소티아졸릴기, 6-클로로벤즈이소티아졸릴기, 6-플루오로벤즈이소티아졸릴기, 6-브로모벤즈이소티아졸릴기, 6-에티닐벤즈이소티아졸릴기, 5-클로로벤즈이속사졸릴기, 5-플루오로벤즈이속사졸릴기, 5-브로모벤즈이속사졸릴기, 5-에티닐벤즈이속사졸릴기, 6-클로로벤즈이속사졸릴기, 6-플루오로벤즈이속사졸릴기, 6-브로모벤즈이속사졸릴기, 6-에티닐벤즈이속사졸릴기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 이들의 치환기가 T1과 결합하는 위치는 특별히 한정되지 않지만, 5-클로로인다졸-3-일기, 5-플루오로인다졸-3-일기, 5-브로모인다졸-3-일기, 5-에티닐인다졸-3-일기, 6-클로로인다졸-3-일기, 6-플루오로인다졸-3-일기, 6-브로모인다졸-3-일기, 6-에티닐인다졸-3-일기, 5-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 5-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 5-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 5-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 6-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 6-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 6-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 6-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 5-클로로벤조티아졸-2-일기, 5-플루오로벤조티아졸-2-일기, 5-브로모벤조티아졸-2-일기, 5-에티닐벤조티아졸-2-일기, 6-클로로벤조티아졸-2-일기, 6-플루오로벤조티아졸-2-일기, 6-브로모벤조티아졸-2-일기, 6-에티닐벤조티아졸-2-일기, 5-클로로벤즈옥사졸-2-일기, 5-플루오로벤즈옥사졸-2-일기, 5-브로모벤즈옥사졸-2-일기, 5-에티닐벤즈옥사졸-2-일기, 6-클로로벤즈옥사졸-2-일기, 6-플루오로벤즈옥사졸-2-일기, 6-브로모벤즈옥사졸-2-일기, 6-에티닐벤즈옥사졸-2-일기, 5-클로로벤즈이소티아졸-3-일기, 5-플루오로벤즈이소티아졸-3-일기, 5-브로모벤즈이소티아졸-3-일기, 5-에티닐벤즈이소티아졸-3-일기, 6-클로로벤즈이소티아졸-3-일기, 6-플루오로벤즈이소티아졸-3-일기, 6-브로모벤즈이소티아졸-3-일기, 6-에티닐벤즈이소티아졸-3-일기, 5-클로로벤즈이속사졸-3-일기, 5-플루오로벤즈이속사졸-3-일기, 5-브로모벤즈이속사졸-3-일기, 5-에티닐벤즈이속사졸-3-일기, 6-클로로벤즈이속사졸-3-일기, 6-플루오로벤즈이속사졸-3-일기, 6-브로모벤즈이속사졸-3-일기, 6-에티닐벤즈이속사졸-3-일기가 보다 바람직하고, 5-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 5-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 5-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 5-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 6-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 6-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 6-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 6-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 5-클로로벤조티아졸-2-일기, 5-플루오로벤조티아졸-2-일기, 5-브로모벤조티아졸-2-일기, 5-에티닐벤조티아졸-2-일기, 6-클로로벤조티아졸-2-일기, 6-플루오로벤조티아졸-2-일기, 6-브로모벤조티아졸-2-일기, 6-에티닐벤조티아졸-2-일기, 5-클로로벤즈옥사졸-2-일기, 5-플루오로벤즈옥사졸-2-일기, 5-브로모벤즈옥사졸-2-일기, 5-에티닐벤즈옥사졸-2-일기, 6-클로로벤즈옥사졸-2-일기, 6-플루오로벤즈옥사졸-2-일기, 6-브로모벤즈옥사졸-2-일기, 6-에티닐벤즈옥사졸-2-일기가 특히 바람직하며, 5-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 5-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 5-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 5-에티닐벤즈이미다졸-2-일기가 그 중에서도 더욱 바람직하다.
하기의 기
[기 중, N은 R19이 치환되는 고리의 탄소원자의 1개 또는 2개가 질소원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R19, R20및 R21은 상기와 동일한 것을 나타내며, 5~8의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R19, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R19은 수소원자가 특히 바람직하고, R20및 R21은 그들 중 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하며, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 6번 위치 또는 7번 위치가 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 신놀리닐기를 들 수 있고, 6-클로로퀴놀리닐기, 6-플루오로퀴놀리닐기, 6-브로모퀴놀리닐기, 6-에티닐퀴놀리닐기, 6-클로로이소퀴놀리닐기, 6-플루오로이소퀴놀리닐기, 6-브로모이소퀴놀리닐기, 6-에티닐이소퀴놀리닐기, 7-클로로신놀리닐기, 7-플루오로신놀리닐기, 7-브로모신놀리닐기, 7-에티닐신놀리닐기가 바람직하고, 6-클로로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로퀴놀린-2-일기, 6-브로모퀴놀린-2-일기, 6-에티닐퀴놀린-2-일기, 6-클로로퀴놀린-3-일기, 6-플루오로퀴놀린-3-일기, 6-브로모퀴놀린-3-일기, 6-에티닐퀴놀린-3-일기, 7-클로로퀴놀린-2-일기, 7-플루오로퀴놀린-2-일기, 7-브로모퀴놀린-2-일기, 7-에티닐퀴놀린-2-일기, 7-클로로퀴놀린-3-일기, 7-플루오로퀴놀린-3-일기, 7-브로모퀴놀린-3-일기, 7-에티닐퀴놀린-3-일기, 6-클로로이소퀴놀린-3-일기, 6-플루오로이소퀴놀린-3-일기, 6-브로모이소퀴놀린-3-일기, 6-에티닐이소퀴놀린-3-일기, 7-클로로이소퀴놀린-3-일기, 7-플루오로이소퀴놀린-3-일기, 7-브로모이소퀴놀린-3-일기, 7-에티닐이소퀴놀린-3-일기, 7-클로로신놀린-3-일기, 7-플루오로신놀린-3-일기, 7-브로모신놀린-3-일기, 7-에티닐신놀린-3-일기가 특히 바람직하며, 6-클로로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로퀴놀린-2-일기, 6-브로모퀴놀린-2-일기, 6-에티닐퀴놀린-2-일기, 7-클로로퀴놀린-3-일기, 7-플루오로퀴놀린-3-일기, 7-브로모퀴놀린-3-일기, 7-에티닐퀴놀린-3-일기, 7-클로로이소퀴놀린-3-일기, 7-플루오로이소퀴놀린-3-일기, 7-브로모이소퀴놀린-3-일기, 7-에티닐이소퀴놀린-3-일기, 7-클로로신놀린-3-일기, 7-플루오로신놀린-3-일기, 7-브로모신놀린-3-일기, 7-에티닐신놀린-3-일기가 그 중에서도 더욱 바람직하다.
하기의 기
[기 중, 5~8의 숫자는 위치를 나타내고, X5는 CH2, CH, N 또는 NH를 나타내며, Z1은 N, NH 또는 O를 나타내고, Z2는 CH2, CH, C 또는 N을 나타내며, Z3는 CH2, CH, S, SO2또는 C=O를 나타내고, X5-Z2는 X5와 Z2가 단일결합 또는 이중결합으로 결합되어 있는 것을 나타내며, R22, R23및 R24는 상기와 동일한 것을 나타낸다.]에 있어서, R22및 R23는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R22및 R23는 그들의 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 6번 위치 또는 7번위치가 바람직하다. R24로서는 수소원자 또는 알킬기가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하다. R24로서는 수소원자가 특히 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는, 4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 테트라히드로퀴놀리닐기, 4-옥소디히드로퀴나졸린-2-일기, 4-옥소테트라히드로신놀리닐기, 4-옥소벤조피라닐기, 4-옥소벤조티아디아지닐기, 1,1-디옥시-4-옥소벤조티아디아지닐기, 벤즈옥사디아지닐기 등을 들 수 있고, 보다 구체적인 기로서는 6-클로로-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 6-플루오로-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 6-브로모-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 6-에티닐-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 7-클로로-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 7-플루오로-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 7-브로모-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 7-에티닐-4-옥소디히드로퀴놀리닐기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 7-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸리닐기, 7-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸로닐기, 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 6-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 7-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 6-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 7-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀리닐기, 6-클로로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 6-플루오로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 6-브로모-4H-4-옥소벤조피라닐기, 6-에티닐-4H-4-옥소벤조피라닐기, 7-클로로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 7-플루오로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 7-브로모-4H-4-옥소벤조피라닐기, 7-에티닐-4H-4-옥소벤조피라닐기, 6-클로로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 6-플루오로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 6-브로모-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 6-에티닐-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 7-클로로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 7-플루오로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 7-브로모-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 7-에티닐-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 6-클로로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 6-플루오로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 6-브로모-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 6-에티닐-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 7-클로로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 7-플루오로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 7-브로모-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 7-에티닐-2H-1,2,4-벤즈옥사디아지닐기 등을 들 수 있고; 특히 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 7-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 7-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 7-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 7-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 7-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일기, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일기, 6-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일기, 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 6-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 7-에티닐-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소신놀린-2-일기, 6-클로로-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 6-플루오로-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 6-브로모-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 6-에티닐-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 7-클로로-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 7-플루오로-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 7-브로모-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 7-에티닐-4H-4-옥소벤조피란-2-일기, 6-클로로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 6-플루오로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 6-브로모-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 6-에티닐-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 7-클로로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 7-플루오로-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 7-브로모-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 7-에티닐-1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아진-3-일기, 6-클로로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 6-플루오로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 6-브로모-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 6-에티닐-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 7-클로로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 7-플루오로-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 7-브로모-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기, 7-에티닐-2H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-일기 등이 바람직하며, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기가 그 중에서도 더욱 바람직하다.
하기의 기
[기 중, X6는 O 또는 S를 나타내고, R25및 R26는 상기와 동일한 것을 나타내며, 5~8의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, X6는 O가 바람직하고, R25및 R26는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기가 바람직하다. R25및 R26는 그들의 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 바람직하다. 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 식 중의 6번 위치 또는 7번 위치가 바람직하다. 구체적인 기로서는 6-클로로-2H-크로멘-3-일기, 6-플루오로-2H-크로멘-3-일기, 6-브로모-2H-크로멘-3-일기, 6-에티닐-2H-크로멘-3-일기, 7-클로로-2H-크로멘-3-일기, 7-플루오로-2H-크로멘-3-일기, 7-브로모-2H-크로멘-3-일기, 7-에티닐-2H-크로멘-3-일기를 들 수 있다. 7-클로로-2H-크로멘-3-일기, 7-플루오로-2H-크로멘-3-일기, 7-브로모-2H-크로멘-3-일기, 7-에티닐-2H-크로멘-3-일기가 특히 바람직하다.
하기의 기
[기 중, R27및 R28는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~6의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R27및 R28로서는 한쪽이 수소원자 또는 할로겐원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기 또는 N,N-디알킬카르바모일기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 페닐기, 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 브로모페닐기, 에티닐페닐기, 클로로플루오로페닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 그들 기에 있어서의 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지 않지만, 치환기가 1개인 경우는 상기 식 중의 3번 위치 및 4번 위치가 특히 바람직하고, 치환기가 2개인 경우는 상기 식 중의 4번 위치와 2번 위치 또는 3번 위치의 조합이 특히 바람직하다. 구체적으로는 페닐기, 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-에티닐페닐기, 3-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-브로모페닐기, 3-에티닐페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 4-클로로-3-플루오로페닐기, 4-클로로-2-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2-브로모-4-플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 4-클로로-3-메틸페닐기, 4-플루오로-3-메틸페닐기, 4-브로모-3-메틸페닐기, 4-클로로-2-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기, 4-브로모-2-메틸페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디브로모페닐기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
[기 중, E1, E2, R29및 R30는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~6의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R29및 R30로서는 한쪽이 수소원자 또는 할로겐원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기 등을 들 수 있고, 그들 기에 있어서의 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지 않지만, 기 T1과의 결합이 상기 식 중의 2번 위치인 경우, 상기 식 중의 4번 위치 및 5번 위치가 특히 바람직하다. 구체적으로는 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 4-클로로-2-피리딜기, 4-플루오로-2-피리딜기, 4-브로모-2-피리딜기, 4-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-3-피리딜기, 4-플루오로-3-피리딜기, 4-브로모-3-피리딜기, 4-에티닐-3-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-브로모-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-5-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-4-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-3-피리딜기, 5-플루오로-3-피리딜기, 5-브로모-3-피리딜기, 5-에티닐-3-피리딜기, 5-클로로-2-피리미딜기, 5-플루오로-2-피리미딜기, 5-브로모-2-피리미딜기, 5-에티닐-2-피리미딜기, 4-클로로-3-피리다지닐기, 4-플루오로-3-피리다지닐기, 4-브로모-3-피리다지닐기, 4-에티닐-3-피리다지닐기, 6-클로로-3-피리다지닐기, 6-플루오로-3-피리다지닐기, 6-브로모-3-피리다지닐기, 6-에티닐-3-피리다지닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있고, 특히 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 4-클로로-2-피리딜기, 4-플루오로-2-피리딜기, 4-브로모-2-피리딜기, 4-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-3-피리딜기, 4-플루오로-3-피리딜기, 4-브로모-3-피리딜기, 4-에티닐-3-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-브로모-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-5-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-4-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-3-피리딜기, 5-플루오로-3-피리딜기, 5-브로모-3-피리딜기, 5-에티닐-3-피리딜기, 6-클로로-3-피리다지닐기, 6-플루오로-3-피리다지닐기, 6-브로모-3-피리다지닐기, 6-에티닐-3-피리다지닐기, 4-클로로-3-피리다지닐기, 4-플루오로-3-피리다지닐기, 4-브로모-3-피리다지닐기, 4-에티닐-3-피리다지닐기가 바람직하며, 그 중에서도 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-브로모-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 5-클로로-4-플루오로-2-피리딜기, 4-클로로-5-플루오로-2-피리딜기, 4-클로로-3-피리다지닐기, 4-플루오로-3-피리다지닐기, 4-브로모-3-피리다지닐기, 4-에티닐-3-피리다지닐기가 더욱 바람직하다.
또한, 하기의 기
[기 중, Y1, Y2, R31및 R32는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1~5의 숫자는 위치를 나타낸다.]에 있어서, R31및 R32로서는 한쪽이 수소원자 또는 할로겐원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 그 경우의 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다. 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 티에닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기 등을 들 수 있고, 그들 기에 있어서의 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지 않지만, 상기 식 중의 4번 위치 및 5번 위치가 특히 바람직하다. 구체적으로는 4-클로로-2-티에닐기, 4-플루오로-2-티에닐기, 4-브로모-2-티에닐기, 4-에티닐-2-티에닐기, 4-클로로-2-피롤릴기, 4-플루오로-2-피롤릴기, 4-브로모-2-피롤릴기, 4-에티닐-2-피롤릴기, 4-클로로-2-푸릴기, 4-플루오로-2-푸릴기, 4-브로모-2-푸릴기, 4-에티닐-2-푸릴기, 5-클로로-2-티에닐기, 5-플루오로-2-티에닐기, 5-브로모-2-티에닐기, 5-에티닐-2-티에닐기, 5-클로로-2-티아졸릴기, 5-플루오로-2-티아졸릴기, 5-브로모-2-티아졸릴기, 5-에티닐-2-티아졸릴기, 5-클로로-2-옥사졸릴기, 5-플루오로-2-옥사졸릴기, 5-브로모-2-옥사졸릴기, 5-에티닐-2-옥사졸릴기 등을 들 수 있다. 특히 5-클로로-2-티아졸릴기, 5-플루오로-2-티아졸릴기, 5-브로모-2-티아졸릴기, 5-에티닐-2-티아졸릴기가 바람직하다.
더 나아가서는, 하기의 기
[기 중, 1~8의 숫자는 위치를 나타내고, 각각의 N은 1~4의 탄소원자 중 어느 1개 및 5~8의 탄소원자 중 어느 1개가 각각 질소원자 1개로 치환되어 있는 것을 나타내며, R34~R36는 상기와 동일한 것을 나타낸다.]에 있어서, 각각의 질소원자의 위치는 어느 위치관계이어도 되고, R34는 수소원자 또는 할로겐원자가 바람직하며, R35및 R36는 한쪽이 수소원자 또는 할로겐원자이고, 다른 쪽이 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기인 경우가 바람직하고, 그 중에서도 다른 쪽이 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기인 경우가 특히 바람직하다. 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 알킬기로서는 메틸기가 바람직하며, 알키닐기로서는 에티닐기가 특히 바람직하다.할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기가 치환되는 위치로서는 특별히 한정되지 않지만, 상기 식으로 표시되는 구체적인 기로서는 6-클로로-1,5-나프티리딘-2-일기, 6-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일기, 6-브로모-1,5-나프티리딘-2-일기, 6-에티닐-1,5-나프티리딘-2-일기, 7-클로로-1,5-나프티리딘-2-일기, 7-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일기, 7-브로모-1,5-나프티리딘-2-일기, 7-에티닐-1,5-나프티리딘-2-일기, 6-클로로-1,5-나프티리딘-3-일기, 6-플루오로-1,5-나프티리딘-3-일기, 6-브로모-1,5-나프티리딘-3-일기, 6-에티닐-1,5-나프티리딘-3-일기, 7-클로로-1,5-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-1,5-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-1,5-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-1,5-나프티리딘-3-일기, 6-클로로-1,7-나프티리딘-2-일기, 6-플루오로-1,7-나프티리딘-2-일기, 6-브로모-1,7-나프티리딘-2-일기, 6-에티닐-1,7-나프티리딘-2-일기, 6-클로로-1,7-나프티리딘-3-일기, 6-플루오로-1,7-나프티리딘-3-일기, 6-브로모-1,7-나프티리딘-3-일기, 6-에티닐-1,7-나프티리딘-3-일기, 6-클로로-1,8-나프티리딘-2-일기, 6-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일기, 6-브로모-1,8-나프티리딘-2-일기, 6-에티닐-1,8-나프티리딘-2-일기, 7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일기, 7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일기, 7-브로모-1,8-나프티리딘-2-일기, 7-에티닐-1,8-나프티리딘-2-일기, 6-클로로-1,8-나프티리딘-3-일기, 6-플루오로-1,8-나프티리딘-3-일기, 6-브로모-1,8-나프티리딘-3-일기, 6-에티닐-1,8-나프티리딘-3-일기, 7-클로로-1,8-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-1,8-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-1,8-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-1,8-나프티리딘-3-일기, 6-클로로-2,5-나프티리딘-3-일기, 6-플루오로-2,5-나프티리딘-3-일기, 6-브로모-2,5-나프티리딘-3-일기, 6-에티닐-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-클로로-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-2,6-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-2,6-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-2,6-나프티리딘-3-일기, 6-클로로-2,8-나프티리딘-3-일기, 6-플루오로-2,8-나프티리딘-3-일기, 6-브로모-2,8-나프티리딘-3-일기, 6-에티닐-2,8-나프티리딘-3-일기, 7-클로로-2,8-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-2,8-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-2,8-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-2,8-나프티리딘-3-일기 등을 들 수 있고, 특히 바람직한 것으로서는 7-클로로-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-플루오로-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-브로모-2,5-나프티리딘-3-일기, 7-에티닐-2,5-나프티리딘-3-일기 등을 들 수 있다.
상기 (a)~(l)의 12종류의 기에 더하여, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피롤릴기도 바람직하다. 치환기는 1~3개 가져도 되고, 치환기로서는 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 및 알콕시카르보닐알킬기를 들 수 있으며, 그 중에서도 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 할로게노알킬기가 바람직하다. 구체적으로는 2-클로로티에노[2,3-b]피롤-5-일기, 2-플루오로티에노[2,3-b]피롤-5-일기, 2-브로모티에노[2,3-b]피롤-5-일기 또는 2-에티닐티에노[2,3-b]피롤-5-일기 등을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
<기 Q1에 대해서>
본 발명에 있어서는 Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 의미한다.
상기의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기로서는 예를 들면 시클로펜틸기, 시클로펜테닐기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기, 페닐기 등을 들 수 있고, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 페닐기가 바람직하며, 페닐기가 보다 바람직하다.
포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기란 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 복소환이 1가의 기가 된 것을 나타내고, 예를 들면 푸릴기, 피롤릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸리닐기, 옥사졸릴기, 옥사졸리닐기, 티아졸릴기, 티아졸리닐기, 티아디아졸릴기, 푸라자닐기, 피라닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 옥사지닐기, 옥사디아지닐기, 모르폴리닐기, 티아지닐기, 티아디아지닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 아제피닐기, 디아제피닐기 및 트리아제피닐기 등을 들 수 있고, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 티아디아지닐기 및 트리아졸릴기가 바람직하며, 티에닐기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기 및 피페리디닐기가 보다 바람직하다. 또한, 이들 복소환식기 중 질소 함유 복소환식기로는 N-옥시드가 되어도 된다.
포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기로서는 화학식 1 중의 Q4의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기와 동일한 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 인데닐기, 인다닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있으며, 인데닐기, 인다닐기, 나프틸기 및 테트라히드로나프틸기가 바람직하다.
포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기로서는 화학식 1 중의 Q4의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기와 동일한 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 디히드로퀴놀릴기, 4-옥소-디히드로퀴놀릴기(디히드로퀴놀린-4-온), 테트라히드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 4H-4-옥소벤조피라닐기, 3,4-디히드로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 4H-퀴놀리지닐기, 퀴나졸리닐기, 디히드로퀴나졸리닐기, 테트라히드로퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 테트라히드로퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 테트라히드로신놀리닐기, 인돌리지닐기, 테트라히드로인돌리지닐기, 벤조티아졸릴기, 테트라히드로벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 나프티리디닐기, 테트라히드로나프티리디닐기, 티에노피리딜기, 테트라히드로티에노피리딜기, 티아졸로피리딜기, 테트라히드로티아졸로피리딜기, 티아졸로피리다지닐기, 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 테트라히드로피롤로피리딜기, 피롤로피리미디닐기, 디히드로피롤로피리미디닐기, 피리도퀴나졸리닐기, 디히드로피리도퀴나졸리닐기, 피리도피리미디닐기, 테트라히드로피리도피리미디닐기, 피라노티아졸릴기, 디히드로피라노티아졸릴기, 푸로피리딜기, 테트라히드로푸로피리딜기, 옥사졸로피리딜기, 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 옥사졸로피리다지닐기, 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 피롤로티아졸릴기, 디히드로피롤로티아졸릴기, 피롤로옥사졸릴기, 디히드로피롤로옥사졸릴기, 티에노피롤릴기, 티아졸로피리미디닐기, 디히드로티아졸로피리미디닐기, 4-옥소-테트라히드로신놀리닐기, 1,2,4-벤조티아디아지닐기, 1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 시클로펜타피라닐기, 티에노푸라닐기, 푸로피라닐기, 피리독사지닐기, 피라졸옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 이미다조피리딜기, 테트라히드로이미다조피리딜기, 피라지노피리다지닐기, 벤즈이소퀴놀릴기, 푸로신놀릴기, 피라졸로티아졸로피리다지닐기, 테트라히드로피라졸로티아졸로피리다지닐기, 헥사히드로티아졸로피리다지노피리다지닐기, 이미다조트리아지닐기, 옥사졸로피리딜기, 벤즈옥세피닐기, 벤조아제피닐기, 테트라히드로벤조아제피닐기, 벤조디아제피닐기, 벤조트리아제피닐기, 티에노아제피닐기, 테트라히드로티에노아제피닐기, 티에노디아제피닐기, 티에노트리아제피닐기, 티아졸로아제피닐기, 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기, 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기 등을 들 수 있지만, 벤조티아졸릴기, 테트라히드로벤조티아졸릴기, 티에노피리딜기, 테트라히드로티에노피리딜기, 티에노피롤릴기, 티아졸로피리딜기, 테트라히드로티아졸로피리딜기, 티아졸로피리다지닐기, 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 피롤로피리미디닐기, 디히드로피롤로피리미디닐기, 피라노티아졸릴기, 디히드로피라노티아졸릴기, 푸로피리딜기, 테트라히드로푸로피리딜기, 옥사졸로피리딜기, 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 디히드로피롤로피리딜기, 테트라히드로피롤로피리딜기, 옥사졸로피리다지닐기, 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 피롤로티아졸릴기, 디히드로피롤로티아졸릴기, 피롤로옥사졸릴기, 디히드로피롤로옥사졸릴기, 티아졸로피리미디닐기, 디히드로티아졸로피리미디닐기, 벤조아제피닐기, 테트라히드로벤조아제피닐기, 티아졸로아제피닐기, 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 티에노아제피닐기, 테트라히드로티에노아제피닐기, 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기 및 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기가 바람직하고, 특히 테트라히드로벤조티아졸릴기, 테트라히드로티에노피리딜기, 테트라히드로티아졸로피리딜기, 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 디히드로피롤로피리미디닐기, 디히드로피라노티아졸릴기, 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 디히드로피롤로티아졸릴기, 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기 및 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기가 바람직하다.
상기의 축합 복소환식기에 있어서의 축합형식에는 특별히 제한은 없고, 예를 들면 티에노피리딘으로는 티에노[2,3-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[3,4-b]피리딘, 티에노[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되지만, 티에노[2,3-c]피리딘 및 티에노[3,2-c]피리딘이 바람직하다. 티에노피롤릴기로는 [2,3-b]피롤릴, 티에노[3,2-b]피롤릴기 중 어느 것이어도 된다. 티아졸로피리딘으로는 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 티아졸로[3,4-a]피리딘, 티아졸로[3,2-a]피리딘 중 어느 것이어도 되지만, 티아졸로[4,5-c]피리딘 및 티아졸로[5,4-c]피리딘이 바람직하다. 티아졸로피리다진으로는 티아졸로[4,5-c]피리다진, 티아졸로 [4,5-d]피리다진, 티아졸로[5,4-c]피리다진, 티아졸로[3,2-b]피리다진 중 어느 것이어도 되지만, 티아졸로[4,5-d]피리다진이 바람직하다. 피롤로피리딘으로는 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,4-b]피리딘, 피롤로[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되지만, 피롤로[2,3-c]피리딘 및 피롤로[3,2-c]피리딘이 바람직하다. 피롤로피리미딘으로는 피롤로[3,4-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘 중 어느 것이어도 되지만, 피롤로[3,4-d]피리미딘이 바람직하다. 피리도피리미딘으로는 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도 [4,3-d]피리미딘, 피리도[1,2-c]피리미딘, 피리도[1,2-a]피리미딘 중 어느 것이어도 되지만, 피리도[3,4-d]피리미딘 및 피리도[4,3-d]피리미딘이 바람직하다. 피라노티아졸로는 피라노[2,3-d]티아졸, 피라노[4,3-d]티아졸, 피라노[3,4-d]티아졸, 피라노[3,2-d]티아졸 중 어느 것이어도 되지만, 피라노[4,3-d]티아졸 및 피라노[3,4-d]티아졸이 바람직하다. 푸로피리딘으로는 푸로[2,3-b]피리딘, 푸로 [2,3-c]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 푸로[3,2-c]피리딘, 푸로[3,4-b]피리딘, 푸로[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되지만, 푸로[2,3-c]피리딘 및 푸로[3,2-c]피리딘이 바람직하다. 옥사졸로피리딘으로는 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 옥사졸로[3,4-a]피리딘, 옥사졸로[3,2-a]피리딘 중 어느 것이어도 되고, 옥사졸로[4,5-c]피리딘 및 옥사졸로[5,4-c]피리딘이 바람직하다. 옥사졸로피리다진으로는 옥사졸로[4,5-c]피리다진, 옥사졸로[4,5-d]피리다진, 옥사졸로[5,4-c]피리다진, 옥사졸로[3,4-b]피리다진 중 어느 것이어도 되지만, 옥사졸로[4,5-d]피리다진이 바람직하다. 피롤로티아졸로는 피롤로[2,1-b]티아졸, 피롤로[1,2-c]티아졸, 피롤로[2,3-d]티아졸, 피롤로 [3,2-d]티아졸, 피롤로[3,4-d]티아졸 중 어느 것이어도 되고, 피롤로[3,4-d]티아졸이 바람직하다. 피롤로옥사졸로는 피롤로[2,1-b]옥사졸, 피롤로[1,2-c]옥사졸, 피롤로[2,3-d]옥사졸, 피롤로[3,2-d]옥사졸, 피롤로[3,4-d]옥사졸 중 어느 것이어도 되지만, 피롤로[3,4-d]옥사졸이 바람직하다. 벤조아제핀으로는 1H-1-벤조아제핀, 1H-2-벤조아제핀, 1H-3-벤조아제핀 중 어느 것이어도 되지만, 1H-3-벤조아제핀이 바람직하다. 티아졸로[4,5-c]아제핀으로는 4H-티아졸로[4,5-c]아제핀, 4H-티아졸로 [4,5-d]아제핀, 4H-티아졸로[5,4-c]아제핀 중 어느 것이어도 되지만, 4H-티아졸로 [4,5-d]아제핀이 바람직하다. 티에노[2,3-c]아제핀으로는 4H-티에노[2,3-d]아제핀,4H-티에노[3,2-c]아제핀 중 어느 것이어도 되지만, 4H-티에노[2,3-d]아제핀이 바람직하다.
또한, 이들 복소환식기 중 질소 함유 복소환식기로는 N-옥시드가 되어도 된다. 또한, 상기 치환기가 Q2와 결합하는 위치는 특별히 한정되지 않는다.
상기의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기는 각각 1~3개의 치환기를 갖는 경우도 있고, 그 치환기로서는 수산기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자의 할로겐원자, 할로겐원자가 1개~3개 치환된 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기(이하, C1-C6알킬기라고 하고, 직쇄형상, 분지형상 및 고리형상인 것을 의미한다; 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 직쇄 또는 분지형상의 C1-C6알킬기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 1-메틸시클로프로필기 등의 C3-C6시클로알킬기), C3-C6시클로알킬 C1-C6알킬기(예를 들면, 시클로프로필메틸기 등), 히드록시 C1-C6알킬기(예를 들면, 히드록시에틸기, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸기 등), C1-C6알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기 등), C1-C6알콕시 C1-C6알킬기, 카르복실기, C2-C6카르복시알킬기(예를 들면,카르복시메틸기 등), C2-C6알콕시카르보닐 C1-C6알킬기(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기 등), C2-C6알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기, C2-C6알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기 등), C2-C6알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 프로피닐기 등), C2-C6알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등), 아미노 C1-C6알킬기(예를 들면, 아미노메틸기, 아미노에틸기 등), C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬기(예를 들면, N-메틸아미노메틸기, N-에틸아미노메틸기 등), 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬기(예를 들면, N,N-디메틸아미노메틸기, N,N-디에틸아미노메틸기, N-에틸-N-메틸아미노에틸기 등), C2-C6알콕시카르보닐아미노 C1-C6알킬기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노에틸기, tert-부톡시카르보닐아미노에틸기 등), C1-C6알카노일기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 메틸프로피오닐기, 시클로펜탄카르보닐기 등), C1-C6알카노일아미노 C1-C6알킬기(예를 들면, 아세틸아미노메틸기 등), C1-C6알킬설포닐기(예를 들면, 메탄설포닐기 등), C1-C6알킬설포닐아미노 C1-C6알킬기(예를 들면, 메탄설포닐아미노메틸기 등), 카르바모일기, C1-C6알킬카르바모일기(예를 들면, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, tert-부틸카르바모일기 등), N,N-디(C1-C6알킬)카르바모일기(예를 들면, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 메틸에틸카르바모일기 등), C1-C6알킬아미노기(예를 들면, N-메틸아미노기, N-에틸아미노기 등), 디(C1-C6알킬)아미노기(예를 들면, N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기 등), 1개 또는 동종 또는 이종의 2개의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 5~6원의 복소환식기(예를 들면, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 테트라히드로피라닐기 등), 상기 5~6원의 복소환식기-C1-C4알킬기(예를 들면, 모르폴리노메틸기 등) 및 상기 5~6원의 복소환식기-아미노-C1-C4알킬기(예를 들면, N-(옥사졸-2-일)아미노메틸기 등) 등을 들 수 있다.
Q1의 구체적인 예를 나타내면 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 5-카르복시메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 5-부틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로 [5,4-c]피리딘-2-일기, 5-(4-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일기, 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일기, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 5-메틸-4,6-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일기, 5,7-디히드로-6-메틸피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일기, 5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-d]피리다진-2-일기, 5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로옥사졸로[4,5-d]피리다진-2-일기, 5-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일기, 5-(4-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일기, 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일기 등의 2환성 복소환식기, 4-피리딜기, 2-피리딜기 등의 피리딜기, 4,5-디히드로옥사졸-2-일기 등의 디히드로옥사졸릴기, 4-[N-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-N-메틸아미노메틸]티오펜-2-일기, 4-[N-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-N-메틸아미노메틸]-3-클로로티오펜-2-일기, 5-(N-메틸아미노메틸)티아졸-2-일기, 5-(N-메틸아미노메틸)티오펜-2-일기, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)티아졸-2-일기, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)티오펜-2-일기, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)피리딘-2-일기 등의 5~6원의 복소환식기를 들 수 있다. 단, 이들 예는 Q1에 대해서 조금도 한정하지 않는다.
<기 Q2에 대해서>
기 Q2는 단일결합, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 의미한다.
기 Q2에 있어서 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기란 화학식 1 중의 Q4의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소가 2가의 기가 된 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 시클로헥실렌기, 시클로헥세닐렌기, 페닐렌기 등을 들 수 있으며, 시클로헥실렌기 및 페닐렌기가 바람직하다.
2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기란 화학식 1 중의 Q4의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환이 2가의 기가 된 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 푸란, 피롤, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사졸리딘, 티아졸, 티아디아졸, 푸라잔, 피란, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤리딘, 피페라진, 페피리딘, 옥사진, 옥사디아진, 모르폴린, 티아진, 티아디아진, 티오모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아진, 아제핀, 디아제핀, 트리아제핀 등이 2가의 기가 된 것을 들 수 있으며, 그 중에서도 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 푸라잔, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 트리아졸, 트리아진, 아제핀, 디아제핀 및 트리아제핀이 2가의 기가 된 것을 바람직한 예로서 들 수 있다.
2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기로서는 화학식 1 중의 Q4의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소가 2가의 기가 된 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 인덴, 인단, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등이 2가의 기가 된 것을 들 수 있으며, 인단 및 나프탈렌이 2가의 기가 된 것을 바람직한 예로서 들 수 있다.
2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기로서는 화학식1 중의 Q4의 설명에 있어서 기재한 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환이 2가의 기가 된 것을 의미하고, 구체적인 예로서는 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 신놀린, 테트라히드로신놀린, 인돌리진, 테트라히드로인돌리진, 벤조티아졸, 테트라히드로벤조티아졸, 나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 티에노피리딘, 테트라히드로티에노피리딘, 티아졸로피리딘, 테트라히드로티아졸로피리딘, 티아졸로피리다진, 테트라히드로티아졸로피리다진, 피롤로피리딘, 디히드로피롤로피리딘, 테트라히드로피롤로피리딘, 피롤로피리미딘, 디히드로피롤로피리미딘, 디히드로피리도퀴나졸린, 피라노티아졸, 디히드로피라노티아졸, 푸로피리딘, 테트라히드로푸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 테트라히드로옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리다진, 테트라히드로옥사졸로피리다진, 피롤로티아졸, 디히드로피롤로티아졸, 피롤로옥사졸, 디히드로피롤로옥사졸, 벤조아제핀 등이 2가의 기가 된 것을 들 수 있고, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조티아졸, 나프티리딘, 티에노피리딘, 티아졸로피리딘, 테트라히드로티아졸로피리딘, 티아졸로피리다진, 피롤로피리딘, 테트라히드로피롤로피리딘, 피리도피리미딘, 피라노티아졸, 디히드로피라노티아졸, 푸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리다진, 피롤로티아졸, 디히드로피롤로티아졸, 피롤로옥사졸 및 디히드로피롤로옥사졸이 2가의 기가 된 것을 바람직한 예로서 들 수 있다. 상기의 축합복소환식기에 있어서의 축합형식에는 특별히 제한은 없고, 예를 들면 나프티리딘으로는 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딘 중 어느 것이어도 되고, 티에노피리딘으로는 티에노[2,3-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[3,4-b]피리딘, 티에노[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되며, 티아졸로피리딘으로는 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 티아졸로[3,4-a]피리딘, 티아졸로[3,2-a]피리딘 중 어느 것이어도 되고, 티아졸로피리다진으로는 티아졸로[4,5-c]피리다진, 티아졸로[4,5-d]피리다진, 티아졸로[5,4-c]피리다진, 티아졸로[3,2-b]피리다진 중 어느 것이어도 되며, 피롤로피리딘으로는 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,4-b]피리딘, 피롤로[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되고, 피롤로피리미딘으로는 피롤로[3,4-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘 중 어느 것이어도 되며, 피리도피리미딘으로는 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘 중 어느 것이어도 되고, 피라노티아졸로는 피라노[2,3-d]티아졸, 피라노[4,3-d]티아졸, 피라노[3,4-d]티아졸, 피라노[3,2-d]티아졸 중 어느 것이어도 되며, 푸로피리딘으로는 푸로[2,3-b]피리딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 푸로[3,2-c]피리딘, 푸로[3,4-b]피리딘, 푸로[3,4-c]피리딘 중 어느 것이어도 되고, 옥사졸로피리딘으로는 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 옥사졸로[3,4-a]피리딘, 옥사졸로[3,2-a]피리딘 중 어느 것이어도 되며, 옥사졸로피리다진으로는 옥사졸로[4,5-c]피리다진, 옥사졸로[4,5-d]피리다진, 옥사졸로[5,4-c]피리다진, 옥사졸로[3,4-b]피리다진 중 어느 것이어도 되고, 피롤로티아졸로는 피롤로[2,1-b]티아졸, 피롤로[1,2-c]티아졸, 피롤로[3,2-d]티아졸, 피롤로[3,4-d]티아졸 중 어느 것이어도 되며, 피롤로옥사졸로는 피롤로[2,1-b]옥사졸, 피롤로[1,2-c]옥사졸, 피롤로[2,3-d]옥사졸, 피롤로[3,2-d]옥사졸, 피롤로[3,4-d]옥사졸 중 어느 것이어도 되고, 또 이들의 축합형식 이외의 것이어도 된다.
상기 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기 및 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기는 각각 1~3개의 치환기를 갖는 경우도 있고, 그 치환기로서는 수산기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자의 할로겐원자, 할로겐원자가 1개~3개 치환된 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미노알킬기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기(예를 들면, 메톡시카르보닐아미디노기, 에톡시카르보닐아미디노기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기 등), 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 프로피닐기 등), 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알콕시카르보닐기(예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등) 및 카르바모일기 등을 들 수 있다.
상기 Q2중 단일결합, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기 및 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 복소환식기가 바람직하고, 그 중에서도 단일결합, 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기가 보다 바람직하다.
더욱이, 기 Q1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기인 경우에는, 기 Q2는 단일결합이 바람직하다. 여기에서, 상기의 조합에 있어서 Q2가 단일결합인 경우란 화학식 1
화학식 1
[식 중, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4, T0및 T1은 상기와 동일한 것을 나타낸다.]
이 하기의 화학식 1'
[식 중, Q1은 상기 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고, R1, R2, Q3, Q4, T0및 T1은 상기와 동일한 것을 나타낸다.]
가 되는 것을 의미한다.
더욱 바람직하게는 기 Q1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기이며, 기 Q2가 단일결합인 것이 바람직하다.
또한, 기 Q1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기인 경우에는, 기 Q2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기인 것이 바람직하고, 기 Q1-Q2로서는 4-(4-피리딜)페닐기, 4-(2-피리딜)페닐기, 5-(4-피리딜)티아졸릴기, 1-(4-피리딜)피페리딜기, 4-(4-피리딜)피페리딜기, 4-히드록시-1-(4-피리딜)피페리딘-4-일기, 비페닐릴기, 4-(2-아미노설포닐페닐)페닐기, 4-(2-아미디노페닐)페닐기, 4-(2-메틸설포닐페닐)페닐기, 4-(2-아미노메틸페닐)페닐기, 4-(2-카르바모일페닐)페닐기, 4-(2-이미다졸릴)페닐기, 4-(1-메틸-2-이미다졸릴)페닐기, 4-(2,3,4,5-테트라히드로피리미딘-2-일)페닐기, 4-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리미딘-2-일)페닐기, 4-(5-테트라졸릴)페닐기, 1-(4-피리딜)피페리딘-4-일기, 3-(4-피페리딜)이속사졸린-5-일기, 3-(4-아미디노페닐)이속사졸린-5-일기, 3-(4-피페리딜)이속사졸리딘-5-일기, 3-(4-아미디노페닐)이속사졸리딘-5-일기, 2-(4-피페리딜)-1,3,4-티아디아졸-5-일기, 2-(4-아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-5-일기, 4-(4-피페리딜)피페리딘-1-일기, 4-(4-피페리딜)피페라진-1-일기, 4-(4-피페라지닐)피페라진-1-일기, 1-(4-피리미디닐)피페리딘-1-일기, 1-(2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일기, 1-(4-피리미디닐)피롤리딘-3-일기, 1-(4-메틸피리미딘-6-일)피페라진-4-일기, 1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-4-일기, 1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일기, 5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일기, 2-(4-클로로페닐)티아졸-4-일기, 3-(4-클로로페닐)-1H-피롤-2-일기, 4-(4-피리미디닐)페닐기, 4-(4-이미다졸릴)페닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
<기 Q3에 대해서>
기 Q3는, 하기의 기
[기 중, Q5는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 탄소수 2~8의 알케닐렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타내며, 1 및 2는 위치를 나타낸다.)를 나타내고;
R3및 R4는, Q5를 포함하는 고리 상의 탄소원자, 질소원자 또는 황원자 상에 치환하고, 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 알콕시이미노기, 히드록시이미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기,N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 옥소기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 탄소수 1~5의 알킬렌기, 탄소수 2~5의 알케닐렌기, 탄소수 1~5의 알킬렌디옥시기 또는 카르보닐디옥시기를 나타낸다.]를 나타낸다.
하기의 기에 대해서 상세하게 설명한다.
[기 중, Q5, R3및 R4는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1 및 2는 위치를 나타낸다.]
상기의 기 Q5를 포함하는 고리형상 구조의 부분은 1개의 이중결합을 가져도 되는 3~10원의 2가의 고리형상 탄화수소기 또는 1~2개의 이원자(異原子)를 갖는 5~12원의 2가의 복소환식기이지만, 3~8원의 2가의 고리형상 탄화수소기 또는 5~8원의 2가의 복소환식기가 바람직하고, 5~7원의 2가의 고리형상 탄화수소기 또는 5~7원의 2가의 복소환식기가 보다 바람직하다. 그 중에서도 Q5가 탄소수 3~6의 알킬렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, A는 상기와 동일하다.)인 것이 바람직하다. 특히 Q5가 탄소수 4의 알킬렌기인 것이 바람직하다.
또한, 이 고리형상 탄화수소기 또는 복소환식기는 1번 위치와 2번 위치의 관계에 있어서 시스 및 트랜스 구조를 취할 수 있지만, 5원의 경우에는 트랜스가 바람직하고, 6~7원의 경우에는 시스 및 트랜스 양쪽 모두 바람직하다.
상기의 치환기 R3및 R4에 대해서 상세하게 설명한다. 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 의미한다. 알킬기로서는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C1-C6알킬기(예를 들면, 메틸기, 시클로프로필기, 이소부틸기 등)를 들 수 있고, 할로게노알킬기로서는 상기 알킬기에 1~3개의 할로겐원자가 치환된 것(예를 들면, 클로로메틸기, 1-브로모에틸기, 트리플루오로메틸기 등)을 들 수 있다. 시아노알킬기로서는 상기 C1-C6알킬기에 1개의 시아노기가 치환된 것(예를 들면, 시아노메틸기, 1-시아노에틸기 등)을 들 수 있다. 알케닐기로서는 이중결합 1개를 갖는 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6인 것(예를 들면, 비닐기, 알릴기 등)을 들 수 있다. 알키닐기로서는 삼중결합 1개를 갖는 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6인 것(예를 들면, 에티닐기, 프로피닐기 등)을 들 수 있다. 아실기로서는 C1-C6의 알카노일기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기 등), 벤조일기, 나프토일기 등의 C7-C15아로일기, 또는 상기 C1-C6알카노일기에 C6-C14아릴기 1개가 치환된 아릴알카노일기(예를 들면, 페나세틸기 등)를 들 수 있다. 아실알킬기로서는 상기 C1-C6알킬기에 상기 아실기 1개가 치환된 것(예를 들면, 아세틸메틸기 등)을 들 수 있다. 알콕시기로서는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C1-C6알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 시클로프로폭시기, 이소프로폭시기 등)를 들 수 있다. 알콕시알킬기로서는 상기 C1-C6알킬기에 상기 C1-C6알콕시기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기 등)을 들 수 있다. 히드록시알킬기로서는 상기 C1-C6알킬기에 1개의 수산기가 치환된 것(예를 들면, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기 등)을 들 수 있다. 카르복시알킬기로서는 상기 C1-C6알킬기에 1개의 카르복실기가 치환된 것(예를 들면 카르복시메틸기, 1-카르복시에틸기 등)을 들 수 있다. 알콕시카르보닐기로서는 상기 C1-C6알콕시기와 카르보닐기로 구성되는 기(예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등)를 들 수 있다. 알콕시카르보닐알킬기로서는 상기 C1-C6알킬기에 상기의 알콕시카르보닐기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐에틸기 등)을 들 수 있다. 카르바모일알킬기로서는 상기 C1-C6알킬기에 카르바모일기가 치환된 기(예를 들면, 카르바모일메틸기, 카르바모일에틸기)를 들 수 있다.
헤테로아릴기로서는 화학식 1의 Q4의 설명에 있는 헤테로아릴기와 동일한 것을 들 수 있다. 헤테로아릴알킬기로서는 상기 C1-C6알킬기에 상기 헤테로아릴기 1개가 치환된 것(예를 들면, 티에닐메틸기, 피리딜에틸기 등)을 들 수 있다. 아릴기로서는 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6~14인 것을 들 수 있고, 아릴기에는 상기 C1-C6알킬기, 상기 C1-C6알카노일기, 수산기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 상기 C2-C6알케닐기, 상기 C2-C6알키닐기, 상기 C1-C6할로게노알킬기, 상기 C1-C6알콕시기, 카르복시기, 카르바모일기, 상기 C1-C6알콕시카르보닐기 등으로부터 선택되는 1~3개의 기가 치환되어 있어도 된다. 아랄킬기로서는 상기 C1-C6알킬기에 상기 C6-C14아릴기 1개가 치환된 것(예를 들면, 벤질기, 페네틸기 등)을 들 수 있다.또한, 상기 설명에 있어서 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다. 치환기를 가져도 되는 아실아미노기로서는 상기 C1-C6알킬기가 아미노기로 치환된 것(예를 들면, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기 등) 외에, 아실기 상에 할로겐원자, 수산기, C1-C6알콕시기, 아미노기, N-C1-C6알킬아미노기, N,N-디-C1-C6알킬아미노기, 카르복실기, C2-C6알콕시카르보닐기 등이 1 내지 복수개 치환된 아실기(예를 들면, 2-메톡시아세틸아미노기, 3-아미노프로피오닐아미노기 등)를 들 수 있다. 아실아미노알킬기로서는 상기 C1-C6아실아미노기가 상기 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, 포르밀아미노메틸기, 아세틸아미노메틸기 등)을 들 수 있다. 아미노알킬기로서는 상기 C1-C6알킬기에 아미노기가 1개 치환된 것(예를 들면, 아미노메틸기, 1-아미노에틸기 등)을 들 수 있다. N-알킬아미노알킬기로서는 아미노-C1-C6알킬기의 질소원자 상에 C1-C6알킬기 1개가 치환된 것(예를 들면, N-메틸아미노메틸기, N-메틸아미노에틸기 등)을 들 수 있다. N,N-디알킬아미노알킬기로서는 아미노-C1-C6알킬기의 질소원자 상에 C1-C6알킬기 2개가 치환된 것(예를 들면, N,N-디메틸아미노메틸기, N-에틸-N-메틸아미노에틸기 등)을 들 수 있다. N-알케닐카르바모일기로서는 직쇄형상 또는 분지형상의 C2-C6알케닐기가 카르바모일기로 치환된 것(예를 들면, 알릴카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-알케닐카르바모일알킬기로서는 상기의 N-C2-C6알케닐카르바모일기가 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, 알릴카르바모일에틸기 등)을 들 수 있다. N-알케닐-N-알킬카르바모일기로서는 상기의 N-C2-C6알케닐카르바모일기의 질소원자 상에 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-C6알킬기가 치환된 것(예를 들면, N-알릴-N-메틸카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기로서는 상기의 N-C2-C6알케닐카르바모일알킬기의 질소원자 상에 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-C6알킬기가 치환된 것(예를 들면, N-알릴-N-메틸카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. N-알콕시카르바모일기로서는 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-C6알콕시기가 카르바모일기로 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-알콕시카르바모일알킬기로서는 상기의 N-C1-C6알콕시카르바모일기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. N-알킬-N-알콕시카르바모일기로서는 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-C6알콕시기 및 C1-C6알킬기가 카르바모일기로 치환된 것(예를 들면, N-에틸-N-메톡시카르바모일기 등)을 들 수 있다. N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기로서는 상기의 N-C1-C6알킬-N-C1-C6알콕시카르바모일기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, N-에틸-N-메톡시카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기로서는 카르바조일기 외에 1~3개의 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-C6알킬기가 치환된 카르바조일기(예를 들면, 1-메틸카르바조일기, 1,2-디메틸카르바조일기 등)를 들 수 있다. 알킬설포닐기로서는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C1-C6알킬설포닐기(예를 들면, 메탄설포닐기 등)를 들 수 있다. 알킬설포닐알킬기로서는 상술한 C1-C6알킬설포닐기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, 메탄설포닐메틸기 등)을 들 수 있다. 알콕시이미노기로서는 C1-C6알콕시이미노기(예를 들면, 메톡시이미노기, 에톡시이미노기 등)를 들 수 있다. 알콕시카르보닐알킬아미노기로서는 아미노기에 상기의 C1-C6알콕시카르보닐알킬기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸아미노기, 에톡시카르보닐프로필아미노기 등)을 들 수 있다. 카르복시알킬아미노기로서는 아미노기에 상기의 카르복시 C1-C6알킬기가 1개 치환된 것(예를 들면, 카르복시메틸아미노기, 카르복시에틸아미노기 등)을 들 수 있다. 알콕시카르보닐아미노기로서는 아미노기에 상기의 C1-C6알콕시카르보닐기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 등)을 들 수 있다. 알콕시카르보닐아미노알킬기로서는 상기 알킬기에 상기의 C1-C6알콕시카르보닐아미노기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노메틸기, tert-부톡시카르보닐아미노에틸기 등)을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기는 히드록시기, 아미노기, N-C1-C6알킬아미노기, 아미디노기, 할로겐원자, 카르복실기, 시아노기, 카르바모일기, C1-C6알콕시기, C1-C6알카노일기,C1-C6알카노일아미노기, C1-C6알킬설포닐아미노기 등으로 치환되어 있어도 되는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C1-C6알킬기로 치환된 카르바모일기를 나타내고, 예를 들면 N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N-이소프로필카르바모일기, N-시클로프로필카르바모일기, N-(2-히드록시에틸)카르바모일기, N-(2-플루오로에틸)카르바모일기, N-(2-시아노에틸)카르바모일기, N-(2-메톡시에틸)카르바모일기, N-카르복시메틸카르바모일기, N-(2-아미노에틸)카르바모일기, N-(2-아미디노에틸)카르바모일기 등을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기란 히드록시기, 아미노기, N-C1-C6알킬아미노기, 아미디노기, 할로겐원자, 카르복실기, 시아노기, 카르바모일기, C1-C6알콕시기, C1-C6알카노일기, C1-C6알카노일아미노기, C1-C6알킬설포닐아미노기 등으로 치환되어 있어도 되는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 C1-C6알킬기 2개로 치환된 카르바모일기를 나타내고, 예를 들면 N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, N-이소프로필-N-메틸카르바모일기, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일기, N,N-비스(2-히드록시에틸)카르바모일기, N,N-비스(2-플루오로에틸)카르바모일기, N-(2-시아노에틸)-N-메틸카르바모일기, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일기, N-카르복시메틸-N-메틸카르바모일기, N,N-비스(2-아미노에틸)카르바모일기 등을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기로서는 상술한 C1-C6알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기가 직쇄형상또는 분지형상의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, N-메틸카르바모일메틸기, N-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기로서는 상술한 C1-C6알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기가 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일메틸기, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일메틸기 등)을 들 수 있다. 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기는 포화 또는 불포화의 복소환과 카르보닐기로부터 구성되는 기로, 복소환이란 1~3개의 이원자(질소원자, 산소원자, 황원자 등)를 포함해도 되는 3~6원의 복소환을 의미하고, 그 복소환에는 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, C1-C6알킬기 등의 치환기가 있어도 되며, 구체적으로는 아지리디닐카르보닐기, 아제티디닐카르보닐기, 3-히드록시아제티디닐카르보닐기, 3-메톡시아제티디닐카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 3-히드록시피롤리디닐카르보닐기, 3-플루오로피롤리디닐카르보닐기, 피페리딜카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기, 모르폴리닐카르보닐기, 테트라히드로피라닐카르보닐기, 피리딜카르보닐기, 푸로일기, 티오펜카르보닐기 등을 들 수 있다. 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기로서는 상기 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기 1개가 상기의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, 아제티디닐카르보닐메틸기, 피롤리디닐카르보닐에틸기 등)을 들 수 있다. 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기로서는 상기의 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기와 산소원자로부터 구성되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시기 1개가 상기의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, 피페리디닐카르보닐옥시에틸기, 모르폴리닐카르보닐옥시메틸기 등)을 들 수 있다. 카르바모일옥시알킬기로서는 카르바모일기와 산소원자로부터 구성되는 카르바모일옥시기 1개가 상기의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, 카르바모일옥시메틸기, 카르바모일옥시에틸기 등)을 들 수 있다. N-알킬카르바모일옥시알킬기로서는 상기의 C1-C6알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기와 산소원자로부터 구성되는 N-알킬카르바모일옥시기 1개가 상기의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, N-메틸카르바모일옥시메틸기, N-메틸카르바모일옥시에틸기 등)을 들 수 있다. N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기로서는 상기의 C1-C6알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기와 산소원자로부터 구성되는 N,N-디알킬카르바모일옥시기 1개가 상기의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일옥시메틸기, N-에틸-N-메틸카르바모일옥시에틸기 등)을 들 수 있다. 알킬설포닐아미노기로서는 상기의 C1-C6알킬기를 갖는 알킬설포닐기 1개가 아미노기로 치환된 것(예를 들면, 메틸설포닐아미노기, 이소프로필설포닐아미노기 등)을 들 수 있다. 아릴설포닐아미노기로서는 상기의 아릴기를 갖는 아릴설포닐기 1개가 아미노기로 치환된 것(예를 들면, 페닐설포닐아미노기, 나프틸설포닐아미노기 등)을 들 수 있다. 알킬설포닐아미노알킬기로서는 상기의 C1-C6알킬기에 상기의 C1-C6알킬설포닐아미노기 1개가 치환된 것(예를 들면, 메틸설포닐아미노메틸기, 메틸설포닐아미노에틸기 등)을 들 수 있다. 아릴설포닐아모니알킬기로서는 상기의 C1-C6알킬기에 상기의 아릴설포닐아미노기 1개가 치환된 것(예를 들면, 페닐설포닐아미노메틸기, 나프틸설포닐아미노에틸기 등)을 들 수 있다. 알킬설포닐아미노카르보닐기로서는 상기의 C1-C6알킬설포닐아미노기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 메틸설포닐아미노카르보닐기, 이소프로필설포닐아미노카르보닐기 등)를 들 수 있다. 아릴설포닐아미노카르보닐기로서는 상기의 아릴설포닐아미노기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 페닐설포닐아미노카르보닐기, 나프틸설포닐아미노카르보닐기 등)를 들 수 있다. 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기로서는 상기의 C1-C6알킬설포닐아미노카르보닐기가 상기의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, 메틸설포닐아미노카르보닐메틸기, 이소프로필설포닐아미노카르보닐메틸기 등)을 들 수 있다. 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기로서는 상기의 아릴설포닐아미노카르보닐기가 상기의 C1-C6알킬기로 치환된 것(예를 들면, 페닐설포닐아미노카르보닐메틸기, 나프틸설포닐아미노카르보닐메틸기 등)을 들 수 있다. 아실옥시기는 상기의 아실기와 산소원자로부터 구성되는 기(예를 들면, 포르밀옥시기, 아세틸옥시기 등)를 의미한다. 아실옥시알킬기로서는 상기의 C1-C6알킬기로 상기의 아실옥시기가 치환된 것(예를 들면, 포르밀옥시메틸기, 아세틸옥시메틸기 등)을 들 수 있다. 아랄킬옥시기로서는 상기의 아릴기가 상기의 C1-C6알콕시기로 치환된 기(예를 들면, 벤질옥시기, 나프틸메톡시기 등)를 들 수 있다. 카르복시알킬옥시기로서는 상기의 알콕시기로 카르복실기가 치환된 것(예를 들면, 카르복시메톡시기, 카르복시에톡시기 등)을 들 수 있다.
아릴설포닐기로서는 C6-C14아릴설포닐기(예를 들면, 페닐설포닐기, 나프틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 알콕시카르보닐알킬설포닐기로서는 상기의 C1-C6알콕시카르보닐알킬기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 메톡시카르보닐에틸설포닐기, 에톡시카르보닐에틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 카르복시알킬설포닐기로서는 상기의 카르복시알킬기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 카르복시메틸설포닐기, 카르복시에틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 알콕시카르보닐아실기로서는 상기의 알콕시카르보닐알킬기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 메톡시카르보닐메틸카르보닐기, 에톡시카르보닐메틸카르보닐기 등)를 들 수 있다. 알콕시알킬옥시카르보닐기로서는 상기의 C1-C6알콕시기 1개가 상기의 알콕시카르보닐기로 치환된 것(예를 들면, 메톡시메틸옥시카르보닐기, 메톡시에틸옥시카르보닐기 등)을 들 수 있다. 히드록시아실기로서는 수산기 1개가 상기의 아실기(C1-C6알카노일 및 아로일을 포함한다)로 치환된 것(예를 들면, 글리콜로일기, 락토일기, 벤질로일기 등)을 들 수 있다. 알콕시아실기로서는 상기의 C1-C6알콕시기 1개가 상기의 아실기로 치환된 것(예를 들면, 메톡시아세틸기, 에톡시아세틸기 등)을 들 수 있다. 할로게노아실기로서는 상기의 할로게노알킬기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 클로로메틸카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기 등)를 들 수 있다. 카르복시아실기로서는 카르복시기 1개가 상기의 아실기로 치환된 것(예를 들면, 카르복시아세틸기, 2-카르복시프로피오닐기 등)을 들 수 있다. 아미노아실기로서는 아미노기 1개가 상기의 아실기(C1-C6알카노일 및 아로일을 포함한다)로 치환된 것(예를 들면, 아미노메틸카르보닐기, 1-아미노에틸카르보닐기 등)을 들 수 있다. 아실옥시아실기로서는 상기의 아실옥시알킬기와 카르보닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 포르밀옥시메틸카르보닐기, 아세틸옥시메틸카르보닐기 등)를 들 수 있다. 아실옥시알킬설포닐기로서는 상기의 아실옥시알킬기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 포르밀옥시메틸설포닐기, 아세틸옥시메틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 히드록시알킬설포닐기로서는 상기의 C1-C6히드록시알킬기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 히드록시메틸설포닐기, 1-히드록시에틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 알콕시알킬설포닐기로서는 상기의 C1-C6알콕시알킬기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 메톡시메틸설포닐기, 에톡시에틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기로서는 상기의 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환과 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, 아지리디닐설포닐기, 아제티디닐설포닐기, 피롤리디닐설포닐기, 피페리딜설포닐기, 피페라지닐설포닐기, 모르폴리닐설포닐기, 테트라히드로피라닐설포닐기 등)를 들 수 있다. N-알킬아미노아실기로서는 상기의 아미노아실기의 질소원자 상에 상기의 C1-C6알킬기가 1개 치환된 것(예를 들면, N-메틸아미노아세틸기, N-에틸아미노아세틸기 등)을 들 수 있다. N,N-디알킬아미노아실기로서는 상기의 아미노아실기의 질소원자 상에 상기의 C1-C6알킬기가 2개 치환된 것(예를 들면, N,N-디메틸아미노아세틸기, N-에틸-N-메틸아미노아세틸기 등)을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기로서는 상기의 C1-C6알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기가 상기의 아실기로 치환된 것(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일아세틸기, N,N-디에틸카르바모일아세틸기, N-에틸-N-메틸카르바모일아세틸기 등)을 들 수 있다. 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기로서는 상기의 C1-C6알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기와 설포닐기로부터 구성되는 기(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일메틸설포닐기, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일메틸설포닐기 등)를 들 수 있다. 알킬설포닐아실기로서는 상기의 C1-C6알킬기를 갖는 알킬설포닐기 1개가 아실기로 치환된 것(예를 들면, 메틸설포닐아세틸기, 이소프로필설포닐아세틸기 등)을 들 수 있다.
아미노카르보티오일기는 -C(=S)-NH2로 표시되는 기로, N-알킬아미노카르보티오일기로서는 상기의 알킬기 1개로 치환된 아미노티오카르보닐기를 나타내고, 예를 들면, (메틸아미노)카르보티오일기, (에틸아미노)카르보티오일기 등을 들 수 있다. N,N-디알킬아미노카르보티오일기로서는 상기의 알킬기 2개로 치환된 아미노티오카르보닐기를 나타내고, 예를 들면, (디메틸아미노)카르보티오일기, (디에틸아미노)카르보티오일기, (에틸메틸아미노)카르보티오일기 등을 들 수 있다. 알콕시알킬(티오카르보닐)기로서는 상기의 알콕시알킬기와 티오카르보닐기로부터 구성되는 기를 나타내고, 예를 들면 2-에톡시에탄티오일기 등을 들 수 있다.
알킬렌기로서는 탄소수 1~5의 직쇄형상 또는 분지형상의 알킬렌기를 의미하고, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기 등을 들 수 있다. 알케닐렌기로서는 이중결합을 1개 갖는 탄소수 2~5의 알케닐렌기로, 예를 들면, 비닐렌기, 프로페닐렌기 등을 들 수 있다. 알킬렌디옥시기로서는 예를 들면 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 프로필렌디옥시기 등의 탄소수 1~5인 것을 들 수 있다. 카르보닐디옥시기는 -O-C-(=O)-O-로 표시되는 기이다. 또한, 상기의 설명에 있어서 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다.
이들 R3및 R4로 표시되는 치환기 중 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 옥소기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 카르복시아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 아실옥시아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 알콕시알킬설포닐기, N,N-디알킬카르바모일아실기, N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기 등이 바람직하고, 또 R3와 R4가 하나가 된 알킬렌기, 알케닐렌기, 알킬렌디옥시기, 카르보닐디옥시기 등이 바람직하다.
R3및 R4는 R3가 수소원자이고, R4가 상기 바람직한 기로서 든 치환기인 경우가 바람직하다. 그 경우의 R4로서 보다 바람직한 기는 수소원자, 수산기, 알킬기, 할로겐원자, 히드록시이미노기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 카르바모일알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아실옥시기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 카르복시아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 아실옥시아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 알콕시알킬설포닐기, N,N-디알킬카르바모일아실기, N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기 등을 들 수 있다.
더욱이, 이들 기 중, R4로서 특히 바람직한 기로서는 수소원자, 수산기, 알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아실옥시기, 아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기 등을 들 수 있다.
R3및 R4의 바람직한 구체적인 치환기의 예로서는 수소원자, 수산기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, N,N-디메틸아미노메틸기, N,N-디메틸아미노에틸기, N,N-디에틸아미노메틸기, 아세틸아미노기, 메톡시아세틸아미노기, 아세틸아미노메틸기, 아세틸아미노에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, N-알릴카르바모일기, N-알릴카르바모일메틸기, N-알릴-N-메틸카르바모일기, N-알릴-N-메틸카르바모일메틸기, N-메톡시-N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바조일기, N,N,N'-트리메틸카르바조일기, 메탄설포닐기, 메탄설포닐메틸기, 에탄설포닐메틸기, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N-프로필카르바모일기, N-이소프로필카르바모일기, N-tert-부틸카르바모일기, N-시클로프로필카르바모일기, N-시클로프로필메틸카르바모일기, N-(1-에톡시카르보닐시클로프로필)카르바모일기, N-(2-히드록시에틸)카르바모일기, N-(2-플루오로에틸)카르바모일기, N-(2-메톡시에틸)카르바모일기, N-(카르복시메틸)카르바모일기, N-(2-아미노에틸)카르바모일기, N-(2-아미디노에틸)카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, N-이소프로필-N-메틸카르바모일기, N-메틸-N-프로필카르바모일기, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바모일기, N-(2-플루오로에틸)-N-메틸카르바모일기, N,N-비스(2-히드록시에틸)카르바모일기, N,N-비스(2-플루오로에틸)카르바모일기, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일기, N-카르복시메틸-N-메틸카르바모일기, N,N-비스(2-아미노에틸)카르바모일기, 아제티디노카르보닐기, 3-메톡시아제티디노카르보닐기, 3-히드록시아제티디노카르보닐기, 피롤리디노카르보닐기, 3-히드록시피롤리디노카르보닐기, 3-플루오로피롤리디노카르보닐기, 3,4-디메톡시피롤리디노카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 피페라지노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, (테트라히드로피란-4-일)카르보닐기, 벤조일기, 피리딜카르보닐기, N-메틸카르바모일메틸기, N-메틸카르바모일에틸기, N-에틸카르바모일메틸기, N-(2-플루오로에틸)카르바모일메틸기, N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸기, N,N-디메틸카르바모일메틸기, N,N-디메틸카르바모일에틸기, N-(2-플루오로에틸)-N-메틸카르바모일메틸기, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일메틸기, N,N-디메틸카르바모일옥시메틸기, 2-(N-에틸-N-메틸카르바모일옥시)에틸기, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, 메틸설포닐아미노메틸기, 메틸설포닐아미노에틸기, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 2-메톡시에톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, N,N-디메틸아미노아세틸기, N-에틸-N-메틸아미노아세틸기, 히드록시아세틸기, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸카르보닐기, 메톡시아세틸기, 1,1-디메틸-2-메톡시에틸카르보닐기, 아미노카르보티오일기, (디메틸아미노)카르보티오일기, 2-메톡시에탄티오일기 등을 들 수 있다.
상술한 바와 같이, R3및 R4는 R3가 수소원자이고, R4가 상술한 구체적인 치환기 등인 경우가 바람직하다. 특히, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기가 바람직하고, 그 중에서도 N,N-디메틸카르바모일기인 경우가 바람직하다. 단, R3및 R4는 이들 구체적인 치환기에 조금도 한정되지 않는다.
<기 T0에 대해서>
기 T0는 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내지만, 카르보닐기가 보다 바람직하다.
<기 T1에 대해서>
기 T1은 카르보닐기, 설포닐기, 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A1-N(R")-(기 중, A1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C=(O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A2-C(=O)-(기 중, A2는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A3-C(=O)-NH-(기 중, A3는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-, 기 -C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-(기 중, Ra는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내고, Rb는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-N=N-, 기 -C(=S)-N=N-, 기 -C(=NORc)-C(=O)-N(Rd)-(기 중, Rc는 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, Rd는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=N-N(Re)(Rf))-C(=O)-N(Rg)-(기 중, Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 알킬(티오카르보닐)기를 나타내고, Rg는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.) 또는 티오카르보닐기를 나타낸다.
상기 기 중 A1, A2및 A3에 있어서의 탄소수 1~5의 알킬렌기로서는 탄소수 1~5의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알킬렌기를 의미하고, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 시클로프로필렌기, 1,3-시클로펜틸렌기 등을 들 수 있다. R', R", Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf및 Rg에 있어서 알킬기로서는 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다. 알콕시기로서는 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다.
Ra, Rc, Re및 Rf에 있어서 알카노일기로서는 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기와 카르보닐기로부터 구성되는 기를 의미하고, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
Rc에 있어서 아릴기로서는 탄소수 6~14인 것을 의미하고, 예를 들면 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 아랄킬기로서는 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알킬기에 탄소수 6~14의 아릴기가 치환된 것을 의미하고, 예를 들면 벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있다.
기 T1으로서는 카르보닐기, 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')- 및 기 -C(=O)-CH2-N(R")-가 바람직하고, 특히 카르보닐기, 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')- 및 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-가 바람직하다.
<기 R1및 기 R2에 대해서>
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내지만, 바람직하게는 수소원자 또는 알킬기이며, 수소원자가 보다 바람직하다.
R1및 기 R2에 있어서 알킬기로서는 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다. 알콕시기로서는 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다. R1및 기 R2에 있어서는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기인 경우가 바람직하고, 양쪽 모두 수소원자인 경우가 보다 바람직하다.
T1이 카르보닐기 또는 설포닐기로서 기 Q3중의 Q5가 탄소수 1~8의 알킬렌기 또는 탄소수 2~8의 알케닐렌기일 때, Q4는 상기 12종류의 기 중 (b), (f), (g), (h), (i), (j), (k) 및 (l)(단, 기 (f) 중 N은 R19이 치환하는 고리의 탄소원자 2개가 질소원자로 치환되어 있다)인 경우가 바람직하다.
또한, T1이 카르보닐기 또는 설포닐기로서 기 Q3중의 Q5가 탄소수 1~8의 알킬렌기 또는 탄소수 2~8의 알케닐렌기일 때, 기 Q5상의 치환기는 N-알킬카르바모일기 또는 N,N-디알킬카르바모일기가 바람직하다.
T1이 기 -C(=O)-C-(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')- 또는 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-로서, 기 Q3중의 Q5가 탄소수 1~8의 알킬렌기 또는 탄소수 2~8의 알케닐렌기일 때, Q4는 상기 12종류의 기 중 (i), (j) 및 (k)인 경우가 바람직하다.
또한, T1이 기 -C(=O)-C-(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')- 또는 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-로서, 기 Q3중의 Q5가 탄소수 1~8의 알킬렌기 또는 탄소수 2~8의 알케닐렌기일 때, 기 Q5상의 치환기는 N-알킬카르바모일기 또는 N,N-디알킬카르바모일기가 바람직하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드는 기 T1및 기 Q3와의 조합에 특징이 있고, 크게 구별하면 다음의 두가지((I) 및 (II))가 된다.
(I) T1이 카르보닐기, 설포닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내고, Q3가 하기의 기
(기 중, Q5는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-,-NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.))를 나타내는 경우.
(II) T1이 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A1-N(R")-(기 중, A1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C=(O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A2-C(=O)-(기 중, A2는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A3-C(=O)-NH-(기 중, A3는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-, 기 -C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-(기 중, Ra는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내고, Rb는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-N=N-, 기 -C(=S)-N=N-, 기 -C(=NORc)-C(=O)-N(Rd)-(기 중, Rc는 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, Rd는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=N-N(Re)(Rf))-C(=O)-N(Rg)-(기 중, Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 알킬(티오카르보닐)기를 나타내고, Rg는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.) 또는 티오카르보닐기를 나타내고,
Q3가 하기의 기
(기 중, Q5는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 탄소수 2~8의 알케닐렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.)를 나타낸다.)를 나타내는 경우.
상기 (I) 및 (II)에 있어서는 이하의 (i) 및 (ii)를 각각 바람직한 것으로서 들 수 있다.
(i) 기 R1및 기 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기이고, 기 Q1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기이며, 기 Q2가 단일결합이고, 기 Q3에 있어서는 기 Q3중의 기 Q5가 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, A는 상기와 동일.)이며, 기 Q4가 상기 12종류의 기 중 (a)~(h) 및 (l)의 9종류의 기로부터 선택되는 것이고, 기 T0가 카르보닐기 또는 티오카르보닐기이며, 기 T1이 카르보닐기 또는 설포닐기인 것.
(ii) 화학식 1에 있어서 기 R1및 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기이고, 기 Q1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기이며, 기 Q2가 단일결합이고, 기 Q3에 있어서는 기 Q3중의 기 Q5가 탄소수 3~6의 알킬렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, A는 상기와 동일.)이며, 기 Q4가 상기 12종류의 기 중 (i), (j) 및 (k)의 3종류로부터 선택되는 것이고, 기 T0가 카르보닐기 또는 티오카르보닐기이며, 기 T1이 기 -C(=O)-C-(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')- 또는 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-인 것.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에는 입체이성체 또는 부제탄소원자에 유래하는 광학이성체가 존재하는 경우도 있지만, 이들의 입체이성체, 광학이성체 및 이들의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 염으로서는 의약적으로 허용할 수 있는 염이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염산염, 브롬화 수소산염,요오드화 수소산염, 인산염, 질산염 및 황산염 등의 무기산염류, 안식향산염, 메탄설폰산염, 2-히드록시에탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염 등의 유기 설폰산염류 및 초산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루타르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말레산염, 사과산염 및 만델산염 등의 유기 카르복실산염류 등을 들 수 있다. 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물이 산성기를 갖는 경우에는 알칼리금속이온 또는 알칼리토류금속이온의 염이 되어도 된다. 용매화물로서는 의약적으로 허용할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 수화물, 에탄올화물 등을 들 수 있다. 또한, 화학식 1 중에 질소원자가 존재하는 경우에는 N-옥시드체가 되어도 된다.
본 발명 화합물로서는 후술하는 실시예에 나타내는 화합물, 화합물의 염 등 및 하기 화합물, 그의 염 등이 특히 바람직하다.
1) 3-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)[1,6]나프티리딘-7-카르복사미드
2) 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-플루오로신놀린-3-카르복사미드
3) 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4a,8a-디히드로-4H-1,2,4-벤즈옥사디아진-3-카르복사미드
4) N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드
5) 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,3,4-벤조트리아제핀-2-카르복사미드
6) 6-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-옥소-3,4-디히드로-2(1H)-신놀린카르복사미드
7) 6-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복사미드
8) N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(3-클로로페닐)-2-프로피노일]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
9) N-{(1R,2S,5S)-2-[(4-클로로벤조일)아미노]-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
10) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-카르복사미드
11) 5-클로로-N-[(1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-({[5-(3-피롤리디닐옥시)티아졸-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]인돌-2-카르복사미드
12) N1-(4-클로로페닐)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로 [5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
13) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
14) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
15) N1-(4-클로로페닐)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
16) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)에탄디아미드
17) N1-(4-클로로페닐)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)에탄디아미드
18) N1-(4-클로로페닐)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로 [5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헵틸)에탄디아미드
19) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헵틸)에탄디아미드
20) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헵틸)에탄디아미드
21) N1-(4-클로로페닐)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헵틸)에탄디아미드
22) N1-(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
23) N1-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
24) N1-(5-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
25) N1-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
26) N1-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
27) N1-[4-클로로-2-(플루오로메틸)페닐]-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
28) N1-[4-클로로-2-(메톡시메틸)페닐]-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐] -2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
29) N-{(1R,2S,5S)-2-({[1-(4-클로로아닐리노)시클로프로필]카르보닐}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
30) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1R,2R,4R)-4-(히드록시메틸)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)에탄디아미드
31) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1R,2R,4S)-4-(히드록시메틸)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)에탄디아미드
32) N1-((3R,4S)-1-아세틸-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)-N2-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드
33) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((3R,4S)-1-(메틸설포닐)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드
34) N1-{(1S,2R,4S)-2-({[(3-클로로벤조티오펜-2-일)카르보닐]아미노}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-N2-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드
35) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보티오일]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
36) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보티오일]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
37) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시에탄티오일)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드
38) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보티오일]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드
39) N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
40) N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-티옥소아세틸}아미노)-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
41) N1-(4-클로로페닐)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시에탄티오일)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드
42) N1-(4-클로로페닐)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보티오일]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드
43) N-[(3R,4S)-4-{[2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소에탄티오일]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
44) N-[(3R,4S)-4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-2-티옥소아세틸}아미노)-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
45) N1-((1S,2R,4S)-4-(1-아제티디닐카르보닐)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-N2-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드
46) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-4-(1-피롤리디닐카르보닐)시클로헥실]에탄디아미드
47) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-4-(1-피페리디닐카르보닐)시클로헥실]에탄디아미드
48) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-4-(4-모르폴리닐카르보닐)시클로헥실]에탄디아미드
49) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
50) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
51) N1-(4-브로모페닐)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드
52) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[4-(피리딘-4-일)벤조일]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드
53) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-({[2-(피리딘-4-일)피리미딘-5-일]카르보닐}아미노)피페리딘-4-일]에탄디아미드
54) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-({[2-(피리딘-4-일)피리미딘-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]에탄디아미드
55) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소에탄(메톡시)이미도일]아미노} -5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
56) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로아닐리노)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
57) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(4,4,5-트리메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
58) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[4,4-에틸렌-5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
59) N-{(1R,2S,5S)-2-({[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]설포닐}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
60) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
61) N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}아세틸)아미노]-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
62) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
63) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
64) N-[(1R,2S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-({2-[(5-플루오로-2-티에닐)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
65) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(3-아미노-4-클로로아닐리노)-2-옥소에탄티오일]아미노} -5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
66) N1-(4-클로로티아졸-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
67) N1-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-N2-(3-플루오로페닐)에탄디아미드
68) N1-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-N2-페닐에탄디아미드
69) N1-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-N2-(피리딘-2-일)에탄디아미드
70) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
71) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(4,4,5,6,6-펜타메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
72) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(2-메틸-2,3-디히드로티아졸로[5,4-d]이소옥사졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
73) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(2-메틸-2,3-디히드로티아졸로[4,5-d]이소옥사졸-5-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
74) N1-(5-클로로-2-푸릴)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸 -4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
75) N1-(5-클로로옥사졸-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
76) N1-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
77) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로아닐리노)-1-에톡시이미노-2-옥소에틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
78) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로아닐리노)-1-페녹시이미노-2-옥소에틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
79) N-{(1R,2S,5S)-2-{[1-벤질옥시이미노-2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소에틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
80) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-클로로아닐리노)-1-히드라조노-2-옥소에틸}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
81) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-클로로아닐리노)-1-(2-메틸히드라조노)-2-옥소에틸}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
82) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-1-(2,2-디메틸히드라조노)-2-옥소에틸}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
83) N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로아닐리노)-1-메틸이미노-2-옥소에틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
84) N-{(1R,2S,5S)-2-{[1-(2-아세틸히드라조노)-2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소에틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
85) N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-클로로아닐리노)-1-[(2-에탄티오일히드라조노)-2-옥소에틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
86) N-{(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(5-클로로피리딘-2-일)-2-프로페노일]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
이하에, 본 발명의 디아민 유도체(1)의 제조방법에 대해서 설명한다.
[제조방법 1]
화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드는 예를 들면 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 카르보닐기를 나타낸다.]
카르복실산(3)을 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르 등으로 유도하여 디아민(2)와 반응시킴으로써 화합물(4)를 제조하고, 얻어진 화합물(4)에 카르복실산(5)를 동일한 조건으로 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 상기 각 공정의 반응에 있어서는 펩티드합성에 통상 사용되는 반응시약이나 조건을 준용하면 된다. 상기의 혼합산 무수물은 예를 들면 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 이소부틸 등의 클로로포름산 에스테르류를 염기 존재하에 카르복실산(3)과 반응시키면 제조할 수 있다. 산할로겐화물은 카르복실산(3)을 염화 티오닐, 옥살릴 클로라이드 등의 산할로겐화물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 활성 에스테르에는 여러 종류의 것이 있지만 예를 들면 p-니트로페놀 등의 페놀류, N-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드 등과 카르복실산(3)을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 축합제를 사용하여 반응시키면 제조할 수 있다. 또한, 활성 에스테르는 카르복실산(3)과 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 등과의 반응, 카르복실산(3)과 1-벤조트리아졸릴옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스파이트와의 반응, 카르복실산(3)과 시아노포스폰산디에틸과의 반응(염입법-Shioiri method), 카르복실산(3)과 트리페닐포스핀 및 2,2'-디피리딜디설피드와의 반응(향산법-Mukaiyama method) 등으로도 제조할 수 있다. 그렇게 하여 얻은 카르복실산(3)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 디아민(2)와 적당한 염기 존재하에 불활성 용매 중에서 -78℃~150℃에서 반응시킴으로써 화합물(4)를 제조할 수 있다. 얻어진 화합물(4)에 카르복실산(5)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 동일한 조건으로 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 화합물(4)와 카르복실산(5)와의 반응에 있어서의 시약이나 반응조건은 디아민(2)와 카르복실산(3)과의 반응에 있어서의 시약이나 반응조건과 동일하다.
상기의 각 공정에 사용하는 구체적인 염기로서는 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨에톡시드, 칼륨부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 탄산염, 알칼리금속알콕시드, 알칼리금속수산화물 또는 수소화물, 또는 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬, 리튬디이소프로필아미드와 같은 디알킬아미노리튬으로 대표되는 유기 금속염기, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 비스실릴아민의 유기 금속염기, 또는 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기등을 들 수 있다.
본 반응에 사용하는 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 알킬계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등의 아미드계 용매를 들 수 있고, 이들에 더하여 경우에 따라서는 디메틸설폭시드, 설포란 등의 설폭시드계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매 등을 사용하는 것도 가능하다.
[제조방법 2]
본 발명의 화합물(1)은 하기의 방법으로도 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 카르보닐기를 나타내며, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, Boc-ON은 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴을 나타낸다.]
상기와 같이 디아민(2)를 Boc-ON(6)으로 처리하고, 2개의 아미노기 중 한쪽을 tert-부톡시카르보닐기로 보호한 화합물(7)을 제조하여, 얻어진 (7)에 카르복실산(5)를 반응시켜 화합물(8)을 제조하고, 계속해서 산으로 처리하여 화합물(9)로 한 후, 카르복실산(3)과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 화합물(7)은 디클로로메탄 등의 용매 중에서 트리에틸아민 존재하에 -10℃~40℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물(7)과 카르복실산(5)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 제조방법 1에서 기술한 시약이나 반응조건으로 반응시킴으로써 화합물(8)을 제조할 수 있다. 얻어진 화합물(8)을 -20℃~70℃에서 트리플루오로초산 등으로 처리하여 아민(9)를 제조할 수 있다. 얻어진 아민(9)와 카르복실산(3)과의 반응에서는 제조방법 1에서 기술한 시약이나 반응조건과 동일한 것을 사용하면 된다.
그런데, 화합물(7)의 tert-부톡시카르보닐기는 다른 아미노기의 보호기로 바꾸는 것도 가능하다. 그 경우에는 시약(6)도 다른 시약으로 바꾸고, 그에 따른 반응조건 등을 사용할 필요가 있다. 다른 아미노기의 보호기로서는 아세틸기 등의 알카노일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 파라메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라(또는 오르토)니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기, 벤질기, 트리페닐메틸기 등의 아릴메틸기, 벤조일기 등의 아로일기, 또는 2,4-디니트로벤젠설포닐기, 오르토니트로벤젠설포닐기 등의 아릴설포닐기를 들 수 있다. 이들 보호기는 아미노기를 보호하는 화합물의 성질 등에 따라 취사 선택하면 되고, 그들 보호기의 절단시에도 그 보호기에 따른 시약이나 조건을 선택하면 된다.
[제조방법 3]
본 발명의 화합물(1)은 디아민(2)를 설폰산 할로겐화물(10)과 반응시킨 후, 카르복실산(5)와 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 카르보닐기를 나타내며, X는 할로겐원자를 나타낸다.]
디아민(2)와 설폰산 할로겐화물(10)을 불활성 용매 중 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 -10℃~30℃에서 반응시킴으로써 화합물(4)를 제조할 수 있다. 불활성 용매나 염기는 제조방법 1에서 기술한 것으로부터 적절히 선택하여 사용하면 된다. 얻어진 (4)를 제조방법 1에서 기술한 시약이나 조건을 사용하여 카르복실산(5)와 축합시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 또한, 설폰산 할로겐화물 (10)은 적당한 염기 존재하에 공지의 방법(WO96/10022, WO00/09480) 또는 그에 준하는 방법으로 합성할 수 있다.
[제조방법 4]
본 발명의 화합물(1)은 하기의 방법으로도 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2및 X는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 설포닐기를 나타낸다.]
즉, 아민(9)를 설폰산 할로겐화물(10)과 -10℃~30℃에서 불활성 용매 중에서 염기 존재하에 반응시킴으로써 화합물(1)을 제조할 수 있다. 불활성 용매나 염기는 제조방법 1에서 기술한 것으로부터 적절히 선택하여 사용하면 된다.
[제조방법 5]
본 발명의 화합물(1)에는 Q3의 부분이 하기의 기인 경우,
[기 중, R3, R4및 Q5는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1 및 2의 숫자는 위치를 나타낸다.]
1번 위치와 2번 위치와의 관계가 트랜스형과 시스형의 기하이성체가 존재한다. 이하에, 그러한 시스형 및 트랜스형의 화합물(1)의 제조법에 대해서 설명한다.
<트랜스체의 제조법>
[식 중, Q5, R3및 R4는 상기와 동일한 것을 나타낸다.]
고리형상 알켄(11)로부터 트랜스-디올(12a)의 제조예로서는 예를 들면 시클로헥센에서 트랜스-시클로헥산디올로의 변환(Organic Synthesis, 1955년, III권, 217페이지) 등이 알려져 있다. 또한, 트랜스-디올(12a)로부터 트랜스-디아민(2a)의 제조예로서 트랜스-시클로펜탄디올에서 트랜스-시클로펜탄디아민으로의 변환 (WO98/30574) 등이 보고되어 있다. 이들 보고에 준하여 고리형상 알켄(11)로부터 트랜스-디아민(2a)를 제조할 수 있다.
상기 방법으로 제조한 트랜스-디아민(2a)는 상술한 제조방법 1~4의 방법으로 트랜스형 화합물(1)로 유도할 수 있다.
<시스체의 제조법>
[식 중, Q5, R3및 R4는 상기와 동일한 것을 나타낸다.]
고리형상 알켄(11)로부터 시스-디올(12b)의 제조예로서는 시클로헥센에서 시스-시클로헥산디올로의 변환(J. Org. Chem., 1998년, 63권, 6094페이지) 등이 알려져 있다. 또한, 시스-디올(12b)로부터 시스-디아민(2b)의 제조예로서 시스-시클로펜탄디올에서 시스-시클로펜탄디아민으로의 변환(WO98/30574) 등이 보고되어 있다. 이들 보고에 준하여 시스-디아민(2b)를 제조할 수 있다.
상기 방법으로 제조한 시스-디아민(2b)는 상술한 제조방법 1~4의 방법으로 시스형 화합물(1)로 유도할 수 있다.
[제조방법 6]
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물(1)에는 Q3의 부분에서 트랜스형과 시스형인 경우가 있어 기하이성체가 존재하지만, 더욱이 각각에 광학이성체가 존재할 수 있다. 이하에, 광학활성체의 제조법에 대해서 설명한다.
[식 중, Q5, R1, R2, R3및 R4는 상기와 동일한 것을 나타내고, R50는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
광학활성체의 1,2-트랜스형 아미노알코올유도체(15)의 제법에 관해서는 예를 들면 시클로펜텐옥시드로부터 광학활성체의 1,2-트랜스-2-아미노시클로펜탄올의 제법 또는 시클로헥센옥시드로부터 광학활성체의 1,2-트랜스-2-아미노시클로헥산올의 제법이 알려져 있다(Tetrahedron: Asymmetry, 1996년, 7권, 843페이지; J. Org. Chem., 1985년, 50권, 4154페이지; J. Med. Chem., 1998년, 41권, 38페이지). 이러한 기지의 방법 또는 그 방법을 응용함으로써 제조되는 광학활성체의 아미노알코올유도체(15)의 아미노기를 적당한 보호시약과 반응시켜 화합물(16)을 제조할 수 있다. 화합물(16) 중의 R50에 상당하는 보호기로서는 통상의 아실형 보호기 중에서도 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 파라메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라(또는 오르토)니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기, 2,4-디니트로벤젠설포닐기, 오르토니트로벤젠설포닐기 등의 아릴설포닐기가 바람직하다. 예를 들면, tert-부톡시카르보닐기로 보호하는 경우에는 아미노알코올유도체(15)를 불활성 용매 중 -78℃~50℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시킴으로써 화합물(16)을 제조할 수 있다. 불활성 용매는 제조방법 1에서 기술한 것으로부터 적절히 선택하여 사용하면 된다.
화합물(16)을 불활성 용매 중, 염기 존재하에 -78℃~50℃에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 화합물(17)을 제조할 수 있다. 불활성 용매는 제조방법 1에서 기술한 것으로부터 적절히 선택하여 사용하면 된다. 염기로서는 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기 등이 바람직하다.
화합물(17)을 적당한 용매 중 -10℃~150℃에서 아지화나트륨과 반응시킴으로써 화합물(18)을 제조할 수 있다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등의 아미드계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 벤젠계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화탄소, 아세톤, 디메틸설폭시드나 그들의 용매와 물의 혼합용매 등이 적당하다.
아지드유도체(18)을 화합물(7a)로 변환하는 방법은 팔라듐계 촉매, 레이니니켈촉매(Raney nickel catalyst) 또는 백금촉매를 사용하여 수소첨가하는 방법, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연 등의 환원제를 사용하는 반응, 염화니켈 또는 염화코발트의 존재하에 아연을 사용하는 반응, 트리페닐포스핀을 사용하는 반응 등 다수의 방법이 있어, 화합물의 성질에 따라 적합한 반응조건을 선택하면 된다. 예를 들면, 아지드유도체(18)을 적당한 용매 중 1~20%의 팔라듐탄소를 촉매로서 -10℃~70℃의 온도에서 수소첨가하여 화합물(7a)를 제조할 수 있다. 수소압은 대기압 이상으로 올리는 것도 가능하다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등의 아미드계 용매, 초산에틸 등의 에스테르계 용매, 초산, 염산, 물 또는 그들의 혼합용매 등이 적당하다.
상기의 방법으로 제조한 광학활성의 아민(7a)는 상술한 제조방법 2에 따라 광학활성의 화합물(1)로 유도할 수 있다. 또한, 광학활성의 아민(7a)로부터 얻어진 광학활성체(1)의 에난티오머(enantiomer)(1)에 대해서도 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
더욱이, 광학활성의 화합물(1)은 라세미체(1)을 광학활성 담체로 된 칼럼으로 분리하여 제조하는 방법도 있다. 또한, 라세미체(1)을 제조하는 중간체(2), (4), (7), (8) 또는 (9)를 광학활성 담체로 된 칼럼으로 분리하여, 광학활성의 (2), (4), (7), (8) 또는 (9)를 단리하고, 계속해서 제조방법 1~4에 따라 광학활성의 화합물(1)을 제조하는 것도 가능하다. 광학활성의 (1), (2), (4), (7), (8) 또는 (9)를 단리하는 방법으로서는 광학활성의 카르복실산과의 염을 분별 결정화하는 방법, 또는 반대로 광학활성의 염기와의 염을 분별 결정화하는 방법도 가능하다.
[제조방법 7]
이하에, 본 발명의 화합물(1) 중 Q3중에 헤테로원자를 포함하는 화합물(1c)의 제조방법에 대해 상세하게 기술한다.
화학식 1c로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드는 예를 들면 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q4, R3, R4, A, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 카르보닐기를 나타낸다.]
카르복실산(3)을 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르 등으로 유도하여 화합물(2c)와 반응시킴으로써 화합물(4c)를 제조하고, 얻어진 화합물(4c)에 카르복실산(5)를 동일한 조건으로 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1c)를 제조할 수 있다.
상기 각 공정의 반응에 있어서는 펩티드합성에 통상 사용되는 반응시약이나 조건을 준용하면 된다. 상기의 혼합산 무수물은 예를 들면 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 이소부틸 등의 클로로포름산 에스테르류를 염기 존재하에카르복실산(3)과 반응시키면 제조할 수 있다. 산할로겐화물은 카르복실산(3)을 염화티오닐, 옥살릴 클로라이드 등의 산할로겐화물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 활성 에스테르에는 여러 가지 종류가 있지만, 예를 들면 p-니트로페놀 등의 페놀류, N-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신산이미드 등과 카르복실산(3)을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 축합제를 사용하여 반응시키면 제조할 수 있다. 또한, 활성 에스테르는 카르복실산(3)과 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 등과의 반응, 카르복실산(3)과 1-벤조트리아졸릴옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스파이트와의 반응, 시아노포스폰산디에틸과의 반응(염입법), 카르복실산(3)과 트리페닐포스핀 및 2,2'-디피리딜디설피드와의 반응(향산법) 등으로도 제조할 수 있다. 그렇게 하여 얻어진 카르복실산(3)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 화합물(2c)와 적당한 염기 존재하에 불활성 용매 중 냉각 및 가열하에서 반응시킴으로써 화합물(4c)를 제조할 수 있다. 얻어진 화합물(4c)에 카르복실산(5)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 동일한 조건으로 반응시킴으로써 본 발명 화합물(1c)를 제조할 수 있다. 화합물(4c)와 카르복실산(5)와의 반응에 있어서의 시약이나 반응조건은 화합물(2c)와 카르복실산(3)과의 반응에 있어서의 시약이나 반응조건과 동일하다.
상기 각 공정에 사용하는 구체적인 염기로서는 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 탄산염, 나트륨에톡시드, 칼륨부톡시드 등의 알칼리금속알콕시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속수산화물, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속수소화물, n-부틸리튬 등의 알킬리튬, 리튬디이소프로필아미드 등의 디알킬아미노리튬으로 대표되는 유기 금속염기, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등의 비스실릴아민의 유기 금속염기, 또는 피리딘, 2,6-루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기 등을 들 수 있다.
본 반응에 사용되는 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 알킬계 용매, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매를 들 수 있고, 이들에 더하여 경우에 따라서는 디메틸설폭시드 등의 설폭시드계 용매, 아세톤 등의 케톤계 용매 등을 사용하는 것도 가능하다.
또한, 상기의 제조공정에 있어서 적절히 보호기의 탈착이나 관능기의 변환조작을 추가함으로써 본 발명의 화합물(1c)를 제조할 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 유기화합물의 합성, 그 중에서도 펩티드합성에 있어서 아미노기의 보호기로서 통상 사용되는 보호기를 사용하면 되고, 구체적으로는 tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 파라메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라(또는 오르토)니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 아릴메틸기, 포르밀기, 아세틸기 등의 알카노일기, 벤조일기 등의 아로일기, 또는 2,4-디니트로벤젠설포닐기, 오르토니트로벤젠설포닐기 등의 아릴설포닐기 등을 들 수 있다.
수산기의 보호기로서는 유기화합물의 합성에 통상 사용되는 수산기의 보호기를 사용하면 되고, 구체적으로는 메톡시메틸기 등의 알콕시메틸기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 아릴메틸기, 아세틸기 등의 알카노일기, 벤조일기 등의 아로일기, tert-부틸디페닐실릴옥시기 등을 들 수 있다. 카르복시기는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기 등의 알킬기 또는 벤질기 등의 아릴메틸기와의 에스테르로서 보호할 수 있다. 상기 보호기의 탈착은 일반적인 방법에 따라 행하면 된다.
본 발명의 화합물(1c) 중의 화합물은 그 화합물의 관능기를 변환함으로써 각종 유도체로 유도할 수 있다. 예를 들면, A가 무치환의 질소원자인 화합물은 통상의 유기화학적 수법으로 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르 등을 사용하여 아실화함으로써 아미드화합물을, 설폰산 할로겐화물 등과 반응시킴으로써 설폰아미드화합물을, 알킬할라이드와 반응시킴으로써 N-알킬화합물을, 아릴할라이드 등을 반응시킴으로써 N-아릴화합물을, 이소시아네이트를 반응시키는 방법 등으로 카바메이트화합물을 제조할 수 있다. 또한, A가 무치환의 질소원자인 화합물은 예를 들면 A를 tert-부톡시카르보닐기로 보호한 디아민(2c)로부터 제조방법 7에 따라 제조한 화합물(1c)를 산처리함으로써 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명 화합물은 공지의 방법, 예를 들면 추출, 침전, 분획크로마토그래피, 분별 결정화, 재결정 등으로 단리, 정제할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 염을 통상의 조염반응(salt forming reaction)으로 처리함으로써 목적으로 하는 염으로 유도할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 부제탄소를 갖기 때문에 광학이성체가 존재한다. 그들 광학활성체는 광학활성의 디아민(2c)로부터 제조하는 방법 외에, 라세미체를 광학활성의 아민 또는 산과 염을 형성시켜 분별 결정화하는 방법이나 광학활성의 담체를 사용한 칼럼크로마토그래피 등으로 분리하는 방법으로 제조할 수 있다.
더욱이, 화합물(2c)와 카르복실산(3)과의 반응에 있어서 카르복실산(3)을 설폰산 할로겐화물(10)으로 바꿈으로써 T1이 설포닐기인 화합물(1c)를 제조할 수 있다.
[제조방법 8]
본 발명의 화합물(1c)는 하기 방법으로도 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q4, R3, R4, A, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 카르보닐기를 나타내며, R51및 R61은 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
화합물(21)은 화합물(2c)의 아미노기를 보호하여 얻어지는 화합물(19)의 보호기 R61을 제거함으로써 제조할 수 있다. 여기에서, R51및 R61으로서 예시되는 아미노기의 보호기로서는 통상 아미노기의 보호에 사용되는 기라면 특별히 제한은 없고, 대표적인 것으로 제조방법 7에서 기재한 아미노기의 보호기를 들 수 있지만, 이 경우에는 R51과 R61이 상이한 방법 또는 조건으로 제거할 수 있는 보호기일 필요가 있다. 예를 들면, R51이 tert-부톡시카르보닐기이고, R61이 벤질옥시카르보닐기인 조합 등을 대표적인 것으로서 들 수 있다. 그들 보호기는 아미노기를 보호하는 화합물의 성질 등에 따라 취사 선택하면 되고, 그들 보호기의 제거시에도 그 보호기에 따른 시약이나 조건을 선택하면 된다.
또한, 화합물(21)은 아미노알코올체(20)의 수산기를 아미노기로 변환함으로써도 제조할 수 있다. 아미노알코올체(20)의 제조예로서는 예를 들면 메티오닌에서 3-히드록시-4-아미노티오피란-1,1-디옥시드로의 변환(Tetrahedron Lett., 37권, 7457페이지, 1996년) 등이 알려져 있다.
아미노알코올체(20)의 수산기를 아미노기로 변환하는 방법으로서는 아미노알코올체(20)을 염화 메탄설포닐, 염화 p-톨루엔설포닐, 무수 트리플루오로메탄설폰산 등과 반응시킨 후에, 암모니아, 벤질아민, p-메톡시벤질아민, 2,4-디메톡시벤질아민 등의 1급 아릴알킬아민류, 디벤질아민 등의 2급 아릴알킬아민류, N-벤질히드록실아민, N,O-디벤질히드록실아민 등의 히드록실아민류 등과 반응시키고, 필요한 경우에는 벤질기 등을 제거하여 디아민(21)을 제조하는 방법을 들 수 있다. 또한, 아미노알코올체(20)을 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산에틸로 처리하는 반응(향산법) 등으로 프탈이미드 또는 숙신이미드와 반응시킨 후, 히드라진 또는 N-메틸히드라진 등으로 처리함으로써 디아민(21)로 유도할 수 있다. 더 나아가서는 식 중의 A가 SO2이고, n=0인 경우에는 아미노알코올체(20)을 염화 메탄설포닐, 염화 p-톨루엔설포닐, 무수 트리플루오로메탄설폰산 등과 반응시킨 후에 적당한 염기로 처리하거나, 또는 아미노알코올체(20)을 직접 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산에틸로 처리함으로써 생성되는 α,β-불포화의 고리형상 설폰에 암모니아, 벤질아민, p-메톡시벤질아민, 2,4-디메톡시벤질아민 등의 1급 아릴알킬아민류, 디벤질아민 등의 2급 아릴알킬아민류, N-벤질히드록실아민, N,O-디벤질히드록실아민 등의 히드록실아민류 등을 부가시키고, 필요한 경우에는 벤질기 등을 제거함으로써 디아민(21)을 제조할 수 있다.
얻어진 디아민화합물(21)에 카르복실산(3)을 반응시켜 화합물(22)를 제조하고, 계속해서 보호기 R51을 제거하여 화합물(4c)를 얻은 후, 카르복실산(5)와 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1c)를 제조할 수 있다. 화합물(21)과 카르복실산(3)과의 반응 및 화합물(4c)와 카르복실산(5)와의 반응에서는 제조방법 7에서 기술한 시약이나 반응조건과 동일한 것을 사용하면 된다.
마찬가지로, 화합물(21)과 카르복실산(3)과의 반응에 있어서 카르복실산(3)을 설폰산 할로겐화물(10)으로 바꿈으로써 T1이 설포닐기인 화합물(1c)를 제조할 수 있다.
[제조방법 9]
제조방법 7에 기재된 제조 중간체(2c)의 대표적인 제조법을 설명한다.
(식 중, R3, R4, A, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
디올체(23)의 제조예로서는 예를 들면 1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로부터 1-벤질옥시카르보닐-3,4-cis-디히드록시피롤리딘으로의 변환(일본국 특허공개 제(평)7-138264), L-타르타르산으로부터 (R,R)-테트라히드로푸란디올 또는 (R,R)-N-벤질피롤리딘디올로의 변환(Tetrahedron: Asymmetry, 8권, 1861페이지, 1997년) 등이 알려져 있다. 이러한 기지의 방법 또는 그 방법을 응용하고, 필요에 따라 보호기의 제거나 관능기 변환을 행함으로써 디올체(23)을 제조할 수 있다.
디올체(23)을 불활성 용매 중 염기 존재하에 냉각 및 가열하에서 염화 메탄설포닐과 반응시킴으로써 화합물(24)를 제조할 수 있다. 불활성 용매는 제조방법 7에서 기술한 것 중에서 적절히 선택하여 사용하면 되고, 특히 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 알킬계 용매, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다. 염기로서는 피리딘, 2,6-루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기 등이 바람직하다.
화합물(24)를 적당한 용매 중 냉각 및 가열하에서 아지화나트륨과 반응시킴으로써 아지드체(25)를 제조할 수 있다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등의 아미드계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 알킬계 용매, 디메틸설폭시드, 아세톤 등이 적당하다. 또한, 상기의 일반적으로 사용되는 용매는 물과의 혼합물로 해도 된다.
아지드체(25)를 화합물(2c)로 변환하는 방법은 팔라듐계 촉매, 레이니니켈촉매 또는 백금촉매를 사용하여 수소첨가하는 방법, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 사용하는 반응, 염화니켈 또는 염화코발트의 존재하에 아연을 사용하는 반응, 트리페닐포스핀을 사용하는 반응 등 다수의 방법이 있어, 화합물의 성질에 따라 시약이나 조건을 취사 선택하면 된다. 수소압은 대기압 이상으로 올리는 것도 가능하다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 등의 아미드계 용매, 초산에틸 등의 에스테르계 용매, 초산, 염산, 물 또는 그들의 혼합용매 등이 적당하다. 상기의 방법으로 제조한 디아민체(2c)는 상술한 제조방법 7에 따라 본 발명 화합물(1c)로 유도할 수 있다.
디올체(23)이 trans-3,4-디히드록시테트라히드로푸란 또는 trans-1-치환-3,4-디히드록시피롤리딘 등인 경우에는 광확활성체가 존재한다. 이들 광학활성의디올체(23)은 광학활성의 디아민체(2c)로 유도할 수 있고, 더욱이 제조방법 7에 따라 광학활성의 본 발명의 화합물(1c)로 유도할 수 있다.
[제조방법 10]
제조방법 8에 기재된 화합물(19)에 포함되는 광학활성의 화합물(30), (31) 및 (32)에 대해 대표적인 제조법을 설명한다. 또한, 하기의 제조경로에 나타내는 부제탄소의 배치는 일례로서 나타낸 것이다.
[식 중, m, n, R3, R51및 R61은 상기와 동일한 것을 나타내고, R71은 카르복시기의 보호기를 나타낸다.]
광학활성의 α,β-불포화 에스테르체(26)은 문헌(J. Org. Chem., 61권, 581페이지, 1996년; J. Org. Chem., 57권, 6279페이지, 1992년 등)에 기재된 방법, 또는 그 방법을 응용하여 제조할 수 있다. 광학활성의 α,β-불포화 에스테르체(26)과 아민을 적당한 용매 중 냉각 및 가열하에서 작용시킴으로써 디아스테레오머(27a)와 (27b)를 제조할 수 있다. 아민은 상술한 제조방법 8에서 기술한 것 중에서 적절히 선택하여 사용하면 된다. 용매로서는 기질, 생성물, 또는 시약 등과 반응하지 않는 유기용매, 특히 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다. 또한, 문헌(J. Org. Chem., 63권, 7263페이지, 1998년)에 기재된 방법을 응용하여 α,β-불포화 에스테르체(26)과 리튬 N-벤질(트리메틸실릴)아미드 등의 유기 금속염기 등을 반응시켜도 디아스테레오머(27a)와 (27b)를 제조할 수 있다. 이 디아스테레오머를 분리함으로써 예를 들면 (27a)를 다음의 반응에 사용할 수 있다.
화합물(27a)를 적당한 용매 중 냉각 및 가열하에서 산처리하면 화합물(28)을 제조할 수 있다. 사용하는 산으로서는 염산, 황산, 삼플루오르화붕소 등의 루이스산, 트리플루오로초산, p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있고, 응용에 사용하는 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 등이 사용된다. 상기 용매는 물과의 혼합물로 해도 된다. 또한, 본 반응 중에 있어서 아미노기의 보호기 R61이 절단되는 경우가 있다. 그 경우에는 필요에 따라 적당한 아미노기의 보호시약과 반응시킬 필요가 있다.
화합물(28)을 용매 중 냉각 및 가열하에 산처리함으로써 광학활성 화합물 (30)을 제조할 수 있다. 사용하는 산으로서는 상기 산 중에서 적절히 선택하여 사용하면 되고, 특히 삼플루오르화붕소 등의 루이스산, p-톨루엔설폰산 등이 바람직하다. 반응에 사용하는 용매로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매가 사용된다. 또한, 화합물(30)은 아지드체(29)로부터도 제조할 수 있다. 광학활성의 아지드체(29)의 제조예로서는 예를 들면 L-아스파라긴산으로부터 (R,R)-(3S,4S)-3-아미노-4-아지드-5-옥소테트라히드로푸란으로의 변환(Can. J. Chem., 71권, 1407페이지, 1993년) 등이 알려져 있다. 이러한 기지의 방법, 또는 그 방법을 응용하고 필요에 따라 보호기의 제거나 관능기 변환을 행함으로써 광학활성의 아지드체(29)를 제조할 수 있다. 아지드체(29)의 아지드를 환원하여 아미노기로 한 후, 적당한 아미노기의 보호시약과 반응시켜 화합물(30)을 제조할 수 있다. 아지드의 환원에서는 제조방법 9의 아지드체(25)를 화합물(2c)로 변환하는 방법에서 기술한 시약이나 반응조건과 동일한 것을 사용하면 된다.
화합물(31)은 화합물(28)의 수산기부분을 아미노기로 변환한 후에 염기로 처리함으로써 처리할 수 있다. 화합물(28)의 수산기를 아미노기로 변환하는 방법으로서는 예를 들면 상기 제조방법 8에 따라 행할 수 있다. 또는, 알코올체(28)을 산화제로 처리하고 이어서 얻어진 알데히드체를 환원적으로 아미노화함으로써 화합물(31)을 제조하는 것도 가능하다. 상기 반응에서 사용하는 산화제로서는 구체적으로는 피리디늄클로로크롬산염(PCC), 이크롬산피리디늄(PDC), 삼산화황피리딘착염 등이 바람직하다. 아민으로서는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 등의 1급 알킬아민류, 벤질아민, p-메톡시벤질아민, 2,4-디메톡시벤질아민 등의 1급 아릴알킬아민류 등을 들 수 있다. 환원방법은 팔라듐계 촉매, 레이니니켈촉매 또는 백금촉매를 사용하여 수소첨가하는 방법, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨,시아노수소화붕소나트륨 등의 환원제를 사용하는 반응 등이 있어, 화합물의 성질 등에 따라 시약이나 조건을 취사 선택하면 된다. 또한, 상기 공정에 사용되는 염기는 제조방법 7에서 기술한 염기 중에서 적절히 선택하여 사용하면 된다. 또한, 화합물(31)은 상기 화합물(30)과 아민을 사용하여 문헌(Tetrahedron Lett., 41권, 1141페이지, 2000년; Heterocycles, 53권, 173페이지, 2000년)에 기재된 방법 또는 그 방법을 응용함으로써 제조할 수 있다. 사용하는 아민으로서는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 등의 1급 알킬아민류, 벤질아민, p-메톡시벤질아민 등의 1급 아릴알킬아민류, 아닐린 등을 들 수 있다.
상기 화합물(31)을 용매 중 냉각 및 가열하에서 환원제를 사용하여 처리함으로써 화합물(32)를 제조할 수 있다. 환원제로서는 보란·테트라히드로푸란착체, 보란·메틸설피드착체, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를 들 수 있지만, 화합물의 성질 등에 따라 시약이나 조건을 취사 선택하면 된다. 용매로서는 기질, 생성물, 또는 시약 등과 반응하지 않는 유기용매, 특히 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
상기 방법으로 제조한 화합물(30), (31) 및 (32)는 상술한 제조방법 8에 따라 본 발명 화합물의 광학활성체(1c)로 유도할 수 있다.
상기 제조공정은 광학활성체 중 하나에 대해 예시하였지만, 입체배위가 상이한 광학활성체에 대해서도 입체배위가 상이한 출발물질을 사용하면 동일한 공정으로 제조할 수 있다.
[제조방법 11]
T1이 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은 하기의 경로로 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2및 R'는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]
즉, 카르복실산(33)을 산할로겐화물 또는 활성 에스테르 등으로 유도하여 디아민(2)와 반응시킴으로써 화합물(4)를 제조하고, 얻어진 화합물(4)에 카르복실산(5)를 동일한 조건으로 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 상기 각 공정의 반응에 있어서는 펩티드합성에 통상 사용되는 반응시약이나 조건을 준용하면 된다. 상기의 산할로겐화물은 카르복실산(33)을 염화티오닐, 옥살릴 클로라이드 등의 산할로겐화물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 활성 에스테르에는 여러 가지 종류가 있지만 예를 들면 p-니트로페놀 등의 페놀류, N-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드 등과 카르복실산(33)을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 축합제를 사용하여 반응시키면 제조할 수 있다. 또한, 활성 에스테르는 카르복실산(33)과 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 등과의 반응, 카르복실산(33)과 1-벤조트리아졸릴옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스파이트와의 반응, 카르복실산(33)과 시아노포스폰산디에틸과의 반응(염입법), 카르복실산(33)과 트리페닐포스핀 및 2,2'-디피리딜디설피드의 반응(향산법) 등으로도 제조할 수 있다. 그와 같이 하여 얻은 카르복실산(33)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 디아민(2)와 적당한 염기 존재하에 불활성 용매 중에서 -78℃~150℃에서 반응시킴으로써 화합물(4)를 제조할 수 있다. 얻어진 화합물(4)에 카르복실산(5)의 혼합산 무수물, 산할로겐화물 또는 활성 에스테르를 동일한 조건으로 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 화합물(4)와 카르복실산(5)와의 반응에 있어서의 시약이나 반응조건은 디아민(2)와 카르복실산(33)과의 반응에 있어서의 시약이나 반응조건과 동일하다. 상기 각 공정에 사용하는 염기나 용매로서는 제조방법 1에 있어서 기재한 것 중에서 적절히 선택하면 된다.
또한, Q3가 하기의 기
[기 중, R3, R4및 Q5는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1 및 2의 숫자는 위치를 나타낸다.]
이고, 1번 위치와 2번 위치와의 관계가 시스형 또는 트랜스형 화합물(1)을 제조하는 경우에는, 제조방법 5에 기재된 디아민(2a) 또는 (2b)를 사용하면 된다.
더욱이, Q5에 질소원자, 산소원자 또는 황원자 등의 헤테로원자를 포함하는 화합물(1)을 제조하는 경우에는, 제조방법 7에 기재된 화합물(2c)와 카르복실산(3)과의 반응에 있어서 카르복실산(3)을 카르복실산(33)으로 바꾸면 된다. 즉, 하기의 경로로 Q5에 헤테로원자를 포함하는 화합물(1), 즉 화합물(1c)를 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q4, R3, R4, R', A, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]
[제조방법 12]
T1이 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은 하기의 경로로도 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2및 R'는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]
아민(9)와 카르복실산(33)과의 반응에서는 제조방법 1에서 기술한 시약이나조건과 동일한 것을 사용하면 된다.
여기에서 사용하는 아민(9)는 제조방법 2에서 기재한 경로 외에, 예를 들면 하기 아민(41)의 제조경로로서 나타낸 경로로도 제조할 수 있다.
[식 중, R3, R4, Q1, Q2및 Q5는 상기와 동일한 것을 나타내고, R52는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
상기 제조공정에 있어서의 화합물(34)는 시클로알켄을 염화메틸렌 등의 용매 중에 있어서 과안식향산 또는 그 유도체 등으로 처리하여 에폭시화함으로써 제조할 수 있다. 이 반응조건은 알켄을 에폭시화하는 통상의 조건을 준용하면 된다. 또한, 화합물(34)는 J. Org. Chem., 61권, 8687-8691(1996년)에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 제조하는 것도 가능하다.
화합물(34)는 일반적인 방법에 따라 아지화나트륨 등으로 처리하여 얻어지는 아지드(35)를 접촉 환원한 후, 아미노기를 보호하여 화합물(36)으로 유도할 수 있다. 이 경우의 아미노기의 보호기로서는 제조방법 2에서 기재한 것을 들 수 있다.화합물(36)은 제조방법 5에서 기재한 방법과 동일하게 하여 아지드(38)로 한 후, 아미노기의 보호기를 제거하여 화합물(39)로 유도할 수 있다. 화합물(39)는 카르복실산(5)와 반응시킴으로써 화합물(40)으로 한 후, 접촉 환원함으로써 화합물(41)로 할 수 있다.
[제조방법 13]
T1이 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은 제조방법 2에 기재된 경로에 있어서의 화합물(9)와 카르복실산(3)과의 반응을, 화합물(9)와 카르복실산(33)과의 반응으로 바꾸는 것으로도 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2및 R'는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]
반응조건은 제조방법 2에 기재된 것을 준용하면 된다.
또한, Q3가 하기의 기
(기 중, R3, R4및 Q5는 상기와 동일한 것을 나타내고, 1 및 2의 숫자는 위치를 나타낸다.)
이고, Q5에 질소원자, 산소원자 또는 황원자 등의 헤테로원자를 포함하는 화합물(1)을 제조하는 경우에는 제조방법 8에 기재된 화합물(21)과 카르복실산(3)과의 반응에 있어서 카르복실산(3)을 카르복실산(33)으로 바꾸면 된다. 하기의 경로로 Q5에 헤테로원자를 포함하는 화합물(1), 즉 화합물(1c)를 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q4, R3, R4, R', A, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타내며, R51은 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
[제조방법 14]
T1이 기 -CO-A1-N(R")-(기 중, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고, A1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.)인 화합물(1)은, 제조방법 2에 기재된 화합물(9)와 Q4-N(R")-A1-CO2H(42)를 불활성 용매 중에서 축합제를 사용하여 -50℃~50℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 축합제로서는 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있다. 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 알킬계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 등을 들 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2및 R"는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CO-A1-N(R")-(기 중, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고, A1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.)를 나타낸다.]
상기 제조방법 중에 기재된 화합물(42)는 예를 들면 4-클로로아닐린 등의 아릴아민과 브로모알카노익산의 에스테르를 아세토니트릴이나 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 40℃~120℃에서 반응시킨 후, 에스테르를 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 알칼리를 사용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 화합물(42)는 칼륨염 등을 그대로 반응에 사용해도 된다.
[제조방법 15]
T1이 기 -C(=O)-NH- 또는 기 -C(=S)-NH-인 화합물(1)은 제조방법 2에 기재된 화합물(9)와 이소시아네이트(Q4-N=C=O) 또는 이소티오시아네이트(Q4-N=C=S)를 불활성 용매 중에서 -20℃~50℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 제조방법 14에 기재된 것을 대표예로서 들 수 있다. 여기에서 사용하는 이소시아네이트나 이소티오시아네이트는 시판되고 있는 것을 이용할 수 없는 경우에는 이소시아네이트나 이소티오시아네이트의 제조방법으로서 범용되는 방법으로 제조하면 된다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -C(=O)-NH- 또는 기 -C(=S)-NH-를 나타낸다.]
[제조방법 16]
T1이 기 -CO-NH-NH-인 화합물(1)은 제조방법 2에 기재된 화합물(9)와 Q4-NH-NH-CO2Ph(43)을 불활성 용매 중에서 필요에 따라 염기 존재하에 실온~150℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 아세토니트릴이나 N,N-디메틸포름아미드 외에 제조방법 14에 기재된 것을 대표예로서 들 수 있다. 염기로서는 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린,디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)을 들 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CO-NH-NH-를 나타내며, Ph는 페닐기를 나타낸다.]
상기 제조방법 중에 기재된 화합물(43)은 예를 들면 4-클로로페닐히드라진 등의 아릴히드라진과 디페닐카보네이트를 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등의 용매 중 실온~120℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[제조방법 17]
T1이 기 -CO-A2-CO-(기 중, A2는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.)인 화합물(1)은 제조방법 2에 기재된 화합물(9)와 Q4-CO-A2-CO2H(44)를 불활성 용매 중에서 축합제를 사용하여 -50℃~50℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 축합제로서는 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있다. 용매로서는 제조방법16에 기재된 용매 등을 들 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CO-A2-CO-(기 중, A2는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.)를 나타낸다.]
상기 제조방법 중에 기재된 화합물(44)는 A2가 단일결합인 경우에는 예를 들면 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소나 티오펜 등의 방향족 복소환과 클로로옥소초산에스테르(예, ClCO-CO2Et)와의 프리델-크래프츠반응(Friedel-Crafts reaction)으로 제조한 화합물(예, Q4-CO-CO2Et)을 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 알칼리를 사용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
또한, 화합물(44)는 A2가 메틸렌기인 경우에는 예를 들면 4-클로로안식향산 클로라이드 등의 아릴카르보닐 클로라이드류나 티오펜카르보닐 클로라이드 등의 헤테로아릴카르보닐 클로라이드를 염화마그네슘 및 트리에틸아민의 존재하에 말론산 모노에스테르 모노카르복실산 칼륨염과 반응시켜 얻어지는 케토에스테르유도체(예, Q4-CO-CH2-CO2Et)를 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 알칼리를 사용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 상기 케토에스테르유도체는 그 카르보닐기를 에틸렌케탈화한 후, 가수분해하여 얻어지는 카르복실산을 화합물(9)와의 반응에 사용해도 된다. 또한, 화합물(44)가 A2가 탄소수 2개 이상의 알킬렌기인 경우에는 예를 들면 벤젠 등의 방향족 탄화수소 또는 티오펜 등의 방향족 복소환과 알킬렌디카르복실산 모노에스테르 모노클로라이드와의 프리델-크래프츠반응으로 얻어지는 케토에스테르유도체(예, Q4-CO-A2-CO2Et)를 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 알칼리를 사용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
[제조방법 18]
T1이 기 -CO-A3-CO-NH-(기 중, A3는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.)인 화합물(1)은 제조방법 2에 기재된 화합물(9)와 Q4-NH-CO-A3-CO2H(45)를 불활성 용매 중에서 축합제를 사용하여 -50℃~50℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 축합제로서는 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있다. 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 알킬계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 등을 들 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CO-A3-CO-(기 중, A3는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.)를 나타낸다.]
화합물(45)는 Q4-NH2에 상당하는 4-클로로아닐린 등의 아릴아민 또는 아미노피리딘 등의 헤테로아릴아민과 알킬렌디카르복실산 모노에스테르 모노카르복실산 칼륨염을 불활성 용매 중에서 축합제를 사용하여 -50℃~50℃에서 반응시킴으로써 제조한 화합물(예, Q4-NH-CO-A3-CO2Et)을 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 알칼리를 사용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
[제조방법 19]
T1이 기 -CS-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은 하기의 경로로 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2및 R'는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CS-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]
즉, 티오황산나트륨염(46)과 화합물(9)를 용매에 용해 또는 현탁하여 가열함으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 반응온도는 80℃~200℃가 바람직하고, 150℃ 전후가 특히 바람직하다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 피리딘, N-메틸모르폴린 등의 염기성 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 알킬계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 등을 들 수 있고, 이들 용매를 적절히 혼합하여 사용해도 되며, 혼합용매의 예로서는 메탄올과 디클로로메탄의 혼합용매 등을 들 수 있다. 또한, 이 반응에 있어서는 반드시 용매를 환류할 필요는 없어, 예를 들면 메탄올과 디클로로메탄의 혼합용매를 사용한 경우에는 반응액(또는 반응혼합물)을 외부온도 150℃로 가열하여 용매를 유거한 후, 잔류물을 계속해서 동일 온도에서 가열한다.
[제조방법 20]
T1이 기 -CO-CS-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물(1)은 하기의 경로로 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2및 R'는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -CO-CS-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]
즉, 화합물(9)를 염기 존재하에 클로로초산 클로라이드와 반응시켜 화합물(47)로 유도한 후, 화합물(47)을 티오황산나트륨과 용매 중에서 가열함으로써 티오황산나트륨유도체(48)을 제조할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 화합물(48)을 아민, 즉, HN(R')-Q4와 가열함으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다.
화합물(9)로부터 화합물(47)을 제조하는 조건이나 용매 등은 아민과 산 클로라이드와의 반응에 있어서 범용되는 것을 준용하면 된다. 화합물(47)로부터 화합물(48)을 제조하기 위해서는 에탄올 등의 용매 중에서 티오황산나트륨과 1시간 정도 가열 환류하면 된다. 화합물(47)이 염산 등의 염인 경우에는 탄산수소나트륨 등의 염기 존재하에 반응시키면 된다. 화합물(48)의 제조조건은 여기에 기재한 것에 한정되지 않고, 온도, 용매의 종류, 염기의 종류는 적절히 변경 가능하다. 화합물(48)과 HN(R')-Q4와의 반응조건은 제조방법 19에서 기재한 것과 동일하다.
[제조방법 21]
T0가 티오카르보닐기(기 -CS-)인 화합물(1)은 하기의 경로로 제조할 수 있다.
[식 중, Q1, Q2, Q3, Q4및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 기 -SO2-, 기 -CO-, 기 -CO-NH-, 기 -CS-NH-, 기 -CO-NH-NH-, 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.), 기 -CO-CS-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.), 기 -CS-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.), 기 -CS-CS-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.), 기 -CO-A1-N(R")-(기 중, A1및 R"는 상기와 동일한 것을 나타낸다.), 기 -CO-A2-CO-(기 중, A2는 상기와 동일한 것을 나타낸다.), 기 -CO-A3-CO-NH-(기 중, A3는 상기와 동일한 것을 나타낸다.), 기 -CO-A3-CO-(기 중, A3는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]
즉, 화합물(49)를 p-톨루엔설폰산 등의 산촉매 존재하에 아민(50)과 탈수반응시켜 화합물(51)로 유도한 후, 황분말과 메탄올/염화메틸렌 혼합액 등의 용매 중에서 가열함으로써 본 발명의 화합물(1)을 제조할 수 있다. 화합물(49)와 아민(50)으로부터 화합물(51)을 제조하는 조건은 일반적으로 시프(Schiff)염기의 제조시에범용되는 것을 준용하면 된다. 구체적으로는 딘스타크(Dean-Stark)장치를 사용하거나 하여 반응계로부터 물을 제거하는 조건에서, 산촉매 존재하에 벤젠 또는 톨루엔 중에서 가열 환류하면 된다. 또한, 반응계로부터 물을 제거하는 경우에는 분자체(molecular sieve)를 사용해도 된다.
이하에, 본 발명 중의 화합물(1)의 제조방법 1~21에 기재된 중요한 중간체에 대해서 기술한다.
1) 상술한 제조방법 1, 3 및 11에 기재된 하기의 화학식 4로 표시되는 화합물은 본 발명 중의 화합물(1)의 제조 중간체로서 중요하다.
[식 중, R1, R2, Q3및 Q4는 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 카르보닐기, 설포닐기 또는 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]
상기 중간체 중에서도 T1이 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.)인 화합물 및 상기 식 중 T1이 카르보닐기이고, Q3가 하기의 기
(기 중, R3및 R4는 상기와 동일한 것을 나타내고, Q5는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.))인 화합물이 바람직하다.
2) 제조방법 2, 4 및 12에 기재된 하기 화학식 9로 표시되는 화합물은 본 발명 중의 화합물(1)의 제조 중간체로서 중요하다.
[식 중, R1, R2, Q1, Q2및 Q3는 상기와 동일한 것을 나타낸다.]
상기 중간체 중에서도 Q3가 하기의 기
(기 중, R3및 R4는 상기와 동일한 것을 나타내고, Q5는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.))인 화합물이 바람직하다.
3) 제조방법 7, 11 및 13에 기재된 하기의 화합물(4c)는 본 발명 중의 화합물(1)의 제조 중간체로서 중요하다.
[식 중, Q4, R3, R4, A, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 카르보닐기, 설포닐기 또는 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타낸다.]
상기 중간체 중에서도 상기 식 중의 T1이 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물 및 T1이 카르보닐기이고, A가 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-인 화합물이 바람직하다.
4) 제조방법 8 및 13에 기재된 하기의 화합물(22)는 본 발명 중의 화합물(1)의 제조 중간체로서 중요하다.
[식 중, Q4, R3, R4, A, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, T1은 카르보닐기, 설포닐기 또는 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타내며, R51은 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
상기 중간체 중에서도 상기 식 중의 T1이 기 -CO-CO-N(R')-(기 중, R'는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)인 화합물 및 T1이 카르보닐기이고, A가 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-인 화합물이 바람직하다.
5) 제조방법 6에 기재된 광학활성의 하기 화합물(7a)는 본 발명 중의 화합물(1)의 제조 중간체로서 중요하다.
[식 중, Q5, R1, R2, R3및 R4는 상기와 동일한 것을 나타내고, R50는 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
상기 중간체 중에서도 상기 식 중의 Q5가 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.)인 화합물이 바람직하다.
6) 제조방법 8에 기재된 하기의 화합물(21)은 본 발명 중의 화합물(1)의 제조 중간체로서 중요하다.
[식 중, R3, R4, A, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, R51은 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
상기 중간체 중에서도 상기 식 중의 A가 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-인 화합물이 바람직하다.
7) 제조방법 10에 기재된 하기의 화합물은 본 발명 중의 화합물(1)의 제조중간체로서 중요하다.
즉, 광학활성의 하기 트랜스형 화합물(30), (31) 및 (32),
[식 중, R3, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, R51및 R61은 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
동일하게 하여 제조되는 상기 화합물의 에난티오머(30a), (31a) 및 (32a),
[식 중, R3, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, R51및 R61은 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
시스형 화합물(30b), (31b) 및 (32b),
[식 중, R3, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, R51및 R61은 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
및 그들의 에난티오머(30c), (31c) 및 (32c)
[식 중, R3, m 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, R51및 R61은 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
는 본 발명 중의 화합물(1)의 제조 중간체로서 중요하다.
본 발명의 디아민 유도체는 강력한 활성화 혈액응고 제X인자의 저해작용을 나타내기 때문에, 인간을 포함하는 포유류를 위한 의약, 활성화 혈액응고 제X인자 저해제, 혈액응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약, 더 나아가서는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물을 인체용 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 1일당 1mg~1g, 바람직하게는 10 mg~300 mg의 범위이다. 또한 동물용으로서의 투여량은 투여의 목적(치료 또는 예방), 처치할 동물의 종류나 크기, 감염된 병원균의 종류, 정도에 따라 다르지만, 1일량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1 kg당 0.1 mg~200 mg, 바람직하게는 0.5 mg~100 mg의 범위이다. 이 1일량을 1일 1회, 또는 2~4회에 나눠 투여한다. 또한 1일량은 필요에 따라서는 상기의 양을 초과해도 된다.
본 발명 화합물을 함유하는 의약조성물은 투여법에 따라 적당한 제법을 선택하여 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명 화합물을 주제로 하는 의약조성물의 제형으로서는 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제로서는 제제 중에 안정제, 방부제, 용해보조제를 사용하는 경우도 있고, 이들의 보조제를 포함하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납 후, 동결건조 등에 의해 고형제제로서 사용시 조제의 제제로 해도 된다. 또한 1회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또 많은 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.
또한 외용제제로서 액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이, 첩부제(plaster) 등을 예시할 수 있다.
고형제제로서는 본 발명 화합물과 함께 약학상 허용되고 있는 첨가물을 포함하여, 예를 들면 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라 선택하여 혼합해서 제제화할 수 있다.
액체제제로서는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있지만 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 포함하는 경우도 있다.
본 발명 화합물의 태양으로서는 다음의 화합물(A)~(E)를 들 수 있다.
(A) 화학식 1
[식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;
Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
Q2는 하기의 기
(기 중, Q4는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 탄소수 2~8의 알케닐렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타내며, 1 및 2는 위치를 나타낸다.)를 나타내고;
R3및 R4는 Q4를 포함하는 고리 상의 탄소원자, 질소원자 또는 황원자 상에 치환하고, 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 알콕시이미노기, 히드록시이미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 옥소기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기 등을 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 탄소수 1~5의 알킬렌기, 탄소수 2~5의 알케닐렌기, 탄소수 1~5의 알킬렌디옥시기 또는 카르보닐디옥시기를 나타낸다.)를 나타내며;
Q3는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고;
T1은 카르보닐기 또는 설포닐기를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
(B) 화학식 1
[식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;
Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
Q2는 단일결합, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고,
Q3는 하기의 기
(기 중, Q5는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 탄소수 2~8의 알케닐렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.)를 나타내며;
R3및 R4는, Q5를 포함하는 고리 상의 탄소원자, 질소원자 또는 황원자 상에 치환하고, 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 알콕시이미노기, 히드록시이미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 옥소기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기 등을 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 탄소수 1~5의 알킬렌기, 탄소수 2~5의 알케닐렌기, 탄소수 1~5의 알킬렌디옥시기 또는 카르보닐디옥시기를 나타낸다.)를 나타내고;
Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
T1은 카르보닐기, 설포닐기 또는 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.)를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
(C) 화학식 1
[식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;
Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
Q2는 단일결합, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고,
Q3는 하기의 기
(기 중, Q5는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 탄소수 2~8의 알케닐렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.)를 나타내며;
R3및 R4는, Q5를 포함하는 고리 상의 탄소원자, 질소원자 또는 황원자 상에 치환하고, 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 알콕시이미노기, 히드록시이미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 옥소기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기 또는 알킬설포닐아실기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 탄소수 1~5의 알킬렌기, 탄소수 2~5의 알케닐렌기, 탄소수 1~5의 알킬렌디옥시기 또는 카르보닐디옥시기를 나타낸다.)를 나타내고;
Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
T1은 카르보닐기, 설포닐기, 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A1-N(R")-(기 중, A1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A2-C(=O)-(기 중, A2는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A3-C(=O)-NH-(기 중, A3는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.) 또는 티오카르보닐기를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
(D) 화학식 1
[식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;
Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
Q2는 단일결합, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고,
Q3는 하기의 기
(기 중, Q5는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 탄소수 2~8의 알케닐렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.)를 나타내며;
R3및 R4는, Q5를 포함하는 고리 상의 탄소원자, 질소원자 또는 황원자 상에 치환하고, 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 알콕시이미노기, 히드록시이미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 옥소기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기 또는 알킬설포닐아실기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 탄소수 1~5의 알킬렌기, 탄소수 2~5의 알케닐렌기, 탄소수 1~5의 알킬렌디옥시기 또는 카르보닐디옥시기를 나타낸다.)를 나타내고;
Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
T0는 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내고;
T1은 카르보닐기, 설포닐기, 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A1-N(R")-(기 중, A1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A2-C(=O)-(기 중, A2는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A3-C(=O)-NH-(기 중, A3는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-, 기 -C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-(기 중, Ra는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내고, Rb는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-N=N-, 기 -C(=S)-N=N- 또는 티오카르보닐기를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
(E) 화학식 1
[식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;
Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
Q2는 단일결합, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고,
Q3는 하기의 기
(기 중, Q5는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 탄소수 2~8의 알케닐렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.))를 나타내며;
R3및 R4는, Q5를 포함하는 고리 상의 탄소원자, 질소원자 또는 황원자 상에 치환하고, 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 알콕시이미노기, 히드록시이미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 옥소기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기 또는 알킬설포닐아실기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 탄소수 1~5의 알킬렌기, 탄소수 2~5의 알케닐렌기, 탄소수 1~5의 알킬렌디옥시기 또는 카르보닐디옥시기를 나타낸다.)를 나타내고;
Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
T0는 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내고;
T1은 카르보닐기, 설포닐기, 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A1-N(R")-(기 중, A1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A2-C(=O)-(기 중, A2는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A3-C(=O)-NH-(기 중, A3는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-, 기 -C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-(기 중, Ra는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내고, Rb는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-N=N-, 기 -C(=S)-N=N- 또는 티오카르보닐기를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
이하에 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이것에 조금도 한정되지 않는다.
[참고예 1] 피리딘-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
4-아미노피리딘(10 g)을 테트라히드로푸란(500 ml)에 용해하고, 디-tert-부틸 디카보네이트(25.5 g)를 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 석출된 고체를 헥산으로 세척하여 표제 화합물(16.9 g)을 얻었다.
[참고예 2] 3-설파닐피리딘-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 1에서 얻은 화합물(61.6 g)을 테트라히드로푸란(2000 ml)에 용해하여 -78℃에서 10분간 교반하였다. 반응액에 n-부틸리튬(1.59규정 헥산용액, 500 ml)을 적하하여 10분간 교반한 후, 빙냉하에 2시간 교반하였다. 반응액을 -78℃까지 냉각한 후, 황분말(12.2 g)을 가하고 실온까지 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액에 물(1000 ml)을 가하여 분액하였다. 수층에 3규정 염산을 가하여 pH를 3~4로 조정한 후, 염화메틸렌을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=50:1)로 정제하여 표제 화합물(33.2 g)을 얻었다.
[참고예 3] 티아졸로[5,4-c]피리딘
참고예 2에서 얻은 화합물(33.2 g)을 포름산(250 ml)에 용해하여 3일간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 5규정 수산화칼륨수용액(100 ml)과 디에틸에테르를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=25:1)로 정제하여 표제 화합물(9.03 g)을 얻었다.
[참고예 4] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
참고예 3에서 얻은 화합물(1.61 g)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 용해시키고 요오드화메틸(1.50 ml)을 가한 후, 80℃에서 4시간 가열 교반시켰다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 메탄올(100 ml)에 용해하고 수소화붕소나트륨(1.53 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 포화탄산칼륨수용액과 디에틸에테르를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=25:1)로 정제하여 표제 화합물(1.28 g)을 얻었다.
[참고예 5] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염
참고예 4에서 얻은 화합물(6.43 g)을 무수 테트라히드로푸란(200 ml)에 용해하고, -78℃에서 n-부틸리튬(1.47규정 헥산용액, 34.0 ml)을 적하하여 40분간 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 탄산가스를 1시간 도입한 후, 실온까지 승온시키고 반응액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(9.42 g)을 얻었다.
[참고예 6] 2-아미노-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5[4H]-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈(40.0 g)을 시클로헥산(80 ml)에 용해하고, p-톨루엔설폰산 1수화물(191 mg), 피롤리딘(17.6 ml)을 가하여 딘스타크장치로 탈수시키면서 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 메탄올(60 ml)에 용해하고 황분말(6.42 g)을 가하였다. 빙냉하에 시안아미드(8.44 g)의 메탄올용액(10 ml)을 천천히 적하하여 실온에서 5시간 교반하였다. 석출된 고체를여과하여 모아 표제 화합물(31.0 g)을 얻었다.
[참고예 7] 2-브로모-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5-[4H]-카르복실산 tert-부틸 에스테르
브롬화구리(II)(1.05 g)를 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 현탁하고, 빙냉하에 아질산 tert-부틸(0.696 ml) 및 참고예 6에서 얻은 화합물(1.00 g)을 가한 후, 반응액을 40℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:5)로 정제하여 표제 화합물(568 mg)을 얻었다.
[참고예 8] 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 트리플루오로초산염
참고예 7에서 얻은 화합물(890 mg)을 염화메틸렌(2 ml)에 용해하고, 트리플루오로초산(15 ml)을 가하여 실온에서 30초간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디에틸에테르를 가하여, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(867 mg)을 얻었다.
[참고예 9] 2-브로모-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
참고예 8에서 얻은 화합물(422 mg)을 염화메틸렌(10 ml)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.356 ml)을 가하여 용해 후, 초산(0.216 ml), 포름알데히드수용액(35% 용액, 0.202 ml), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(428 mg)을 순서대로 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ml), 염화메틸렌(100 ml) 및 3규정 수산화나트륨수용액(3 ml)을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:3)로 정제하여 표제화합물(286 mg)을 얻었다.
[참고예 10] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염
참고예 9에서 얻은 화합물(531 mg)을 무수 디에틸에테르(20 ml)에 용해하고, -78℃에서 n-부틸리튬(1.54규정 헥산용액, 1.63 ml)을 적하하여 빙냉하에 30분간 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 탄산가스를 10분간 도입한 후, 실온까지 승온하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(523 mg)을 얻었다.
[참고예 11] 2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Panek 등의 보고(J. Org. Chem., 1996년, 61권, 6496페이지)에 따라 합성하였다. 계피산 아미드(10.0 g)의 테트라히드로푸란(250 ml)용액에 실온에서 탄산수소나트륨(22.8 g) 및 브로모피루빈산에틸(10.5 ml)을 가하여 48시간 가열 환류하였다. 반응혼액(反應混液)을 실온까지 방냉(放冷)하고 셀라이트 여과 후, 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사의 테트라히드로푸란(30 ml)용액에 0℃에서 무수 트리플루오로초산 (30 ml)을 가하여 서서히 실온까지 승온하였다. 63시간 교반 후 반응혼액에 포화 탄산수소나트륨수용액(500 ml) 및 초산 에틸 에스테르(150 ml)를 가하여 분액하고, 수층을 초산 에틸 에스테르(150 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화식염수(150 ml)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=5:1→3:1)로 정제하여 표제 화합물(10.9 g)을 얻었다.
[참고예 12] 2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸-4-카르브알데히드
참고예 11에서 얻은 화합물(8.57 g)의 염화메틸렌(80 ml)용액에, -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(1.0규정 헥산용액, 66 ml)을 적하하였다. 15분간 교반 후, 메탄올(11 ml)을 적하하고 1시간에 걸쳐 실온까지 승온하였다. 반응혼액을 셀라이트 여과하고, 얻어진 페이스트상 물질을 초산 에틸 에스테르(200 ml) 및 포화 염화암모늄수용액(200 ml)에 용해하여 분액한 후, 수층을 염화메틸렌(2×100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ml) 및 포화식염수(100 ml)로 세척하고, 셀라이트 여과시의 여액과 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:초산 에틸 에스테르=5:1→염화메틸렌:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(5.86 g)을 얻었다.
[참고예 13] 2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-비닐옥사졸
브롬화(메틸)트리페닐포스포늄(8.16 g)의 테트라히드로푸란(80 ml)용액에, 0℃에서 n-부틸리튬(1.54규정 헥산용액, 14.2 ml)을 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼액을 다시 0℃로 냉각하고 참고예 12에서 얻은 화합물(3.64 g)의 테트라히드로푸란(20 ml)용액을 가하여 실온으로 승온하였다. 2시간 교반 후, 물(200 ml) 및 초산 에틸 에스테르(100 ml)를 가하여 분액하고, 수층을 초산 에틸 에스테르(50 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화식염수(100 ml)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1→3:1)로 정제하여 표제 화합물(2.84 g)을 얻었다.
[참고예 14] 2-{2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸-4-일}-1-에탄올
참고예 13에서 얻은 화합물(13.0 g)의 테트라히드로푸란(500 ml)용액에, 0℃에서 9-보라비시클로(borabicyclo)[3.3.1]노난(0.5규정 테트라히드로푸란용액, 158 ml)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응혼액에 0℃에서 물(10 ml), 3규정 수산화나트륨수용액(80 ml) 및 과산화수소수(80 ml)를 순서대로 적하하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응혼액에 물(600 ml) 및 초산 에틸 에스테르(200 ml)를 가하여 분액한 후, 수층을 초산 에틸 에스테르(200 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화식염수(200 ml)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1→초산 에틸 에스테르만)로 정제하여 표제 화합물(14.1 g)을 얻었다.
[참고예 15] 2-(2-{2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸-4-일}에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
참고예 14에서 얻은 화합물(292 mg)의 테트라히드로푸란(15 ml)용액에 프탈이미드(200 mg), 트리페닐포스핀(357 mg) 및 아조디카르복실산디에틸(0.214 ml)을 실온에서 가하여 4시간 교반하였다. 반응혼액의 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하여 표제 화합물(447 mg)을 얻었다.
[참고예 16] 2-{2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸-4-일}에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 15에서 얻은 화합물(6.40 g)의 에탄올(150 ml)용액에 히드라진 1수화물(1.50 ml)을 실온에서 가하여 1시간 교반 후, 다시 히드라진 1수화물(0.500 ml)을 실온에서 가하여 2시간 교반하였다. 반응혼액에 염화메틸렌(150 ml), 포화 탄산수소나트륨수용액(150 ml) 및 디-tert-부틸디카보네이트(13.4 g)를 실온에서 가하였다. 30분간 교반 후 분액하여 수층을 염화메틸렌(50 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1→1:1)로 정제하여 표제 화합물(5.06 g)을 얻었다.
[참고예 17] 2-[(E)-2-페닐에테닐]-6,7-디히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 16에서 얻은 화합물(190 mg)의 톨루엔(15 ml)용액에 파라포름알데히드(54.5 mg) 및 p-톨루엔설폰산(7.2 mg)을 실온에서 가하였다. 1시간 가열 환류한 후, 방냉하고 반응혼액에 초산 에틸 에스테르(15 ml) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(15 ml)을 가하여 분액하였다. 수층을 초산 에틸 에스테르(10 ml)로 추출한 후, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1→2:1)로 정제하여 표제 화합물(153 mg)을 얻었다.
[참고예 18] 2-포르밀-6,7-디히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 17에서 얻은 화합물(803 mg)의 테트라히드로푸란(16 ml)용액에 아세톤(8.0 ml), 물(4.0 ml), N-메틸모르폴린, N-옥시드(577 mg) 및 0.039몰 사산화오스뮴수용액(3.20 ml)을 실온에서 가하여 하룻밤 교반하였다. 반응혼액에 초산 에틸 에스테르(50 ml) 및 10% 티오황산나트륨수용액(50 ml)을 가하여 분액한 후, 수층을 초산 에틸 에스테르(30 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사의 테트라히드로푸란(16 ml)용액에 메탄올(8.0 ml), 물(8.0 ml) 및 메타과요오드산나트륨(790 mg)을 실온에서 가하였다. 3시간 교반 후 반응혼액에 초산 에틸 에스테르(30 ml) 및 물(50 ml)을 가하여 분액하고, 수층을 초산 에틸 에스테르(20 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ml)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1→2:1)로 정제하여 표제 화합물(234 mg)을 얻었다. 이 알데히드는 불안정하였기 때문에 바로 다음 반응에 사용하였다.
[참고예 19] 6,7-디히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디카르복실산 5-(tert-부틸) 2-메틸 에스테르
참고예 18에서 얻은 화합물(225 mg)의 메탄올(9.0 ml)용액에 시안화나트륨 (220 mg) 및 이산화망간(780 mg)을 실온에서 가하여 30분간 교반 후, 초산 에틸 에스테르를 사용하여 셀라이트 여과하였다. 여액을 물(50 ml) 및 포화식염수(50 ml)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:2→1:1)로 정제하여 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
[참고예 20] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
참고예 19에서 얻은 화합물(500 mg)의 염화메틸렌(15 ml)용액에 트리플루오로초산(15 ml)을 실온에서 가하여 10분간 교반하였다. 반응혼액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌(20 ml), 트리에틸아민(0.495 ml), 초산(205 ml), 포르말린(0.230 ml) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(570 mg)을 실온에서 가하였다. 15분간 교반 후, 반응혼액에 염화메틸렌(20 ml) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ml)을 가하여 분액한 후, 수층을 염화메틸렌(3×20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1→10:1)로 정제하여 표제 화합물(257 mg)을 얻었다.
[참고예 21] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염
참고예 20에서 얻은 화합물(800 mg)의 테트라히드로푸란(24 ml)용액에 물(6.0 ml) 및 수산화리튬(99.7 mg)을 실온에서 가하여 10분간 교반하였다. 반응혼액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(825 mg)을 얻었다.
[참고예 22] 5-클로로-6-플루오로인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-4-플루오로-α-아지드계피산 메틸 에스테르(일본국 특허공개 제(평)7-149723호 공보)(1.85 g)와 크실렌(140 ml)의 혼합물을 환류하에서 1시간 가열 후, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(491 mg)을 얻었다.
[참고예 23] 5-클로로-6-플루오로인돌-2-카르복실산
참고예 22에서 얻은 화합물(461 mg)을 테트라히드로푸란(15 ml), 메탄올(10 ml) 및 물(10 ml)의 혼합용매에 용해시키고, 실온에서 수산화리튬(283 mg)을 가하여 4시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사에 1규정 염산을 가해 약산성으로 하여 얻어진 분말을 여과하여 모아 건조하여 표제 화합물(422 mg)을 얻었다.
[참고예 24] 5-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
1) 오황화이인(500 g)을 빙냉하에 포름아미드(3000 ml)에 현탁하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하여 유상 물질을 얻었다. 이것을 n-부탄올(350 ml)에 용해하고 문헌에 기재된 방법(Tetrahedron, 1983년, 39권, 3767페이지)으로 합성한 3-클로로-4-옥소-1-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르(150g)를 가한 후, 100℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고 여액을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 각각 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌~초산 에틸 에스테르:헥산=1:2)로 정제하여 6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 에틸 에스테르(79.0 g)를 얻었다.
2) 상기 생성물(33.5 g)에 3.5규정 수산화나트륨수용액(250 ml)을 가하여 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 빙냉하에 디-tert-부틸디카보네이트(103 g)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응액에 3규정 염산을 가하여 pH를 1~2로 조절한 후, 염화메틸렌을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:2)로 정제하여 6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르(21.1 g)를 얻었다.
3) 상기 2)에서 얻은 화합물(5.00 g)의 염화메틸렌(25 ml)용액에 트리플루오로초산(25 ml)을 실온에서 가하였다. 10분간 교반 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 4-브로모피리딘(5.20 g), N,N-디메틸포름아미드(30 ml) 및 트리에틸아민(15.5 ml)을 실온에서 가하여 150℃에서 2일간 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 생성된 무색 침전을 여과하여 분리하고 여액을 감압하에 농축한 후, 염화메틸렌(50 ml) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ml)을 가하고 수층을 식염으로 포화시켰다. 분액한 후, 수층을 염화메틸렌(5×30 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1→8:1)로 정제하여 표제 화합물(2.97 g)을 얻었다.
[참고예 25] 2-클로로-6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸
1) 테트라히드로-4H-피란-4-온(5.0 g)을 시클로헥산(20 ml)에 용해하고, 피롤리딘(4.35 ml), p-톨루엔설폰산 1수화물(48 mg)을 가하여 딘스타크장치로 물을제거하면서 70분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 상청액을 분취(分取)하여 그것을 감압하에 농축하였다. 잔사를 메탄올(15 ml)에 용해하여 수냉하에 황분말(1.60 g)을 가하고, 추가로 15분 후에 시아노아미드(2.10 g)의 메탄올용액(10 ml)을 20분에 걸쳐 적하하여 3일간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1→10:1→4:1)로 분리하여 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일아민(3.97 g)을 얻었다.
2) 염화구리(II)(4.10 g)를 아세토니트릴(50 ml)에 용해하여 수냉하에 아질산 tert-부틸(3.93 g)을 한번에 가하였다. 10분 후, 상기 반응에서 얻어진 화합물(3.97 g)을 약 1시간에 걸쳐서 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 65℃로 가열하여 2시간 교반을 계속하였다. 반응액에 실리카겔(20 g)을 가한 후, 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 처리하여 표제 화합물(1.78 g)을 얻었다.
[참고예 26] 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-카르복실산 리튬염
1) 참고예 25에서 얻은 화합물(1.78 g)을 메탄올(30 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(300 mg), 초산나트륨(830 mg)을 가하여 5기압의 수소기류하에 5일간 교반하였다. 촉매를 여과하여 분리한 후 용매를 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 처리하여 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸(1.14 g)을 얻었다.
2) 상기 생성물(1.14 g)을 디에틸에테르(30 ml)에 용해하고 -78℃로 냉각한 후, 1.6규정 부틸리튬(6.6 ml)을 가하여 교반하였다. 20분 후, 탄산가스를 15분간 도입하였다. 반응액을 실온까지 되돌리고 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.65 g)을 얻었다.
[참고예 27] 티아졸로[4,5-c]피리딘
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메르캅토피리딘(일본국 특허공개 제(평)4-321691호 공보)(9.20 g)을 포름산(60 ml)에 용해하여 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 5규정 수산화칼륨수용액(100 ml)과 디에틸에테르를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하고 석출된 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(3.97 g)을 얻었다.
[참고예 28] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘
참고예 4와 동일한 방법으로 참고예 27에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 29] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염
참고예 5와 동일한 방법으로 참고예 28에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 30] 2-클로로-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸-6-아민
2-클로로-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-6(5H)-온(Helv. Cim. Acta., 1994년, 77권, 1256페이지)(2.0 g)을 메탄올(100 ml)에 용해하고, 초산암모늄(8.2 g), 수소화시아노붕소나트륨(4.0 g)을 가하여 20시간 가열 환류하였다. 반응액에 염산을 가하여 과잉의 수소화시아노붕소나트륨을 분해한 후 용매를 감압하에 유거하고, 1규정 수산화나트륨용액으로 알칼리성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 유거하여 담황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 메탄올(50 ml)에 용해하고, 포름알데히드수용액(4.29 g), 수소화시아노붕소나트륨(3.49 g)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 염화메틸렌을 가하여 포화 탄산수소나트륨용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(740 mg)을얻었다.
[참고예 31] 6-(디메틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-카르복실산 리튬염
참고예 30에서 얻은 화합물(750 mg)을 디에틸에테르(15 ml)에 용해하고, -78℃로 냉각한 후 1.5규정 tert-부틸리튬(3.5 ml)을 가하여 20분간 교반 후, 탄산가스를 약 15분간 도입하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고 감압하에 농축함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 32] 2-아미노-4,6-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리돈(1.58 g)을 시클로헥산(10 ml)에 용해하고, p-톨루엔설폰산 1수화물(8.12 mg), 피롤리딘(607 mg)을 가하여 딘스타크장치로 탈수하면서 1.5시간 가열 환류하였다. 상청액을 분취하여 감압하에 농축한 후, 잔사를 메탄올(5 ml)에 용해하고 황분말(274 mg)을 가하여 빙냉하에 15분간 교반하였다. 반응액에 시안아미드(377 mg)의 메탄올용액(2 ml)을 천천히 적하하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가로 2시간 가열 환류하고 반응액을 농축한 후, 염화메틸렌과 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:39)로 정제하여 표제 화합물(248 mg)을 얻었다.
[참고예 33] 2-브로모-4,6-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
브롬화구리(II)(445 mg)를 N,N-디메틸포름아미드에 현탁하고, 아질산 tert-부틸(256 mg)을 실온에서 적하하였다. 빙냉하에 참고예 32에서 얻은 화합물(400 mg)의 N,N-디메틸포름아미드용액(1 ml)을 가한 후, 반응액을 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르 및 포화식염수를 가하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(174 mg)을 얻었다.
[참고예 34] 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-카르복실산 리튬염
참고예 10과 동일한 방법으로 참고예 7에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 35] 2-브로모-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
아질산 tert-부틸(15.5 g)의 아세토니트릴(500 ml)용액에, 빙냉하에 브롬화구리(II)(26.8 g)를 한번에 가하였다. 이 반응액에 2-아미노-5-메톡시카르보닐-4-티아졸초산 메틸 에스테르(약학잡지, 1966년, 86권, 300페이지)(23.0 g)의 아세토니트릴용액(500 ml)을 45분에 걸쳐 적하하고, 빙냉하에서 1시간, 실온에서 30분간교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 10% 염산 및 디에틸에테르를 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(25.9 g)을 얻었다.
[참고예 36] 2-[5-(히드록시메틸)티아졸-4-일]-1-에탄올
빙냉하에 수소화리튬알루미늄(9.03 g)의 테트라히드로푸란(500 ml)현탁액에 참고예 35에서 얻은 화합물(23.4 g)의 테트라히드로푸란(500 ml)용액을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 추가로 빙냉하에 1시간 교반한 후, 물(9 ml), 35% 수산화나트륨수용액(9 ml), 물(27 ml)을 순서대로 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 무수 황산마그네슘을 가하여 교반 후, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=7:93)로 정제하여 표제 화합물(8.64 g)을 얻었다.
[참고예 37] 메탄설폰산 2-(5-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}티아졸-4-일)에틸 에스테르
참고예 36에서 얻은 화합물(8.64 g) 및 트리에틸아민(45.4 ml)을 염화메틸렌(500 ml)에 용해한 용액에, -78℃에서 염화메탄설포닐(12.6 ml)의 염화메틸렌용액을 20분에 걸쳐 적하하였다. -78℃에서 15분간, 0℃에서 1시간 교반한 후, 물을 가하여 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물(13.4 g)을 얻었다.
[참고예 38] 5-(1-메틸시클로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
참고예 37에서 얻은 화합물(4.46 g)을 포함하는 염화메틸렌(20 ml)에, 빙냉하에 1-메틸시클로프로필아민 염산염(J. Org. Chem., 1989년, 54권, 1815페이지)(1.89 g)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 또한 1-메틸시클로프로필아민 염산염(1.89 g)을 추가하여, 실온에서 20시간, 추가로 가열 환류하여 5시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌 및 물을 가하여 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:49)로 정제하여 표제 화합물(944 mg)을 얻었다.
[참고예 39] 5-(1-메틸시클로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염
참고예 5와 동일한 방법으로 참고예 38에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 40] 2-[6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일]-2-메틸-1-프로판올
참고예 38과 동일한 방법으로 참고예 37에서 얻은 화합물 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 41] 5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,1-디메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
참고예 40에서 얻은 화합물(1.24 g)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)용액에, 실온에서 tert-부틸클로로디페닐실란(1.93 g) 및 이미다졸(994 mg)을 가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물 및 디에틸에테르를 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:2)로 정제하여 표제 화합물(2.46 g)을 얻었다.
[참고예 42] 5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,1-디메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염
참고예 5와 동일한 방법으로 참고예 41에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 43] 4,7,8,10-테트라히드로-6H-피라졸로[1,2-a]티아졸로[4,5-d]피리다진
1) 실온에서 4,5-디메틸티아졸(5.00 g), N-브로모숙신산이미드(15.7 g) 및 α,α'-아조비스이소부티로니트릴(362 mg)을 이염화에틸렌(500 ml)에 용해시켜 1시간 가열 환류하였다. 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:디에틸에테르=1:4)로 정제하여 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(5.24 g)을 얻었다.
2) 빙냉하에 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(1.37 g) 및 1,2-트리메틸렌히드라진 염산염(WO9532965)(732 mg)을 에탄올(15 ml)에 현탁시켜 트리에틸아민(2.82 ml)을 5분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 유거하고 잔사에 염화메틸렌(50 ml) 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=3:47)로 정제하여 표제 화합물(358 mg)을 얻었다.
[참고예 44] 4,7,8,10-테트라히드로-6H-피라졸로[1,2-a]티아졸로[4,5-d]피리다진-2-카르복실산 리튬염
참고예 5와 동일한 방법으로 참고예 43에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 45] 4,6,7,8,9,11-헥사히드로피리다지노[1,2-a]티아졸로[4,5-d]피리다진
참고예 43과 동일한 방법으로 참고예 43의 1)에서 얻은 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(2.20 g) 및 1,2-테트라메틸렌히드라진 염산염(US5726126)으로부터 표제화합물을 얻었다.
[참고예 46] 4,6,7,8,9,11-헥사히드로피리다지노[1,2-a]티아졸로[4,5-d]피리다진-2-카르복실산 리튬염
참고예 5와 동일한 방법으로 참고예 45에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 47] 2-(메틸설파닐)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리돈(4.57 g)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(30 ml)을 가하여 140℃에서 1시간 가열하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 헥산을 가하여 석출된 황색 분말을 여과하여 모으고, 이를 에탄올(100 ml)에 용해시키고 용액에 실온에서 메틸이소티오요소 황산염(9.24 g) 및 나트륨에톡시드(4.52 g)를 가하여 24시간 가열 환류하였다. 반응액에 포화식염수 및 디에틸에테르를 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:99)로 정제하여 표제 화합물(1.10 g)을 얻었다.
[참고예 48] 2-(메틸설포닐)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 47에서 얻은 화합물(1.08 g)의 염화메틸렌용액(20 ml)에, 빙냉하에 m-클로로과안식향산(1.99 g)을 가하여 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 아황산나트륨수용액, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하여 잔사에 헥산을 가하고, 석출된 분말을 여과하여 모아 표제 화합물(1.09 g)을 얻었다.
[참고예 49] 2-시아노-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 48에서 얻은 화합물(1.05 g)의 염화메틸렌(30 ml)용액에, 실온에서 시안화테트라부틸암모늄(1.04 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1규정 수산화나트륨을 가하고 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤=20:1)로 정제하여 표제 화합물(776 mg)을 얻었다.
[참고예 50] 5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,6-디카르복실산 6-(tert-부틸) 2-메틸 에스테르
참고예 49에서 얻은 화합물(776 mg)의 메탄올(10 ml)용액에, 실온에서 농염산(5 ml)을 가하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 메탄올(10 ml)에 용해하고 실온에서 트리에틸아민(2.20 ml) 및 디-tert-부틸디카보네이트(1.37 g)를 가하여 1시간 교반하였다. 감압하에 농축하고 염화메틸렌 및 포화식염수를 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=3:97)로 정제하여 표제 화합물(317 mg)을 얻었다.
[참고예 51] 5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-d]피리다진-2-카르복실산 리튬염
1) 참고예 43의 1)에서 얻은 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(600 mg)을 에탄올(20 ml)에 용해하고, 빙냉하에 1,2-디메틸히드라진 염산염(294 mg)을 가한 후, 트리에틸아민(1.23 ml)을 한번에 가하여 실온에서 30분간, 50℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하여 5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-d]피리다진(90 mg)을 얻었다.
2) 참고예 5와 동일한 방법으로 5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로 [4,5-d]피리다진으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 52] 5-클로로인돌-2-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르
5-클로로인돌-2-카르복실산(20 g)을 염화메틸렌(1500 ml)에 현탁하고 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)를 가한 후, 염화티오닐(11 ml)을 실온에서 적하하였다. 반응액을 하룻밤 가열 환류한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌(1000 ml)에 용해하고 트리에틸아민(84.7 ml)을 빙냉하에서 가한 후, p-니트로페놀(14.2 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 초산 에틸 에스테르와 0.2규정 염산을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물(29.9 g)을 얻었다.
[참고예 53] 6-클로로-2-퀴놀린카르보니트릴
6-클로로퀴놀린(2.50 g)을 염화메틸렌(25 ml)에 용해하고, 빙냉하에 m-클로로과안식향산(3.71 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 염화메틸렌으로 희석 후, 티오황산나트륨수용액, 수산화나트륨수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고 시안화트리메틸실릴(2.0 ml), 염화 N,N-디메틸카르바모일(1.50 ml)을 가하여 9시간 가열 환류하였다. 추가로 시안화트리메틸실릴(1.0 ml), 염화 N,N-디메틸카르바모일 (0.80 ml)을 가하여 16시간 가열 환류 후, 염화메틸렌으로 희석하고 10% 탄산칼륨수용액(40 ml)을 가하여 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 염화메틸렌을 가하고 석출된 결정을 여과하여 모아 표제 화합물(1.77 g)을 얻었다. 추가로 모액(mother liquor)을 농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물 (0.80 g)을 얻었다.
[참고예 54] 6-클로로-2-퀴놀린카르복실산
참고예 53에서 얻은 화합물(1.73 g)을 농염산(40 ml)에 용해하여 19시간 가열 환류하였다. 실온까지 내려 석출물을 여과하여 모은 후, 물세척하여 표제 화합물(1.81 g)을 얻었다.
[참고예 55] 3-(4-클로로페닐)-2-(포르밀아미노)프로피온산 메틸 에스테르
(±)-(4-클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르 염산염(2.00 g)을 염화메틸렌(20 ml)에 현탁하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.60 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(1.23 g), N-메틸모르폴린(1.90 ml), 포름산(0.30 ml)을 가하여 15분간 교반하였다. 추가로 포름산(0.30 ml)을 가하여 15분간 교반하는 조작을 3회 반복한 후, 염화메틸렌으로 반응액을 희석하였다. 유기층을 물세척 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=40:1)로 정제하여 표제 화합물(1.21 g)을얻었다.
[참고예 56] 7-클로로-3-이소퀴놀린카르복실산 메틸 에스테르
참고예 55에서 얻은 화합물(1.45 g)을 염화메틸렌(40 ml)에 용해하고, 옥살릴 클로라이드(0.57 ml)를 적하하였다. 실온에서 30분간 교반 후, 외부온도 약 -10℃에서 염화제이철(1.17 g)을 가하여 실온에서 4일간 교반하였다. 1규정 염산을 가하고, 염화메틸렌으로 희석하고 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 메탄올(38 ml)에 용해하고 농황산(2 ml)을 가하여 20시간 가열 환류하였다. 탄산수소나트륨수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1→초산 에틸 에스테르)로 정제하여 표제 화합물(0.25 g)을 얻었다.
[참고예 57] 7-클로로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염
참고예 56에서 얻은 화합물(0.23 g)을 농염산(10 ml)에 용해하여 18시간 가열 환류하였다. 반응액의 온도를 실온까지 내리고 석출물을 여과하여 모은 후, 물세척하여 표제 화합물(0.21 g)을 얻었다.
[참고예 58] (3R)-1-벤질-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}피롤리딘
(3R)-1-벤질-3-히드록시피롤리딘(500 ㎕) 및 이미다졸(466 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)에 용해하고, 빙냉하에 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(1.57 ml)를 가하여 실온에서 9일간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사에 염화메틸렌 및 물을 가하여 분액 조작을 행한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 처리하여 표제 화합물(1.27 g)을 얻었다.
[참고예 59] N-[(1R*,2S*)-2-아미노시클로프로필]-5-클로로인돌-2-카르복사미드
cis-1,2-시클로프로판디아민 염산염(J. Med. Chem., 1998년, 41권, 4723-4732페이지)(405 mg) 및 5-클로로인돌-2-카르복실산(546 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)용액에 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(377 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(642 mg) 및 디이소프로필에틸아민(1.95 ml)을 실온에서 가하여 50시간 교반하였다. 반응혼액을 감압하에 농축한 후, 염화메틸렌(50 ml) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(200 ml)을 가하여 석출된 무색 고체를 여과하여 분리하였다. 여액을 분액하고 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 잔사를 얻었다. 얻어진잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌;메탄올=100:7→10:1)로 정제하여 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
[참고예 60] N-[(1R*,2S*)-2-아미노시클로부틸]-5-클로로인돌-2-카르복사미드
참고예 59와 동일한 방법으로 cis-1,2-시클로부탄디아민 염산염(J. Am. Chem. Soc., 1942년, 64권, 2696-2700페이지)으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 61] (1R*,2R*)-2-아미노시클로펜틸카르바민산 tert-부틸 에스테르
(±)-trans-1,2-시클로펜탄디아민(WO98/30574)(692 mg)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민(1.1 ml), 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(493 mg)을 가하여 0℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(493 mg)을 추가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=9:1)로 정제하여 표제 화합물(395 mg)을 얻었다.
[참고예 62] N-[(1R*,2R*)-2-아미노시클로펜틸]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 61에서 얻은 화합물(175 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해하고, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염(순도 90%, 258 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(252 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(60 mg)을 가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 펌프로 감압하에 유거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 유거한 후, 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=47:3)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물을 염산에탄올(5 ml)에 용해하여 실온에서 1시간 교반한 후, 초산 에틸 에스테르를 가하여 용매를 감압하에 농축하였다. 잔사에 초산 에틸 에스테르를 가하고, 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
[참고예 63] N-[(1R*,2R*)-2-아미노시클로펜틸]-5-클로로-1H-인돌-2-카르복사미드 염산염
참고예 61에서 얻은 화합물(1.40 g)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)에 용해하고, 5-클로로인돌-2-카르복실산(1.64 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.68 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(473 mg)을 가하여 실온에서 23시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 염화메틸렌 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 침전물을 여과하여 모았다. 침전물을 초산 에틸 에스테르, 염화메틸렌, 메탄올로 세척하였다. 한편, 여액을 분액하여 유기층을 분취하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=19:1)로 정제하여 담황색의 고체를 얻었다. 이 담황색의 고체와 여과하여 모아 얻은 침전을 합하여 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 트리플루오로초산(10 ml)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 염화메틸렌 및 1규정 수산화나트륨수용액을 가하여 침전을 여과하여 모았다. 여액의 유기층을 분취하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 이 용액에 여과하여 모은 침전을 가하고, 추가로 4규정 염산디옥산용액 (20 ml)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 염화메틸렌(10 ml)과 4규정 염산디옥산용액(10 ml)을 가하여 다시 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 초산 에틸 에스테를 가하고 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물(1.83 g)을 얻었다.
[참고예 64] (1R*,2R*)-2-아미노시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 61과 동일한 방법으로 (±)-trans-1,2-시클로헥산디아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.
m. p. 79-81℃.
[참고예 65] N-[(1R*,2R*)-2-아미노시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로초산염(및 염산염)
참고예 62와 동일한 방법으로 참고예 64에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
동일하게 하여 염산염을 얻었다.
[참고예 66] (1R*,2S*)-2-아미노시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 61과 동일한 방법으로 cis-1,2-시클로헥산디아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 67] N-[(1R*,2S*)-2-아미노시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염(및 트리플루오로초산염)
참고예 62와 동일한 방법으로 참고예 66에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
동일하게 하여 트리플루오로초산염을 얻었다.
[참고예 68] (1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 64에서 얻은 화합물(3.00 g)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)용액에 5-클로로인돌-2-카르복실산(2.88 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(2.08 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.95 g)을 실온에서 가하였다. 3일간 교반 후, 반응혼액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌 (30 ml), 포화 탄산수소나트륨수용액(150 ml) 및 물(150 ml)을 가하여, 생성된 무색 침전을 여과하여 모은 후, 건조하여 표제 화합물(5.21 g)을 얻었다.
[참고예 69] N-[(1R*,2R*)-2-아미노시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드 염산염
참고예 68에서 얻은 화합물(5.18 g)의 염화메틸렌(100 ml)용액에 염산에탄올용액(100 ml)을 실온에서 가하였다. 2일간 교반 후, 반응혼액을 감압하에 농축하고 얻어진 잔사에 디에틸에테르(300 ml)를 가하여, 생성된 무색 침전을 여과하여 모은후, 건조하여 표제 화합물(4.30 g)을 얻었다.
[참고예 70] (1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 68과 동일한 방법으로 참고예 66에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 71] N-[(1R*,2S*)-2-아미노시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드 염산염
참고예 69와 동일한 방법으로 참고예 70에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 72] (1R*,2R*)-1,2-시클로헵탄디올
시클로헵텐(3.85 g)을 30% 과산화수소수(45 ml)와 88% 포름산(180 ml)에 소량씩 가하여 40-50℃에서 1시간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사에 35% 수산화나트륨수용액을 가하여 알칼리성으로 하였다. 이것을 40-50℃에서 10분간 교반한 후, 초산 에틸 에스테르를 가하여 분액하고, 수층으로부터 초산 에틸 에스테르로 추출 조작을 4회 행하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물(4.56 g)을 얻었다.
[참고예 73] (1R*,2R*)-1,2-시클로헵탄디아민 염산염
참고예 72에서 얻은 화합물(4.56 g)을 염화메틸렌(35 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(29 ml)을 가하여 -78℃로 냉각하였다. 여기에 메탄설포닐 클로라이드(8.13 ml)를 적하하였다. 염화메틸렌(10 ml)을 추가하여 동일 온도에서 20분간 교반한 후, 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 유상물을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(90 ml)에 용해하고, 아지화나트륨(13.65 g)을 가하여 65℃에서 18시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르, 물을 가하여 분액하고, 디에틸에테르층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 유상물을 얻었다.
이것을 에탄올(70 ml)에 용해하고 10% 팔라듐탄소(50% 수분 함유, 4 g)를 가하여 수소(3.5기압)분위기하에서 4일간 교반하였다. 10% 팔라듐탄소를 여과하고 여액에 1규정 염산에탄올용액(70 ml)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 이것을 메탄올에 용해하고 초산 에틸 에테르를 가하여 다시 용매를 감압하에 유거하였다. 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물(3.57 g)을 얻었다.
[참고예 74] N-[(1R*,2R*)-2-아미노시클로헵틸]-5-클로로인돌-2-카르복사미드
참고예 59와 동일한 방법으로 참고예 73에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 75] (1R*,2S*)-1,2-시클로옥탄디올
시클로옥텐(4.41 g)을 아세토니트릴(45 ml)과 물(15 ml)에 용해하고, N-메틸모르폴린 N-옥시드(5.15 g), 마이크로캡슐화 사산화오스뮴(1 g, 10% 사산화오스뮴 함유)을 가하여 40-50℃에서 21시간 교반하였다. 불용의 마이크로캡슐화 오스뮴을여과하여 제거하고 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.97 g)을 얻었다.
[참고예 76] (1R*,2S*)-1,2-디아지드시클로옥탄
cis-1,2-시클로옥탄디올(4.82 g)을 염화메틸렌(60 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(27.7 ml)을 가하여 용기내를 아르곤 치환한 후, -78℃로 냉각하여 염화메탄설포닐(7.7 ml, 100 mmol)을 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후 0℃에서 1시간 교반하고 반응액에 물을 가하여 분액하고, 유기층을 물, 0.5규정 염산수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(80 ml)에 용해하고 아지화나트륨(13.0 g)을 가하여 65℃에서 19시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르, 물을 가하여 분액하고, 디에틸에테르층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=6:1)로 정제하여 표제 화합물(4.85 g)을 얻었다.
[참고예 77] (1R*,2S*)-1,2-시클로옥탄디아민 염산염
참고예 76에서 얻은 화합물(4.85 g)을 에탄올(55 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(50% 수분 함유, 3.0 g)를 가하여 수소(4.5기압)분위기하에서 21시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 분리하고 여액에 1규정 염산에탄올용액(50 ml)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 초산 에틸 에스테르를 가하고 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물(4.14 g)을 얻었다.
[참고예 78] N-[(1R*,2S*)-2-아미노시클로옥틸]-5-클로로인돌-2-카르복사미드
참고예 59와 동일한 방법으로 참고예 77에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 79] (1R*,2R*)-4-메톡시-1,2-시클로펜탄디올(4번 위치의 입체이성체의 혼합물)
3-시클로펜텐-1-올(1.68 g) 및 요오드화메틸(1.25 ml)을 테트라히드로푸란 (20 ml)에 용해한 용액에 60% 수소화나트륨(800 mg)을 빙냉하에 조금씩 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응액에 물 및 디에틸에테르를 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 빙냉하에서 감압하에 유거하여 조제(粗製)의 4-메톡시-1-시클로펜텐을 얻었다.
얻어진 4-메톡시-1-시클로펜텐에 실온에서 88% 포름산(90 ml) 및 30% 과산화수소(3.17 ml)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 반응액을 농축하고잔사에 35% 수산화나트륨수용액을 가하여 반응액을 알칼리성으로 하고, 50℃에서 10분간 교반하였다. 실온까지 냉각하여 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 유거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하여 표제 화합물(1.21 g)을 얻었다.
[참고예 80] (1R*,2R*)-1,2-디아지드-4-메톡시시클로펜탄(4번 위치의 입체이성체의 혼합물)
참고예 79에서 얻은 화합물(1.21 g) 및 트리에틸아민(7.66 ml)을 염화메틸렌 (20 ml)에 용해하고, -78℃에서 염화메탄설포닐(2.13 ml)을 20분에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 0℃까지 승온하여 80분간 교반하여 조제의 (1R*,2R*)-1,2-비스(메탄설포닐옥시)-4-메톡시시클로펜탄을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해하고, 아지화나트륨(3.57 g)을 가하여 65℃에서 22시간 가열 교반하였다. 추가로 아지화나트륨(3.57 g)을 가하여 70℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 방냉하여 물 및 디에틸에테르로 분액한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 정제하여 표제 화합물(584 mg)을 얻었다.
[참고예 81] (1R*,2R*)-4-메톡시-1,2-시클로펜탄디아민 염산염(4번 위치의 입체이성체의 혼합물)
참고예 80에서 얻은 화합물(584 mg)을 에탄올에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(321 mg)를 가하여 상온 상압에서 2일간 수소첨가하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 농축하고 잔사에 1규정 염산에탄올용액 및 초산 에틸 에스테르를 가하고 농축하여 표제 화합물(488 mg)을 얻었다.
[참고예 82] N-[(1R*,2R*)-2-아미노-4-메톡시시클로펜틸]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(4번 위치의 입체이성체의 혼합물)
참고예 81에서 얻은 화합물(470 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.966 ml) 및 5-클로로인돌-2-카르복실산 p-니트로페닐 에스테르(805 mg)를 가하여 실온에서 4일간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 염화메틸렌 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:9)로 정제하여 표제 화합물(268 mg)을 얻었다.
[참고예 83] (1R*,2R*)-4-[(벤질옥시)메틸]-1,2-시클로펜탄디올(4번 위치의 입체이성체의 혼합물)
참고예 79와 동일한 방법으로 4-히드록시메틸-1-시클로펜텐(J. Heterocycl. Chem., 1989년, 26권, 451페이지)을 벤질브로마이드를 사용하여 벤질화한 후, 포름산-과산화수소로 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 84] (1R*,2R*)-4-[(벤질옥시)메틸]-1,2-시클로펜탄디아민(4번 위치의 입체이성체의 혼합물)
참고예 80과 동일한 방법으로 참고예 83에서 얻은 화합물로부터 (1R*,2R*)-4-벤질옥시메틸-1,2-디아지드시클로펜탄을 얻었다. 정제하지 않고, 참고예 81과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 85] N-{(1R*,2R*)-2-아미노-4-[(벤질옥시)메틸]시클로펜틸}-5-클로로인돌-2-카르복사미드(4번 위치의 입체이성체의 혼합물)
참고예 59와 동일한 방법으로 참고예 84에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 86] (1R*,3R*,6S*)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 에틸 에스테르
(1R*,4R*,5R*)-4-요오드-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온(J. Org. Chem.,1996년, 61권, 8687페이지)(14.3 g)을 에탄올(130 ml)에 용해하고, 빙냉하에 2규정 수산화나트륨수용액(34.5 ml)을 가한 후, 실온에서 7시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=83:17)로 정제하여 표제 화합물(6.54 g)을 얻었다.
[참고예 87] (1R*,3S*,4S*)-3-아지드-4-히드록시시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 86에서 얻은 화합물(13.6 g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)에 용해하고, 실온에서 염화암모늄(6.45 g), 아지화나트륨(7.8 g)을 순서대로 가한 후, 75℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 3분의 1 정도까지 농축하고, 물 및 초산 에틸 에스테르로 희석하여 3분간 교반하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(15.8 g)을 얻었다.
[참고예 88] (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-히드록시시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 87에서 얻은 화합물(100 mg) 및 디-tert-부틸디카보네이트(133 mg)를 초산 에틸 에스테르(12 ml)에 용해하고, 촉매량의 10% 팔라듐탄소를 가하여 수소기류하에 실온에서 12시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하여 표제 화합물(145 mg)을 얻었다.
[참고예 89] (1R*,3S*,4R*)-4-아지드-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 및 (1R*,3S*,4S*)-4-아지드-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 88에서 얻은 화합물(16 g) 및 트리에틸아민(38 ml)을 염화메틸렌(150 ml)에 용해하고, -78℃로 냉각한 후 동일 온도에서 염화메탄설포닐(13 ml)을 적하하였다. 동일 온도에서 15분간 교반한 후, 0℃까지 승온하여 30분간, 추가로 실온에서 2시간 교반하였다. 0.1규정 염산을 가하여 염화메틸렌으로 희석한 후, 유기층을 분리하여 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하여 조제의 (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(메틸설포닐)옥시]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
상기 생성물을 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)에 용해하여 실온에서 아지화나트륨(18 g)을 가하고, 75℃까지 승온하여 12시간 교반하였다. 용매를 3분의 1 정도까지 농축하고 물 및 초산 에틸 에스테르로 희석하여 3분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화식염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물[(1R*,3S*,4R*)-체, 6.74 g] 및 [(1R*,3S*,4S*)-체, 1.32 g]을 얻었다.
(1R*,3S*,4R*)-체:
(1R*,3S*,4S*)-체:
[참고예 90] (1R*,3S*,4R*)-4-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 89에서 얻은 (1R*,3S*,4R*)-4-아지드-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르(5.4 g)를 에탄올(10 ml) 및 초산 에틸 에스테르(10 ml)의 혼합용매에 용해하고, 촉매량의 10% 팔라듐탄소를 가하여 수소기류하에 실온에서 20시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(4.7 g)을 얻었다.
[참고예 91] (1R*,3S*,4R*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 90에서 얻은 화합물(4.62 g)을 염화메틸렌(50 ml)에 용해하고, 실온에서 5-클로로인돌-2-카르복실산(3.63 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(2.43 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(3.45 g)을 가하여 12시간 교반하였다. 반응액에 0.1규정 염산수용액을 가하고 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=2:3)로 정제하여 표제 화합물(5.3 g)을 얻었다.
[참고예 92] (1S,3S,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 에틸 에스테르
(1S,4S,5S)-4-요오드-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온(J. Org. Chem., 1996년, 61권, 8687페이지)(89.3 g)을 에탄올(810 ml)에 현탁하고, 2규정 수산화나트륨수용액(213 ml)을 가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=17:3)로 정제하여 표제 화합물(41.3 g)을 얻었다.
[α]D 25=-58°(c=1.0, 클로로포름).
[참고예 93] (1S,3R,4R)-3-아지드-4-히드록시시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 92에서 얻은 화합물(41 g)을 N,N-디메틸포름아미드(300 ml)에 용해하고, 실온에서 염화암모늄(19.3 g), 아지화나트륨(23.5 g)을 순서대로 가한 후, 76℃에서 13시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 여액을 농축하고, 잔사에 상기의 여과하여 모은 물질을 넣고 물을 가하여 용해하였다. 초산 에틸 에스테르로 추출하고유기층을 물 및 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(51.5 g)을 얻었다.
[α]D 25=+8°(c=1.0, 클로로포름).
[참고예 94] (1S,3R,4R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-히드록시시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 93에서 얻은 화합물(51.2 g) 및 디-tert-부틸디카보네이트(68.1 g)를 초산 에틸 에스테르(1000 ml)에 용해하고, 5% 팔라듐탄소(5.0 g)를 가하여 실온하의 수소압 7 kg/㎠에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1→3:1)로 정제하여, 헥산을 가하고 고화하여 표제 화합물(46.9 g)을 얻었다.
[α]D 25=+25°(c=1.0, 클로로포름).
[참고예 95] (1S,3R,4S)-4-아지드-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 및 (1S,3R,4R)-4-아지드-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 94에서 얻은 화합물(53.5 g) 및 트리에틸아민(130 ml)을 염화메틸렌 (500 ml)에 용해하고, -10℃~-15℃로 냉각하여 염화메탄설포닐(42 ml)을 20분에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 20분간 교반한 후, 2시간을 소요하여 실온까지 승온하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 0.5규정 염산(800 ml)을 적하하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하여 조제의 (1S,3R,4R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(메틸설포닐)옥시]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
상기 조제의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드(335 ml)에 용해하고, 아지화나트륨(60.5 g)을 가하여 67~75℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 농축하여 250 ml의 용매를 유거하였다. 잔사와 상기 여과하여 모은 물질을 합하여 물에 용해하고, 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(1S,3R,4S)-체(18.4 g) 및 표제 화합물(1S,3R,4R)-체(3.3 g)를 얻었다.
(1S,3R,4S)-체: [α]D 25=+62°(c=1.0, 클로로포름).
(1S,3R,4R)-체: [α]D 25=-19°(c=1.0, 클로로포름).
[참고예 96] (1S,3R,4S)-4-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 95에서 얻은 화합물(4.0 g)을 에탄올(150 ml) 및 초산 에틸 에스테르(150 ml)의 혼합용매에 용해하고, 5% 팔라듐탄소(0.5 g)를 가하여 수소분위기하(5 kg/㎠) 실온에서 17시간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(4.2 g)을 얻었다.
[참고예 97] (1S,3R,4S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 96에서 얻은 화합물(4.2 g)을 염화메틸렌(50 ml)에 용해하고, 실온에서 5-클로로인돌-2-카르복실산(3.33 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(2.52 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(3.15 g)을 가하여 12시간 교반하였다. 반응액에 0.1규정 염산수용액을 가하고 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실라카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.36 g)을 얻었다.
[α]D 25=-27°(c=1.0, 클로로포름).
[참고예 98] (1R*,3S*,4R*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 91과 동일한 방법으로 참고예 90에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 99] 3-시클로헥센-1-카르복실산 벤질 에스테르
(±)-3-시클로헥센-1-카르복실산(50 g)을 N,N-디메틸포름아미드(550 ml)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(170 ml), 벤질브로마이드(61 ml)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 물을 가하고 초산 에틸 에스테르로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하여 표제 화합물(70.8 g)을 얻었다.
[참고예 100] (1R*,3S*,6S*)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르
참고예 99에서 얻은 화합물(40 g)을 염화메틸렌(500 ml)에 용해하고, 빙냉하에 m-클로로과안식향산(86 g)을 가하여 2시간 교반하였다. 10% 티오황산나트륨수용액을 가하여 20분간 교반한 후, 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨용액 및 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:9)로 정제하여 표제 화합물(23.4 g)과 (1R*,3R*,6S*)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르(12.1 g)를 얻었다.
[참고예 101] (1R*,3S*,4S*)-4-아지드-3-히드록시시클로헥산카르복실산 벤질 에스테르
참고예 100에서 얻은 화합물(52.3 g)을 N,N-디메틸포름아미드(1000 ml)에 용해하여, 염화암모늄(21.9 g), 아지화나트륨(18.1 g)을 가하고 70℃로 가열하여 24시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사에 물을 가하여 초산 에틸 에스테르로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물(61.8 g)을 얻었다.
[참고예 102] (1R*,3S*,4S*)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시시클로헥산카르복실산 벤질 에스테르
참고예 101에서 얻은 화합물(5.27 g)을 테트라히드로푸란(25 ml)에 용해하고, 트리페닐포스핀(5.53 g) 및 물(0.55 ml)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 디-tert-부틸디카보네이트(4.82 g)를 가하고, 추가로 2시간 교반을 계속했다. 용매를 감압하에 유거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 정제하여 표제 화합물(6.22 g)을 얻었다.
[참고예 103] (1R*,3S*,4S*)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
참고예 102에서 얻은 화합물(2.54 g)을 초산 에틸 에스테르(15 ml)에 용해하고, 촉매량의 10% 팔라듐탄소를 가하여 수소기류하 실온에서 20시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축하여 (1R*,3S*,4S*)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시시클로헥산카르복실산을 무색 유상물로서 얻었다.이것을 메탄올(8 ml)과 톨루엔(15 ml)의 혼합용액에 용해하고, 빙냉하에 2규정 트리메틸실릴디아조메탄헥산용액(10 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.82 g)을 얻었다.
[참고예 104] (1R*,3R*,4S*)-3-아지드-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 및 (1R*,3S*,4S*)-3-아지드-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
참고예 103에서 얻은 화합물(1.81 g)을 염화메틸렌(36 ml)에 용해하고, -78℃에서 트리에틸아민(4.6 ml), 염화메탄설포닐(1.63 ml)을 가하여 30분 후 0℃까지 승온하고, 추가로 30분간 교반하였다. 1규정 염산을 가하고 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를감압하에 유거하여 조제의 (1R*,3S*,4S*)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(메틸설포닐)옥시]시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다.
상기 조제의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드(23 ml)에 용해하여 아지화나트륨(1.29 g)을 가하고, 70℃로 가열하여 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 초산 에틸 에스테르로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=3:17)로 정제하여 (1R*,3S*,4S*)-3-아지드-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르(85 mg)와 (1R*,3R*,4S*)-3-아지드-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르(590 mg)를 얻었다.
[참고예 105] (1R*,3R*,4S*)-3-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
참고예 104에서 얻은 (1R*,3R*,4S*)화합물(230 mg)을 초산 에틸 에스테르(8 ml)에 용해하고, 촉매량의 10% 팔라듐탄소를 가하여 수소기류하에서 20시간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(220 mg)을 얻었다.
[참고예 106] (1R*,3R*,4S*)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
참고예 91과 동일한 방법으로 참고예 105에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 107] (1R*,3R*,4S*)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
참고예 91과 동일한 방법으로 참고예 105에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 108] (1S,3R,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르
1) 참고예 99와 동일한 방법으로 (1R)-3-시클로헥센-1-카르복실산(J. Am.Chem. Soc, 1978년, 100권, 5199페이지)으로부터 (1R)-3-시클로헥센-1-카르복실산 벤질 에스테르를 얻었다.
2) 참고예 100과 동일한 방법으로 상기 생성물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 109] (1R,3S,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시시클로헥산카르복실산 벤질 에스테르
1) 참고예 101과 동일한 방법으로 참고예 108에서 얻은 화합물로부터 (1R,3S,4S)-4-아지드-3-히드록시시클로헥산카르복실산 벤질 에스테르를 얻었다.
2) 참고예 102와 동일한 방법으로 상기 생성물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 110] (1R,3R,4S)-3-아지드-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 벤질 에스테르
참고예 104와 동일한 방법으로 참고예 109에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 111] (1R,3R,4S)-3-아지드-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
참고예 110에서 얻은 화합물(3.5 g)을 테트라히드로푸란(130 ml), 물(16 ml)에 용해하여 빙냉하에 수산화리튬(291 mg)을 가하고, 10분 후 실온으로 되돌려 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거한 후 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:20)로 처리하여 (1R,3R,4S)-3-아지드-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산(3.34 g)을 담황색 유상물로서 얻었다. 이것을 메탄올(18 ml), 톨루엔(64 ml)에 용해하고, 빙냉하에 2몰 트리메틸실릴디아조메탄헥산용액(6.1 ml)을 가하고 10분 후 실온으로 되돌려 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거한 후 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(3.35 g)을 얻었다.
[참고예 112] (1R,3R,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
1) 참고예 105와 동일한 방법으로 참고예 111에서 얻은 화합물로부터 (1R,3R,4S)-3-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다.
2) 참고예 106과 동일한 방법으로 상기 생성물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 113] (1R*,2S*,5S*)-5-아미노카르보닐-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 91에서 얻은 화합물(590 mg)을 에탄올(3 ml) 및 테트라히드로푸란(6 ml)의 혼합용매에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액(2.5 ml)을 실온에서 가하여 12시간 교반하였다. 용매를 유거하여 (1R*,3S*,4R*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 나트륨염을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(4 ml)에 현탁하고, 실온에서 디-tert-부틸디카보네이트(654 mg), 탄산수소암모늄(1 g)을 가하여 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=47:3)로 정제하여 표제 화합물(82 mg)을 얻었다.
[참고예 114] (1R,6S)-6-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-시클로헥센-1-일카르바민산 벤질 에스테르
4-시클로헥센-1,2-디아민 염산염(4.0 g)을 물(20 ml)과 아세토니트릴(20 ml)의 혼합용매에 용해하고, 클로로포름산벤질(7.66 ml), 탄산칼륨(14.9 g)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 넣고 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(8.22 g)을 얻었다.
[참고예 115] (1R*,2S*)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-히드록시시클로헥실카르바민산 벤질 에스테르
참고예 114에서 얻은 화합물(10 g)을 무수 테트라히드로푸란(70 ml)에 용해하고, 보란디메틸설피드착체(7.4 ml)를 0℃에서 가하여 서서히 실온까지 승온하고 14시간 교반하였다. 반응액에 얼음을 넣어 과잉의 보란을 분해하고, 1규정 수산화나트륨수용액(80 ml), 30% 과산화수소수(80 ml)를 가하여 그대로 1시간 교반하였다. 초산 에틸 에스테르로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=2:1)로 정제하여 표제 화합물(9.2 g)을 얻었다.
[참고예 116] (1R*,2S*)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-옥소시클로헥실카르바민산 벤질 에스테르
-60℃에서 냉각 교반하에 옥살릴 클로라이드(9.9 ml)를 염화메틸렌(90 ml)에 용해한 용액에 디메틸설폭시드(8.2 ml)를 가하고, 추가로 참고예 115에서 얻은 화합물(9.2 g)의 테트라히드로푸란(90 ml)용액을 한번에 가하였다. 1시간 후, -40℃까지 승온하여 트리에틸아민(26 ml)을 한번에 가하였다. 그대로 실온까지 승온하여 3시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 넣고 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물(8.0 g)을 얻었다.
[참고예 117] (1R*,2S*)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5,5-디메톡시시클로헥실카르바민산 벤질 에스테르
참고예 116에서 얻은 화합물(3.89 g)을 메탄올(15 ml)과 테트라히드로푸란 (15 ml)의 혼합용매에 용해하고, 2,2-디메톡시프로판(10.7 ml), p-톨루엔설폰산 (187 mg)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 용액을 농축하고 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:2)로 정제하여 표제 화합물 (3.54 g)을 얻었다.
[참고예 118] N-[(1R*,2S*)-2-아미노-4,4-디메톡시시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드 및 N-[(1R*,2S*)-2-아미노-5,5-디메톡시시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드
참고예 117에서 얻은 화합물(1.45 g)을 메탄올(12 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(290 mg)를 가하여 수소분위기하 실온에서 20시간 교반하였다. 또한 10% 팔라듐탄소(290 mg) 및 메탄올(10 ml)을 추가하여 8시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고 모액을 농축한 후, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 5-클로로인돌-2-카르복실산(320 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(377 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(301 mg), N-메틸모르폴린(360 ml)을 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨수용액에 부어 넣고 초산 에틸 에스테르로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=93:7)로 분리 정제하여 N-[(1R*,2S*)-2-아미노-4,4-디메톡시시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(또는 N-[(1R*,2S*)-2-아미노-5,5-디메톡시시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드)(98 mg) 및 N-[(1R*,2S*)-2-아미노-5,5-디메톡시시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(또는 N-[(1R*,2S*)-2-아미노-4,4-디메톡시시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드)(105 mg)을 얻었다.
N-[(1R*,2S*)-2-아미노-4,4-디메톡시시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드:
N-[(1R*,2S*)-2-아미노-5,5-디메톡시시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드:
[참고예 119] (7R*,8S*)-7-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일카르바민산 벤질 에스테르
참고예 116에서 얻은 화합물(4.0 g)을 무수 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해하고, 에틸렌글리콜(5.6 ml), p-톨루엔설폰산(192 mg)을 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨수용액에 부어 넣고 초산 에틸 에스테르로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.23 g)을 얻었다.
[참고예 120] N-[(7R*,8S*)-7-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드 및 N-[(7R*,8S*)-8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드
참고예 118과 동일한 방법으로 참고예 119에서 얻은 화합물로부터 N-[(7R*,8S*)-7-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(또는 N-[(7R*,8S*)-8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드) 및 N-[(7R*,8S*)-8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(또는 N-[(7R*,8S*)-7-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드)를 얻었다.
N-[(7R*,8S*)-8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(또는 N-[(7R*,8S*)-7-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드):
N-[(7R*,8S*)-8-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(또는 N-[(7R*,8S*)-7-아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드):
[참고예 121] (1R,6S)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-시클로헥센-1-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
시스-4-시클로헥센-1,2-디아민 염산염(4.0 g)을 물(40 ml) 및 아세토니트릴(40 ml)에 용해하고, 디-tert-부톡시카보네이트(11.8 g), 트리에틸아민(12 ml)을 가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 넣고 염화메틸렌으로 추출하여 염화메틸렌층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(6.12 g)을 얻었다.
[참고예 122] (1R*,2S*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르(입체이성체의 혼합물)
참고예 121에서 얻은 화합물(6.1 g)을 무수 테트라히드로푸란(40 ml)에 용해하여 빙냉하에 보란-디메틸설피드착체(2.22 ml)를 가하고, 그대로 서서히 실온까지 승온시키면서 16시간 교반하였다. 반응액 중에 얼음을 가하고, 1규정 수산화나트륨수용액, 30% 과산화수소수(50 ml)를 가하여 그대로 2시간 실온에서 교반하였다. 초산 에틸 에스테르로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:2→2:1)로 정제하여 표제 화합물(6.1 g)을 얻었다.
[참고예 123] (1R*,2S*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-옥소시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
옥살릴 클로라이드(8.2 ml)와 디메틸설폭시드(6.8 ml)를 염화메틸렌(100 ml)에 용해하여 -60℃로 냉각하고, 참고예 122에서 얻은 화합물(입체이성체의 혼합물)(6.32 g)의 테트라히드로푸란용액(80 ml)을 한번에 가하여 1시간 교반하였다. -40℃까지 승온하여 트리에틸아민(21 ml)을 가하고, 실온까지 승온하여 3시간 후 물에 부어 넣었다. 염화메틸렌으로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물(3.8 g)을 얻었다.
[참고예 124] (1R*,2S*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(메톡시이미노)시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 123에서 얻은 화합물(1.5 g)을 메탄올(30 ml)에 용해하고, O-메틸히드록실아민 염산염(572 mg), 피리딘(737 ml)을 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후 물을 가하여 초산 에틸 에스테르로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(1.52 g)을 얻었다.
[참고예 125] (1R*,2S*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르(입체이성체 A)
참고예 58과 동일한 방법으로 참고예 122에서 얻은 화합물(입체이성체의 혼합물)로부터 표제 화합물을 얻었다. 또한, (1R*,2S*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르(입체이성체 B)를 회수하였다.
[참고예 126] (1R*,2S*)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-히드록시-5-메틸시클로헥실카르바민산 벤질 에스테르
무수 염화세륨(6.4 g)을 테트라히드로푸란(50 ml)에 현탁하고, 아르곤기류하에 -78℃로 냉각하였다. 현탁액에 메틸리튬용액(1.14규정 디에틸에테르용액, 22.5 ml)을 가하여 -78℃에서 30분간 교반하였다. 참고예 116에서 얻은 화합물(3.0 g)의 테트라히드로푸란용액(50 ml)을 -78℃에서 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액을 3% 초산수용액(100 ml)에 부어 넣고 디에틸에테르(50 ml)를 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 추출하고 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액과 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=1:100~1:19)로 두번 정제하여 표제 화합물(입체이성체 A)(780 mg)과 표제 화합물(입체이성체 B)(1.1 g)을 얻었다.
입체이성체 A:
입체이성체 B:
[참고예 127] (3R*,4S*)-3,4-디아미노-1-메틸시클로헥산올(입체이성체 A)
참고예 126에서 얻은 화합물(입체이성체 A)(780 mg)의 메탄올용액(100 ml)에10% 팔라듐탄소(350 mg)를 현탁하여 수소기류하에 5시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌(100 ml)에 용해하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 유거하여 표제 화합물(입체이성체 A)(190 mg)을 얻었다.
[참고예 128] N-[(1R*,2S*)-2-아미노-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(입체이성체 A)와 N-[(1R*,2S*)-2-아미노-5-히드록시-5-메틸시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(입체이성체 A)의 혼합물
참고예 59와 동일한 방법으로 참고예 127에서 얻은 화합물(입체이성체 A) 및 5-클로로인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 129] (1R*,2R*,5S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-(히드록시메틸)시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
1) 참고예 89에서 얻은 (1R*,3S*,4S*)체로부터 참고예 90~91에 기재된 방법과 동일하게 하여 (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
2) 상기 생성물(735 mg)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄 1규정 헥산용액(5 ml)을 가하여 3시간 교반 후, 0℃에서 30분간 교반하였다. -78℃에서 포화 염화암모늄수용액을 가하고 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=19:1)로 정제하여 표제 화합물(480 mg)을 얻었다.
[참고예 130] (1R*,3R*,6S*)-3-(메톡시메틸)옥사비시클로[4.1.0]헵탄
1) (1R*,4R*,5R*)-4-요오드-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온(2.8 g)을 테트라히드로푸란(27 ml) 및 물(3 ml)의 혼합용매에 용해하고, 농염산(0.1 ml)을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 유거하여 (1R*,3R*,4R*)-3-히드록시-4-요오드시클로헥산카르복실산(3.23 g)을 무색 고체로서 얻었다.
2) 상기 반응에서 얻어진 생성물(3.22 g)을 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해하고, 빙냉하에 보란-디메틸설피드착체(2몰 테트라히드로푸란용액, 47 ml)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 감압하에 용매를 유거하여 잔사를 이소프로판올(10 ml)에 용해하고, 실온에서 1규정 수산화나트륨수용액(12 ml)을 가하여 12시간 교반하였다. 용매를 5분의 1 정도로 농축한 후, 물 및 염화메틸렌으로 희석하여 10분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화 염화암모늄수용액, 포화식염수로 순서대로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:2)로 정제하여 (1R*,3R*,6S*)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵토-3-일메탄올(1.25 g)을 무색 유상물로서 얻었다.
3) 상기 2)의 반응에서 얻어진 생성물(4.63 g)을 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해하고, -78℃에서 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(0.5규정 톨루엔용액, 80 ml)를 가하여 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 요오드화메틸(2.93 ml)을 가하였다. 0℃까지 승온 후 1시간 교반하고, 포화 염화암모늄수용액을 가하여 디에틸에테르로 희석하였다. 유기층을 분리하고 포화식염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(3.7 g)을 얻었다.
[참고예 131] (1R*,2R*,4S*)-2-아지드-4-(메톡시메틸)시클로헥산올
참고예 87과 동일한 방법으로 참고예 130에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 132] (1R*,2R*,5S*)-2-히드록시-5-(메톡시메틸)시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 88과 동일한 방법으로 참고예 131에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 133] (1R*,2S*,5S*)-2-아지드-5-(메톡시메틸)시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 89와 동일한 방법으로 참고예 132에서 얻은 화합물로부터 그 메탄설폰산 에스테르를 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 134] (1R*,2S*,5S*)-2-아미노-5-(메톡시메틸)시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 90과 동일한 방법으로 참고예 133에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 135] (1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-(메톡시메틸)시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 91과 동일한 방법으로 참고예 134에서 얻은 화합물 및 5-클로로인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 136] (1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-(히드록시메틸)시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 129와 동일한 방법으로 참고예 91에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 137] (1R*,2S*,5S*)-5-(아지드메틸)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 80과 동일한 방법으로 참고예 136에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 138] 3-시클로헥센-1-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
3-시클로헥센-1-카르복실산(25.3 g)을 tert-부탄올(250 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(28 ml), 디페닐포스포릴아지드(43.0 ml)를 가하여 실온에서 1시간, 추가로 90℃에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=20:1)로 재정제하여 표제 화합물(24.9 g)을 얻었다.
[참고예 139] (3R*,4S*)-3,4-디히드록시시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 138에서 얻은 화합물(1.24 g)을 아세토니트릴(15 ml)과 물(5 ml)의 혼합용매에 용해하고, N-메틸모르폴린 N-옥시드(0.90 g), 마이크로캡슐화 10% 사산화오스뮴(1 g)을 가하여 약 80℃에서 1일간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(1.28 g)을 얻었다.
[참고예 140] (3R*,4S*)-3,4-디아지드시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르(입체이성체 A 및 입체이성체 B)
참고예 80과 동일한 방법으로 참고예 139에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물(입체이성체 A 및 입체이성체 B)을 얻었다.
입체이성체 A:
입체이성체 B:
[참고예 141] (1S,3R,4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 96에서 얻은 화합물(3.10 g)을 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ml)을 가하였다. 반응액에 염화벤질옥시카르보닐 (1.71 ml)을 빙냉하에서 적하한 후, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액에 초산 에틸 에스테르(200 ml)와 물(200 ml)을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(3.24 g)을 얻었다.
[참고예 142] (1S,3R,4S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산
참고예 141에서 얻은 화합물(620 mg)을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해하고, 수산화리튬 1수화물(93 mg)의 수용액(10 ml)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 수산화리튬 1수화물(217 mg)을 추가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 1규정 염산수용액을 가하여 중화하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하여 표제 화합물(600 mg)을 얻었다.
[참고예 143] (1S,2R,4S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 벤질 에스테르
참고예 142에서 얻은 화합물(600 mg)과 디메틸아민 염산염(240 mg)을 염화메틸렌(50 ml)에 현탁한 후, 적당량의 테트라히드로푸란을 가하여 용액으로 하였다. 이 용액에 트리에틸아민(0.41 ml), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(422 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(338 mg)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 디메틸아민 염산염(480 mg)과 트리에틸아민(0.82 ml)을 추가하여 실온에서 18시간 더 교반하였다. 반응액을 물에 부어 넣고 유기층을 분리하여 1규정 염산, 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=3:47→2:23)로 정제하여 표제 화합물(620 mg)을 얻었다.
[참고예 144] (1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 143에서 얻은 화합물(190 g)의 메탄올(8000 ml)용액에 10% 팔라듐탄소(57 g)를 가하여 수소 7기압하에서 3시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 가하여 감압하에 농축한 후 헥산(2500 ml)을 가하여 고화하고, 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(121 g)을 얻었다.
[참고예 145] (1R,2S,5S)-2-{[(6-클로로퀴놀린-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 91과 동일한 방법으로 참고예 144에서 얻은 화합물 및 참고예 54에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 146] (1R,2S,5S)-2-{[(7-클로로퀴놀린-3-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 91과 동일한 방법으로 참고예 144에서 얻은 화합물 및 참고예 57에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 147] 2-브로모-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
참고예 9와 동일하게 하여 참고예 8에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 148] 5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5.4-c]피리딘-2-카르복실산 리튬염
참고예 10과 동일하게 하여 참고예 147에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 149] 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르
참고예 52와 동일하게 하여 참고예 10에서 얻은 화합물과 p-니트로페놀로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 150] 3-옥소시클로부탄카르복실산 벤질 에스테르
3-옥소시클로부탄카르복실산(J. Org. Chem., 53권, 3841-3843페이지, 1981년)(995 mg)의 테트라히드로푸란(5.0 ml)용액에, 트리에틸아민(2.0 ml) 및 브롬화벤질(1.2 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고 1규정 염산수용액, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순서로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:6)로 정제하여 표제 화합물(886 mg)을 얻었다.
[참고예 151] 3-히드록시시클로부탄카르복실산 벤질 에스테르
참고예 150에서 얻은 화합물(781 mg)의 테트라히드로푸란(10 ml), 메탄올 (0.5 ml)혼합용액에, 0℃에서 수소화붕소나트륨(76 mg)을 가하여 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순서로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:2)로 정제하여 표제 화합물(770 mg)을 얻었다.
[참고예 152] 3-히드록시시클로부탄카르복실산
참고예 151에서 얻은 화합물(706 mg)의 에탄올(10 ml)용액에, 10% 팔라듐탄소(108 mg)를 가하여 수소분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 사용하여 여과 후, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(399 mg)을 얻었다.
[참고예 153] 3-메톡시시클로부탄카르복실산 벤질 에스테르
참고예 151에서 얻은 화합물(317 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ml)용액에, 요오드화메틸(194 ㎕), 산화은(237 mg)을 가하여 45℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸(194 ㎕), 산화은(226 mg)을 추가하여 45℃에서 16시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:10)로 정제하여 표제 화합물(152 mg)을 얻었다.
[참고예 154] 3-메톡시시클로부탄카르복실산
참고예 152와 동일하게 하여 참고예 153에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 155] 3-메톡시-2-(메톡시메틸)프로피온산 메틸 에스테르
2-(브로모메틸)아크릴산 메틸 에스테르(1.0 ml)의 메탄올(10 ml)용액에, 나트륨 메톡시드(1.21 g)를 가하여 26시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후 디에틸에테르로 희석하고, 침전물을 여과하여 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(726 mg)을 얻었다.
[참고예 156] 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산
테트라히드로-4H-피란-4,4-디카르복실산 디메틸 에스테르(4.04 g)에 20% 염산(20 ml)을 가하여 19시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 고화 후, 얻어진 고체를 여과하여 모으고 세척하여 표제 화합물(2.63 g)을 얻었다.
[참고예 157] 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르
참고예 41과 동일하게 하여 2,2-디메틸-3-히드록시프로피온산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 158] 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로피온산
칼륨 tert-부톡시드(5.32 g)와 디에틸에테르(100 ml)로 된 현탁액에 빙냉하에서 물(0.24 ml)을 가하여 5분간 교반하였다. 여기에 참고예 157에서 얻은 화합물(2.22 g)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 1규정 염산수용액으로 산성으로 하여, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:6)로 정제하여 표제 화합물(735 mg)을 얻었다.
[참고예 159] 3-메톡시-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르
오일 현탁의 60% 수소화나트륨(8.32 g), 테트라히드로푸란(100 ml)으로 된 현탁액에 빙냉하에서 3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르(25.0 g)의 테트라히드로푸란(300 ml)용액을 적하하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 요오드화메틸(53.7 g)을 가하여 실온에서 추가로 2시간 교반하였다. 물을 주의 깊게 가하여 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 유상물을 증류하여 표제 화합물(12.8 g)을 얻었다.
비점: 140-142℃(상압).
[참고예 160] 3-메톡시-2,2-디메틸프로피온산
참고예 159에서 얻은 화합물을 참고예 158과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 161] 1-(메톡시카르보닐)시클로프로판카르복실산
1,1-시클로프로판디카르복실산 디메틸 에스테르(25 g)를 메탄올(250 ml)에 용해하여 빙냉하였다. 이어서, 1규정 수산화나트륨수용액(158 ml)을 적하하고 실온으로 되돌려 하룻밤 교반하였다. 메탄올을 유거한 후, 클로로포름으로 세척하고, 수층을 빙냉하여 농염산수로 pH 2로 하여 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물(16.8 g)을 얻었다.
[참고예 162] 1-(히드록시메틸)시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르
참고예 161에서 얻은 화합물(9.0 g) 및 트리에틸아민(9.7 ml)을 테트라히드로푸란(180 ml)에 용해하여 -10℃로 냉각하고, 클로로포름산이소부틸(9.1 ml)을 적하하여 1시간 교반하였다. 한편, 수소화붕소나트륨(7.1 g)을 테트라히드로푸란(100 ml)-물(25 ml)에 용해하여 빙냉하였다. 상기 용액을 불용물을 여과하여 제거하면서 적하하여 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 차가운 10% 구연산수용액에 반응액을 부어 초산 에틸 에스테르로 추출하고 포화식염수로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:9~2:1)로 정제하여 표제 화합물(4.25 g)을 얻었다.
[참고예 163] 1-(브로모메틸)시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르
참고예 162에서 얻은 화합물(4.20 g)의 염화메틸렌용액(168 ml)으로 질소분위기하 실온에서 트리페닐포스핀(10 g) 및 사브롬화탄소(16 g)를 가하고, 2분 후 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하였다. 유기층을 포화식염수로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:19)로 정제하여 표제 화합물(2.15 g)을 얻었다.
[참고예 164] (4S)-4-[(E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로페닐]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4R)-4-포르밀-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11.7 g), (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(20.7 g) 및 톨루엔(100 ml)으로 된 혼합용액을 100℃에서 18시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=8:1)로 정제하여 표제 화합물(17 g)을 얻었다.
[참고예 165] (4S)-4-[1-(벤질아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 164에서 얻은 화합물(22.2 g), 벤질아민(16 g) 및 에탄올(100 ml)로 된 혼합용액을 2일간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=8:1)로 정제하여 표제 화합물(26 g)을 얻었다.
[참고예 166] (4S)-4-(1-아미노-3-에톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 165에서 얻은 화합물(13.6 g)의 에탄올(200 ml)용액에, 10% 팔라듐탄소(10 g)를 가하여 수소분위기하에 2일간 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(10.5 g)을 얻었다.
[참고예 167] (4S)-4-(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-에톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 166에서 얻은 화합물(3.0 g)을 9% 탄산수소나트륨수용액(56 ml)에 현탁시켜서 빙냉하에 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신산이미드(2.3 g)의 디옥산(12 ml)용액을 적하하여 가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 3시간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고, 물, 10% 구연산수용액 및 포화식염수로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(3.8 g)을 얻었다.
[참고예 168] (3S,4S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시길초산 에틸 에스테르(저극성 화합물) 및 (3R,4S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시길초산 에틸 에스테르(고극성 화합물)
참고예 167에서 얻은 화합물(30 g)의 염화메틸렌(100 ml)용액에, 빙냉하에 트리플루오로초산(100 ml)을 적하하여 가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌(100 ml)에 용해하였다. 본 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(20 ml) 및 이탄소디-tert-부틸(19 g)의 염화메틸렌(100 ml)용액을 순서대로 적하하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 정제하여 표제의 저극성 화합물(7.6 g) 및표제의 고극성 화합물(10 g)을 얻었다.
저극성 화합물:
고극성 화합물:
[참고예 169] 메탄설폰산 (3R,4S)-4-[(메틸설포닐)옥시]테트라히드로-3-푸라닐 에스테르
1,4-안히드로에리트리톨(5.0 g)의 염화메틸렌(50 ml)용액에, 빙냉하에 트리에틸아민(12.0 ml) 및 염화메탄설포닐(3.6 ml)을 순서대로 적하하여 가하고, 빙냉하에 10분간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고 10% 염산수용액, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(9.2 g)을 얻었다.
[참고예 170] (3R,4S)-3,4-디아지드테트라히드로푸란
참고예 169에서 얻은 화합물(9.2 g)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 용해하고, 아지화나트륨(18 g)을 가하여 100℃에서 18시간 가열 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고 물 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(3.8 g)을 얻었다.
[참고예 171] (3R,4S)-테트라히드로-3,4-푸란디아민 2 염산염
참고예 170에서 얻은 화합물(3.8 g)을 에탄올(50 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(1.0 g)를 가하여 수소분위기하에 18시간 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 1규정 염산에탄올용액을 가하여 염산염으로 한 후, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로부터 재결정하여 표제 화합물(2.0 g)을 얻었다.
[참고예 172] N-[(3R*,4S*)-4-아미노테트라히드로-3-푸라닐]-5-클로로인돌-2-카르복사미드
참고예 171에서 얻은 화합물(0.5 g)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)용액에, 실온에서 5-클로로인돌-2-카르복실산(0.29 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.2 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.6 g)을 순서대로 가하여 50℃에서 1일간 가열 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 클로로포름:메탄올(9:1)로 된 혼합용매로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여표제 화합물(0.2 g)을 얻었다.
[참고예 173] (4R)-4-[(E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로페닐]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 164와 동일하게 하여 (4S)-4-포르밀-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 174] (4R)-4-[1-(벤질아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 165와 동일하게 하여 참고예 173에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 175] (4R)-4-(1-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-에톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 166과 동일하게 하여 참고예 174에서 얻은 화합물을 접촉 환원하여 벤질기를 제거한 후, 참고예 172와 동일하게 하여 5-클로로인돌-2-카르복실산과 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 176] (3R,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-6-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르(저극성 화합물) 및 (3R,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-6-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르(고극성 화합물)
참고예 175에서 얻은 화합물(1.0 g)의 에탄올(20 ml)용액에, 1규정 수산화나트륨수용액(4.0 ml)을 가하여 4시간 교반하였다. 반응액에 구연산을 가하여 pH 4.0으로 조정하고 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(50 ml)에 용해하고, 톨루엔설폰산 1수화물(0.1 g)을 가하여 18시간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1)로 정제하여 표제의 저극성 화합물(0.3 g) 및 고극성 화합물(0.3 g)을 얻었다.
저극성 화합물:
고극성 화합물:
[참고예 177] 1,1,3-트리옥소헥사히드로-1-티오피란-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
N-tert-부톡시카르보닐-L-메티오닌 설폰메틸 에스테르(60.2 g)의 테트라히드로푸란(900 ml)용액을 -78℃로 냉각하고, 0.5 M 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔용액, 900 ml)를 적하한 후, -78℃에서 2시간, 실온에서 4시간 반 교반하였다. 1 M 염화암모늄수용액을 가하여 교반하였다. 반응액을 분리 후, 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 생성된 고체를 여과하여 모음으로써 표제 화합물(12.4 g)을 얻었다. 상기 분리한 수층을 초산 에틸 에스테르로 2회 추출하고 유기층을 합하여, 물, 포화식염수로 세척 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 추가로, 세척에 사용한 수층을 합하여다시 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 포화식염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 초산 에틸 에스테르 추출액을 합하여 건조한 후 감압하에 농축하여 표제 화합물(27.7 g)을 얻었다(표제 화합물의 전체량:40.1 g).
[참고예 178] (3R*,4R*)-3-히드록시-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 177에서 얻은 화합물(10.1 g)의 메탄올(200 ml)현탁액에 수소화붕소나트륨(2.17 g)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 초산 에틸 에스테르와 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분리 후, 수층을 초산 에틸 에스테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(9.96 g)을 얻었다.
[참고예 179] (3R*,4R*)-3-아미노-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르(저극성 화합물) 및 (3R*,4S*)-3-아미노-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르(고극성 화합물)
참고예 178에서 얻은 화합물(9.66 g)과 트리페닐포스핀(10.5 g)의 테트라히드로푸란(150 ml)용액에 아조디카르복실산디에틸(6.96 g)을 가하여 실온에서 4시간 반 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 디에틸에테르를 가해 생성된 고체를 여과하여 모았다. 여과하여 모은 고체를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=7:3)로 정제하여 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티오피란-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르를 포함하는 혼합물(7.25 g)을 무색 고체로서 얻었다. 추가로, 모액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=7:3)로 정제하여 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티오피란-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르를 포함하는 혼합물(9.18 g)을 무색 고체로서 얻었다(전체량: 16.4 g). 얻어진 혼합물을 디옥산(60 ml)에 용해하고, 28% 암모니아수(60 ml)를 가하여 봉인된 튜브 속에서 60℃로 4시간 반 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 디옥산을 유거한 후, 염화메틸렌으로 5회 추출하였다. 유기층을 합하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=96:4)로 분리, 정제함으로써 표제의 저극성 화합물(2.31 g) 및 고극성 화합물(4.31 g)을 얻었다.
저극성 화합물:
고극성 화합물:
[참고예 180] (2S,3S)-2,3-비스(메톡시메톡시)-1,4-부탄디올
L-타르타르산디에틸(8.6 g), 디이소프로필에틸아민(40 ml) 및 염화메틸렌(40 ml)으로 된 혼합용액에, 빙냉하에 클로로메틸메틸에테르(4.8 ml)를 적하하여 가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 18시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 초산 에틸 에스테르로 희석하고, 10% 염산수용액, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란에 용해하였다. 수소화리튬알루미늄(2.2 g)의 테트라히드로푸란현탁액에, 빙냉하에 상기 용액을 적하하여 가하고 빙냉하에 2시간 교반하였다. 빙냉하에 10% 황산수소나트륨수용액을 주의 깊에 가하여 1시간 교반 후, 포화식염수로 희석하고 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(3.0 g)을 얻었다.
[참고예 181] (3S,4S)-3,4-비스(메톡시메톡시)테트라히드로푸란
참고예 180에서 얻은 화합물(3.0 g), 트리페닐포스핀(4.5 g), 테트라히드로푸란(10 ml) 및 톨루엔(40 ml)으로 된 혼합용액에 아조디카르복실산 디에틸(2.64 ml)을 적하하여 가하고, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사에 헥산:디에틸에테르(1:1)로 된 혼합용매(160 ml)를 가하여 3시간 교반 후 석출된 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1)로 정제하여 표제 화합물(1.95 g)을 얻었다.
[참고예 182] (3S,4S)테트라히드로-3,4-푸란디올
참고예 181에서 얻은 화합물(1.95 g)의 메탄올(6.0 ml)용액에, 농염산(2.1 ml)을 가하여 18시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 클로로포름으로 희석하여 탄산칼륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거함으로써 표제화합물(0.52 g)을 얻었다.
[참고예 183] (3S,4S)테트라히드로-3,4-푸란디아민
참고예 182에서 얻은 화합물로부터 참고예 169~171에 기재된 방법과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 184] (2R,3R)-2,3-비스(메톡시메톡시)-1,4-부탄디올
참고예 180과 동일하게 하여 D-타르타르산디에틸로로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR : 에난티오머인 참고예 180과 일치.
[참고예 185] (3R,4R)-3,4-비스(메톡시메톡시)테트라히드로푸란
참고예 181과 동일하게 하여 참고예 184에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR : 에난티오머인 참고예 181과 일치.
[참고예 186] (3R,4R)테트라히드로-3,4-푸란디올
참고예 182와 동일하게 하여 참고예 185에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR : 에난티오머인 참고예 182와 일치.
[참고예 187] (3R,4R)테트라히드로-3,4-푸란디아민
참고예 183과 동일하게 하여 참고예 186에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR : 에난티오머인 참고예 183과 일치.
[참고예 188] (3R,4R)-1-벤질-3,4-디히드록시-2,5-피롤리딘디온
L-타르타르산(30 g) 및 벤질아민(22 ml)을 크실렌(150 ml)에 가하여 딘스타크 탈수장치를 사용하여 150℃에서 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 하룻밤 방냉한 후, 결정을 여과하여 모아 아세톤으로 세척하였다. 얻어진 조체(粗體)를 에탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물(23.2 g)을 얻었다.
[참고예 189] (3S,4S)-1-벤질-3,4-피롤리딘디올
참고예 188에서 얻은 화합물(11 g)을 테트라히드로푸란(110 ml)에 용해하고 빙냉하에 수소화리튬알루미늄(5.69 g)을 조금씩 가하였다. 실온으로 승온하여 1시간, 추가로 하룻밤 가열 환류하였다. 방냉 후, 빙냉하여 물(5.7 ml), 15% 수산화나트륨수용액(5.7 ml), 물(17.1 ml)의 순서로 가하고, 실온으로 되돌려 1시간 교반하였다. 석출물을 셀라이트 여과하여 모액을 농축한 후, 초산 에틸 에스테르로 재결정함으로써 표제 화합물(6.35 g)을 얻었다.
[참고예 190] 메탄설폰산 (3S,4S)-1-벤질-4-[(메틸설포닐)옥시]피롤리디닐 에스테르
참고예 169와 동일하게 하여 참고예 189에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 191] (3S,4S)-3,4-비스[(메틸설포닐)옥시]-1-피롤리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 190에서 얻은 화합물(1.57 g)을 1,2-디클로로에탄(16 ml)에 용해하고, 실온에서 클로로포름산 1-클로로에틸(0.73 ml)을 가하여 4시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 유거한 후, 얻어진 잔사에 메탄올(16 ml)을 가하여 1시간 가열 환류하고, 방냉, 농축하여 초산 에틸 에스테르로 결정을 여과하여 모음으로써 (3S,4S)-3,4-비스[(메틸설포닐)옥시]피롤리딘 염산염(1.30 g)을 무색 결정으로서 얻었다. 얻어진 염산염 및 트리에틸아민(1.40 ml)의 염화메틸렌(26 ml)용액에 이탄산디-tert-부틸(1.15 ml)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 농축한 후, 초산 에틸 에스테르로 희석하여 물, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:9~1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.40 g)을 얻었다.
[참고예 192] (3R,4R)-3,4-디아지드-1-피롤리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 170과 동일하게 하여 참고예 191에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 193] (3R,4R)-3-아미노-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 171 및 172에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 192에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 194] (3S)-5-옥소테트라히드로-3-푸라닐카르바민산 tert-부틸 에스테르
(3S)-(-)-테트라히드로-5-옥소-3-푸라닐카르바민산 벤질 에스테르(3.3 g)의 테트라히드로푸란(20 ml)용액에, 이탄산디-tert-부틸(4.1 g) 및 10% 팔라듐탄소 (0.4 g)를 가하여 수소분위기하에 1일간 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1)로 정제하여 표제 화합물(1.5 g)을 얻었다.
[참고예 195] (3S,4S)-4-아지드-5-옥소테트라히드로-3-푸라닐카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 194에서 얻은 화합물(0.87 g)의 테트라히드로푸란(20 ml)용액에, -78℃에서 1 M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란용액, 8.65 ml)를 적하하여 30분간 교반하였다. 이어서, p-톨루엔설포닐아지드(1.02 g)의 테트라히드로푸란(10 ml)용액을 가하여 5분간 교반 후, 트리메틸클로로실란(1.7 ml)을 가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 2시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 10% 염산수용액, 5% 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1)로 정제하여 표제 화합물(0.62 g)을얻었다.
[참고예 196] (3S,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-옥소테트라히드로-3-푸라닐카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 90 및 91에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 195에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 197] (3S,4S)-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-5-옥소테트라히드로-3-푸라닐카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 90과 동일하게 하여 참고예 195에서 얻은 화합물로부터 (3S,4S)-4-아미노-5-옥소테트라히드로-3-푸라닐카르바민산 tert-부틸 에스테르를 얻은 후, 참고예 91의 반응조건에 준하여 참고예 10에서 얻은 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 198] 2-[((3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-히드록시부타노일)아미노]초산 에틸 에스테르
참고예 196에서 얻은 화합물(0.4 g), 글리신 에틸 에스테르 염산염(1.0 g), 트리에틸아민(1.0 ml)을 에탄올(20 ml)에 가하여 60℃에서 18시간 가열 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 10% 구연산수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=98:2)로 정제하여 표제 화합물(0.31 g)을 얻었다.
[참고예 199] 2-((4R)-4-아미노-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)초산 에틸 에스테르 염산염
참고예 181에 기재된 반응조건을 사용하여 참고예 198에서 얻은 화합물을 피롤리돈유도체로 변환한 후, 참고예 69와 동일하게 하여 tert-부톡시카르보닐기를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 200] (3R,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 198과 동일하게 하여 참고예 196에서 얻은 화합물과 메틸아민(40% 메탄올용액)과의 반응에서 얻은 화합물을 참고예 181과 동일한 조건으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 201] N-[(3S,4R)-4-아미노-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드
참고예 69와 동일하게 하여 참고예 200에서 얻은 화합물을 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 202] 3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르
1,2,3,6-테트라히드로피리딘(2.50 g)과 10% 탄산나트륨수용액(3.0 ml)의 혼합물에, 이탄산디-tert-부틸(6.55 g)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 0.5규정 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거함으로써 표제 화합물(5.08 g)을 얻었다.
[참고예 203] (3R*,4S*)-3,4-디히드록시-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 202에서 얻은 화합물(18.45 g)을 아세토니트릴(200 ml)에 용해하고, 물(38 ml), 0.039몰 사산화오스뮴수용액(82 ml), N-메틸모르폴린 N-옥시드(23.13 g)를 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 과잉의 산화제를 포화 아황산나트륨수용액으로 처리하고, 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 물, 0.5규정 염산,물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:3)로 정제하여 표제 화합물(15.0 g)을 얻었다.
[참고예 204] (3R*,4S*)-3,4-비스[(메틸설포닐)옥시]-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 169와 동일하게 하여 참고예 203에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 205] (3R*,4S*)-3,4-디아지드-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 170과 동일하게 하여 참고예 204에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 206] (3R*,4S*)-3,4-디아미노-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 171과 동일하게 하여 참고예 205에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 207] (3R*,4S*)-3-아미노-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 206에서 얻은 화합물(3.23 g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(2.08 ml)과 참고예 52에서 얻은 화합물(3.80 g)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1~10:1)로 정제하여 표제 화합물(2.70 g)을 얻었다.
[참고예 208] (3R*,4S*)-3-아미노-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-1-피페리딘카르복실산 t-부틸 에스테르
참고예 206에서 얻은 화합물(3.23 g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(2.08 ml)을 가하였다. 이어서, 참고예 149에서 얻은 화합물 (3.83 g)을 가하여 실온하에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=10:1~5:1)로 분리하여 표제 화합물(2.27 g)을 얻었다.
[참고예 209] (3R*,4S*)-3-아미노-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 172와 동일하게 하여 참고예 206에서 얻은 화합물과 5-플루오로인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 210] (3S,4R)-5-아지드-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]길초산 에틸 에스테르
참고예 168에서 얻은 (3S,4S)-화합물(저극성 화합물)(7.1 g)의 염화메틸렌(100 ml)용액에, 빙냉하에 트리에틸아민(4.80 ml) 및 염화메탄설포닐 (1.55 ml)을 순서대로 적하하여 빙냉하에 30분간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 10% 구연산수용액 및 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 메탄설포닐체(9.20 g)를 얻었다. 얻어진 메탄설포닐체, 아지화나트륨(5.64 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)로 된 혼합용액을 80℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고 물 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(5.42 g)을 얻었다.
[참고예 211] (4S,5R)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-옥소피페리딘-4-일카르바민산 벤질 에스테르
참고예 210에서 얻은 화합물(5.42 g)의 에탄올(150 ml), 테트라히드로푸란(10.0 ml)혼합용액에, 린들라촉매(Lindlar catalyst)(2.71 g)를 가하여 수소분위기하에 3시간 교반한 후, 질소조건하에 14시간 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(30 ml)용액으로 하고, 트리에틸아민(3.0 ml)을 가하여 실온에서 1.5시간 교반을 행하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고, 10% 구연산수용액, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=25:1)로 정제하여 표제 화합물(2.50 g)을 얻었다.
[참고예 212] (3R,4S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-4-일카르바민산 벤질 에스테르
참고예 211에서 얻은 화합물(2.49 g)의 테트라히드로푸란(70 ml)용액에, 빙냉하에 1몰 보란·테트라히드로푸란착체(테트라히드로푸란용액, 34.0 ml)를 적하하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 20시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(100 ml)을 가하여 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사에 에탄올(45 ml), 물(5 ml) 및 트리에틸아민(10 ml)을 가하여 24시간 가열 환류를 행하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=7:3:1, 하층)로 정제하여 표제 화합물(1.61 g)을 얻었다.
[참고예 213] (3R,4S)-1-아세틸-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 212에서 얻은 화합물을 염화메틸렌 중 트리에틸아민 존재하에 염화아세틸과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 214] (3R,4S)-1-아세틸-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘 -3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 213에서 얻은 화합물(745 mg)의 에탄올(50 ml)용액에 10% 팔라듐탄소(532 mg)를 가하여 수소분위기하 실온에서 16시간 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 5-클로로인돌-2-카르복실산(467 mg)으로 참고예 68과 동일하게 처리하여 표제화합물(650 mg)을 얻었다.
[참고예 215] (3R,4R)-5-아지드-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]길초산 에틸 에스테르
참고예 210과 동일하게 하여 참고예 168에서 얻은 (3R,4S)-화합물(고극성 화합물)로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 216] (4R,5R)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-옥소피페리딘-4-일카르바민산 벤질 에스테르
참고예 215에서 얻은 화합물을 참고예 211과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 217] (3R,4R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-4-일카르바민산 벤질 에스테르
참고예 216에서 얻은 화합물을 참고예 212와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 218] (3R,4R)-1-아세틸-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 217에서 얻은 화합물을 참고예 213과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 219] (3R,4R)-1-아세틸-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘 -3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 218에서 얻은 화합물을 참고예 214와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 220] (3R,4S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일카르바민산 벤질 에스테르
참고예 212에서 얻은 화합물과 염화메톡시아세틸로부터 참고예 213과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 221] (3R,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 214와 동일하게 하여 참고예 220에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 222] (3R,4R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일카르바민산 벤질 에스테르
참고예 213과 동일하게 하여 참고예 217에서 얻은 화합물과 염화메톡시아세틸로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 223] (3R,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 214와 동일하게 하여 참고예 222에서 얻은 화합물과 5-클로로인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 224] (3R,4S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}길초산 에틸 에스테르
참고예 168에서 얻은 (3R,4S)-화합물(고극성 화합물)(0.74 g)의 N,N-디메틸포름아미드(30 ml)용액에, 빙냉하에 트리에틸아민(0.47 ml), 이미다졸(0.19 g) 및 tert-부틸클로로디페닐실란(0.7 ml)을 순서대로 가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 4일간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고, 10% 구연산수용액 및 포화식염수로 세척 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=8:1)로 정제하여 표제 화합물(0.85 g)을 얻었다.
[참고예 225] (3R,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}길초산 에틸 에스테르
참고예 214와 동일하게 하여 참고예 224에서 얻은 화합물의 벤질옥시카르보닐기를 제거하고, 5-클로로인돌-2-카르복실산과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 226] (3R*,4R*)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 68과 동일하게 하여 참고예 179에서 얻은 (3R*,4R*)-화합물(저극성 화합물)과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 227] N-(3R*,4R*)-4-아미노-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-3-일]-5-메틸 -4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 226에서 얻은 화합물을 참고예 69와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 228] (3R*,4R*)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 68과 동일하게 하여 참고예 179에서 얻은 (3R*,4R*)-화합물(저극성 화합물)과 5-클로로인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 229] N-[(3R*,4R*)-4-아미노-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-3-일]-5-클로로인돌-2-카르복사미드 염산염
참고예 228에서 얻은 화합물을 참고예 69와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 230] (3R*,4S*)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 98과 동일하게 하여 참고예 179에서 얻은 (3R*,4S*)-화합물(고극성 화합물)과, 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 231] N-[(3R*,4S*)-4-아미노-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 230에서 얻은 화합물을 참고예 69와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 232] (3R*,4R*)-3-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-4-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 68과 동일하게 하여 참고예 179에서 얻은 (3R*,4R*)-화합물(저극성 화합물)과 5-플루오로인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 233] N-[(3R*,4R*)-4-아미노-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-3-일]-5-플루오로인돌-2-카르복사미드 염산염
참고예 232에서 얻은 화합물을 참고예 69와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 234] (3R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-옥소길초산 에틸 에스테르
참고예 168에서 얻은 (3R,4S)-화합물(고극성 화합물)(0.5 g), 디메틸설폭시드(6.8 ml) 및 트리에틸아민(2.6 ml)으로 된 혼합용매에, 실온에서 삼산화황피리딘착염(1.5 g)을 서서히 가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 염화암모늄수용액, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸 에스테르=3:1)로 정제하여 표제 화합물(0.51 g)을 얻었다.
[참고예 235] (4R)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일카르바민산 벤질 에스테르
참고예 234에서 얻은 화합물(0.51 g)의 에탄올(10 ml)용액에, 빙냉하에 초산(0.27 ml) 및 2 M 메틸아민(테트라히드로푸란용액, 1.0 ml)을 순서대로 가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 1시간 교반한 후, 시아노수소화붕소나트륨(0.15 g)을 가하여 18시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 유거하여 얻어진 잔사를 톨루엔(20 ml)에 용해하였다. 본 용액에 트리에틸아민(2 ml)을 가하고 2시간 가열 환류를 행하여, 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=98:2)로정제하여 표제 화합물(0.28 g)을 얻었다.
[참고예 236] (4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 214와 동일하게 하여 참고예 235에서 얻은 화합물과 5-클로로인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 237] 4-(피리딘-4-일)안식향산 염산염
4-브로모피리딘 염산염(11.7 g)과 4-카르복시페닐보론산(10.0 g)을 톨루엔(250 ml)-물(250 ml)의 혼합용매에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.0 g)과 무수 탄산나트륨(25.4 g)을 순서대로 가하여 120℃에서 19시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 초산 에틸 에스테르를 가하여 물로 추출하고, 수층에 농염산을 가하여 산성으로 하였다. 수층을 초산 에틸 에스테르로 세척한 후, 수층을 농축하여 석출되는 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(8.37 g)을 얻었다.
[참고예 238] 4-(피리딘-4-일)안식향산 메틸 에스테르
참고예 237에서 얻은 화합물(12.4 g)을 메탄올(200 ml)에 용해하고, 실온에서 농황산(5 ml)을 가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 유거하고 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하고, 잔사에 헥산을 가하고 고화하여 표제 화합물(9.86 g)을 얻었다.
[참고예 239] 4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]피리딘 N-옥시드
참고예 238에서 얻은 화합물(1.49 g)을 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 70% m-클로로과안식향산(3.46 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 아황산나트륨수용액을 가하여 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물(1.33 g)을 얻었다.
[참고예 240] 4-(4-카르복시페닐)피리딘 N-옥시드
참고예 239에서 얻은 화합물(802 mg)을 디옥산(20 ml)에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액(5 ml)을 가하여 1시간 환류한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 1규정 염산수용액(5 ml)을 가하여 중화하고, 추가로 물(5 ml)을 가해 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물(627 mg)을 얻었다.
[참고예 241] 2-(4-카르복시페닐)-1-피리딘 N-옥시드
2-브로모피리딘으로부터 참고예 237, 238, 239, 240과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 242] 2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소초산 에틸 에스테르
4-클로로아닐린(1.16 g)과 염화메틸렌(26 ml)의 용액에, 빙냉하에 트리에틸아민(1.52 ml), 클로로옥소초산 에틸 에스테르(1.11 ml)를 순서대로 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액 조작 후, 유기층을 10% 구연산수용액, 포화식염수로 순서대로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 농축한 후, 잔사에 헥산을 가하여 결정을 석출시키고, 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(1.89 g)을 얻었다.
[참고예 243] 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르
2-아미노-5-클로로피리딘(1.16 g) 및 트리에틸아민(1.51 ml)을 염화메틸렌 (26 ml)에 용해하고, 빙냉하에 클로로옥소초산 에틸 에스테르(1.10 ml)를 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액 조작 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체를 메탄올(20 ml)에 용해하고 50℃에서 11시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 석출된 결정을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(0.43 g)을 얻었다.
[참고예 244] (1S)-3-시클로헥센-1-카르복실산
(1S)-3-시클로헥센-1-카르복실산의 (R)-(+)-α-메틸벤질아민염(J. Am. Chem. Soc., 1978년, 100권, 5199-5203페이지)(95.0 g)을 초산 에틸 에스테르(1.6 l) 및 2규정 염산(1.6 l)에 용해하여, 유기층을 분취 후, 수층을 초산 에틸 에스테르(500 ml×2회)로 추출하고, 유기층을 합하여 포화식염수(300 ml×2회)로 세척하고 유기층을 분취하였다. 수층을 초산 에틸 에스테르(200 ml)로 추출 후, 유기층을 포화식염수(100 ml)로 세척하고 모든 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 표제 화합물(48.3 g)을 얻었다.
[α]25 D=-104°(c=1, 클로로포름).
[참고예 245] (1S,4S,5S)-4-요오드-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온
참고예 244에서 얻은 화합물(48.0 g), 염화메틸렌(580 ml), 요오드화칼륨 (82.1 g), 탄산수소나트륨(42.0 g) 및 물(530 ml)의 혼합물에, 내부온도 5℃에서 요오드(125.4 g)를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1규정 티오황산나트륨수용액(800 ml)을 가한 후, 염화메틸렌(1 L, 500 ml)으로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨수용액(300 ml), 물(500 ml) 및 포화식염수(300 ml)로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 석출된 결정을 여과하여 모아 헥산으로 세척 후, 건조하여 표제 화합물(89.5 g)을 얻었다.
융점: 130-131℃.
[α]25 D=-41°(c=1, 클로로포름).
[참고예 246] (1S,3S,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 245에서 얻은 화합물(89.3 g)의 에탄올(810 ml)현탁액에 실온에서 교반하면서 2규정 수산화나트륨수용액(213 ml)을 가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 35℃의 욕온 상에서 감압하에 농축하고, 얻어진 유상물에 물(500 ml)을 가하여 염화메틸렌(500 ml 및 300 ml)으로 추출하였다. 유기층을 물(300 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=85:15)로 정제하여 표제 화합물(41.3 g)을 얻었다.
[α]25 D=-58°(c=1, 클로로포름).
[참고예 247] (1S,3R,4R)-3-아지드-4-히드록시시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 246에서 얻은 화합물(41.0 g), N,N-디메틸포름아미드(300 ml), 염화암모늄(19.3 g) 및 아지화나트륨(23.5 g)의 혼합물을 76℃에서 13시간 교반하였다. 불용물을 여과하여 모은 후, 여액을 건고(solidifying)하지 않고 감압하에 농축하고, 잔류물에 상기 여과하여 모은 물질을 가하여 물(500 ml)에 용해하였다. 초산 에틸 에스테르(500 ml, 300 ml)로 추출하여, 물세척하고 포화식염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 표제 화합물(51.5 g)을 얻었다.
[α]25 D=+8°(c=1, 클로로포름).
[참고예 248] (1S,3R,4R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-히드록시시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 247에서 얻은 화합물(51.2 g), 디-tert-부틸디카보네이트(68.1 g), 5% 팔라듐탄소(5.0 g) 및 초산 에틸 에스테르(1000 ml)의 혼합물을 수소압(7 kg/㎠)하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하고 농축하여 얻어진 유상물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1→3:1)로 정제하였다. 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물(46.9 g)을 얻었다. 추가로, 모액을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여 표제 화합물(6.74 g)을 얻었다.
[α]25 D=+25°(c=1, 클로로포름).
[참고예 249] (1S,3R,4S)-4-아지드-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 248에서 얻은 화합물(53.5 g), 염화메틸렌(500 ml) 및 트리에틸아민(130 ml)의 용액에, -10℃~-15℃에서 염화메탄설포닐(42 ml)을 20분에 걸쳐 적하하였다. 2시간 소요하여 실온까지 승온하고, 2시간 교반하였다. 반응액에 0.5규정 염산(800 ml)을 0℃에서 적하하여 산성으로 하고, 염화메틸렌(500 ml, 300 ml)으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 결정을 N,N-디메틸포름아미드(335 ml)에 용해하고, 아지화나트륨(60.5 g)을 가하여 67~75℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 여과 후, 여액을 감압하에 농축하여 250 ml의 용매를 유거하였다. 잔류물과 상기 여과하여 모은 물질을 합하여 물(500 ml)에 용해하고, 초산 에틸 에스테르(1 l 및 300 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(400 ml, 200 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 얻어진 결정을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1)로 정제하여 표제 화합물(18.4 g)을 얻었다.
[α]25 D=+62°(c=1, 클로로포름).
[참고예 250] (1S,3R,4S)-4-아지드-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산
참고예 249에서 얻은 화합물(1.0 g)의 테트라히드로푸란(25 ml)용액에, 수산화리튬(102 mg) 및 물(5 ml)을 가하여 17시간 교반한 후, 추가로 수산화리튬(50 mg)을 가하여 4시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(6.3 ml)을 가하여 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(980 mg)을 얻었다.
[참고예 251] (1R,2S,5S)-2-아지드-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 250에서 얻은 화합물(4.77 g)을 염화메틸렌(150 ml)에 용해하고, 디메틸아민 염산염(3.26 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(4.60 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(3.24 g) 및 N-메틸모르폴린(8.09 g)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액한 후, 유기층을 건조하여 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:50)로 정제하여 표제 화합물 (4.90 g)을 얻었다.
[참고예 252] N-{(1R,2S,5S)-2-아지드-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
참고예 251에서 얻은 화합물(9.13 g)을 염화메틸렌(100 ml)에 용해하고, 염화에탄올용액(100 ml)을 가하여 실온에서 1분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(200 ml)에 용해하고, 참고예 10에서 얻은 화합물(7.75 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(4.47 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(11.2 g), 트리에틸아민(2.02 ml)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가로, 참고예 10에서 얻은 화합물(2.38 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(5.60 g)을 가하여 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 염화메틸렌과 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=47:3)로 정제하여 표제 화합물(7.38 g)을 얻었다.
[참고예 253] N-{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
참고예 252에서 얻은 화합물(9.0 g)의 메탄올(300 ml)용액에 10% 팔라듐탄소 (6.0 g)를 가하여, 수소 4기압하에 실온에서 11시간 격하게 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 표제 화합물(7.67 g)을 얻었다.
[참고예 254] 2-(4-플루오로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-플루오로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 255] 2-(4-브로모아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-브로모아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 256] 2-(4-클로로-2-메틸아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-2-메틸아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 257] 2-[(4-클로로-3-메틸아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-3-메틸아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.1H-NMR
[참고예 258] 2-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-2-플루오로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 259] 2-(2,4-디플루오로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 2,4-디플루오로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 260] 2-(3,4-디플루오로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 3,4-디플루오로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 261] 2-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-아미노피리딘과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 262] 2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-브로모피리딘과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 263] 2-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-옥소초산 에틸 에스테르
5-아미노-2-클로로피리딘(386 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(8 ml)에 용해하고, 2-에톡시-2-옥소초산 칼륨염(469 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(863 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(203 mg)을 가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 농축한 후, 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 정제하여 표제 화합물을 포함하는 잔사(200 mg)를 얻었다.
[참고예 264] 2-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르
3-아미노-6-클로로피리다진(516 mg)을 피리딘(26 ml)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(665 ㎕), 클로로옥소초산 메틸 에스테르(441 ㎕)를 순서대로 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물(748 mg)을 얻었다.
[참고예 265] 2-[(5-클로로티아졸-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-클로로티아졸과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 266] 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 리튬염
참고예 243에서 얻은 화합물(1.12 g)의 테트라히드로푸란(20 ml)용액에, 물(5.0 ml) 및 수산화리튬(128 mg)을 실온에서 가하여 5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 얻어진 백색 고체에 헥산(30 ml)을 가하여 30분간 교반하고 고체를 여과하여 모은 후, 건조하여 표제 화합물(1.02 g)을 얻었다.
[참고예 267] 2-(4-클로로아닐리노)초산 에틸 에스테르
4-클로로아닐린(2.0 g)을 아세토니트릴(20 ml)에 용해하고, 브로모초산 에틸 에스테르(2.1 g), 탄산칼륨(2.2 g)을 가하여 60℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:클로로포름=2:1)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g)을 얻었다.
[참고예 268] 2-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)초산 에틸 에스테르
참고예 267에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-2-플루오로아닐린과 브로모초산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 269] 2-[((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]-2-옥소초산 에틸 에스테르
참고예 253에서 얻은 화합물(1.5 g)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)에 용해하고, 2-에톡시-2-옥소초산 칼륨염(962 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.18 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(277 mg)을 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 염화메틸렌을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=47:3)로 정제하여 표제 화합물(1.13 g)을 얻었다.
[참고예 270] 2-[((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]-2-옥소초산 리튬염
참고예 269에서 얻은 화합물(1.13 g)을 테트라히드로푸란(20 ml), 메탄올(10 ml), 물(10 ml)에 용해하고, 수산화리튬(58 mg)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물(1.10 g)을 얻었다.
[참고예 271] N-{(1R,2S,5S)-2-아지드-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-카르복사미드
참고예 252에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 293에서 얻은 화합물과 참고예 251에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 272] N-{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-카르복사미드
참고예 253에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 271에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 273] 5-클로로-4-플루오로인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르
아르곤분위기하에 0℃에서 수소화나트륨(60% 함유, 4.7 g)에 에탄올(100 ml)을 가하여 10분간 교반하였다. 반응액에 2-니트로프로판(11 ml)을 가하여 10분간 교반 후, 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠(10 g)을 가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 침전을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르와 물에 분배하고, 유기층을 1규정 수산화나트륨수용액, 물, 포화식염수로 순서대로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=3:7)로 정제하여 조제의 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(5.5 g)를 담황색 유상 화합물로서 얻었다. 아르곤분위기하에 0℃에서 수소화나트륨(60% 함유, 1.6 g)에 메탄올(20 ml)을 가하여 10분간 교반하였다. 반응액을 -20℃로 냉각하여 조제의 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(5.5 g)와 2-아지드초산 메틸 에스테르(5.0 g)의 메탄올(10 ml)용액을 20분 이내에 가하였다. 반응액을 0℃로 승온하여 2.5시간 교반하고, 물(40 ml)을 가하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 염화메틸렌초산 에틸 에스테르 혼액으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(톨루엔:헥산=3:17)로 정제하여 조제의 2-아지드-3-[(3-클로로-2-플루오로)페닐]아크릴산 메틸 에스테르(2.6 g)를 얻었다. 이것을 크실렌(50 ml)에 용해하여 130-140℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제한 후, 디에틸에테르헥산으로 결정화시켜 표제 화합물(440 mg)을 얻었다.
[참고예 274] 5-클로로-4-플루오로인돌-2-카르복실산
참고예 273에서 얻은 화합물(440 mg)을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해하고, 수산화리튬(160 mg)의 수용액(5 ml)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 수산화리튬(240 mg)의 수용액(5 ml)을 추가하여 실온에서 1시간 더 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 1규정 염산수용액으로 중화하여 초산 에틸 에스테르로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(390 mg)을 얻었다.
[참고예 275] 1-벤질-5-클로로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
5-클로로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.4 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)에 용해하고, 탄산칼륨(2.9 g)과 염화벤질(2.4 ml)을 가하여 욕온 100℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 감압하에 반응액을 농축하고 잔사를 얼음물에 부어 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하여 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:19)로 정제하고, 디에틸에테르-헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물(1.6 g)을 얻었다.
[참고예 276] 1-벤질-5-클로로-3-플루오로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 275에서 얻은 화합물(2.2 g)의 염화메틸렌용액(30 ml)에 1-플루오로-2,6-디클로로피리디늄 트리플레이트(4.4 g)를 가하여 3일간 가열 환류하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르와 물에 분배하여 수층을 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 1규정 염산, 물, 포화식염수로 순서대로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:24)로 정제하여 조제의 표제 화합물(2.8 g)을 얻었다. 이 일부를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 277] 5-클로로-3-플루오로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 276에서 얻은 조제의 화합물(1.4 g)을 아니솔(30 ml)에 용해하고, 빙냉하에 염화알루미늄(2.9 g)을 소량씩 가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반하고, 추가로 염화알루미늄(2.9 g)을 가하여 18시간 교반하였다. 반응액에 염화알루미늄(8.0 g)을 가하여 5시간 교반하고 물을 가하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(470 mg)을 얻었다.
[참고예 278] 5-클로로-3-플루오로인돌-2-카르복실산
참고예 274와 동일한 방법으로 참고예 277에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 279] (1R,2S,5S)-{[(5-클로로-3-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 97과 동일한 방법으로 참고예 144에서 얻은 화합물과 참고예 278에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 280] 3-브로모-5-클로로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
5-클로로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(500 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)용액에, 빙냉하에 N-브로모숙신산이미드(440 mg)를 가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 교반하고 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 초산 에틸 에스테르와 물에 분배하고, 수층을 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하여 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:9)로 정제하고, 얻어진 백색 분말을 헥산으로 세척하여 표제 화합물(680 mg)을 얻었다.
[참고예 281] 3-브로모-5-클로로인돌-2-카르복실산
참고예 274와 동일한 방법으로 참고예 280에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 282] (1R,2S,5S)-2-{[(3-브로모-5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 97과 동일한 방법으로 참고예 144에서 얻은 화합물과 참고예 281에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 283] 3-클로로-5-플루오로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
5-플루오로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(2.0 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해하고, 빙냉하에 N-클로로숙신산이미드(1.4 g)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)용액을 적하하여 가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순서대로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=5:1)로 정제하여 표제 화합물(1.9 g)을 얻었다.
[참고예 284] 3-클로로-5-플루오로인돌-2-카르복실산
참고예 274와 동일한 방법으로 참고예 283에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 285] 5-클로로-3-포르밀인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
N-메틸포름아닐리드(2.9 g)에 옥시염화인(2.0 ml)을 가하여 15분간 교반 후, 1,2-디클로로에탄(50 ml) 및 5-클로로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(4.0 g)를 가하여 1시간 가열 환류하였다. 빙냉하에 반응액을 초산나트륨(14 g)의 수용액(28 ml)에 부어 18시간 교반 후, 불용물을 여과하여 모았다. 이것을 물 및 디에틸에테르로 순서대로 세척하여 표제 화합물(3.56 g)을 얻었다.
[참고예 286] 5-클로로-3-포르밀인돌-2-카르복실산
참고예 285에서 얻은 화합물(1.0 g)을 에탄올(10 ml)에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액(10 ml)을 적하하여 가하고 50℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(11 ml)을 가하여 교반 후, 석출된 불용물을 여과하여 모아 표제 화합물(0.86 g)을 얻었다.
[참고예 287] 5-클로로-2-에톡시카르보닐인돌-3-카르복실산
참고예 286에서 얻은 화합물(1.5 g) 및 설파민산(1.7 g)을 tert-부탄올(30 ml)-물(30 ml)에 용해하고, 아염소산나트륨(1.6 g)을 가하여 8시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 초산 에틸 에스테르로 추출하여, 1규정 염산수용액, 포화식염수의 순서로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 이소프로필에테르-헥산으로 된 혼합용매로부터 재결정하여 표제 화합물(0.7 g)을 얻었다.
[참고예 288] 5-클로로-3-[(디메틸아미노)카르보닐]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 287에서 얻은 화합물(0.7 g)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 디메틸아민염산염(0.26 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(0.43 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.0 g)을 가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고, 1규정 염산수용액, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순서대로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔사를 이소프로필에테르-헥산으로 된 혼합용매로부터 재결정하여 표제 화합물(0.6 g)을 얻었다.
[참고예 289] 5-클로로-3-[(디메틸아미노)카르보닐]인돌-2-카르복실산
참고예 286과 동일한 방법으로 참고예 288에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 290] 5-(페닐설포닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸
빙냉하에 벤젠설폰아미드(638 mg) 및 4,5-비스(브로모메틸)티아졸(M. Al. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fillion, Eur. J. Org. Chem. 1998, 593-594.)(1.10 g)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(60% 유성, 357 mg)을 한번에 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 물 및 염화메틸렌을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 유거하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:초산 에틸 에스테르=9:1)로 정제하여 표제 화합물(137 mg)을 얻었다.
[참고예 291] 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸 2브롬화수소산염
참고예 290에서 얻은 화합물(800 mg), 페놀(800 ㎕) 및 47% 브롬화수소산수용액(5.00 ml)의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 초산 에틸 에스테르 및 물을 가하여 분액하고, 수층을 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사에 초산 에틸 에스테르를 가하여 석출물을 여과하고 모아 건조하여 표제 화합물(521 mg)을 얻었다.
[참고예 292] 5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸
참고예 9에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 291에서 얻은 화합물로부터표제 화합물을 얻었다.
[참고예 293] 5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-카르복실산 리튬염
참고예 5에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 292에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 294] (1R,2S,5S)-2-[(6-클로로-2-나프토일)아미노]-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 97과 동일한 방법으로 참고예 144에서 얻은 화합물 및 6-클로로나프탈렌-2-카르복실산(Eur. J. Chem-Chim. Ther., 1984년, 19권, 205-214페이지)으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 295] (E)-3-(모르폴린-4-일)-2-아크릴산 에틸 에스테르
프로피온산 에틸 에스테르(2.0 ml)를 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 빙냉하에 모르폴린(1.70 ml)을 적하하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 감압하에 농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.72 g)을 얻었다.
[참고예 296] 3-클로로벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트
3-클로로아닐린(2.0 g)을 물(30 ml), 농염산(3.5 ml)의 혼합용매에 용해하고, 빙냉하에 아질산나트륨(1.30 g)을 가하여 10분간 교반하였다. 농염산(5.3 ml), 테트라플루오로붕산나트륨(6.90 g)을 가하여 빙냉하에서 30분간 교반 후, 석출물을 여과하여 모아 물, 메탄올, 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물(2.63 g)을 얻었다. 이대로 다음 반응에 사용하였다.
[참고예 297] 7-클로로신놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 295에서 얻은 화합물(1.45 g)을 아세토니트릴(100 ml)에 용해하고, 참고예 296에서 얻은 화합물(1.73 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 7일간 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌→염화메틸렌:초산 에틸 에스테르=10:1, 이어서 헥산:초산 에틸 에스테르=4:1→1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.25 g)을 얻었다.
[참고예 298] 7-클로로신놀린-3-카르복실산
참고예 286과 동일한 방법으로 참고예 297에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 299] (1R,2S,5S)-2-{[(7-클로로신놀린-3-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 97과 동일한 방법으로 참고예 144에서 얻은 화합물 및 참고예 298에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 300] (1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 143에서 얻은 화합물(235 mg)의 테트라히드로푸란(5.0 ml)용액에 10% 팔라듐탄소(50 mg)를 가하여 수소분위기하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼액을 여과하고, 여액을 농축하여 얻은 생성물과 5-클로로벤즈이미다졸-2-카르복실산 (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989년, 62권, 2668페이지)(165 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ml)용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(100 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(171 mg)을 실온에서 가하여 4일간 교반하였다. 반응혼액을 농축한 후, 염화메틸렌, 탄산수소나트륨수용액 및 물을 가하여분액하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(250 mg)을 얻었다.
[참고예 301] 3-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}프로피온산 메틸 에스테르
2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르(2.01 g), 염화 p-톨루엔설포닐(2.25 g), 4-디메틸아미노피리딘(309 mg)을 클로로포름(30 ml)에 용해하고, 피리딘(3.0 ml)을 가하여 4.5시간 가열 환류하였다. 추가로 염화 p-톨루엔설포닐(2.20 g)을 가하여 3.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 얼음, 1규정 염산(17 ml)에 부어 분액한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=9:1→2:1)로 정제하여 표제화합물(2.89 g)을 얻었다.
[참고예 302] 7-플루오로-2-[(4-메틸페닐)설포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -3-카르복실산 메틸 에스테르
참고예 301에서 얻은 화합물(1.50 g), 파라포름알데히드(207 mg)를 클로로포름(40 ml)에 용해하여 아르곤 치환하였다. 이어서 트리플루오로보란-디에틸에테르착체(1.20 ml)를 가하여 실온에서 7.5시간 교반하였다. 반응액을 얼음, 포화 탄산수소나트륨수용액에 부어 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하여 표제 화합물(1.45 g)을 얻었다.
[참고예 303] 7-플루오로이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
참고예 302에서 얻은 화합물(1.45 g)을 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)에 용해하였다. 이 반응액에 산소를 도입하여 100℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액, 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 10% 구연산수용액, 포화식염수로 순서대로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.59 g)을 얻었다.
[참고예 304] 7-플루오로이소퀴놀린-3-카르복실산 염산염
참고예 303에서 얻은 화합물(1.45 g)을 농염산(18 ml)에 용해하여 2.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 석출물을 여과하여 모아 물로 세척 후 건조하여 표제 화합물(0.46 g)을 얻었다.
[참고예 305] 7-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 에틸 에스테르
4-클로로-2-히드록시벤즈알데히드(Acta. Chem. Scand., 1999년, 53권, 258페이지)(510 mg)를 테트라히드로푸란(40 ml)에 용해하고, 수소화나트륨(60% 유성, 157 mg)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2-디에틸포스포노아크릴산 에틸 에스테르(J. Org. Chem. 1978년, 43권, 1256페이지)(769 mg)의 테트라히드로푸란용액(10 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반한 후 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물과 디에틸에테르를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=10:1)로 정제하여 표제 화합물(247 mg)을 얻었다.
[참고예 306] 7-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산
참고예 274와 동일한 방법으로 참고예 305에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 307] (1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-클로로페닐)-2-프로페노일]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 97과 동일한 방법으로 참고예 144에서 얻은 화합물 및 4-클로로계피산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 308] 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
4-클로로아닐린(12.76 g)의 메탄올(150 ml)용액에 아세틸렌디카르복실산 디메틸 에스테르(13.5 ml)를 가하여 8시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 디페닐에테르(70 ml)에 용해하여 240℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 헥산과 디에틸에테르의 혼합용매를 가하여 석출된 결정을 여과하고 모아 세척하여 표제 화합물(11.09 g)을 얻었다.
[참고예 309] 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산
참고예 286과 동일한 방법으로 참고예 308에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 310] (1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 97에서 얻은 화합물(5.00 g)의 테트라히드로푸란(40 ml)용액에, 물(10 ml) 및 수산화리튬(263 mg)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼액을 여과하고, 여액을 농축하여 얻어진 잔사와 디메틸아민 염산염(1.85 g)의 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(1.75 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(3.32 g) 및 디이소프로필에틸아민 (11.3 ml)을 실온에서 가하여 2일간 교반하였다. 반응혼액을 농축한 후, 염화메틸렌, 탄산수소나트륨수용액 및 물을 가하여 분액하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤=2:1→1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.59 g)을 얻었다.
[참고예 311] (1R,2S,5S)-2-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
1) 참고예 91과 동일하게 참고예 96에서 얻은 화합물과 5-플루오로인돌-2-카르복실산으로부터 (1S,3R,4S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
2) 참고예 310과 동일한 방법으로 상기 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 312] 2-아미노-6,6-디메틸-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 에틸 에스테르
아르곤기류하에 시안화구리(I)(918 mg)을 테트라히드로푸란(50 ml)에 현탁하여 -20℃까지 냉각한 후, n-부틸리튬(1.56규정 헥산용액, 6.41 ml)을 5분에 걸쳐 적하하여 -20℃에서 30분간 교반하였다. 이 반응액을 -50℃까지 냉각한 후, 수소화디이소부틸알루미늄(1.00몰 헥산용액)을 20분간에 걸쳐 적하하여 -50℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 2,2-디메틸-5-옥소-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르(Helv. Chim. Acta, 1998년, 81권, 303페이지)(986 mg)를 포함하는 테트라히드로푸란(5 ml)용액을 5분에 걸쳐 적하하여 -50℃에서 2시간 교반하였다.-20℃까지 승온한 후, 브롬(4.90 ml)을 한번에 적하하여 -20℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물 및 초산 에틸 에스테르를 가하여 분액하고, 유기층을 포화 아황산나트륨수용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 유거하여 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 티오요소(760 mg)를 가하여 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 유거한 후, 염화메틸렌 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=4:1)로 정제하여 표제 화합물(412 mg)을 얻었다.
[참고예 313] 2-브로모-6,6-디메틸-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 에틸 에스테르
브롬화구리(II)(431 mg)를 아세토니트릴(8 ml)에 현탁하고, 아질산 tert-부틸(249 mg)을 실온에서 적하하였다. 반응액에 빙냉하에서 참고예 312에서 얻은 화합물(412 mg)의 아세토니트릴용액(8 ml)을 가한 후 50℃까지 승온하여 15분간 교반하였다. 용매를 유거하고 잔사에 디에틸에테르 및 10% 염산을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=6:1)로 정제하여 표제 화합물(151 mg)을 얻었다.
[참고예 314] 6,6-디메틸-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 313에서 얻은 화합물(432 mg)의 디에틸에테르용액(5 ml)에 -78℃에서 n-부틸리튬(1.56규정 헥산용액, 1.04 ml)을 가하여 -78℃에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 물 및 디에틸에테르를 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 유거하여 표제 화합물(307 mg)을 얻었다.
[참고예 315] 6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘
참고예 314에서 얻은 화합물(307 mg)을 물(5 ml), 에탄올(5 ml) 및 디옥산(5ml)의 혼합용매에 용해하고, 이 반응액에 수산화리튬(598 mg)을 가하여 7일간 가열 환류하였다. 실온까지 방치한 후, 물 및 염화메틸렌을 가하여 분액하고, 추가로 수층을 염화메틸렌으로 6회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 유거하여 표제 화합물(207 mg)을 얻었다.
[참고예 316] 6,6-디메틸-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 315에서 얻은 화합물(207 mg)을 염화메틸렌(5 ml)에 용해하고, 디-tert-부틸디카보네이트(404 mg) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(151 mg)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 추가로 디-tert-부틸디카보네이트(404 mg)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하고, 다시 디-tert-부틸디카보네이트(1.00 g)를 가하여 1시간 교반하였다. 염화메틸렌 및 10% 염산수용액을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1)로 정제하여 표제 화합물(95.4 mg)을 얻었다.
[참고예 317] 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카르복실산 리튬염
2,4-디클로로티아졸-5-카르브알데히드 에틸렌아세탈(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992년, 973페이지)(2.26 g)을 테트라히드로푸란(15 ml)에 용해하고, 드라이아이스-아세톤으로 냉각하에 n-부틸리튬(1.5규정 헥산용액, 6.8 ml)을 가하여 20분간 교반한 후에 동일 온도에서 탄산가스를 도입하였다. 그대로 실온까지 1.5시간에 걸쳐 서서히 승온시킨 후, 감압하에 농축하고, 헥산을 가하여 분말화하고 여과하여 모은 후, 초산 에틸 에스테르에 현탁하고 다시 분말을 여과하여 모아 표제 화합물(1.65 g)을 얻었다.
[참고예 318] 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 317에서 얻은 화합물(242 mg), 에탄올(0.2 ml)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(136 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(250 mg)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 디에틸에테르 및 희석된 염산을 가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(170 mg)을 얻었다.
[참고예 319] 4-클로로-5-포르밀티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 318에서 얻은 화합물(132 mg)을 디에틸에테르(5 ml)에 용해하고, 20% 염산수용액(0.3 ml)을 가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 디에틸에테르로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
[참고예 320] 4-아지드-5-포르밀티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 319에서 얻은 화합물(5.15 g)을 디메틸설폭시드(30 ml)에 용해하고, 아지화나트륨(1.52 g)을 가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하여 2회 물세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=24:1)로 정제하여 표제 화합물(1.78 g)을 얻었다.
[참고예 321] 6-메틸-6,7-디히드로티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 320에서 얻은 화합물(1.56 g)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 초산(2 ml), 메틸아민(2규정 테트라히드로푸란용액, 21 ml) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.98 g)을 가하여 교반하였다. 1시간 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.98 g)을 추가하여 4.5시간 더 교반을 계속하였다. 반응액에 0.5규정 수산화나트륨수용액(100 ml)을 가하여 알칼리성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하여 갈색 유상물(1.43 g)을 얻었다. 이 유상물을 에탄올(50 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(2.0 g)를 가하여 상온 상압에서 수소첨가반응을 행하였다. 2.5시간 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 잔사를 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 오르토포름산트리메틸(0.7ml) 및 삼플루오르화붕소-디에틸에테르착체(0.3 ml)를 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=97:3)로 정제하여 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
[참고예 322] 6-메틸-6,7-디히드로티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-카르복실산 리튬염
참고예 321에서 얻은 화합물(463 mg)을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해하고, 수산화리튬(54.1 mg) 및 물(4 ml)을 가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 유거하고 진공 펌프로 건조하여 표제 화합물(460 mg)을 얻었다.
[참고예 323] (1R,2S,5S)-2-아지드-5-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 250에서 얻은 화합물과 에틸메틸아민을 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 324] (1R,2S,5S)-2-{[(7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 323에서 얻은 화합물(1.44 g)을 메탄올(20 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(150 mg)를 가하여 수소기류하에 교반하였다. 24시간 후, 촉매를 여과하여제거한 후에 용매를 감압하에 농축하여 무색 유상물을 얻고, 이것을 그대로 다음 반응에 사용하였다.
상기 유상물을 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 참고예 57에서 얻은 화합물(850 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.27 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(900 mg), N-메틸모르폴린(1.34 g)을 가하여 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 반응액에 염화메틸렌과 포화 탄산수소나트륨용액을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:50)로 처리하여 표제 화합물(1.61 g)을 얻었다.
[참고예 325] N-((1S,2R,4S)-2-아미노-4-[(7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르보닐]-4-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-7-클로로이소퀴놀린-3-카르복사미드
참고예 324에서 얻은 화합물(1.60 g)을 염산에탄올용액(25 ml)에 용해하여 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사에 염화메틸렌, 1규정 수산화나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 수층으로부터 염화메틸렌으로 추출하고, 합한 유기층을 탄산칼륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 헥산을 가하고 침전을 여과하여 모아 표제 화합물(1.22 g)을 얻었다.
[참고예 326] (1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 88에서 얻은 화합물(28.0 g)을 N,N-디메틸포름아미드(500 ml)에 용해하고, tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(63.5 ml), 이미다졸(19.9 g)을 가하였다. 실온에서 10시간 교반한 후, 반응액에 초산 에틸 에스테르와 물을 가하여 분액하였다. 수층으로부터 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 합한 유기층을 물로 2회 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=1:0→47:3)로 정제하여 N,N-디메틸포름아미드가 0.4분자 혼입된 표제 화합물(52.5 g)을 얻었다.
[참고예 327] (1R*,2R*,5S*)-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-5-(히드록시메틸)시클로헥산카르바민산 tert-부틸 에스테르
아르곤 치환하에 0℃에서 건조 디에틸에테르(100 ml)에 수소화리튬알루미늄 (7.11 g)을 현탁하고, 참고예 326에서 얻은 화합물(52.5 g)의 디에틸에테르용액 (500 ml)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 0℃ 그대로 30분간 교반한 후, 반응액에 메탄올(100 ml)을 적하하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트로 여과하여 제거하고, 여액을 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하여 표제 화합물(29.6 g)을 얻었다.
[참고예 328] 메탄설폰산 ((1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥실)메틸 에스테르
참고예 327에서 얻은 화합물(29.5 g)을 염화메틸렌(200 ml), 피리딘(20 ml)에 용해하고, 염화메탄설포닐(9.5 ml)을 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사에 초산 에틸 에스테르, 물을 가하여 분액하였다. 수층으로부터 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 합한 유기층을 물로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 정제하여 표제 화합물(29.8 g)을 얻었다.
[참고예 329] (1R*,2R*,5S*)-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-5-(시아노메틸)시클로헥산카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 328에서 얻은 화합물(29.8 g)을 N,N-디메틸포름아미드(400 ml)에 용해하고, 시안화나트륨(3.64 g)을 가하여 80℃에서 11시간 교반하였다. 반응액에 초산 에틸 에스테르, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 수층으로부터 초산 에틸 에스테르로 2회 추출하고, 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=5:1)로 정제하여 표제 화합물(20.6 g)을 얻었다.
[참고예 330] (1R*,2R*,5S*)-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-5-(2-옥소에틸)시클로헥산카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 329에서 얻은 화합물(2.00 g)을 무수 염화메틸렌(20 ml)에 용해하여 아르곤으로 치환한 후, -78℃로 냉각하였다. 여기에 수소화디이소부틸알루미늄 (0.95 M 헥산용액, 8.55 ml)을 적하한 후, 실온으로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하여 메탄올(10 ml)을 적하하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트로 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=1:0→49:1)로 정제하여 표제 화합물(1.45 g)을 얻었다.
[참고예 331] 2-((1R*,3S*,4S*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥실)초산
참고예 330에서 얻은 화합물(8.40 g)을 물(33 ml), tert-부탄올(120 ml)의 혼합용매에 용해하고, 2-메틸-2-부텐(8.08 ml), 인산이수소나트륨 2수화물(2.64 g), 아염소산나트륨(3.45 g)을 가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌, 물을 가하여 희석하고, 수층을 1규정 염산수용액으로 pH를 약 4로 조정하였다. 분액하고 수층으로부터 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1→1:1)로 정제하여 표제 화합물(7.62 g)을얻었다.
[참고예 332] (1R*,2R*,5S*)-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-5-[2-(디메틸아미노) -2-옥소에틸]시클로헥산카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 331에서 얻은 화합물(7.62 g)을 N,N-디메틸포름아미드(150 ml)에 용해하고, 디메틸아민염산염(6.07 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(8.56 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(1.01 g), 트리에틸아민(10.3 ml)을 가하여 실온에서 4일 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 수층으로부터 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:1)로 정제하였다. 용매를 유거하고, 헥산을 가하여 생성된 백색의 침전을 여과하여모아 표제 화합물(6.42 g)을 얻었다.
[참고예 333] (1R*,2R*,5S*)-5-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-히드록시시클로헥산카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 332에서 얻은 화합물(6.36 g)을 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해하고, 플루오르화테트라부틸암모늄(1규정 테트라히드로푸란용액, 17.85 ml)을 가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=24:1)로 정제하여 표제 화합물(3.49 g)을 얻었다.
[참고예 334] 메탄설폰산 (1R*,2R*,4S*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]시클로헥실 에스테르
참고예 333에서 얻은 화합물(8.05 mg)을 염화메틸렌(50 ml)에 용해하여 아르곤분위기하에 -78℃로 냉각하고, 염화메탄설포닐(2.70 ml)을 적하하였다. 0℃로 승온하여 30분간 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 분액하고, 수층으로부터 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=1:1→0:1)로 정제하여 표제 화합물(3.63 g)을 얻었다.
[참고예 335] (1R*,2S*,5S*)-2-아지드-5-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]시클로헥산카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 334에서 얻은 화합물(3.62 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해하고, 아지화나트륨(3.11 g)을 가하여 75℃에서 17시간 교반하였다. 반응액을 물과 초산 에틸 에스테르의 혼합액에 부어 분액하였다. 수층으로부터 초산 에틸 에스테르로 2회 추출하고, 합한 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르)로 정제하여 표제 화합물(1.30 g)을 얻었다.
[참고예 336] N-{(1R*,2S*,4R*)-2-아미노-4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]시클로헥실}-5-클로로인돌-2-카르복사미드 염산염
참고예 324와 동일한 방법으로 참고예 335에서 얻은 화합물을 접촉 환원한 후, 5-클로로인돌-2-카르복실산과 축합하여 얻어진 생성물을 참고예 69와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 337] (1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-(히드록시메틸)시클로헥산카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 129의 2)와 동일한 방법으로 참고예 97에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 338] 메탄설폰산 ((1S,3R,4S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)메틸 에스테르
참고예 337에서 얻은 화합물(500 mg)과 트리에틸아민(329 ml)을 테트라히드로푸란(8 ml)-염화메틸렌(8 ml)에 현탁하여 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화메탄설포닐(138 ml)을 적하한 후, 액온을 -5℃까지 서서히 승온하여 동일 온도에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사에 물을 가하여 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(654 mg)을 얻었다.
[참고예 339] (1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(메틸설파닐)메틸]시클로헥산카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 338에서 얻은 화합물(654 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(8 ml)에 용해하고, 15% 나트륨티오메톡시드수용액(1.8 ml)을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 초산 에틸 에스테르로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=24:1)로 정제하여 표제 화합물(492 mg)을 얻었다.
[참고예 340] (1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(메틸설포닐)메틸]시클로헥산카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 339에서 얻은 화합물(300 mg)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 0℃에서 교반하에 m-클로로과안식향산(70%, 400 mg)을 가하였다. 그대로 1시간 교반 후, 반응액을 물에 부어 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=24:1)로 정제 후, 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산 에틸 에스테르로 분액한 후, 유기층을 농축하여 표제 화합물(254 mg)을 얻었다.
[참고예 341] (5-클로로티엔-3-일)메탄올
5-클로로티오펜-3-카르복실산(Monatsh. Chem., 1989년, 120권, 53페이지) (6.93 g)을 테트라히드로푸란(750 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(27.3 ml), 클로로포름산에틸(18.7 ml)을 가하여 실온에서 2시간 반 교반하였다. 추가로, 수소화붕소나트륨(19.3 g)의 수용액(41 ml)을 10분간에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 18.5시간 교반하였다. 반응액에 초산을 가하여 산성으로 한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분리 후, 유기층을 물과 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(5.17 g)을 얻었다.
[참고예 342] 5-클로로티오펜-3-카르브알데히드
참고예 341에서 얻은 화합물(5.17 g)을 염화메틸렌(400 ml)에 용해하고, 이산화망간(51.3 g)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 여과 후, 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물(2.84 g)을 얻었다.
[참고예 343] 2-아지드-3-(5-클로로티엔-3-일)아크릴산 에틸 에스테르
20% 나트륨에톡시드 에탄올용액(10.7 ml)에 에탄올(15 ml)을 가하여 0℃로 냉각한 후, 참고예 342에서 얻은 화합물(1.01 g)과 아지드초산 에틸 에스테르(3.55g)의 혼합물을 30분간에 걸쳐 적하하고, 0℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 냉각된 염화암모늄수용액을 가하여 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(초산 에틸 에스테르:헥산=1:49)로 정제하여 표제 화합물(1.04 g)을 얻었다.
[참고예 344] 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산 에틸 에스테르
참고예 343에서 얻은 화합물(0.97 g)을 크실렌(20 ml)에 용해하여 30분간 가열 환류하였다. 방냉 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 헥산을 가하고, 생성된 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(0.608 g)을 얻었다.
[참고예 345] 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실산
참고예 274와 동일한 방법으로 참고예 344에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 346] 1-클로로-4-(2,2-디브로모비닐)벤젠
4-클로로벤즈알데히드(2.81 g)를 염화메틸렌(300 ml)에 용해하고, 사브롬화탄소(13.3 g), 트리페닐포스핀(21.0 g)을 가하여 실온에서 90분간 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=20:1)로 정제하여 표제 화합물(5.54 g)을 얻었다.
[참고예 347] 3-(4-클로로페닐)-2-프로피올산
참고예 346에서 얻은 화합물(1.0 g)을 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해하고, n-부틸리튬(1.59규정 헥산용액, 4.46 ml)을 아르곤기류하에 -78℃에서 적하하였다.반응액을 실온까지 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액을 다시 -78℃까지 냉각하여 탄산가스기류하에 2분간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 포화식염수와 초산 에틸 에스테르를 가하여 분액하였다. 수층에 3규정 염산을 가하여 산성으로 하고, 초산 에틸 에스테르로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축하여 표제 화합물(453 mg)을 얻었다.
[참고예 348] 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실산 에틸 에스테르
2-아미노-5-클로로벤즈아미드(2.50 g)의 피리딘(15 ml)용액에 염화옥소초산 에틸 에스테르(2.0 ml)를 가하여 실온하에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 초산(50 ml)에 용해하고, 무수 초산(5.0 ml)을 가하여 16시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 에탄올을 가하여 석출된 결정을 여과하고 모아 세척하여 표제 화합물(2.71 g)을 얻었다.
[참고예 349] 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실산
참고예 348에서 얻은 화합물(1.26 g)의 물(5 ml)-테트라히드로푸란(15 ml)의 혼합용액에 수산화리튬(263 mg)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하에 1규정 염산(11 ml)으로 중화하여 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 모아 세척하여 표제 화합물(0.96 g)을 얻었다.
[참고예 350] 2-클로로-N-(4-클로로페닐)아세트아미드
p-클로로아닐린(3.82 g)을 초산 에틸 에스테르(30 ml)에 용해하고 실온에서 염화클로로아세틸(2.39 ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 60℃에서 3.5시간 가열 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 모아 표제 화합물(4.78 g)을 얻었다. 추가로, 여액을 약 1/4로 농축하고, 석출된 결정을 여과하고 모아 표제 화합물 (1.01 g)을 얻었다.
[참고예 351] S-[2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소에틸]티오황산 나트륨염
참고예 350에서 얻은 화합물(5.79 g)을 에탄올(140 ml)에 용해하고, 70℃에서 교반하에 티오황산나트륨 5수화물(7.04 g)의 수용액(140 ml)을 한번에 가하여 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 약 1/10로 농축하고, 석출된 분말을 여과하고 모아 표제 화합물(8.20 g)을 얻었다.
[참고예 352] 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 염산염
2-아미노-5-클로로피리딘(3.85 g)을 초산 에틸 에스테르(60 ml)에 용해하고, 실온에서 염화클로로아세틸(2.39 ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 60℃에서 30분간 가열 교반한 후, 염화클로로아세틸(0.5 ml)을 추가하여 60℃에서 1시간 더 교반하였다. 석출된 분말을 여과하고 모아 표제 화합물(6.18 g)을 얻었다.
[참고예 353] S-{2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}티오황산 나트륨염
참고예 352에서 얻은 화합물(6.18 g)을 에탄올(130 ml)에 용해한 용액에, 80℃에서 교반하에 티오황산나트륨 5수화물(6.35 g)과 탄산수소나트륨(2.15 g)을 용해한 수용액(130 ml)을 한번에 가하여 외부온도 110℃에서 2시간 가열 환류하였다. 감압하에 농축 건고하고, 잔사에 에탄올(500 ml)을 가해 가열하여 2회 추출하였다. 추출액을 약 1/20로 농축하고, 디에틸에테르를 가하여 석출되는 불용물을 여과하고 모아 표제 화합물(6.65 g)을 얻었다.
[참고예 354] N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-클로로아세틸)아미노]-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 253에서 얻은 화합물(100 mg)을 초산 에틸 에스테르(10 ml)에 용해하고, 염화클로로아세틸(21.6 ㎕)을 가하여 60℃에서 30분간 가열 교반하였다. 방냉 후 불용물을 여과하고 모아 염화메틸렌-메탄올에 용해한 후, 감압하에 용매를 유거하여 조제의 표제 화합물(112 mg)을 얻었다.
[참고예 355] S-{2-[((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]-2-옥소에틸}티오황산 나트륨염
참고예 354에서 얻은 화합물(106 mg)을 에탄올(1.5 ml)에 용해하고, 90℃에서 교반하에 티오황산나트륨 5수화물(55 mg)과 탄산수소나트륨(18.6 mg)을 용해한 수용액(1.5 ml)을 한번에 가하여 1시간 가열 환류하였다. 감압하에 농축 건고하고, 잔사에 에탄올(10 ml)을 가하여 가열시에 추출하였다. 추출액을 약 1/2로 농축하고, 이소프로필에테르(10 ml)를 가하여 석출되는 불용물을 여과하고 모아 표제 화합물(72 mg)을 얻었다.
[참고예 356] 2-[(5-클로로티엔-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르
5-클로로티오펜-2-카르복실산(0.99 g)의 톨루엔(20 ml)현탁액에 트리에틸아민(1.25 ml), 아지화디페닐포스포릴(1.55 ml)을 가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, tert-부탄올(2 ml)을 가하여 19시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌(200 ml)을 가하여 증류수, 10% 구연산수용액, 증류수, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1)로 처리하여 5-클로로-2-티에닐카르바민산 tert-부틸 에스테르(1.05 g)를 얻었다.
상기의 생성물(1.87 g)을 4규정 염산디옥산용액(40 ml)에 가하여 실온에서 4시간 교반한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 테트라히드로푸란(50 ml)에 현탁하고, 빙냉하에 탄산수소나트륨(2.02 g)과 클로로옥소초산 메틸 에스테르(0.883 ml)를 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하고, 용매를 유거하여 표제 화합물(1.44 g)을 얻었다.
[참고예 357] 2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-플루오로피리딘과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 358] 2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-2-트리플루오로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 359] 2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-옥소초산
참고예 358에서 얻은 화합물(297 mg)의 테트라히드로푸란(7 ml)-물(3 ml) 혼합용액에 수산화리튬(28 mg)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용매에 1규정 염산(8 ml), 염화메틸렌(20 ml)을 가하여 분액 조작을 행하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 유거·건조하여 표제 화합물(291 mg)을 얻었다.
[참고예 360] 5-클로로-N,N-디메틸-2-니트로벤즈아미드
참고예 143과 동일한 방법으로 5-클로로-2-니트로안식향산과 디메틸아민을 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 361] 2-아미노-5-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드
참고예 360에서 얻은 화합물(2.8 g)의 N,N-디메틸포름아미드(80 ml)-물(40 ml) 혼합용액에 염화철(III) 6수화물(9.93 g), 아연분말(8.01 g)을 가하여 20분간 가열 환류하였다. 반응용액을 셀라이트 545로 여과하고, 여액에 초산 에틸 에스테르(200 ml)를 가하여 분액 조작을 행하였다. 수층을 초산 에틸 에스테르(100 ml×2)로 세척하고, 합한 유기층을 증류수(100 ml)로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:헥산=1:1→1:0→메탄올:염화메틸렌=1:100)로 처리하여 표제화합물(2.41 g)을 얻었다.
[참고예 362] 2-{4-클로로-2-[(디메틸아미노)카르보닐]아닐리노}-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 361에서 얻은 화합물과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 363] 4-클로로-2-메톡시아닐린
참고예 361에 기재된 방법과 동일하게 하여 5-클로로-2-니트로아니솔로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 364] 2-(4-클로로-2-메톡시아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 363에서 얻은 화합물과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 365] 2-(4-클로로아닐리노)-2-(히드록시이미노)초산 에틸 에스테르
문헌(Gilchrist, T. L. ; Peek, M. E. ; Rees, C. W. ; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975, 913.)에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로아닐린(3.03 g)과 2-클로로-2-히드록시이미노초산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 366] (1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로아닐리노)-2-(히드록시이미노)아세틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 365에서 얻은 화합물(350 mg)의 에탄올(5.0 ml)용액에 참고예 144에서 얻은 화합물(597 mg)을 가하여 70℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
[참고예 367] (3R,4S)-4-{[2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소아세틸]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 374에서 얻은 화합물과 참고예 220에서 얻은 화합물로부터 참고예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 368] (3R,4S)-4-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 266에서 얻은 화합물과 참고예 220에서 얻은 화합물로부터 참고예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 369] (3R,4S)-4-({2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 375에서 얻은 화합물과 참고예 220에서 얻은 화합물로부터 참고예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 370] 3-(4-클로로아닐리노)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르
4-클로로아닐린(2.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)용액에, 실온에서 말론산 에틸 칼륨(3.2 g), 1-히드록시벤조트리아졸(2.1 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(4.5 g)을 순서대로 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액, 10% 구연산수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(4.0 g)을 얻었다.
[참고예 371] 3-(4-클로로아닐리노)-3-옥소프로피온산
참고예 370에서 얻은 화합물(1.0 g)의 에탄올(10 ml)용액에 실온에서 1규정 수산화나트륨수용액(10 ml)을 적하하여 가하고, 2시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(10 ml)을 가하여 교반한 후, 석출된 불용물을 여과하여 모아 표제 화합물(0.5 g)을 얻었다.
[참고예 372] 3-(3-클로로아닐리노)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르
참고예 370에 기재된 방법과 동일하게 하여 3-클로로아닐린과 말론산에틸 칼륨을 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 373] 3-(3-클로로아닐리노)-3-옥소프로피온산
참고예 371에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 372에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 374] 2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소초산
참고예 359에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 242에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 375] 2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산
참고예 359에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 262에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 376] 4-클로로-3-플루오로안식향산
4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드(10 g), 아미드황산(18 g), tert-부틸알코올(50 ml) 및 물(50 ml)로 된 혼합용액에 빙냉하에 아염소산나트륨(17 g)을 소량씩 가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 4일간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석하여 물, 1규정 염산수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 유거한 후, 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르와 헥산으로 된 혼합용매로부터 재결정하여 표제 화합물(11.2 g)을 얻었다.
[참고예 377] 2-(4-클로로-3-플루오로아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 356에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 376에서 얻은 화합물을 쿠르티우스(Curtius) 전이반응 후, 클로로옥소초산 메틸 에스테르와 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 378] 2-(4-클로로-3-플루오로아닐리노)-2-옥소초산
참고예 359에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 377에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 379] 3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르
말론산 에틸 칼륨(8.2 g)의 초산 에틸 에스테르(100 ml)현탁액에, 빙냉하에 트리에틸아민(17 ml) 및 염화마그네슘(5.5 g)을 가하여 서서히 실온으로 되돌리면서 18시간 교반하였다. 한편, 4-클로로안식향산(5.0 g), 염화티오닐(12 ml), N,N-디메틸포름아미드(1방울) 및 톨루엔(100 ml)으로 된 현탁액을 1시간 가열 환류한 후 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 초산 에틸 에스테르에 용해하여 빙냉하에 상기 반응액에 적하하여 가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 18시간 교반하였다. 반응액에 10% 구연산수용액을 가하여 30분간 교반한 후 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름)로 분리, 정제하여 표제 화합물(6.4 g)을 얻었다.
[참고예 380] 3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르
실시예 379에서 얻은 화합물(1.0 g)의 테트라히드로푸란(10 ml)용액에, 빙냉하에 수소화붕소나트륨(0.2 g)을 소량씩 가하여 서서히 실온으로 되돌리면서 2시간 교반하였다. 반응액에 10% 구연산수용액을 가하여 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름)로 분리, 정제하여 표제 화합물(0.56 g)을 얻었다.
[참고예 381] 3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로피온산
참고예 359에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 380에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 382] (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로파노일]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 91에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 144에서 얻은 화합물과 참고예 381에서 얻은 화합물을 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 383] (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노일]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 382에서 얻은 화합물(0.5 g)의 1,4-디옥산(20 ml)용액에, 실온에서 이산화망간(0.47 g)을 가하여 4일간 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 불용물을 여과하여 제거하고, 얻어진 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(0.46 g)을 얻었다.
[참고예 384] (1S,3R,4R)-4-아지드-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 249에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 248에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[α]D 25+62°(c=1, 클로로포름)
[참고예 385] (1R,2R,5S)-2-아지드-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 250 및 참고예 251에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 384에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 386] (1R,2R,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 90에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 385에서 얻은 화합물의 아지드기를 아미노기로 변환한 후, 참고예 91에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 266에서 얻은 화합물과 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 387] N-{(1R,2R,5S)-2-아지드-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
참고예 252에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 385에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 388] 4-[(2-메톡시-2-옥소아세틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 (4-아미노-N-tert-부톡시카르보닐)피페리딘과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 389] 4-{[2-({(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)-2-옥소아세틸]아미노}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 310에서 얻은 화합물과 참고예 388에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 390] 2-[(5-클로로피리딘-2-일)(메틸)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 5-클로로-N-메틸-2-피리딘아민과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 391] 2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-클로로피리미딘과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 392] N-((1R,2S,5S)-2-아지드-5-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-카르복사미드
참고예 252에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 323에서 얻은 화합물과참고예 293에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 393] 2-(4-클로로-3-메톡시아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 361에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-클로로-5-니트로아니솔을 환원하여 아미노체를 얻은 후, 참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 클로로옥소초산 메틸 에스테르와 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 394] 2-(4-클로로-3-메톡시아닐리노)-2-옥소초산
참고예 359에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 393에서 얻은 화합물을 가수분해함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 395] N1-{(1S,2R,4S)-2-아미노-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-N2-(4-클로로-3-메톡시페닐)에탄디아미드
참고예 97에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 144에서 얻은 화합물과 참고예 394에서 얻은 화합물을 축합한 후, 참고예 69에 기재된 방법과 동일하게 염산으로 처리하고, 1규정 수산화나트륨수용액으로 중화함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 396] 2-(4-에티닐아닐리노)-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-에티닐아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 397] 2-(4-에티닐아닐리노)-2-옥소초산 나트륨염
참고예 266에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 396에서 얻은 화합물을수산화나트륨으로 가수분해함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 398] 2-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 문헌(Sato, Nobuhiro 등, J. Heterocycl. Chem. 1982, 19(3), 673-4)에 따라 합성한 2-아미노-5-클로로피라진 및 클로로옥소초산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 399] 2-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]-2-옥소초산
참고예 359에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 398에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 400] 2-(4-클로로-3-니트로아닐리노)-2-옥소초산
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-3-니트로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르를 축합한 후, 참고예 359에 기재된 방법과 동일하게 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 401] 2-(4-클로로-2-니트로아닐리노)-2-옥소초산 나트륨염
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 4-클로로-2-니트로아닐린과 클로로옥소초산 메틸 에스테르를 축합한 후, 참고예 266에 기재된 방법과 동일하게 가수분해하여 얻어진 잔사를 메탄올에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액을 가하여 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 402] 6-클로로-4-메틸-3-피리딘아민
2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(173 mg)을 에탄올(5 ml)에 용해하고, 촉매량의 레이니니켈을 가하여 수소분위기하 실온에서 9시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산:초산 에틸 에스테르=3:2)로 정제하여 표제 화합물(113 mg)을 얻었다.
[참고예 403] N1-(2-아미노페닐)-N2-(4-클로로페닐)에탄디아미드
참고예 59에 기재된 방법과 동일하게 하여 1,2-벤젠디아민과 참고예 374에서 얻은 화합물을 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 404] N-((1R,2S,5S)-2-아지드-5-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
참고예 252에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 323에서 얻은 화합물을 염산으로 처리하고 탈보호한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 405] 2-(4-클로로페닐)-1-히드라진카르복실산 페닐 에스테르
(4-클로로페닐)히드라진 염산염(3.00 g)을 테트라히드로푸란(50 ml), 디에틸에테르(50 ml) 및 포화 탄산수소나트륨수용액에 용해시켜 유기층을 분리한 후,무수 황산나트륨으로 건조하여 농축함으로써 (4-클로로페닐)히드라진을 갈색 고체로서 얻었다. 이것을 벤젠(15 ml)에 용해한 후 가열 환류시켰을 때, 탄산디페닐에스테르 (5.22 g)의 벤젠(8.0 ml)용액을 30분 이상에 걸쳐서 적하하였다. 19시간 환류한 후, 실온까지 방냉하여 농축한 후 벤젠(15 ml)을 가하여 초음파로 서스펜션으로 하고, 헥산(50 ml)을 가하여 30분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 모아 건조하여 표제 화합물(1.05 g)을 얻었다.
[참고예 406] 5-tert-부톡시카르보닐-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-카르복실산 리튬염
참고예 10에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 33에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 407] 1-히드록시시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르
1-히드록시시클로프로판카르복실산(409 mg)의 테트라히드로푸란(3.0 ml)용액에 트리에틸아민(1.0 ml), 브롬화벤질(650 ㎕)을 가하여 실온에서 23시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌, 1규정 염산수용액을 가하여 두 층으로 하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다.조생성물(crude product)을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=4:1)로 정제하여 표제 화합물(607 mg)을 얻었다.
[참고예 408] 1-메톡시시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르
참고예 407에서 얻은 화합물(600 mg)의 테트라히드로푸란(5.0 ml)용액에 60% 유성 수소화나트륨(345 mg), 요오드화메틸(900 ㎕)을 가하여 28시간 환류하였다. 반응액에 초산 에틸 에스테르, 포화 염화암모늄수용액을 가하여 두 층으로 하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=10:1)로 정제하여 표제 화합물(340 mg)을 얻었다.
[참고예 409] 1-메톡시시클로프로판카르복실산
참고예 152에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 408에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 410] (3R,4S)-4-{[(7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 220에서 얻은 화합물과 참고예 57에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 411] (3R,4S)-4-{[2-(4-클로로-3-플루오로아닐리노)-2-옥소아세틸]아미노} -1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 220에서 얻은 화합물과 참고예 377에서 얻은 화합물을 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 412] (3R,4S)-4-({2-[(5-클로로-2-티에닐)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 220에서 얻은 화합물과 참고예 356에서 얻은 화합물을 가수분해하여 얻은 카르복실산의 리튬염으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 413] 5-메틸-5H-피롤로[3,4-d]티아졸로-2-카르복실산 에틸 에스테르
1) 3-브로모-2-부타논(26.36 g)의 에탄올(250 ml)용액에 2-티옥소초산 에틸 에스테르(26.75 g)를 가하여 14시간 환류하였다. 반응액을 냉각한 후 감압하에 농축하고, 잔사에 초산 에틸 에스테르, 포화식염수를 가하여 두 층으로 하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=6:1)로 정제하여 4,5-디메틸티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(19.53 g)를 얻었다.
2) 상기의 생성물(19.53 g)의 1,2-디클로로에탄(500 ml)용액에 N-브로모숙신산이미드(62.42 g), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(227 mg)을 가하여 42시간 환류하였다. 반응액을 냉각한 후 물, 염화메틸렌을 가하여 두 층으로 하고, 유기층을 포화식염수로 세척한 후 감압하에 농축하여 조생성물(40.54 g)을 암갈색 오일로서 얻었다. 얻어진 조생성물(8.41 g)의 아세토니트릴용액(400 ml)에 0℃에서 트리에틸아민(8.0 ml), 2몰 메틸아민 테트라히드로푸란용액(11.0 ml)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후 잔사에 염화메틸렌, 포화식염수를 가하여 두 층으로 하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=3:1)로 정제하여 표제 화합물(270 mg)을 얻었다.
[참고예 414] 6-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르
아르곤 치환하에, 에탄올(10 ml)에 유성 약 60% 수소화나트륨(1.68 g)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 옥살산 디에틸 에스테르(3.36 ml)를 가한 후 5'-클로로-2'-히드록시아세토페논(2.82 g)의 에탄올용액(20 ml)을 적하하고, 에탄올(40 ml)을 추가해 1시간 30분간 환류하여 50℃에서 14시간 교반하였다. 혼합액에 농황산(1.5 ml), 에탄올(10 ml)을 가하여 4시간 환류하였다. 냉각한 후, 감압하에 농축하여 용매를 절반으로 줄이고, 농축액에 톨루엔, 1규정 수산화나트륨수용액(15 ml)을 가하였다. 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=7:1)로 정제한 후, 얻어진 고체를 헥산으로 세척하여 표제 화합물(1.20 g)을 얻었다.
[참고예 415] 6-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산
참고예 359에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 414에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 416] (1S,3R,4S)-4-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 90에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 249에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 417] (1R,2S,5S)-2-{[(6-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 415에서 얻은 화합물(213 mg)의 염화티오닐(2.0 ml)용액에 N,N-디메틸포름아미드(0.02 ml)를 가하여 15분간 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 테트라히드로푸란(4.0 ml)용액으로 하여 트리에틸아민(500 ㎕), 참고예 144에서 얻은 화합물(294 mg)을 가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 초산 에틸 에스테르, 10% 구연산수용액을 가하여 두 층으로 하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물(230 mg)을 얻었다.
[참고예 418] (3R,4S)-4-{[(7-클로로신놀린-3-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 220에서 얻은 화합물과 참고예 297에 기재된 에스테르를 가수분해하여 얻은 카르복실산의 리튬염으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 419] (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 68에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 144에서 얻은 화합물과 참고예 266에서 얻은 화합물을 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 420] N1-{(1S,2R,4S)-2-아미노-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-N2-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드 염산염
참고예 69에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 419에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 421] 2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)카르보닐]-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 420에서 얻은 화합물과 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산(WO94/21599)을 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 422] 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
참고예 350에 기재된 방법과 동일하게 하여 p-플루오로아닐린으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 423] S-[2-(4-플루오로아닐리노)-2-옥소에틸]티오황산 나트륨염
참고예 351에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 422에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 424] (1R,2S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[2-(4-플루오로아닐리노)-2-옥소에탄티오일]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 144에서 얻은 화합물(1.1 g)과 참고예 423에서 얻은 화합물(1.24 g)을 N-메틸모르폴린(20 ml)에 용해하고, 15분에 걸쳐서 실온에서 140℃까지 욕온을 올려 동일 온도에서 15분간 가열 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 얼음물을 가하여 불용물을 여과하여 모았다. 그것을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=200:1→197:3)로 정제하여 표제 화합물(1.43 g)을 얻었다.
[참고예 425] 2-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 염산염
참고예 352에 기재된 방법과 동일하게 하여 2-아미노-5-플루오로피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 426] S-{2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸}티오황산 나트륨염
참고예 353에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 425에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 427] (1R,2S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-({2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 144에서 얻은 화합물(1.20 g)의 피리딘(70 ml)용액을 120℃로 가열하고, 참고예 426에서 얻은 화합물(2.42 g)을 가하여 30분간 교반한 후 실온까지 방냉하여 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사에 염화메틸렌(100 ml), 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ml) 및 물(50 ml)을 가하여 분액한 후, 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:테트라히드로푸란 =1:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 이소프로필에테르(40 ml)로 1시간 슬러리 후, 여과하여 모아 건조하여 표제 화합물(920 mg)을 얻었다.
[참고예 428] (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 427에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 144에서 얻은 화합물과 참고예 353에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 429] 2-클로로-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-6-일포름아미드
2-클로로-5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸(Helv. Cim. Acta., 1994년, 77권, 1256페이지)(4.53 g)의 메탄올(200 ml)용액에 초산암모늄(18.58 g), 수소화시아노붕소나트륨(10.68 g)을 가하여 가열 환류하였다. 19시간 후 염산을 가하여 과잉의 시약을 분해한 후 반응액을 감압하에 농축하고, 1규정 수산화나트륨수용액으로 알칼리성으로 한 후, 염화메틸렌을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 처리하고, 용매를 유거하여 담황색 유상물(2.42 g)을 얻었다. 이 유상물을 염화메틸렌(100 ml)에 용해하고, 포름산(530 ㎕), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(3.68 g), 1-히드록시벤조트리아졸(2.60 g), N-메틸모르폴린(3.88 g)을 가하여 실온에서 교반하였다. 20시간 후 반응액에 염화메틸렌 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 처리하여 표제 화합물(2.21)을 얻었다.
[참고예 430] N-(2-클로로-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-6-일)-N-메틸카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 429에서 얻은 화합물(2.11 g)의 테트라히드로푸란(50 ml)용액에 1 M 보란-테트라히드로푸란착체 테트라히드로푸란용액(14.6 ml)을 가하여 가열 환류하였다. 15시간 후 1 M 보란-테트라히드로푸란착체 테트라히드로푸란용액(6.0 ml)을 추가하여 가열 환류하였다. 4시간 후 에탄올(10 ml), 1규정 염산(15 ml)을 가하여 가열 환류하였다. 3시간 후 감압하에 반응액을 농축하고, 1규정 수산화나트륨수용액 및 염화메틸렌을 가하여 분액한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌(50 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(1.28 g), 디-tert-부틸디카보네이트(2.21 g)를 가하여 실온에서 교반하였다. 30분 후, 염화메틸렌 및 1규정 염산을 가하여 분액하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산 에틸 에스테르=2:1)로 처리하여 표제 화합물(2.26 g)을 얻었다.
[참고예 431] N-(2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-6-일)-N-메틸카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 430에서 얻은 화합물(1.0 g)의 디에틸에테르(10 ml)-테트라히드로푸란(5 ml)용액에, -78℃로 냉각한 후 1.6규정 tert-부틸리튬펜탄용액(3.1 ml)을 가하여 20분간 교반한 후, 탄산가스를 20분간 도입하였다. 반응액을 실온까지 되돌리고 감압하에 농축함으로써 6-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-카르복실산 리튬염을 얻었다.
참고예 420에서 얻은 화합물(490.5 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)용액에 상기 반응으로 얻어진 카르복실산 리튬염(350.2 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(287.6 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(202.7 mg) 및 N-메틸모르폴린(0.319 ml)을 가하여 실온에서 4일간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=40:1→20:1)로 정제하여 표제 화합물(323.9 mg)을 얻었다.
[참고예 432] N-{(1S,2R,4S)-2-아미노-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-클로로인돌-2-카르복사미드 염산염
참고예 69에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 310에서 얻은 화합물을 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 433] 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 리튬염
2-아미노-5-클로로피리딘(100 g) 및 탄산수소나트륨(78.4 g)의 테트라히드로푸란(2000 ml)현탁액에, 클로로옥소초산 메틸 에스테르(78.7 ml)를 0℃에서 적하하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 교반하에 디에틸에테르(2000 ml), 염화암모늄(62.4 g) 및 물(1000 ml)의 혼합물에 가한 후, 분액하여 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 유거한 후 건조하여 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르 (162 g)를 얻었다. 이 에스테르(160 g)의 테트라히드로푸란(1800 ml)용액에 물(450 ml) 및 수산화리튬(18.2 g)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후 감압하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔사에 헥산(3000 ml)을 가하여 3시간 교반하였다. 고체를 여과하여 모아 건조하고, 얻어진 고체(190 g)에 아세토니트릴(1000 ml)을 가하여 1시간 교반하고, 생성된 고체를 여과하여 모아 디에틸에테르(500 ml)로 세척한 후 건조하여 표제 화합물(158 g)을 얻었다.
[참고예 434] (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르
참고예 91과 동일한 방법으로 참고예 144에서 얻은 화합물과 참고예 433에서얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[참고예 435] N1-{(1S,2R,4S)-2-아미노-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-N2-(5-클로로피리딘-2-일)에탄디아미드 염산염
참고예 69와 동일한 방법으로 참고예 434에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로프로필)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 59에서 얻은 화합물(108 mg) 및 참고예 10에서 얻은 화합물(124 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해한 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(71 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(100 mg)을 실온에서 가하여 8일간 교반하였다. 진공 펌프를 사용하여 반응액을 감압하에 농축한 후, 물(50 ml) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ml)을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올 =10:1)로 정제하였다. 얻어진 비결정상 물질에 1규정 염산에탄올용액, 염화메틸렌및 메탄올을 가한 후 농축하여 표제 화합물(72 mg)을 얻었다.
[실시예 2] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로부틸)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 60에서 얻은 화합물(117 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 참고예 10에서 얻은 화합물(136 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(255 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(90 mg)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반한 후, 진공 펌프를 사용하여 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 유거한 후, 잔사를실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=7:93)로 정제하였다. 얻어진 화합물에 초산 에틸 에스테르 및 1규정 염산에탄올용액을 가하여 산성으로 하고, 용매를 감압하에 농축하였다. 초산 에틸 에스테르를 다시 가하고, 생성된 침전을 여과하여 모아 건조하여 표제 화합물(56 mg)을 얻었다.
[실시예 3] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 62에서 얻은 화합물(120 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 5-클로로인돌-2-카르복실산(80 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(98 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(23 mg) 및 트리에틸아민 (141 ㎕)을 가하여 실온에서 3일 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=93:7)로 정제하고, 얻어진 담황색 고체에 염화메틸렌(5 ml) 및 1규정 염산에탄올용액(282 ㎕)을 가하였다. 초산 에틸 에스테르를 가하여 용매를 감압하에 농축하고, 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물(109 mg)을 얻었다.
[실시예 4] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)설포닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 67에서 얻은 화합물(400 mg)을 염화메틸렌(10 ml)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.514 ml)과 5-클로로-1-페닐설포닐인돌-2-설포닐 클로라이드(일본국 특허공개 제2000-119253)(319 mg)를 가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 분액 조작을 행한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=100:3)로 정제하여 담황색 거품상 물질을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(3 ml)에 용해하고, 메탄올(2 ml), 1규정 수산화나트륨수용액(1.5 ml)을 가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 염화메틸렌과 1규정 염산수용액을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=100:3)로 정제하였다. 얻어진 생성물에 1규정 염산(1 ml)을 가하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(108 mg)을 얻었다.
[실시예 5] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 65에서 얻은 화합물(300 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해하고, 5-클로로인돌-2-카르복실산(109 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(9 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(321 mg), 트리에틸아민(0.232 ml)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공 펌프를 사용하여 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 염화메틸렌과 물을 가하여 분액 조작을 행한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=25:1)로 정제하여 무색 거품상 물질을 얻었다. 여기에 1규정 염산(1 ml)을 가한 후, 감압하에 농축하여 표제 화합물(203 mg)을 얻었다.
[실시예 6] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 67에서 얻은 화합물과 5-클로로인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 7] N-{(1R*,2S*)-2-[(6-클로로-2-나프토일)아미노]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 67에서 얻은 화합물(275 mg), 6-클로로나프탈렌-2-카르복실산(Eur. J. Chem. Chim. Ther., 1984년, 19권, 205-214페이지)(148 mg), 트리에틸아민(0.298 ml) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(11 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(412 mg)을 가하여 반응시킴으로써 표제 화합물(186 mg)을 얻었다.
[실시예 8] N-((1R*,2R*)-2-{[(6-클로로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 65에서 얻은 화합물(255 mg), 6-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산(일본국 특허공개 제2000-119253)(141 mg), 트리에틸아민(0.276 ml) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(10 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(382 mg)을 가하여 반응시킴으로써 표제 화합물(239 mg)을 얻었다.
[실시예 9] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 65에서 얻은 화합물과 5-플루오로인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 10] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-클로로-6-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 65에서 얻은 화합물과 참고예 23에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 11] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-브로모인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 67에서 얻은 화합물과 5-브로모인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 12] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-에티닐인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 11에서 얻은 화합물(300 mg) 및 트리페닐포스핀(70 mg)의 테트라히드로푸란용액(2 ml)에 트리에틸아민(6 ml), N,N-디메틸포름아미드(5 ml), 트리메틸실릴아세틸렌(0.250 ml) 및 초산팔라듐(20 mg)을 실온에서 가하였다. 90℃에서 2시간 교반한 후 반응액을 실온까지 방냉하고, 염화메틸렌(20 ml) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(30 ml)을 가하여 분액하였다. 수층을 염화메틸렌(3×10 ml)으로 추출하고 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤:메탄올=10:10:1)로 정제하여 무색 고체를 얻었다. 이것을 메탄올(6 ml)에 용해하고, 탄산칼륨(120 mg)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌(20 ml) 및 물(20 ml)을 가하고 분액하여 수층을 염화메틸렌(2×15 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤:메탄올=10:10:1)로 정제하고, 이것을 물-메탄올-염화메틸렌에 용해한 후 농축하여 표제 화합물(72 mg)을 얻었다.
[실시예 13] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-d]피리다진-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 참고예 51에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 14] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-카르복사미드
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 참고예 26에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 15] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 참고예 29에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 16] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 69에서 얻은 화합물과 참고예 21에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 17] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산(WO94/21599)을 축합하고, 염산으로 처리하고 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 18] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 17에서 얻은 화합물(171 mg)을 염화메틸렌(10 ml)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.104 ml)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 초산(0.059 ml)을 가한 후, 35% 포르말린(0.070 ml), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(118 mg)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 1규정 수산화나트륨수용액(3 ml)을 가한 후 물을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=50:3)로 정제하여 무색 거품상 물질을 얻었다. 이것을 1규정 염산에 현탁한 후 감압하에 농축하여 표제 화합물(85 mg)을 얻었다.
[실시예 19] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-6-(디메틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 참고예 31에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 20] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 24에서 얻은 화합물(204 mg)의 테트라히드로푸란(3 ml)용액에 n-부틸리튬(1.60규정 헥산용액, 0.704 ml)을 -78℃에서 적하한 후 0℃에서 30분간 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각한 후 탄산가스를 불어 넣으면서 20분에 걸쳐 실온까지 승온하여 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(6 ml)용액에 참고예 71에서 얻은 화합물(400 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(254 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(360 mg) 및 디이소프로필아민(0.491 ml)을 실온에서 가하였다. 3일간 교반한 후 반응혼액을 감압하에 농축하고, 잔사에 염화메틸렌(30 ml), 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ml) 및 물(100 ml)을 가하여 분액한 후 수층을 염화메틸렌(4×15 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1→10:1)로 정제하고, 이것을 1규정 염산수용액-메탄올-염화메틸렌에 용해한 후 농축하여 표제 화합물(245 mg)을 얻었다.
[실시예 21] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헵틸)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 74에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 22] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로옥틸)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 78에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 23] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일하게 하여 참고예 63에서 얻은 화합물과 참고예 34에서 얻은 화합물과의 반응으로 얻어진 생성물을 염산처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 24] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 23에서 얻은 화합물(30 mg)을 염화메틸렌(20 ml)에 현탁하고 트리에틸아민(260 ㎕)을 가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 초산(179 ㎕), 아세톤(920 ㎕)을 가하여 실온에서 2분간 교반하였다. 반응액에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(796 mg)을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 1규정 수산화나트륨수용액(10 ml)을 가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:3)로 정제하여 무색 거품상 물질을 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(1 ml)을 가하였다. 용액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(205 mg)을 얻었다.
[실시예 25] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)-5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 23에서 얻은 화합물(500 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(576 ㎕), 요오드화에틸(329 ㎕)을 가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 물을 가해 불용물을 여과하여 모았다. 이것을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:3)로 정제하여 담갈색 거품상 물질을 얻었다. 이것을 1규정 염산(2 ml)에 현탁하고, 용액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
[실시예 26] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)-5-(1-메틸시클로프로필)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 63에서 얻은 화합물과 참고예 39에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 27] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-메톡시시클로펜틸)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염(입체이성체 A 및 입체이성체 B)
참고예 82에서 얻은 화합물(4번 위치의 입체이성체의 혼합물)(268 mg)로부터, 실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물의 입체이성체 A와 B의 혼합물을 합성하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리한 후 염산염으로 하여 표제 화합물의 입체이성체 A(75 mg) 및 입체이성체 B(70 mg)를 얻었다.
입체이성체 A:
입체이성체 B:
[실시예 28] N-[(1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-(히드록시메틸)시클로펜틸]-5-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염(입체이성체 A)
1) 실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 85에서 얻은 화합물과 참고예 42에서 얻은 화합물로부터, N-((1R*,2R*)-4-[(벤질옥시)메틸]-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)-5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,1-디메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드의 입체이성체 A와 입체이성체 B를 얻었다.
입체이성체 A:
입체이성체 B:
2) 상기의 입체이성체 A(288 mg)를 염화메틸렌(20 ml)에 현탁하고 디메틸설피드(1.15 ml), 무수 염화알루미늄(350 mg)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1규정 수산화나트륨수용액(10 ml)을 가하고 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=9:1)로 정제하여 5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,1-디메틸에틸)-N-[(1R*,2R*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-(히드록시메틸)시클로펜틸]-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(입체이성체 A)(184 mg)를 얻었다.
3) 상기 2)에서 얻은 입체이성체 A(180 mg)를 1규정 테트라부틸암모늄플루오라이드 테트라히드로푸란용액(2 ml)에 용해하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌, 1규정 수산화나트륨수용액 및 염화나트륨을 가하고 분액 조작을 행하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=19:1)로 정제하였다. 얻어진 분말을 메탄올에 용해하고 1규정 염산에탄올용액(229 ㎕)을 가한 후, 초산 에틸 에스테르를 가하고 용매를 감압하에 농축하여 표제 화합물(63 mg)을 얻었다.
[실시예 29] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4,7,8,10-테트라히드로-6H-피라졸로[1,2-a]티아졸로[4,5-d]피리다진-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물 및 참고예 44에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 30] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4,6,7,8,9,11-헥사히드로피리다지노[1,2-a]티아졸로[4,5-d]피리다진-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 46에서 얻은 화합물과 참고예 71에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 31] 5-클로로-N-{(1R*,2S*)-2-[(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일카르보닐)아미노]시클로헥실}인돌-2-카르복사미드 염산염
아르곤분위기하에, 참고예 33에서 얻은 화합물(171 mg)을 디에틸에테르(5 ml)에 용해시켜 -78℃에서 n-부틸리튬(1.60규정 헥산용액, 385 ㎕)을 적하하였다. -78℃에서 10분간 교반한 후 탄산가스를 20분간 불어 넣은 후 실온까지 승온시켰다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 참고예 71에서 얻은 화합물(184 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(76 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(215 mg)을 가하여 3일간 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축하여 염화메틸렌 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하고, 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=3:97)로 정제하여 얻어진 생성물에 염산에탄올용액(5 ml)을 가해 실온에서 1시간 교반하여 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 초산 에틸 에스테르를 가하여 고화하고, 분말을 여과하여 모아 표제 화합물(31 mg)을 얻었다.
[실시예 32] 2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]카르보닐}-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 50에서 얻은 화합물을 수산화리튬으로 가수분해한 후, 실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 33] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 32에서 얻은 화합물(34.0 mg)을 염화메틸렌(1 ml)에 용해한 용액에 트리플루오로초산(1 ml)을 실온에서 가하여 1시간 교반하였다. 감압하에 농축하여 잔사를 염화메틸렌(1 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(17.6 ㎕), 초산(7.21 ㎕), 35% 포르말린(8.13 ㎕) 및 수소화 트리아세톡시붕소나트륨(20.1 mg)을 실온에서 가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌(10 ml) 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하고 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=7:93)로 정제하여 1규정 염산에탄올용액 및 초산 에틸 에스테르를 가하여 고화시키고, 여과하여 모아 표제 화합물(8.00 mg)을 얻었다.
[실시예 34] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 참고예 34에서 얻은 화합물과의 반응으로 얻어진 생성물을 염산처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 35] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 25와 동일한 방법으로 실시예 34에서 얻은 화합물과 2-메톡시에틸브로마이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 36] 2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]카르보닐}-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일]초산 메틸 에스테르 염산염
실시예 25와 동일한 방법으로 실시예 34에서 얻은 화합물과 브로모초산메틸로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 37] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 34에서 얻은 화합물과 아세톤으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 38] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 34에서 얻은 화합물 및 테트라히드로-4H-피란-4-온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 39] 2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]카르보닐}-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일]에틸카르바민산 tert-부틸 에스테르
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 34에서 얻은 화합물 및 N-(tert-부톡시카르보닐)아미노아세트알데히드(J. Org. Chem., 1988년, 53권, 3457페이지)로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 40] 5-(2-아미노에틸)-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 39에서 얻은 화합물(450 mg)을 염화메틸렌(5 ml)에 용해하고, 염산에탄올용액(30 ml)을 가하여 실온에서 1분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 초산 에틸 에스테르를 가하여 석출된 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(367 mg)을 얻었다.
[실시예 41] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 40에서 얻은 화합물(110 mg)을 피리딘(3 ml)에 용해하고, 염화메탄설포닐(30 ㎕)을 가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 염화메틸렌:메탄올=85:15의 용액과 물을 가하여 분액 조작을 행한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 갑압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:3)로 정제하여 담황색 거품상 물질을 얻었다. 이것을 1규정 염산(0.3 ml)에 현탁하고, 용액을 감압하에 농축하여표제 화합물(63 mg)을 얻었다.
[실시예 42] 2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]카르보닐}-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일]에틸카르바민산 메틸 에스테르 염산염
실시예 40에서 얻은 화합물(144 mg)을 피리딘(3 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(138 ㎕)을 가한 후 실온에서 5분 교반하였다. 이 용액에 메탄올(20 ㎕)을 포함하는 테트라히드로푸란(1 ml)에 트리포스겐(49 mg)을 가하여 조정한 용액을 실온에서 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 염화메틸렌:메탄올=9:1에 용해하고 물을 가하여 분액한 후 유기층을 분취하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:3)로 정제하여 무색 거품상 물질을 얻었다. 이것을 1규정 염산(0.2 ml)에 현탁하고, 용액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
[실시예 43] 5-[2-(아세틸아미노)에틸]-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 40에서 얻은 화합물(90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(65 ㎕), 무수 초산(22 ㎕)을 가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 염화메틸렌과 0.3규정 수산화나트륨수용액을 가하여 분액 조작을 행한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올 =100:3)로 정제하여 무색 거품상 물질을 얻었다. 이것을 1규정 염산(0.3 ml)에 현탁하고, 용액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(73 mg)을 얻었다.
[실시예 44] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-(2-히드록시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 25와 동일한 방법으로 실시예 34에서 얻은 화합물과 2-브로모에탄올로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 45] 5-부틸-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 25와 동일한 방법으로 실시예 34에서 얻은 화합물과 1-브로모부탄으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 46] 5-아세틸-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 34에서 얻은 화합물(100 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(84 ㎕), 무수 초산(29 ㎕)을 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 염화메틸렌과 1규정 염산을 가하여 분액 조작을 행한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:3)로 정제하여 표제 화합물(86 mg)을 얻었다.
[실시예 47] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 34에서 얻은 화합물(100 mg)을 피리딘(3 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(168 ㎕), 염화메탄설포닐(48 ㎕)을 가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 염화메틸렌과 1규정 염산을 가하여 유기층을 분취하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:1)로 정제하여 표제 화합물(79 mg)을 얻었다.
[실시예 48] 5-메틸-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-메틸인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 67에서 얻은 화합물과 5-메틸인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 49] (1R*,3S*,4R*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 91에서 얻은 화합물(1.40 g)을 에탄올(8 ml)에 현탁하고, 실온에서 염산에탄올용액(10 ml)을 가하여 12시간 교반하였다. 감압하에 용매를 유거하고, (1R*,3S*,4R*)-3-아미노-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 염산염(1.25 g)을 얻었다.
실시예 2와 동일한 방법으로 상기의 생성물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 50] (1S,3R,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
참고예 97에서 얻은 화합물(4.2 g)을 에탄올(25 ml)에 현탁하고, 실온에서 염산에탄올용액(55 ml)을 가하여 11시간 교반하였다. 감압하에 용매를 유거하여 무색 고체(4.15 g)를 얻었다.
상기 생성물(4.15 g)을 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)에 용해하고, 실온에서참고예 10에서 얻은 화합물(2.86 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(1.72 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.15 g)을 가하여 39시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 물을 가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 =100:1)로 정제하여 표제 화합물(1.71 g)을 얻었다.
[α]D-94°(c=1.0, 클로로포름).
[실시예 51] (1R*,3R*,4S*)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
실시예 49와 동일한 방법으로 참고예 107에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 52] (1R*,3S*,4R*)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
실시예 49와 동일한 방법으로 참고예 98에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 5-클로로인돌-2-카르복실산과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 53] (1R*,3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 염산염
실시예 49와 동일한 방법으로 참고예 106에서 얻은 화합물을 4규정 염산디옥산용액으로 처리한 후, 5-클로로인돌-2-카르복실산과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 54] (1R,3R,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
실시예 49와 동일한 방법으로 참고예 112에서 얻은 화합물을 4규정 염산디옥산용액으로 처리한 후, 5-클로로인돌-2-카르복실산과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 55] N-((1R*,2S*,5S*)-5-(아미노카르보닐)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 49와 동일한 방법으로 참고예 113에서 얻은 화합물을 4규정 염산디옥산용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 56] (1R*,3S*,4R*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산
실시예 49에서 얻은 화합물(916 mg)을 에탄올(10 ml) 및 테트라히드로푸란(8 ml)의 혼합용매에 현탁하고, 실온에서 1규정 수산화나트륨수용액(3.3 ml)을 가하여 동일 온도에서 12시간 교반하였다. 1규정 염산에탄올용액(3.3 ml)을 가한 후 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 물 및 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물(712 mg)을 얻었다.
[실시예 57] N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 56에서 얻은 화합물(168 mg)의 클로로포름현탁액(10 ml)에 트리에틸아민(0.25 ml), 디메틸아민 염산염(133 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(53 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(75 mg)을 가하여 72시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 물을 가해 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올 =93:7)로 정제하여 얻어진 무색 고체(135 mg)를 에탄올(5 ml)에 현탁시키고, 1규정 염산에탄올용액(0.5 ml)을 가하여 2시간 교반하였다. 용매를 유거하여 표제 화합물(112 mg)을 얻었다.
[실시예 58] (1S,3R,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산
실시예 50에서 얻은 화합물(1.6 g)을 에탄올(20 ml) 및 테트라히드로푸란(15 ml)의 혼합용매에 현탁하고, 실온에서 1규정 수산화나트륨수용액(5.9 ml)을 가하여 동일 온도에서 12시간 교반하였다. 1규정 염산(5.9 ml)을 가한 후 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 물 및 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물(1.19 g)을 얻었다.
mp. 234-236℃.
[α]D-57°(c=1.0, 메탄올).
[실시예 59] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 57과 동일한 방법으로 실시예 58에서 얻은 화합물 및 시클로프로필아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 60] N-[(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 57과 동일한 방법으로 실시예 58에서 얻은 화합물과 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 61] N-[(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-(4-모르폴리닐카르보닐)시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 57과 동일한 방법으로 실시예 56에서 얻은 화합물과 모르폴린으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 62] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(에틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 58에서 얻은 화합물(150 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해하고, N-에틸아민 염산염(119 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(79 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(112 mg), 트리에틸아민(326 ㎕)을 가하여 실온에서 4일 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=47:3)로 정제하였다. 얻어진 고체를 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(171 ㎕)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 메탄올 및 디에틸에테르를 가하고, 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물(74 mg)을 얻었다.
[실시예 63] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 58에서 얻은 화합물(900 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 용해하고, 디메틸아민 염산염(304 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(262 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(369 mg), 디이소프로필에틸아민(1.83 ml)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=47:3)로 정제하였다. 얻어진 백색 고체를 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(1.49 ml)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 메탄올 및 디에틸에테르를 가하고, 생성된 침전을 여과하여 모아 표제 화합물(777 mg)을 얻었다.
[α]D=-53.9°(18℃, c=0.505, 메탄올).
[실시예 64] N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 57과 동일한 방법으로 실시예 58에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 65] N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 57과 동일한 방법으로 실시예 58에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 66] N-((1R,2S,5S)-5-(1-아제티디닐카르보닐)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 57과 동일한 방법으로 실시예 58에서 얻은 화합물과 아제티딘 염산염으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 67] N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리디닐]카르보닐}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 57과 동일한 방법으로 실시예 58에서 얻은 화합물과 (S)-3-플루오로피롤리딘(Synlett., 1995년, 55페이지)으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 68] (1R*,3R*,4S*)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 리튬염
실시예 51에서 얻은 화합물(1.20 g)을 테트라히드로푸란(32 ml)에 용해하고, 빙냉하에 수산화리튬(60.8 mg), 물(4 ml)을 순서대로 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물(1.12 g)을 얻었다.
[실시예 69] N-{(1R*,2S*,4S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 57과 동일한 방법으로 실시예 68에서 얻은 화합물과 디메틸아민 염산염으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 70] N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-{[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]카르보닐}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
1) 참고예 58에서 얻은 화합물(1.18 g)을 메탄올(12 ml)에 용해하고, 1규정 염산(240 ㎕) 및 수산화팔라듐(221 mg)을 가해 수소를 도입하여 실온에서 4.5시간 상압 접촉환원을 행하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축 건고하여 조제의 (3R)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}피롤리딘 염산염(984 mg)을 얻었다.
얻어진 생성물(249 mg), 실시예 58에서 얻은 화합물(295 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(126 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(87 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하였다. 빙냉하에 디이소프로필에틸아민(450 ㎕)을 적하하여 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 염화메틸렌 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액 조작한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=3:97)로 처리하여 N-((1R,2S,5S)-5-[((3R)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}피롤리디닐)카르보닐]-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(248 mg)를 얻었다.
2) 상기의 생성물(240 mg)을 피리딘(10 ml)에 용해하고, 빙냉하에 플루오르화수소·피리딘(3.0 ml)을 적하하여 0℃에서 4.5시간 교반하였다. 빙냉하에 반응액에 초산 에틸 에스테르(80 ml)를 가하여 희석하고, 희석한 반응액을 얼음에 부었다. 이 용액에 탄산수소나트륨을 가하여 알칼리성으로 한 후, 분액 조작을 행하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19→1:9)로 처리하였다. 얻어진 조정제물을 염화메틸렌 및 메탄올에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(225 ㎕)을 가하여 한번 건고하고, 잔사에 메탄올-디에틸에테르를 가해 고화하여 표제 화합물(114 mg)을 얻었다.
[실시예 71] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5,5-디메톡시시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4,4-디메톡시시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 118에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 72] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-옥소시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-옥소시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 71에서 얻은 화합물(100 mg)을 클로로포름(2 ml)에 용해하고, 트리플루오로초산(0.5 ml) 및 물(0.5 ml)을 가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하고, 초산 에틸 에스테르로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=19:1)로 정제하였다. 얻어진 무색 고체를 메탄올(4 ml)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.38ml)을 가해 감압하에 용매를 유거하여 표제 화합물(35 mg)을 얻었다.
[실시예 73] N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-(히드록시이미노)시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-(히드록시이미노)시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 72에서 얻은 화합물(133 mg)을 피리딘(8 ml)과 메탄올(8 ml)의 혼합용매에 용해하고, 염산히드록실아민(30 mg)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔사에 물을 가하여 초산 에틸 에스테르로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=97:3→17:3)로 정제하여 표제 화합물(131 mg)을 얻었다.
[실시예 74] N-((7R*,8S*)-8-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-7-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 N-((7R*,8S*)-7-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 120에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 75] N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-(메톡시이미노)시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-(메톡시이미노)시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
1) 실시예 124에서 얻은 화합물(2.21 g)을 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 트리플루오로초산(6 ml)을 가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 진공 펌프로 건조한 후 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해하고, 5-클로로인돌-2-카르복실산(500 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(593 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(473 mg) 및 N-메틸모르폴린(2.8 ml)을 가하여 실온에서 10시간 교반하였다. 더욱이 5-클로로인돌-2-카르복실산(242 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(237 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(189 mg)을 가하여 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 가하여 초산 에틸 에스테르 및 초산 에틸 에스테르와 테트라히드로푸란의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=97:3→4:1)로 정제하여 N-[(1R*,2S*)-2-아미노-5-(메톡시이미노)시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(368 mg) 및 N-[(1R*,2S*)-2-아미노-4-(메톡시이미노)시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드(300 mg)를 얻었다.
2) 상기의 반응으로 얻어진 한쪽의 N-[(1R*,2S*)-2-아미노-5-(메톡시이미노)시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드 또는 N-[(1R*,2S*)-2-아미노-4-(메톡시이미노)시클로헥실]-5-클로로인돌-2-카르복사미드와 참고예 10에서 얻은 화합물로부터, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(메톡시이미노기 부분의 Syn 및 anti 이성체 혼합물)을 얻었다.
[실시예 76] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-히드록시시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(입체이성체 A) 또는 N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-히드록시시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(입체이성체 A)
1) 실시예 75의 1)과 동일한 방법으로 참고예 125에서 얻은 (1R*,2S*)체(입체이성체 A)의 tert-부톡시카르보닐기를 제거한 후, 5-클로로인돌-2-카르복실산과 반응시킴으로써 N-((1R*,2S*)-2-아미노-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥실)-5-클로로인돌-2-카르복사미드(입체이성체 A) 및 N-((1R*,2S*)-2-아미노-5-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥실)-5-클로로인돌-2-카르복사미드(입체이성체 A)를 얻었다.
2) 상기 생성물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터, 실시예 2와 동일한 방법으로 N-((1R*,2S*)-5-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(입체이성체 A) 또는 N-((1R*,2S*)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(입체이성체 A)를 얻었다.
3) 상기의 반응으로 얻어진 화합물로부터, 실시예 28의 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 77] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-히드록시-5-메틸시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(이성체 A1) 또는 N-((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(이성체 A2)
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 128에서 얻은 화합물에 참고예 10에서 얻은 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
이성체 A1:
이성체 A2:
[실시예 78] N-[(1R*,2R*,5S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-(히드록시메틸)시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 49와 동일하게 하여 참고예 129에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 79] N-[(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-(메톡시메틸)시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 49와 동일하게 하여 참고예 135에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 80] N-((1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
1) 참고예 137에서 얻은 화합물(437 mg)을 에탄올(5 ml)에 용해하고, 실온에서 4규정 염산디옥산용액(5 ml)을 가하여 13시간 교반하였다. 용매를 유거하여 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.7 ml), 참고예 10에서 얻은 화합물(300 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(162 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(230 mg)을 가하여 13시간 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 물을 가해 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=97:3)로 정제하여 N-((1R*,2S*,5S*)-5-(아지드메틸)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(330 mg)를 얻었다.
2) 상기의 반응으로 얻은 화합물(300 mg)을 에탄올(8 ml)에 용해하고, 촉매량의 10% 팔라듐탄소를 가하여 수소기류하에 실온에서 168시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 용매를 유거하여 조제의 N-((1R*,2S*,5S*)-5-(아미노메틸)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(150 mg)를 클로로포름(6 ml)에 용해하고, 빙냉하에트리에틸아민(0.2 ml), 염화메탄설포닐(0.035 ml)을 가하여 13시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 물을 가해 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=24:1)로 정제하여 표제 화합물(56 mg)을 얻었다.
[실시예 81] N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로초산염
실시예 24와 동일한 방법으로 실시예 80의 2)에서 얻은 아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 82] (3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르(이성체 B) 및 (3R*,4S*)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르(이성체 B)
참고예 140에서 얻은 화합물(입체이성체 B)(1.79 g)을 테트라히드로푸란(36 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(0.40 g)를 가하여 수소기류하에 실온에서 20시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(36 ml)에 용해하고 5-클로로인돌-2-카르복실산 p-니트로페놀 에스테르(2.02 g)를 가하여 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 초산 에틸 에스테르와 물을 가해 불용물을 여과하여 모으고, 초산 에틸 에스테르로 세척하여 조제의 (3R*,4S*)-3-아미노-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르(또는 (3R*,4S*)-4-아미노-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르)(이성체 B1)(1.49)를 얻었다. 여액의 유기층을 물세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올 =30:1→10:1)로 정제하여 (3R*,4S*)-4-아미노-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르(또는 (3R*,4S*)-3-아미노-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르)(이성체 B2)(0.37 g)를 얻었다.
실시예 2와 동일한 방법으로 상기의 이성체 B1과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물 중 하나를 얻었다.
또한, 동일한 방법으로 상기의 이성체 B2로부터 또 다른 하나의 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 83] N-((1R*,2S*)-5-아미노-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(또는 N-((1R*,2S*)-4-아미노-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드)염산염(입체이성체 B)
실시예 82에 있어서 이성체 B1으로부터 합성한 화합물(입체이성체 B)(1.11 g)을 염화메틸렌(20 ml)에 현탁하고, 염산에탄올용액(20 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 겔여과(Sephadex LH-20, 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.05 g)을 얻었다.
[실시예 84] N-{(1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(메틸설포닐)아미노]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 N-{(1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-[(메틸설포닐)아미노]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(입체이성체 B)
실시예 83에서 얻은 화합물(0.20 g)을 염화메틸렌(7 ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민(0.16 ml) 및 염화메탄설포닐(28 ㎕)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석한 후, 수산화나트륨수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:1→15:1)로 정제하여 표제 화합물(67.9 mg)을 얻었다.
[실시예 85] N-((1R*,2S*)-5-(아세틸아미노)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 또는 N-((1R*,2S*)-4-(아세틸아미노)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(입체이성체 B)
실시예 83에서 얻은 화합물(입체이성체 B)(0.20 g)을 염화메틸렌(7 ml)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.16 ml) 및 무수 초산(34 ㎕)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌 및 수산화나트륨수용액을 가하여 불용물을 여과하여 모았다. 여액의 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=15:1 →10:1)로 정제하여 표제 화합물(0.12 g)을 얻었다.
[실시예 86] N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-{[(메톡시(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 58에서 얻은 화합물(250 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, N,O-디메틸히드록실아민 염산염(142 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(111 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(89 mg), N-메틸모르폴린(213 ml)을 가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=47:3→23:2)로 정제하여 무색 비결정상 고체(179 mg)를 얻었다. 이것을 메탄올-테트라히드로푸란에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(960 ml)을 가하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 87] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(2,2-디메틸히드라지노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 57과 동일한 방법으로 실시예 58에서 얻은 화합물과 N,N-디메틸히드라진으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 88] 6-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-2-퀴놀린카르복사미드 염산염
실시예 49와 동일한 방법으로 참고예 145에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 89] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로-4-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 91과 동일한 방법으로 참고예 144에서 얻은 화합물과 참고예 274에서 얻은 화합물을 축합시켜 얻어진 화합물을 4규정 염산디옥산용액으로 처리하고, 이어서 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 90] 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)이소퀴놀린-3-카르복사미드 염산염
실시예 49와 동일한 방법으로 참고예 146에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 91] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}테트라히드로푸란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 172에서 얻은 화합물(0.12 g)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)용액에, 참고예 10에서 얻은 화합물(0.1 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(78 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.2 g)을 순서대로 가하여 실온에서 1일간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 클로로포름:메탄올 (9:1)로 희석하여 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여 표제 화합물의 유리(遊離) 염기를 얻고, 염산에탄올용액으로 처리하여 표제 화합물(0.1 g)을 얻었다.
[실시예 92] N-((3S,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}테트라히드로푸란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
참고예 183에서 얻은 화합물로부터 참고예 172 및 실시예 91의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 93] N-((3R,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}테트라히드로푸란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 187에서 얻은 화합물로부터 참고예 172 및 실시예 91의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS(FAB): 에난티오머인 실시예 92와 일치.
[실시예 94] (3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 193에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 실시예 91의 방법에 준하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 190-192℃
[실시예 95] N-((3R,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 94에서 얻은 화합물(170 mg)을 염화메틸렌(3 ml)에 용해하고 실온에서 트리플루오로초산(2 ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 농축한 후 클로로포름 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=7:3:1, 하층)로 정제하고, 목적물에 염산메탄올을 가해 염산염으로 하여 표제 화합물(90 mg)을 얻었다(NMR은 유리 염기로 측정).
융점: 248-250℃(분해).
[실시예 96] N-((3S,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 69와 동일하게 하여 참고예 196에서 얻은 화합물의 tert-부톡시카르보닐기를 제거한 후, 실시예 91과 동일하게 하여 참고예 10에서 얻은 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 97] N-((3S,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 69와 동일하게 하여 참고예 197에서 얻은 화합물의 tert-부톡시카르보닐기를 제거한 후, 실시예 91과 동일하게 하여 5-클로로인돌-2-카르복실산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 98] (3S,4R)-2-(3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)초산 에틸 에스테르 염산염
참고예 199에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터, 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다(NMR은 유리 염기로 측정).
[실시예 99] N-((3R,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
참고예 201에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터, 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 100] 2-[((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)설포닐]초산 메틸 에스테르
실시예 95에서 얻은 화합물(230 mg) 및 트리에틸아민(0.10 ml)을 염화메틸렌(6.9 ml)에 용해하여 빙냉하였다. 이어서, 메톡시카르보닐메탄설포닐 클로라이드 (Synthesis, 321페이지, 1975년)(105 mg)를 가하고 실온으로 되돌려 하룻밤 교반하였다. 클로로포름으로 희석한 후 물, 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제한 후, 메탄올-물로 분말화함으로써 표제 화합물(150 mg)을 얻었다.
[실시예 101] 2-[((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)설포닐]초산
실시예 100에서 얻은 화합물(100 mg)을 테트라히드로푸란(4 ml)-물(1 ml)에 용해하여 빙냉하였다. 이어서, 수산화리튬 1수화물(7.8 mg)을 가하고 실온으로 되돌려 4시간 교반하였다. 1규정 염산수용액으로 중화한 후 농축하여 석출물을 여과하여 모아 물, 50% 에탄올로 세척하고, 50℃에서 하룻밤 감압하에 건조함으로써 표제 화합물(87 mg)을 얻었다.
[실시예 102] 2-((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)초산 메틸 에스테르
실시예 95에서 얻은 화합물(230 mg) 및 탄산칼륨(90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(4.6 ml)에 용해하여 빙냉하였다. 이어서, 브로모초산 메틸 에스테르(0.062ml)를 가하여 45분간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸 에스테르로 희석한 후 물, 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제한 후, 메탄올-물로 분말화하여 표제 화합물(190 mg)을 얻었다.
[실시예 103] 2-((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)초산
실시예 102에서 얻은 화합물로부터 실시예 101과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 104] 3-((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)프로피온산 메틸 에스테르
실시예 95에서 얻은 화합물과 3-브로모프로피온산 메틸 에스테르로부터 실시예 102와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 105] 3-((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)프로피온산
실시예 104에서 얻은 화합물로부터 실시예 101과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 106] 3-((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르
실시예 95에서 얻은 화합물과 에틸말로닐 클로라이드로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 107] 3-((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)-3-옥소프로피온산
실시예 106에서 얻은 화합물로부터 실시예 101과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 108] 1-[((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)메틸]시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르
실시예 95에서 얻은 화합물과 1-(브로모메틸)시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르로부터 실시예 102와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 109] 1-[((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)메틸]시클로프로판카르복실산
실시예 108에서 얻은 화합물로부터 실시예 101과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 110] (3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 193에서 얻은 화합물과 참고예 148에서 얻은 화합물로부터 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 111] N-((3R,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-3-일) -5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 110에서 얻은 화합물로부터 실시예 95와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 112] 3-((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)프로피온산 에틸 에스테르
실시예 111에서 얻은 화합물과 3-브로모프로피온산 에틸 에스테르로부터 실시예 102와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 113] 3-((3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-일)프로피온산
실시예 112에서 얻은 화합물로부터 실시예 101과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 114] N-((3R,4R)-1-아세틸-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-3-일)-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 111에서 얻은 화합물과 무수 초산으로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 254-258℃(분해).
[실시예 115] N-[(3R,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일]-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 111에서 얻은 화합물과 염화메탄설포닐로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 230-235℃(분해).
[실시예 116] (3R,4R)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염
실시예 111에서 얻은 화합물과 클로로포름산에틸로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 225-228℃(분해).
[실시예 117] (3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 207에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 152-154℃(분해).
[실시예 118] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 2염산염
실시예 117에서 얻은 화합물로부터 실시예 95와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 240-258℃(분해).
[실시예 119] (3R*,4S*)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 208에서 얻은 화합물과 5-클로로인돌-2-카르복실산으로부터 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 187-189℃(분해).
[실시예 120] N-((3R*,4S*)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 2염산염
실시예 119에서 얻은 화합물로부터 실시예 95와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 276-278℃(분해).
[실시예 121] (3R*,4S*)-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 209에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 122] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 2염산염
실시예 121에서 얻은 화합물로부터 실시예 95와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 236-245℃(분해).
[실시예 123] N-((3R*,4S*)-1-아세틸-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 무수 초산으로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 215-225℃(분해).
[실시예 124] N-((3R*,4S*)-1-아세틸-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 120에서 얻은 화합물과 무수 초산으로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 225-250℃(분해).
[실시예 125] N-((3R*,4S*)-1-아세틸-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드염산염
실시예 122에서 얻은 화합물과 무수 초산으로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 202℃(분해).
[실시예 126] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 염화메탄설포닐로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 225-230℃(분해).
[실시예 127] N-[(3R*,4S*)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 120에서 얻은 화합물과 염화메탄설포닐로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 228-245℃(분해).
[실시예 128] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(메틸설포닐)피페라진-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 122에서 얻은 화합물과 염화메탄설포닐로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 216-250℃(분해).
[실시예 129] (3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 클로로포름산메틸로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 248-253℃(분해).
[실시예 130] (3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 클로로포름산에틸로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 215-225℃(분해).
[실시예 131] (3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시에틸 에스테르 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 클로로포름산 2-메톡시에틸 에스테르로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 224-226℃(분해).
[실시예 132] (3R*,4S*)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염
실시예 120에서 얻은 화합물과 클로로포름산에틸로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 213-225℃(분해).
[실시예 133] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-프로피오닐피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 염화프로피오닐로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 214-228℃(분해).
[실시예 134] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-이소부티릴피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 염화이소부티릴로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 266-272℃(분해).
[실시예 135] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 염화피발로일로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 250-255℃(분해).
[실시예 136] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 염화 tert-부틸아세틸로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 260-265℃(분해).
[실시예 137] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 무수 트리플루오로초산으로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 262-267℃(분해).
[실시예 138] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 염화시클로프로판카르보닐로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 280-286℃(분해).
[실시예 139] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(시클로부틸카르보닐)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 염화시클로부탄카르보닐로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 271-275℃(분해).
[실시예 140] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(시클로펜틸카르보닐)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 염화시클로펜탄카르보닐로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 254-260℃(분해).
[실시예 141] 초산 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 에스테르
실시예 118에서 얻은 화합물과 염화아세톡시아세틸로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 142] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-글리콜로일피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 141에서 얻은 화합물(301.8 mg)을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해하고 1규정 수산화나트륨수용액(0.53 ml)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 물, 포화식염수로 순서대로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1~10:1)로 정제하여 용매를 감압하에 유거하였다. 이 정제물을 에탄올(3 ml) 및 염화메틸렌(2 ml)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.40 ml)을 가하여 30분 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 디에틸에테르로 고화하여 표제 화합물(195 mg)을 얻었다.
융점: 216-230℃(분해).
[실시예 143] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 214-228℃(분해).
[실시예 144] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 122에서 얻은 화합물과 염화메톡시아세틸로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 190-208℃(분해).
[실시예 145] N-((3R*,4S*)-1-(3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로파노일)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
참고예 158에서 얻은 화합물(261 mg)의 클로로포름(10 ml)용액에 염화티오닐(3.0 ml), 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 황색 유상물과 실시예 118에서 얻은 화합물(200 mg)로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물(214 mg)을 얻었다.
융점: 153℃(분해).
[실시예 146] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 145에서 얻은 화합물(241 mg)의 테트라히드로푸란(30 ml)용액에, 빙냉하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1몰 테트라히드로푸란용액, 0.594 ml)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해하고, 물, 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=9:1)로 정제하여 표제 화합물(116 mg)을 얻었다.
융점: 220℃(분해).
[실시예 147] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(3-메톡시-2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 118에서 얻은 화합물과 참고예 160에서 얻은 화합물로부터 실시예 145와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 240℃(분해).
[실시예 148] 초산 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소에틸 에스테르
실시예 118에서 얻은 화합물과 2-아세톡시이소부티릴 클로라이드로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 190℃(분해).
[실시예 149] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 148에서 얻은 화합물(190 mg)의 메탄올(50 ml)용액에 나트륨메톡시드(76.8 mg)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=9:1)로 정제하여 표제 화합물(130 mg)을 얻었다.
융점: 190℃(분해).
[실시예 150] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-[(3-히드록시시클로부틸)카르보닐]피페리딘-3-일}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 152에서 얻은 화합물(117 mg)의 테트라히드로푸란(20 ml), 염화메틸렌(3.0 ml), N,N-디메틸포름아미드(2.0 ml) 혼합용액에, 실시예 118에서 얻은 화합물(306 mg), N-메틸모르폴린(200 ㎕), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(87 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(197 mg)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 두 층으로 하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(207 mg)을 얻었다. 이 유리 염기를 1규정 염산에탄올용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 200℃(분해).
[실시예 151] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-[(메톡시시클로부틸)카르보닐]피페리딘-3-일}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물 및 참고예 154에서 얻은 화합물로부터 실시예 150과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 191℃(분해).
[실시예 152] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-[3-메톡시-2-(메톡시메틸)프로파노일]피페리딘-3-일}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 155에서 얻은 화합물을 가수분해하여 얻어진 카르복실산과 실시예 118에서 얻은 화합물을 실시예 150과 동일하게 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 178-184℃(분해).
[실시예 153] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 참고예 156에서 얻은 화합물로부터 실시예 150과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 225-248℃(분해).
[실시예 154] N-((3R*,4S*)-1-벤조일-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 벤조일 클로라이드로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 215-225℃(분해).
[실시예 155] (3R*,4S*)-3-({[5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,1-디메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 207에서 얻은 화합물과 참고예 42에서 얻은 화합물로부터 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 156] 5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,1-디메틸에틸)-N-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 2염산염
실시예 155에서 얻은 화합물을 실시예 95와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 157] 5-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,1-디메틸에틸)-N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 156에서 얻은 화합물과 염화메톡시아세틸로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 158] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 157에서 얻은 화합물로부터 실시예 146과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 221-232℃(분해).
[실시예 159] (3R*,4S*)-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 209에서 얻은 화합물과 참고예 148에서 얻은 화합물로부터 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 160] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 2염산염
실시예 159에서 얻은 화합물을 실시예 95와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 161] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 160에서 얻은 화합물과 염화메톡시아세틸로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 214-228℃(분해).
[실시예 162] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-[(디메틸아미노)카르보닐]피페리딘-3-일}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 염화 N,N-디케틸카르바모일로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 267-270℃(분해).
[실시예 163] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-[(에틸아미노)카르보닐]피페리딘-3-일}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 이소시안산 에틸 에스테르로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 221-235℃(분해).
[실시예 164] N-((3R*,4S*)-1-[(tert-부틸아미노)카르보닐]-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 이소시안산 tert-부틸로부터 실시예 100과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 236-238℃(분해).
[실시예 165] 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)초산 메틸 에스테르 2염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 브로모초산 메틸 에스테르로부터 실시예 102와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 253-255℃(분해).
[실시예 166] 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)초산 염산염
실시예 165에서 얻은 화합물을 실시예 101과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 234-240℃(분해).
[실시예 167] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 2염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 2-브로모에틸메틸에테르로부터 실시예 102와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다(NMR은 유리 염기로 측정).
융점: 238-242℃(분해).
[실시예 168] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 2염산염
실시예 118에서 얻은 화합물과 브롬화 2-플루오로에틸로부터 실시예 102와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다(NMR은 유리 염기로 측정).
융점: 228-233℃(분해).
[실시예 169] N-((3R,4S)-1-아세틸-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 214에서 얻은 화합물(630 mg)의 디옥산용액(15 ml)에 4규정 염산디옥산용액(7.0 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 황색 고체(590 mg)와 참고예 10에서 얻은 화합물(379 mg)을 사용하여 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물의 유리 염기(330 mg)를 얻었다. 이 유리 염기를 염산에탄올용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다(NMR은 유리 염기로 측정).
융점: 202-222℃(분해).
[α]25 D=-56.0°(c=0.50, 메탄올).
[실시예 170] N-((3R,4R)-1-아세틸-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 169와 동일하게 하여 참고예 219에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 221-238℃.
[α]25 D=-105.4°(c=0.58, 메탄올).
[실시예 171] N-[(3R,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 169와 동일하게 하여 참고예 221에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 207-220℃(분해).
[α]25 D=-53.4°(c=0.52, 메탄올).
[실시예 172] N-[(3R,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 169와 동일하게 하여 참고예 223에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 213-230℃.
[α]25 D=-100.3°(c=0.51, 메탄올).
[실시예 173] N-((3R,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-6-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 176에서 얻은 저극성 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 실시예 169과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 174] N-((3R,4S)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-6-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 176에서 얻은 고극성 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 실시예 169와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 175] (3R,4S)-5-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}길초산 에틸 에스테르
참고예 225에서 얻은 화합물로부터 실시예 169와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 176] (3R,4S)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-히드록시-4-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}길초산 에틸 에스테르
실시예 175에서 얻은 화합물(0.54 g), 피리딘(4.0 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml)으로 된 혼합용액에, 빙냉하에 플루오르화수소·피리딘(0.4 ml)을 적하한 후 반응액을 서서히 실온으로 되돌리면서 18시간 교반하였다. 반응액을 농축하고,얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 표제 화합물(0.31 g)을 얻었다.
[실시예 177] N-((3S,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-6-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 176에서 얻은 화합물(0.31 g)에 4규정 염산디옥산용액(20 ml)을 가하여 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르로부터 재결정하여 표제 화합물(0.23 g)을 얻었다.
융점: 221-238℃(분해).
1H-NMR 및 MS: 에난티오머인 실시예 174와 일치.
[실시예 178] N-((3R*,4R*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 227에서 얻은 화합물과 5-클로로인돌-2-카르복실산으로부터 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 이 유리 염기를 염산에탄올용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 241-244℃.
[실시예 179] N-((3R*,4R*)-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 227에서 얻은 화합물과 5-플루오로인돌-2-카르복실산으로부터 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 이 유리 염기를 염산에탄올용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 243-245℃.
[실시예 180] N-((3R*,4R*)-3-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-4-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 229에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터, 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 이 유리 염기를 염산에탄올용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 242-247℃.
[실시예 181] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 231에서 얻은 화합물과 5-클로로인돌-2-카르복실산으로부터, 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 이 유리 염기를 염산에탄올용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 244-249℃.
[실시예 182] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 231에서 얻은 화합물과 5-플루오로인돌-2-카르복실산으로부터, 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 이 유리 염기를 염산에탄올용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 236-241℃.
[실시예 183] N-((3R*,4R*)-3-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1,1-디옥소헥사히드로-1-티오피란-4-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 233에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터, 실시예 91과 동일하게 하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 이 유리 염기를 염산에탄올용액으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점: 244-249℃.
[실시예 184] N-((3S,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(저극성 화합물) 및 N-((3R,4R)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드(고극성 화합물)
참고예 236에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터, 실시예 169와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
저극성 화합물:
융점: 189-203℃(분해).
고극성 화합물:
융점: 183-195℃(분해).
[실시예 185] 5-클로로-N-((1R*,2S*)-2-{[4-(피리딘-4-일)벤조일]아미노}시클로헥실)인돌-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 참고예 237에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 186] 4-(4-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]카르보닐}페닐)피리딘 N-옥시드
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 참고예 240에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 187] 5-클로로-N-((1R*,2S*)-2-{[4-(피리딘-2-일)벤조일]아미노}시클로헥실)인돌-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 4-(2-피리딜)안식향산(일본국 특허공개 제2000-119253호)으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 188] 2-(4-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]카르보닐}페닐)피리딘 N-옥시드
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 71에서 얻은 화합물과 참고예 241에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 189] 5-클로로-N-[(1R*,2R*)-2-({[5-(4-피리딘-2-일)티아졸-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]인돌-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 69에서 얻은 화합물과 5-(4-피리딜)티아졸-2-카르복실산 리튬염(일본국 특허공개 제2000-143623호)으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 190] 5-클로로-N-[(1R*,2S*)-2-({[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]인돌-2-카르복사미드 염산염
1-(4-피리딜)피페리딘-4-카르복실산(Tetrahedron, 1998년, 44권, 7095페이지)(206 mg)을 염화메틸렌(50 ml)에 현탁하고, 빙냉하에서 염화티오닐(144 ㎕)을 가하여 30분 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민(969 ㎕)을 가한 후, 참고예 71에서 얻은 화합물(328 mg)을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 물을 가한 후, 용액을 감압하에서 농축하여 석출된 침전물을 여과하여 모아 표제 화합물(310 mg)을 얻었다.
[실시예 191] N1-(4-클로로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 242에서 얻은 화합물(288 mg)을 테트라히드로푸란(8.0 ml)에 용해하고, 수산화리튬(46 mg), 물(1.0 ml)을 순서대로 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축 건고하여 2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소초산 리튬염의 조생성물(292 mg)을 무색 고체로서 얻었다. 이 조생성물 및 참고예 253에서 얻은 화합물을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(164 mg)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(251 mg)을 가하여 실온에서 64.5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액 및 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=47:3)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체를 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.52 ml)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 메탄올, 디에틸에테르를 가하여 생성된 침전을 여과하고 모아 표제 화합물(245 mg)을 얻었다.
[실시예 192] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 243에서 얻은 화합물(240 mg)을 테트라히드로푸란(8.0 ml)에 용해하고, 수산화리튬(41 mg)과 물(1.0 ml)을 순서대로 가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축 건고하여 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소초산 리튬염(249 mg)을 얻었다.
한편, 참고예 252에서 얻은 화합물(293 mg)의 메탄올(10 ml)용액에 10% 팔라듐탄소(200 mg)를 가하여 수소분위기하 실온에서 18시간 교반하였다. 팔라듐탄소를 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하여 N-{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드의 조생성물(259 mg)을 얻었다.
이 조생성물(259 mg)과 상기의 리튬염(249 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)에 가하고, 추가로 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(166 mg)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(235 mg)을 가하여 실온에서 63.5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액 및 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올 =93:7)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체를 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.855 ml)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 메탄올, 디에틸에테르를 가하여 생성된 침전을 여과하고 모아 표제 화합물(209 mg)을 얻었다.
[실시예 193] N1-(3-클로로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 270에서 얻은 화합물(222 mg)과 3-클로로아닐린(63 ㎕)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(68 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(144 mg)을 가하여 실온에서 40시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액 및 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체를 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.50 ml)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 생성된 침전을 여과하고 모아 표제 화합물(174 mg)을 얻었다.
[실시예 194] N1-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-N2-(4-플루오로페닐)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 254에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 195] N1-(4-브로모페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 255에서 얻은 화합물(152 mg)을 테트라히드로푸란(5.0 ml)에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액(1.20 ml), 메탄올(5.0 ml)을 순서대로 가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔사에 염화메틸렌(10 ml)과 1규정 염산(2.0 ml)을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하여 2-(4-브로모아닐리노)-2-옥소초산의 조생성물을 무색 고체로서 얻었다. 이 조생성물 및 참고예 253에서 얻은 화합물(280 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(90 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(226 mg)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액 및 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=97:3)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체를 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(191 ㎕)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 메탄올, 디에틸에테르를 가하여 생성된 침전을 여과하고 모아 표제 화합물(103 mg)을 얻었다.
[실시예 196] N1-(4-클로로-2-메틸페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 256에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 197] N1-(4-클로로-3-메틸페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 257에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 198] N1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 258에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 199] N1-(2,4-디클로로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 270에서 얻은 화합물(300 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 2,4-디클로로아닐린(165 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(260 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(91 mg)을 가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과염화메틸렌을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=47:3)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(108 ㎕)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 소량의 메탄올을 가하고, 초음파를 조사하면서 디에틸에테르를 적하하여 생성된 침전을 여과하여 모았다. 이것을 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
[실시예 200] N1-(3,4-디클로로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
3,4-디클로로아닐린(1.62 g)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 트리에틸아민(1.67 ml), 클로로옥소초산 메틸 에스테르(1.01 ml)를 순서대로 가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액에 물과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 유거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올(50 ml)에 용해하고, 물(25 ml), 수산화리튬 1수화물(629 mg)을 순서대로 가하여 실온에서 12.5시간 교반하였다. 추가로 수산화리튬 1수화물(629 mg)을 가하여 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축 건고하였다. 잔사에 물과 디에틸에테르를 가하여 분액한 후, 수층에 염산을 가하여 산성으로 하였다. 생성된 고체를 여과하여 모아 2-(3,4-디클로로아닐리노)-2-옥소초산의 조생성물(1.62 g)을 무색 고체로서 얻었다. 이 조생성물(191 mg) 및 참고예 253에서 얻은 화합물(250 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(110 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(157 mg)을 가하여 실온에서 67시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액 및 초산 에틸 에스테르를 가하여 분액한 후, 수층을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=95:5)로 정제하여 표제 화합물(154 mg)을 얻었다.
[실시예 201] N1-(2,4-디플루오로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 259에서 얻은 화합물을 가수분해한 후, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 202] N1-(3,4-디플루오로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 260에서 얻은 화합물을 가수분해한 후, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 203] N1-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-N2-(피리딘-4-일)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 261에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 204] N1-(5-브로모피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 195에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 262에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 205] N1-(6-클로로피리딘-3-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
조생성물인 참고예 263에서 얻은 화합물(200 mg)을 메탄올(10 ml)에 용해하여 50℃로 가열하고, 1규정 수산화나트륨수용액(3 ml)을 가하여 5분간 교반하였다. 여기에 1규정 염산수용액을 가하여 pH를 약산성으로 조절하고, 용매를 감압하에서 유거하여 2-[(2-클로로피리딘-5-일)아미노]-2-옥소초산을 포함하는 잔사를 얻었다. 이 잔사와 참고예 253에서 얻은 화합물(250 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)를가하고, 추가로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(328 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(46 mg)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 염화메틸렌을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=47:3)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 고체로서 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(862 ㎕)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 소량의 메탄올을 가하여 초음파를 조사하면서, 초산 에틸 에스테르, 디에틸에테르를 적하하여 생성된 침전을 여과하고 모아 초산 에틸 에스테르로 세척함으로써 표제 화합물(229 mg)을 얻었다.
[실시예 206] N1-(6-클로로피리다진-3-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 264에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 207] N1-(5-클로로티아졸-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 265에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 208] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 266에서 얻은 화합물(210 mg)과 참고예 272에서 얻은 화합물(350 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(205 mg)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(290 mg)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액 및 염화메틸렌을 가하여 분액한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체를 염화메틸렌으로 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.46 ml)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 메탄올, 디에틸에테르를 가하여 생성된 침전을 여과하고 모아 표제 화합물(248 mg)을 얻었다.
[실시예 209] N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로아닐리노)아세틸]아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 267에서 얻은 화합물(2.3 g)을 에탄올(10 ml)에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액(20 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(20 ml)을 가하고 물로 희석한 후 30분간 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하여 모아 2-(4-클로로아닐리노)초산(1.05 g)을 무색 고체로서 얻었다. 이 고체 및 참고예 253에서 얻은 화합물(0.25 g)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(0.11 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.23 g)을 가하여 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하여 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체를 에탄올에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액을 가하여 용매를 감압하에서 유거하였다. 잔사에 메탄올, 디에틸에테르를 가하여, 생성된 침전을 여과하고 모아 표제 화합물(0.15 g)을 얻었다.
[실시예 210] N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)아세틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 209에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 268에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 211] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 432에서 얻은 화합물과 참고예 34에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 212] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-(4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 211에서 얻은 화합물(250 mg)을 염화메틸렌에 현탁하고, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 잘 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 트리에틸아민(0.5 ml) 및 브로모에틸이소시아네이트(43 ㎕)를 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=22:3)로 정제하여 표제 화합물(227 mg)을 얻었다.
[실시예 213] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로-4-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 144에서 얻은 화합물(140 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 참고예 274에서 얻은 화합물(100 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(140 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(110 mg)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔사를 물-초산 에틸 에스테르에 분배하여 수층을 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하여 (1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로-4-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실카르바민산 tert-부틸 에스테르(260 mg)를 얻었다.
상기의 분말을 염화메틸렌(5 ml)에 용해하고, 4규정 염산디옥산용액(1.2 ml)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3.5시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 유거하였다. 잔사에 염화메틸렌(10 ml)을 가하여 농축하고 이 조작을 3회 반복한 후, 잔사를 감압하에 건조하여 조제의 N-{(1S,2R,4S)-2-아미노-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-클로로-4-플루오로인돌-2-카르복사미드를 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 용해하고, 참고예 10에서 얻은 화합물(150 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(140 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(110 mg)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔사를 물-초산 에틸 에스테르-테트라히드로푸란 혼액에 분배하여 수층을 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(270 mg)를 얻었다. 이것을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.72 ml)을 가하여 실온에서 30분 교반하고, 석출된 결정을 여과하여 모아 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
[실시예 214] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로-3-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 279에서 얻은 화합물(250 mg)을 염화메틸렌(60 ml)에 용해하고, 4규정 염산디옥산용액(1.3 ml)을 가하였다. 반응액을 실온에서 5.5시간 교반한 후, 추가로 4규정 염산디옥산용액(0.65 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔사에 염화메틸렌(10 ml)을 가하여 다시 농축하는 조작을 3회 반복하였다. 잔사를 감압하에 건조하여 얻어진 조생성물을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 용해하고, 참고예 10에서 얻은 화합물(160 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(150 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(120 mg)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔사를 물-초산 에틸 에스테르 혼액에 분배하여 수층을 초산 에틸 에스테르로 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=2:23→1:9)로 2번 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(260 mg)를 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.69 ml)을 가하여 실온에서 30분 교반한 후 용매를 유거하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고 디에틸에테르와 헥산을 가하여 결정화시키고, 이것을 여과하여 모아 표제 화합물(230 mg)을 얻었다.
[실시예 215] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(3-브로모-5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 214와 동일한 방법으로 참고예 282에서 얻은 화합물을 4규정 염산디옥산용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 216] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(3-클로로-5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 253에서 얻은 화합물과 참고예 284에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 217] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로-3-포르밀인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 253에서 얻은 화합물과 참고예 286에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 218] 5-클로로-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-N3,N3-디메틸인돌-2,3-디카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 253에서 얻은 화합물과 참고예 289에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 219] N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-클로로-2-나프토일)아미노]-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 294에서 얻은 화합물(270 mg)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 1규정 염산에탄올(10 ml)을 가하여 90분간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하여 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(7 ml)에 용해하고, 참고예 10에서 얻은 화합물(110 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(100 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(70 mg)을 가하여 실온에서 23시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 물을 가하고, 초산 에틸 에스테르로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1→10:1)로 2번 정제하여, 얻어진 유리 염기를 메탄올에 용해하고 1규정 염산에탄올용액(0.30 ml)을 가하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 초산 에틸 에스테르로 세척하여 표제 화합물(130 mg)을 얻었다.
[실시예 220] 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)신놀린-3-카르복사미드 염산염
실시예 219와 동일한 방법으로 참고예 299에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 221] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로벤즈이미다졸-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 219와 동일한 방법으로 참고예 300에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 222] N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-7-플루오로이소퀴놀린-3-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 253에서 얻은 화합물과 참고예 304에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 223] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(7-클로로-2H-크로멘-3-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 252에서 얻은 화합물(220 mg)을 메탄올(10 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(180 mg)를 가하여 수소분위기하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에 용해하고, 참고예 306에서 얻은 화합물(108 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(78 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(196 mg)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔사에 염화메틸렌과포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:3)로 정제하여 담황색 거품상 물질을 얻었다. 이 거품상 물질을 염화메틸렌(2 ml)에 용해하고 1규정 염산에탄올용액(363 ㎕)을 가하였다. 용액을 감압하에서 농축한 후, 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 침전물을 여과하고 모아 표제 화합물(175 mg)을 얻었다.
[실시예 224] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-클로로페닐)-2-프로페노일]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 219와 동일한 방법으로 참고예 307에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 225] 6-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5.4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드 염산염
실시예 5와 동일한 방법으로 참고예 253에서 얻은 화합물과 참고예 309에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 226] 2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)카르보닐]-4,6-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1) 참고예 310에서 얻은 화합물(1.46 g)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 실온에서 염산에탄올용액(10 ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 유거하고 에탄올을 가하여 농축하고, 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 고화하고 여과하여 모아 N-{(1S,2R,4S)-2-아미노-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실} -5-클로로인돌-2-카르복사미드 염산염을 얻었다.
2) 이것을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 참고예 406에서 얻은 화합물(1.31 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(640 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.36 g)을 가하여 3일간 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축하고, 염화메틸렌 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압하에서 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하여 표제 화합물(1.22 g)을 얻었다.
[실시예 227] 5-클로로-N-{(1S,2R,4S)-2-[[(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노]-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}인돌-2-카르복사미드 염산염
실시예 226에서 얻은 화합물(1.22 g)을 염화메틸렌(5 ml)에 용해하고, 실온에서 염산에탄올용액(10 ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 염화메틸렌을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:9)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(636 mg)를 무색 유리형상 고체로서 얻었다. 이 유리 염기(200 mg)를 1규정 염산에탄올용액(1 ml)에 용해하고, 농축한 후 초산 에틸 에스테르를 가해 고화하여, 얻어진 무색 분말을 여과하여모아 건조하여 표제 화합물(195 mg)을 얻었다.
[실시예 228] 5-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)인돌-2-카르복사미드 염산염
실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 227에서 얻은 화합물과 포르말린으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 229] 2-{[((1R,2S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-플루오로인돌-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)아미노]카르보닐}-4,6-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 226과 동일한 방법으로 참고예 311에서 얻은 화합물과 참고예 406에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 230] N-{(1S,2R,4S)-2-[[(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노]-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-플루오로인돌-2-카르복사미드 염산염
실시예 227과 동일한 방법으로 실시예 229에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 231] N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-5-플루오로인돌-2-카르복사미드 염산염
실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 230에서 얻은 화합물과 포르말린으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 232] N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-클로로-2-나프토일)아미노]-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-카르복사미드 염산염
실시예 226과 동일한 방법으로 참고예 294에서 얻은 화합물과 참고예 293에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 233] 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)신놀린-3-카르복사미드 염산염 및 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)신놀린-3-카르복사미드
참고예 299에서 얻은 화합물(330 mg)의 디옥산(3.0 ml)-염화메틸렌(3.0 ml) 혼합현탁액에 4규정 염산디옥산용액(3.0 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 유거하여 얻어진 백색 분말을 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ml)에 용해하고, 참고예 293에서 얻은 화합물(172 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(130 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(192 mg)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사에 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하였다. 얻어진 고극성의 주생성물인 에탄올(4.0 ml)용액에 1규정 염산에탄올용액(0.35 ml)을 가하여 용매를 감압하에서 유거하였다. 잔사에 에탄올 및 디에틸에테르를 가하여 생성된 침전을 여과하고 모아 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)신놀린-3-카르복사미드 염산염(184 mg)을 얻었다.
또한, 실리카겔 칼럼크로마토그래피 정제에 있어서 저극성의 부생성물로서, 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)신놀린-3-카르복사미드(98 mg)를 얻었다.
[실시예 234] 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)이소퀴놀린-3-카르복사미드 염산염
참고예 146에서 얻은 화합물(500 mg)을 염산에탄올용액(5 ml)에 용해하여 실온에서 30분 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하여 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml)에 용해하고, 참고예 293에서 얻은 화합물(299 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(71 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(403 mg)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 염화메틸렌을 가하여 분액한 후, 수층으로부터 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=93:7)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(260 mg)를 담황색 고체로서 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(961 ㎕)을 가하여 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사에 소량의 메탄올을 가하여 디에틸에테르를 적하하고, 생성된 침전을 여과하여 모으고 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물(260 mg)을 얻었다.
[실시예 235] 2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)카르보닐]-6,6-디메틸-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아르곤분위기하, 참고예 316에서 얻은 화합물(95.4 mg)을 디에틸에테르(1 ml)에 용해하고, -78℃에서 tert-부틸리튬(1.60규정 펜탄용액, 244 ㎕)을 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반한 후, 탄산가스를 10분간 불어 넣었다. 실온까지 승온하여 반응액을 감압하에서 농축한 후 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 참고예 432에서 얻은 화합물(178 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(48.0mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(136 mg)을 순서대로 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축하고, 염화메틸렌 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압하에서 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올:염화메틸렌=1:19)로 정제하여 표제 화합물(140 mg)을 얻었다.
[실시예 236] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 227과 동일한 방법으로 실시예 235에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 237] 2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}아미노)카르보닐]-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참고예 50에서 얻은 화합물(1.27 g)을 테트라히드로푸란(48 ml)에 용해하고, 수산화리튬(117 mg), 물(6.0 ml)을 가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 건고하여 조제의 카르복실산 리튬염(1.24 g)을 얻은 후, 실시예 226의 2)와 동일한 방법으로 참고예 432에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 238] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 237에서 얻은 화합물(367 mg)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 트리플루오로초산(10 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 건고하여 얻은 조생성물과 포르말린으로부터, 실시예 18에 기재된 방법과 동일하게하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 239] 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(6-메틸-6,7-디히드로티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)이소퀴놀린-3-카르복사미드 염산염
실시예 49와 동일한 방법으로 참고예 146에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 참고예 322에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 240] 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)이소퀴놀린-3-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 325에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 241] N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 참고예 336에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 242] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(메틸설포닐)메틸]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 219와 동일한 방법으로 참고예 340에서 얻은 화합물을 염산에탄올용액으로 처리한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 243] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 223과 동일한 방법으로 참고예 252에서 얻은 화합물을 접촉 환원한 후, 참고예 345에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 244] N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-클로로페닐)-2-프로피노일]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 223과 동일한 방법으로 참고예 252에서 얻은 화합물을 접촉 환원한 후, 참고예 347에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 245] 6-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 염산염
실시예 223과 동일한 방법으로 참고예 252에서 얻은 화합물을 접촉 환원한 후, 참고예 349에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 246] N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로아닐리노)-2-옥소에탄티오일]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
참고예 253에서 얻은 화합물(184 mg)과 참고예 351에서 얻은 화합물(150 mg)을 메탄올(1 ml)-염화메틸렌(4 ml)에 용해하고, 150℃에서 가열 교반하여 용매를 유거한 후 5분간 가열을 계속하였다. 방냉 후, 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=24:1)로 정제하여 표제 화합물(59 mg)을 얻었다.
[실시예 247] N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
참고예 253에서 얻은 화합물(184 mg)과 참고예 353에서 얻은 화합물(150 mg)을 메탄올(0.3 ml)-염화메틸렌(0.3 ml)에 용해하고, 150℃에서 가열 교반하여 용매를 유거한 후 5분간 가열을 계속하였다. 방냉 후, 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=24:1)로 정제하여 표제 화합물(52 mg)을 얻었다.
[실시예 248] N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-티옥소아세틸}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
참고예 355에서 얻은 화합물(72 mg)과 2-아미노-5-클로로피리딘(100 mg)을 메탄올(0.2 ml)-염화메틸렌(0.2 ml)에 용해하고, 150℃에서 가열 교반하여 용매를 유거한 후 8분간 가열하였다. 방냉 후, 생성물을 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=23:2)로 정제하여 표제 화합물(4 mg)을 얻었다.
[실시예 249] N1-(5-클로로-2-티에닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 356에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 250] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(4-클로로아닐리노)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 253에서 얻은 화합물(183 mg)의 염화메틸렌(20 ml)용액에 이소시안산 4-클로로페닐 에스테르(76.8 mg)를 가하여 실온하에서 24시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (염화메틸:메탄올=20:1→10:1)로 정제하여 용매를 유거하였다. 잔사를 에탄올(2 ml) 및 염화메틸렌(2 ml)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.4 ml)을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 고화하여 표제 화합물(160 mg)을 얻었다.
[실시예 251] N1-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-N2-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 357에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 252] N1-(4-클로로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 191과 동일하게 하여 참고예 242에서 얻은 화합물과 참고예 272에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 253] N1-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 359에서 얻은 화합물(269 mg)의 클로로포름용액(10 ml)에 염화티오닐(1 ml)을 가하여 75℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 유거하여 건조하였다. 이것에 빙냉하에서 참고예 253에서 얻은 화합물(286 mg)의 염화메틸렌용액(7 ml), 피리딘(3 ml)을 가하여 실온까지 승온하면서 2시간 교반하였다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨수용액(10 ml)을 가하여 분액 조작한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 유거한 후, 얻어진잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1) 및 LH-20 칼럼크로마토그래피(분자체, 메탄올)로 처리하여 표제 화합물의 유리 염기(90 mg)를 담황색 비결정질 고체로서 얻었다. 이것에 염화메틸렌(5 ml), 에탄올(5 ml), 1규정 염산에탄올용액(1 ml)을 가하여 감압하에서 유거·건조하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 254] N1-{4-클로로-2-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 362에서 얻은 화합물을가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 255] N1-[4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 199에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 270에서 얻은 화합물과 4-클로로-2-히드록시메틸아닐린을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 256] N1-(4-클로로-2-메톡시페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 364에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 257] N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로아닐리노)-2-(히드록시이미노)아세틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 366에서 얻은 화합물을 염산처리로 탈보호한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합하여 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 258] N1-(4-클로로페닐)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드 염산염
실시예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 367에서 얻은 화합물을 염산처리로 탈보호하고, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 259] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드 염산염
실시예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 368에서 얻은 화합물을 염산처리로 탈보호하고, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 260] N1-(5-브로모피리딘-2-일)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드 염산염
실시예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 369에서 얻은 화합물을 염산처리로 탈보호하고, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 261] N1-(4-클로로페닐)-N3-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)말론아미드 염산염
실시예 5에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 371에서 얻은 화합물과 참고예 253에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 262] N1-(3-클로로페닐)-N3-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)말론아미드 염산염
실시예 5에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 373에서 얻은 화합물과 참고예 253에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 263] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 404에서 얻은 화합물(0.33 g)의 에탄올(20 ml)용액에 10%팔라듐탄소(0.3 g)를 가하여 수소분위기하에서 24시간 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사(0.37 g)를 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해하고, 실온에서 참고예 266에서 얻은 화합물(0.3 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(0.2 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.37 g)을 순서대로 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올 (9:1)로 된 혼합용매로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 유거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 분리, 정제하여 목적으로 하는 획분을 농축하였다. 얻어진 잔사에 1규정 염산에탄올용액을 가하여 염산염으로 한 후, 메탄올과 디에틸에테르로 된 혼합용매로부터 재결정하여 표제 화합물(0.28 g)을 얻었다.
[실시예 264] N1-(4-클로로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 263에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 404에서 얻은 화합물을 아민으로 변환한 후, 참고예 374에서 얻은 화합물과 축합하여 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 265] N1-(5-브로모피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 263에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 404에서 얻은 화합물을 아민으로 변환한 후, 참고예 375에서 얻은 화합물과 축합하여 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 266] N1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 263에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 252에서 얻은 화합물을아민으로 변환한 후, 참고예 378에서 얻은 화합물과 축합하여 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 267] N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노일]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드
실시예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 383에서 얻은 화합물을염산처리로 탈보호하고, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 268] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1R,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
실시예 214에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 386에서 얻은 화합물을 염산처리로 탈보호하고, 참고예 293에서 얻은 화합물과 축합함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 269] N1-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-N2-(1R,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 253에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 387에서 얻은 화합물을 환원하고, 실시예 208에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 266에서 얻은 화합물과 축합하고 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 270] N1-(4-클로로페닐)-N2-((1R,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
참고예 253에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 387에서 얻은 화합물을 환원하고, 실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 242에서 얻은 화합물을 가수분해한 리튬염과 축합하고 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 271] N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-N2-(피리딘-4-일)에탄디아미드 염산염
참고예 310에서 얻은 화합물을 염산처리로 탈보호하고, 실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 261에서 얻은 화합물을 가수분해하여 얻어진 2-[(피리딘-4-일)아미노]-2-옥소초산 리튬염과 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 272] N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-N2-(피리딘-3-일)에탄디아미드 염산염
참고예 242에 기재된 방법과 동일하게 하여 3-아미노피리딘과 2-클로로-2-옥소초산 메틸 에스테르를 축합하여 얻어진 2-[(피리딘-3-일)아미노]-2-옥소초산 메틸 에스테르와 참고예 310에서 얻은 화합물을 원료로, 실시예 271에 기재된 방법과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 273] N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-N2-(피페리딘-4-일)에탄디아미드 염산염
참고예 389에서 얻은 화합물(400 mg)의 에탄올(5.0 ml)용액에 실온에서 4규정 염산디옥산용액(8.0 ml)을 가하여 동일 온도에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하여 염화메틸렌으로 세척한 후, 불용물을 여과 세척함으로써 표제 화합물(320 mg)을 얻었다.
[실시예 274] N1-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-N2-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄디아미드 염산염
참고예 9에 기재된 방법과 동일하게 하여 실시예 273에서 얻은 화합물을 메틸화한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 275] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-N1-메틸에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 390에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 276] N1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 191에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 391에서 얻은 화합물을 가수분해하고, 참고예 253에서 얻은 화합물과 축합한 후 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 277] N1-(4-클로로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 392에서 얻은 화합물을 참고예 253에 기재된 방법과 동일하게 환원하고, 실시예 195에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 242에서 얻은 화합물을 가수분해하여 얻어진 카르복실산과 축합하고 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 278] N1-(5-브로모피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 277에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 392에서 얻은 화합물과 참고예 262에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 279] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[에틸(메틸)아미노]카르보닐}-2-{[(5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 277에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 392에서 얻은 화합물과 참고예 243에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 280] N1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 2에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 395에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물을 축합하고, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 281] N1-(4-클로로페닐)-N2-((1R*,2R*)-2-{[5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)에탄디아미드 염산염
실시예 195에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 242에서 얻은 화합물을 가수분해한 후, 참고예 62에서 얻은 화합물과 축합하여 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 282] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1R*,2R*)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로펜틸)에탄디아미드 염산염
실시예 208에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 62에서 얻은 화합물과 참고예 266에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 283] N1-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-N2-(4-에티닐페닐)에탄디아미드
실시예 263에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 252에서 얻은 화합물과 참고예 397에서 얻은 화합물을 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 284] N1-(5-클로로피라진-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 97에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 253에서 얻은 화합물과 참고예 399에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 285] N1-(4-클로로-3-니트로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 97에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 253에서 얻은 화합물과 참고예 400에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 286] N1-(4-클로로-2-니트로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 208에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 253에서 얻은 화합물과 참고예 401에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 287] N1-(3-아미노-4-클로로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 285에서 얻은 화합물(236 mg)을 에탄올(25 ml)에 용해하고 촉매량의 레이니니켈을 가하여 수소분위기하 실온에서 17시간 교반하였다. 그 후 촉매량의 레이니니켈을 추가하여 7시간 더 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=23:2)로 정제하여 담황색 고체(101 mg)를 얻었다. 이것을 염화메틸렌에 용해하고 1규정 염산에탄올용액(360 ㎕)을 가하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사에 소량의 메탄올을 가하여 초음파를 조사하면서 디에틸에테르를 적하하였다. 생성된 침전을 여과하여 모으고 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물(95 mg)을 얻었다.
[실시예 288] N1-(2-아미노-4-클로로페닐)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 287에 기재된 방법과 동일하게 하여 실시예 286에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 289] N1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 199에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 270에서 얻은 화합물과 참고예 402에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 290] N-{(1R,2S,5S)-2-({[(E)-2-(4-클로로페닐)디아제닐]카르보닐}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 252에서 얻은 화합물(700 mg)의 테트라히드로푸란(10 ml)용액에 10% 팔라듐탄소(200 mg)를 가하여 1기압의 수소분위기하 실온에서 2일간 교반한 후, 여과하고 여액을 농축하여 얻어진 아민의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ml)용액에 참고예 405에서 얻은 화합물(470 mg)을 가하여 95℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨수용액(50 ml), 물(50 ml) 및 염화메틸렌(30 ml)을 가하여 분액한 후, 수층을 염화메틸렌(2×20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=12:1)로 정제하고, 1규정 염산으로 처리함으로써 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
[실시예 291] N-{(1R,2S,5S)-2-({[2-(4-클로로페닐)히드라지노]카르보닐}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 290에 기재된 반응에 있어서, 반응조건을 40℃에서 3일간 교반하는 조건으로 변경함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 292] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 17에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 34에서 얻은 화합물과 참고예 420에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 293] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페리딘-3-일}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 150에 기재된 방법과 동일하게 하여 실시예 118에서 얻은 화합물과 1-히드록시-1-시클로프로판카르복실산을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 294] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-클로로인돌-2-일)카르보닐]아미노}-1-[(1-메톡시시클로프로필)카르보닐]피페리딘-3-일}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 150에 기재된 방법과 동일하게 하여 실시예 118에서 얻은 화합물과 참고예 409에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 295] 7-클로로-N-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)-3-이소퀴놀린카르복사미드 염산염
실시예 219에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 410에서 얻은 화합물을 4규정 염산디옥산용액으로 처리하여 탈보호한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합하여 다시 염산처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 296] N1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드 염산염
실시예 219에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 411에서 얻은 화합물을 4규정 염산디옥산용액으로 처리하여 탈보호한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합하여 다시 염산처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 297] N1-(5-클로로-2-티에닐)-N2-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)에탄디아미드 염산염
실시예 219에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 412에서 얻은 화합물을 4규정 염산디옥산용액으로 처리하여 탈보호한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합하여 다시 염산처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 298] N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-클로로페녹시)아세틸]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 223에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 252에서 얻은 화합물을 환원하고, p-클로로페녹시초산과 축합하여 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 299] 7-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-3-이소퀴놀린카르복사미드 염산염
참고예 413에서 얻은 화합물을 가수분해하여 얻은 카르복실산의 리튬염과, 참고예 146에서 얻은 화합물을 산처리하여 탈보호한 화합물을 축합한 후, 염산처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 300] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(6-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 219에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 417에서 얻은 화합물을 4규정 염산디옥산용액으로 처리하여 얻어진 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 301] 7-클로로-N-((3R,4S)-1-(2-메톡시아세틸)-3-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}피페리딘-4-일)-3-신놀린카르복사미드 염산염
실시예 219에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 418에서 얻은 화합물을 4규정 염산디옥산용액으로 처리하여 얻어진 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 302] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
참고예 421에서 얻은 화합물을 염산을 사용하여 탈보호하고, 실시예 18에 기재된 방법과 동일하게 하여 메틸화한 후, 염산처리하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 303] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염
실시예 2에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 148에서 얻은 화합물과 참고예 420에서 얻은 화합물을 축합한 후, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 304] N-((1R,2S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[2-(4-플루오로아닐리노)-2-옥소에탄티오일]아미노}시클로헥실)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 219에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 424에서 얻은 화합물을 염산으로 처리하여 탈보호한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합하여 다시 염산처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 305] N-[(1R,2S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-({2-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)시클로헥실]-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
실시예 219에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 427에서 얻은 화합물을 염산으로 처리하여 탈보호한 후, 참고예 10에서 얻은 화합물과 축합하여 다시 염산처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 306] N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-5H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-카르복사미드
실시예 219에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 428에서 얻은 화합물을 염산으로 처리하여 탈보호한 후, 참고예 293에서 얻은 화합물과 축합하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 307] N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에탄티오일}아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-2-카르복사미드 염산염
실시예 219에 기재된 방법과 동일하게 하여 참고예 428에서 얻은 화합물을 염산으로 처리하여 탈보호한 후, 아르곤분위기하에서 참고예 293에서 얻은 화합물과 축합하여 다시 염산처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 308] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-({[6-(디메틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]에탄디아미드
참고예 431에서 얻은 화합물을 염산으로 처리하여 탈보호한 후, 실시예 18에 기재된 방법과 동일하게 하여 메틸화하고, 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 309] N-{(1R,2S,5S)-2-[({[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}카르보닐)아미노]-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드 염산염
참고예 253에서 얻은 화합물(328.0 mg)의 염화메틸렌(10 ml)용액에 이소시안산 4-클로로페닐설포닐 에스테르(148 ㎕)를 가하여 실온하에서 24시간 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 분취용 실리카겔 박층 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=9:1)로 정제하였다. 얻어진 생성물을 에탄올(2 ml) 및 염화메틸렌(2ml)에 용해하고, 1규정 염산에탄올용액(0.25 ml)을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 고화하여 표제 화합물 (104.3 mg)을 얻었다.
[실시예 310] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드
실시예 2의 방법과 동일하게 하여 참고예 435에서 얻은 화합물과 참고예 10에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 311] N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔설폰산염 1수화물
실시예 310에서 얻은 화합물(6.2 g)을 염화메틸렌(120 ml)에 용해하고, 1 mol/L p-톨루엔설폰산-에탄올용액(11.28 ml)을 가하여 용매를 유거하였다. 잔사에 15% 수분 함유 에탄올(95 ml)을 가하고 60℃에서 교반하여 용해하였다. 그 후, 실온까지 냉각하여 1일 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모아 에탄올로 세척한 후, 실온에서 2시간 감압하에 건조하여 표제 화합물(7.4 g)을 얻었다.
원소분석: C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O
이론값: C; 50.43, H; 5.46, N; 13.28, Cl; 4.80, S; 8.69
실측값: C; 50.25, H; 5.36, N; 13.32, Cl; 4.93, S; 8.79
mp(분해): 245~248℃.
[시험예 1] 인간 FXa 저해작용(IC50값)의 측정
96웰(구멍) 마이크로플레이트의 각 웰에 적절히 단계적으로 농도를 설정한 검체 5% DMSO용액 10 ㎕, 트리스완충액(100 mM 트리스, 200 mM 염화칼륨, 0.2%BSA, pH 7.4) 40 ㎕, 0.0625 U/ml의 인간 FXa(Enzyme Research Labolatories, Inc., 트리스완충액에 용해 및 희석) 10 ㎕를 첨가한 후, 750 μM의 S-2222수용액(Chromogenix사) 40 ㎕를 첨가하여 실온에서 405 nm에 있어서의 흡광도를 10분간 측정하여 흡광도의 증가(ΔOD/분)를 구하였다. 대조군에는 검체 대신에 트리스완충액을 사용하였다.
하기 식에 의해 구한 검체의 각 최종농도에 있어서의 저해율(%)을 대수확률지의 세로축에, 검체의 최종농도를 가로축에 각각 나타내 50% 저해농도(IC50값)를 구하였다.
저해율(%) = (1-검체의 ΔOD/분÷대조군의 ΔOD/분) × 100
(결과) 표 1에 본 발명의 화합물이 강력한 FXa 저해작용을 갖는 것을 나타낸다.
[시험예 2] 경구투여 후의 랫트 혈장 중 항FXa 활성의 측정
(A) 투여 및 채혈
검체 10 mg을 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)에 용해 또는 현탁한 약물용액(1 mg/ml)을 랫트에 경구투여하였다(10 ml/kg). 약물투여 0.5, 1, 2, 4시간 후에 50 ㎕의 3.13%(w/v) 구연산 3나트륨 2수화물수용액을 주입한 주사통을 사용하여 혈액 0.5 ml를 경정맥으로부터 채취하였다(채취 혈액량: 0.45 ml). 대조군의 랫트에는 0.5% MC용액을 투여한 후 상기와 동일하게 채혈하였다. 각 혈액샘플을 4℃, 1500×g로 10분간 원심하여 혈장을 분리한 후, 하기의 혈장 중 항FXa 활성측정에 사용할 때까지 -40℃에서 보존하였다.
(B) 혈장 중 FXa 저해활성의 측정
혈장 중 항FXa 활성의 측정에서는 기질로서 S-2222를 사용하여 측정하였다. 트리스완충액(100 mM 트리스, 200 mM 염화칼륨, 0.2% BSA, pH 7.4) 5456 ㎕, 인간 FXa(2.5 U/ml) 44 ㎕ 및 물 550 ㎕를 혼합하였다. 얻어진 인간 FXa용액은 하기의 시험에 사용하였다. 96웰 마이크로플레이트의 각 웰에 상기의 조작(A)에서 얻은 랫트 혈장 5 ㎕를 첨가하고, 이어서 상기의 인간 FXa용액 55 ㎕, 750 μM의 S-2222수용액 40 ㎕를 순서대로 첨가한 직후부터, 흡광광도계 SPECTRAmax 340 또는 190(Molecular Devices Co., U.S.A.)을 사용하여 405 nm에 있어서의 흡광도를 실온에서 측정하여 반응속도(ΔOD/분)를 구하였다.
항FXa 활성, 즉 저해율(%)은 하기 식으로 산출하였다.
저해율(%) = [1-(시료의 ΔOD/분÷대조군의 ΔOD/분의 평균값)]×100
(결과) 실시예 63, 191, 192, 194 및 204에 기재된 화합물은 10 mg/kg의 경구투여에서 62%~96%의 강한 혈장 중 FXa 저해활성을 나타냈다.
본 발명의 고리형상 디아민 유도체는 강력한 활성화 혈액응고 제X인자의 저해작용을 나타내기 때문에, 의약, 활성화 혈액응고 제X인자 저해제, 혈액응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약, 더 나아가서는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (59)

  1. 화학식 1
    [식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;
    Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
    Q2는 단일결합, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고;
    Q3는 하기의 기
    (기 중, Q5는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 탄소수 2~8의 알케닐렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.))를 나타내며;
    R3및 R4는, Q5를 포함하는 고리 상의 탄소원자, 질소원자 또는 황원자 상에 치환하고, 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 알콕시이미노기, 히드록시이미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 옥소기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 탄소수 1~5의 알킬렌기, 탄소수 2~5의 알케닐렌기, 탄소수 1~5의 알킬렌디옥시기 또는 카르보닐디옥시기를 나타낸다.)를 나타내고;
    Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
    T0는 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내고;
    T1은 카르보닐기, 설포닐기, 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A1-N(R")-(기 중, A1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A2-C(=O)-(기 중, A2는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A3-C(=O)-NH-(기 중, A3는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-, 기 -C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-(기 중, Ra는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내고, Rb는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-N=N-, 기 -C(=S)-N=N-, 기 -C(=NORc)-C(=O)-N(Rd)-(기 중, Rc는 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, Rd는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=N-N(Re)(Rf))-C(=O)-N(Rg)-(기 중, Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 알킬(티오카르보닐)기를 나타내고, Rg는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.) 또는 티오카르보닐기를 나타낸다.]으로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q4가 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 나프틸기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 안트릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페난트릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 스티릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐에티닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에닐에테닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리딜에테닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인데닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인다닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로나프틸기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조푸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소벤조푸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티에닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인돌릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인돌리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소인돌릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소인돌리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인다졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4-옥소디히드로퀴놀릴기(디히드로퀴놀린-4-온), 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로이소퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 크로메닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 크로마닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소크로마닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4H-4-옥소벤조피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 3,4-디히드로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4H-퀴놀리디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 퀴녹살리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로퀴녹살리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 신놀리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로신놀리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인돌리지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로인돌리지닐기, 치환기를갖거나 갖지 않는 벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이소티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이속사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이미다졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 나프티리디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로나프티리디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리도퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피리도퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리도피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피리도피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피롤릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4-옥소-테트라히드로신놀리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 1,2,4-벤조티아디아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 시클로펜타피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노푸라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리독사지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라졸옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이미다조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이미다조피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로이미다조피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라지노피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이소퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로신놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라졸로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피라졸로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헥사히드로티아졸로피리다지노피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이미다조트리아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈옥세피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조디아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조트리아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노디아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노트리아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기 및 치환기를 갖거나 갖지 않는 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기 Q4상의 치환기가 수산기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미노알킬기, 니트로기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 아실기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알콕시기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알케닐기, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 질소원자 상에 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기가 치환된 모노 또는 디알킬카르바모일기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기 및5~6원의 질소 함유 복소환식기로부터 선택되는 1~3개인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 1 중 기 Q4가 이하의 기 중 어느 하나를 나타내는 것인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
    [기 중, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 또는 시아노기, 수산기, 할로겐원자, 알킬기, 또는 알콕시기로 치환되어도 되는 페닐기를 나타내고, R7및 R8는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
    [기 중, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
    [기 중, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
    [기 중, X1은 CH2, CH, NH, NOH, N, O 또는 S를 나타내고, R14, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
    [기 중, X2는 NH, N, O 또는 S를 나타내고, X3는 N, C 또는 CH를 나타내며, X4는 N, C 또는 CH를 나타내고, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다. 단, X3및 X4가 C와 CH의 조합인 경우와 둘 다 C 또는 CH인 경우를 제외한다.],
    [기 중, N은 R19이 치환하는 고리의 탄소원자의 1개 또는 2개가 질소원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R19, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
    [기 중, X5는 CH2, CH, N 또는 NH를 나타내고, Z1은 N, NH 또는 O를 나타내며, Z2는 CH2, CH, C 또는 N을 나타내고, Z3는 CH2, CH, S, SO2또는 C=O를 나타내며, X5-Z2는 X5와 Z2가 단일결합 또는 이중결합으로 결합되어 있는 것을 나타내고, R22및 R23는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내며, R24는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다.],
    [기 중, X6는 O 또는 S를 나타내고, R25및 R26는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
    [기 중, R27및 R28는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
    [기 중, E1및 E2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고, R29및 R30는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.],
    [기 중, Y1은 CH 또는 N을 나타내고, Y2는 -N(R33)-(기 중, R33는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.), O 또는 S를 나타내며, R31및 R32는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.], 및
    [기 중, 1~8의 숫자는 위치를 나타내고, 각각의 N은 1~4의 탄소원자 중 어느 1개 및 5~8의 탄소원자 중 어느 1개가 각각 질소원자 1개로 치환되어 있는 것을 나타내며, R34, R35및 R36는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.].
  5. 제1항에 있어서, 화학식 1 중 기 Q4가 이하의 기 중 어느 하나를 나타내는 것인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
    [기 중, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, R7은 수소원자를 나타내며, R8는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],
    [기 중, R9은 수소원자를 나타내고, R10은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],
    [기 중, R11및 R12는 모두 수소원자를 나타내고, R13은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],
    [기 중, X1은 NH, NOH, N, O 또는 S를 나타내고, R14은 수소원자, 할로겐원자, 아실기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기 또는 알킬기를 나타내며, R15은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R16은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는알키닐기를 나타낸다.],
    [기 중, X2는 NH, O 또는 S를 나타내고, X3는 N, C 또는 CH를 나타내며, X4는 N, C 또는 CH를 나타내고, R17은 수소원자를 나타내며, R18은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다. 단, X3및 X4가 C와 CH의 조합인 경우와 둘 다 C 또는 CH인 경우를 제외한다.],
    [기 중, N은 R19이 치환하는 고리의 탄소원자의 1개 또는 2개가 질소원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R19및 R20는 모두 수소원자를 나타내며, R21은 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기를 나타낸다.],
    [기 중, X5는 CH2, CH, N 또는 NH를 나타내고, Z1은 N, NH 또는 O를 나타내며, Z2는 CH2, CH, C 또는 N을 나타내고, Z3는 CH2, CH, S, SO2또는 C=O를 나타내며, X5-Z2는 X5와 Z2가 단일결합 또는 이중결합으로 결합되어 있는 것을 나타내고, R22는 수소원자를 나타내며, R23는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타내고, R24는 수소원자를 나타낸다.],
    [기 중, X6는 O를 나타내고, R25는 수소원자를 나타내며, R26는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],
    [기 중, R27은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R28는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],
    [기 중, E1및 E2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고, R29은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며, R30는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.],
    [기 중, Y1은 CH 또는 N을 나타내고, Y2는 -N(R33)-(기 중, R33는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.), O 또는 S를 나타내며, R31은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R32는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.], 및
    [기 중, 1~8의 숫자는 위치를 나타내고, 각각의 N은 1~4의 탄소원자 중 어느 1개 및 5~8의 탄소원자 중 어느 1개가 각각 질소원자 1개로 치환되어 있는 것을 나타내며, R34는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R35는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며, R36는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.].
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q4가 4-클로로스티릴기, 4-플루오로스티릴기, 4-브로모스티릴기, 4-에티닐스티릴기, 4-클로로페닐에티닐기, 4-플루오로페닐에티닐기, 4-브로모페닐에티닐기, 4-에티닐페닐에티닐기, 6-클로로-2-나프틸기, 6-플루오로-2-나프틸기, 6-브로모-2-나프틸기, 6-에티닐-2-나프틸기, 7-클로로-2-나프틸기, 7-플루오로-2-나프틸기, 7-브로모-2-나프틸기, 7-에티닐-2-나프틸기, 5-클로로인돌-2-일기, 5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모인돌-2-일기, 5-에티닐인돌-2-일기, 5-메틸인돌-2-일기, 5-클로로-4-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-클로로인돌-2-일기, 3-클로로-5-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모-3-클로로인돌-2-일기, 5-브로모-3-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-플루오로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-브로모-3-포르밀인돌-2-일기, 5-에티닐-3-포르밀인돌-2-일기, 5-클로로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-플루오로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-브로모-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-에티닐-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 6-클로로인돌-2-일기, 6-플루오로인돌-2-일기, 6-브로모인돌-2-일기, 6-에티닐인돌-2-일기, 6-메틸인돌-2-일기, 5-클로로벤조티오펜-2-일기, 5-플루오로벤조티오펜-2-일기, 5-브로모벤조티오펜-2-일기, 5-에티닐벤조티오펜-2-일기, 5-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-클로로벤조티오펜-2-일기, 6-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-브로모벤조티오펜-2-일기, 6-에티닐벤조티오펜-2-일기, 6-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로벤조푸란-2-일기, 5-플루오로벤조푸란-2-일기, 5-브로모벤조푸란-2-일기, 5-에티닐벤조푸란-2-일기, 5-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-클로로벤조푸란-2-일기, 6-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-브로모벤조푸란-2-일기, 6-에티닐벤조푸란-2-일기, 6-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 5-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 5-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 5-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 6-클로로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로퀴놀린-2-일기, 6-브로모퀴놀린-2-일기, 6-에티닐퀴놀린-2-일기, 7-클로로퀴놀린-3-일기, 7-플루오로퀴놀린-3-일기, 7-브로모퀴놀린-3-일기, 7-에티닐퀴놀린-3-일기, 7-클로로이소퀴놀린-3-일기, 7-플루오로이소퀴놀린-3-일기, 7-브로모이소퀴놀린-3-일기, 7-에티닐이소퀴놀린-3-일기, 7-클로로신놀린-3-일기, 7-플루오로신놀린-3-일기, 7-브로모신놀린-3-일기, 7-에티닐신놀린-3-일기, 7-클로로-2H-크로멘-3-일기, 7-플루오로-2H-크로멘-3-일기, 7-브로모-2H-크로멘-3-일기, 7-에티닐-2H-크로멘-3-일기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 페닐기, 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-에티닐페닐기, 3-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-브로모페닐기, 3-에티닐페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 4-클로로-3-플루오로페닐기, 4-클로로-2-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2-브로모-4-플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 4-클로로-3-메틸페닐기, 4-플루오로-3-메틸페닐기, 4-브로모-3-메틸페닐기, 4-클로로-2-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기, 4-브로모-2-메틸페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 4-클로로-2-피리딜기, 4-플루오로-2-피리딜기, 4-브로모-2-피리딜기, 4-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-3-피리딜기, 4-플루오로-3-피리딜기, 4-브로모-3-피리딜기, 4-에티닐-3-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-브로모-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-5-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-4-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-3-피리딜기, 5-플루오로-3-피리딜기, 5-브로모-3-피리딜기, 5-에티닐-3-피리딜기, 6-클로로-3-피리다지닐기, 6-플루오로-3-피리다지닐기, 6-브로모-3-피리다지닐기, 6-에티닐-3-피리다지닐기, 5-클로로-2-티아졸릴기, 5-플루오로-2-티아졸릴기, 5-브로모-2-티아졸릴기, 5-에티닐-2-티아졸릴기, 2-클로로티에노[2,3-b]피롤-5-일기, 2-플루오로티에노[2,3-b]피롤-5-일기, 2-브로모티에노[2,3-b]피롤-5-일기 또는 2-에티닐-티에노[2,3-b]피롤-5-일기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중 기 Q1이 치환기를갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 기 Q1상의 치환기가 수산기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬 C1-C6알킬기, 히드록시 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알콕시 C1-C6알킬기, 카르복실기, C2-C6카르복시알킬기, C2-C6알콕시카르보닐 C1-C6알킬기, C2-C6알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기, C2-C6알케닐기, C2-C6알키닐기, C2-C6알콕시카르보닐기, 아미노 C1-C6알킬기, C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬기, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬기, C2-C6알콕시카르보닐아미노 C1-C6알킬기, C1-C6알카노일기, C1-C6알카노일아미노 C1-C6알킬기, C1-C6알킬설포닐기, C1-C6알킬설포닐아미노 C1-C6알킬기, 카르바모일기, C1-C6알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6알킬)카르바모일기, C1-C6알킬아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 1개 또는 동종 또는 이종의 2개의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 5~6원의 복소환식기, 5~6원의 복소환식기-C1-C4알킬기 및 5~6원의 복소환식기-아미노-C1-C4알킬기로부터 선택되는 1~3개인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 T1이 카르보닐기, 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')- 또는 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 T1이 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')- 또는 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q3가
    (기 중, Q5는 탄소수 3~6의 알킬렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, A는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 카르바모일알킬기,카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 옥소기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 카르복시아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 아실옥시아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 알콕시알킬설포닐기, N,N-디알킬카르바모일아실기, N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q3가
    (기 중, Q5는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, A는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)를 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 옥소기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 카르복시아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 아실옥시아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 알콕시알킬설포닐기, N,N-디알킬카르바모일아실기, N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q3가
    (기 중, Q5는 탄소수 3~6의 알킬렌기를 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 옥소기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 카르복시아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 아실옥시아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 알콕시알킬설포닐기, N,N-디알킬카르바모일아실기, N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q3가
    (기 중, Q5는 탄소수 4의 알킬렌기를 나타내고, R3는 수소원자를 나타내며, R4는 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, 기 Q3가
    (기 중, Q5는 탄소수 4의 알킬렌기를 나타내고, R3는 수소원자를 나타내며, R4는 N,N-디메틸카르바모일기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 1
    화학식 1
    (식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;
    Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
    Q2는 단일결합, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고;
    Q3는 하기의 기
    (기 중, Q5는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.))를 나타내며;
    R3및 R4는, Q5를 포함하는 고리 상의 탄소원자, 질소원자 또는 황원자 상에 치환하고, 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 알콕시이미노기, 히드록시이미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 옥소기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 탄소수 1~5의 알킬렌기, 탄소수 2~5의 알케닐렌기, 탄소수 1~5의 알킬렌디옥시기 또는 카르보닐디옥시기를 나타낸다.)를 나타내고;
    Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
    T0는 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내고;
    T1은 카르보닐기, 설포닐기 또는 티오카르보닐기를 나타낸다)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  18. 제17항에 있어서, Q1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기이고, Q2가 단일결합인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, Q1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티아졸릴기,치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Q1상의 치환기가 수산기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬 C1-C6알킬기, 히드록시 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알콕시 C1-C6알킬기, 카르복실기, C2-C6카르복시알킬기, C2-C6알콕시카르보닐 C1-C6알킬기, C2-C6알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기, C2-C6알케닐기, C2-C6알키닐기, C2-C6알콕시카르보닐기, 아미노 C1-C6알킬기, C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬기, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬기, C2-C6알콕시카르보닐아미노 C1-C6알킬기, C1-C6알카노일기, C1-C6알카노일아미노 C1-C6알킬기, C1-C6알킬설포닐기, C1-C6알킬설포닐아미노 C1-C6알킬기, 카르바모일기, C1-C6알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6알킬)카르바모일기, C1-C6알킬아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 1개 또는 동종 또는 이종의 2개의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 5~6원의 복소환식기, 5~6원의 복소환식기-C1-C4알킬기 및 5~6원의 복소환식기-아미노-C1-C4알킬기로부터 선택되는 1~3개인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Q3가
    (기 중, Q5는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, A는 상기와 동일하다.)를 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 옥소기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 카르복시아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 아실옥시아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 알콕시알킬설포닐기, N,N-디알킬카르바모일아실기, N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 기 Q4가 치환기를 갖거나 갖지않는 나프틸기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 안트릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페난트릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 스티릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐에티닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에닐에테닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리딜에테닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인데닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인다닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로나프틸기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조푸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소벤조푸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티에닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인돌릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인돌리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소인돌릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소인돌리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인다졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4-옥소-디히드로퀴놀릴기(디히드로퀴놀린-4-온), 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로이소퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 크로메닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 크로마닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이소크로마닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4H-4-옥소벤조피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 3,4-디히드로-4H-4-옥소벤조피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4H-퀴놀리디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 퀴녹살리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로퀴녹살리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 신놀리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로신놀리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 인돌리지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로인돌리지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이소티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이속사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이미다졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 나프티리디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로나프티리디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리도퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피리도퀴나졸리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리도피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피리도피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피롤릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4-옥소-테트라히드로신놀리닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 1,2,4-벤조티아디아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 1,1-디옥시-2H-1,2,4-벤조티아디아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 1,2,4-벤즈옥사디아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 시클로펜타피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노푸라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피라닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리독사지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라졸옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이미다조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이미다조피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로이미다조피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라지노피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈이소퀴놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로신놀릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라졸로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피라졸로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헥사히드로티아졸로피리다지노피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 이미다조트리아지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤즈옥세피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조디아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조트리아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노디아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노트리아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기 및 치환기를 갖거나 갖지 않는 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  23. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Q4상의 치환기가 수산기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미노알킬기, 니트로기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 아실기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알콕시기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알케닐기, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 질소원자 상에 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기가 치환된 모노 또는 디알킬카르바모일기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기 및 5~6원의 질소 함유 복소환식기로부터 선택되는 1~3개인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  24. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Q4가
    (기 중, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 또는 시아노기, 수산기, 할로겐원자, 알킬기, 또는 알콕시기로 치환되어도 되는 페닐기를 나타내고, R7및 R8는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.),
    (기 중, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.),
    (기 중, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.),
    (기 중, X1은 CH2, CH, NH, NOH, N, O 또는 S를 나타내고, R14, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.),
    (기 중, X2는 NH, N, O 또는 S를 나타내고, X3는 N, C 또는 CH를 나타내며, X4는 N, C 또는 CH를 나타내고, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다. 단, X3및 X4가 C와 CH의 조합인 경우와 둘 다 C 또는 CH인 경우를 제외한다.),
    (기 중, N은 R19이 치환하는 고리의 탄소원자의 1개 또는 2개가 질소원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R19, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.),
    (기 중, X5는 CH2, CH, N 또는 NH를 나타내고, Z1은 N, NH 또는 O를 나타내며, Z2는 CH2, CH, C 또는 N을 나타내고, Z3는 CH2, CH, S, SO2또는 C=O를 나타내며, X5-Z2는 X5와 Z2가 단일결합 또는 이중결합으로 결합되어 있는 것을 나타내고, R22및 R23는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기,N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내며, R24는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다.),
    (기 중, X6는 O 또는 S를 나타내고, R25및 R26는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.), 또는
    (기 중, 1~8의 숫자는 위치를 나타내고, 각각의 N은 1~4의 탄소원자 중 어느 1개 및 5~8의 탄소원자 중 어느 1개가 각각 질소원자 1개로 치환되어 있는 것을 나타내며, R34, R35및 R36는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  25. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Q4가
    (기 중, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, R7은 수소원자를 나타내며, R8는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.),
    (기 중, R9은 수소원자를 나타내고, R10은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.),
    (기 중, R11및 R12는 모두 수소원자를 나타내고, R13은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.),
    (기 중, X1은 NH, NOH, N, O 또는 S를 나타내고, R14은 수소원자, 할로겐원자, 아실기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기 또는 알킬기를 나타내며, R15은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R16은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.),
    (기 중, X2는 NH, O 또는 S를 나타내고, X3는 N, C 또는 CH를 나타내며, X4는 N, C 또는 CH를 나타내고, R17은 수소원자를 나타내며, R18은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다. 단, X3및 X4가 C와 CH의 조합인 경우와 둘 다 C 또는 CH인 경우를 제외한다.),
    (기 중, N은 R19이 치환하는 고리의 탄소원자의 1개 또는 2개가 질소원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R19및 R20는 모두 수소원자를 나타내며, R21은 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 할로게노알킬기를 나타낸다.),
    (기 중, X5는 CH2, CH, N 또는 NH를 나타내고, Z1은 N, NH 또는 O를 나타내며, Z2는 CH2, CH, C 또는 N을 나타내고, Z3는 CH2, CH, S, SO2또는 C=O를 나타내며, X5-Z2는 X5와 Z2가 단일결합 또는 이중결합으로 결합되어 있는 것을 나타내고, R22는 수소원자를 나타내며, R23는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타내고, R24는 수소원자를 나타낸다.),
    (기 중, X6는 O를 나타내고, R25는 수소원자를 나타내며, R26는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.), 또는
    (기 중, 1~8의 숫자는 위치를 나타내고, 각각의 N은 1~4의 탄소원자 중 어느 1개 및 5~8의 탄소원자 중 어느 1개가 각각 질소원자 1개로 치환되어 있는 것을 나타내며, R34는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R35는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며, R36는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  26. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Q4가 4-클로로스티릴기, 4-플루오로스티릴기, 4-브로모스티릴기, 4-에티닐스티릴기, 4-클로로페닐에티닐기, 4-플루오로페닐에티닐기, 4-브로모페닐에티닐기, 4-에티닐페닐에티닐기, 6-클로로-2-나프틸기, 6-플루오로-2-나프틸기, 6-브로모-2-나프틸기, 6-에티닐-2-나프틸기, 7-클로로-2-나프틸기, 7-플루오로-2-나프틸기, 7-브로모-2-나프틸기, 7-에티닐-2-나프틸기, 5-클로로인돌-2-일기, 5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모인돌-2-일기, 5-에티닐인돌-2-일기, 5-메틸인돌-2-일기, 5-클로로-4-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-클로로인돌-2-일기, 3-클로로-5-플루오로인돌-2-일기, 3-브로모-5-플루오로인돌-2-일기, 5-브로모-3-클로로인돌-2-일기, 5-브로모-3-플루오로인돌-2-일기, 5-클로로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-플루오로-3-포르밀인돌-2-일기, 5-브로모-3-포르밀인돌-2-일기, 5-에티닐-3-포르밀인돌-2-일기, 5-클로로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-플루오로-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-브로모-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 5-에티닐-3-(N,N-디메틸카르바모일)인돌-2-일기, 6-클로로인돌-2-일기, 6-플루오로인돌-2-일기, 6-브로모인돌-2-일기, 6-에티닐인돌-2-일기, 6-메틸인돌-2-일기, 5-클로로벤조티오펜-2-일기, 5-플루오로벤조티오펜-2-일기, 5-브로모벤조티오펜-2-일기, 5-에티닐벤조티오펜-2-일기, 5-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-클로로벤조티오펜-2-일기, 6-플루오로벤조티오펜-2-일기, 6-브로모벤조티오펜-2-일기, 6-에티닐벤조티오펜-2-일기, 6-메틸벤조티오펜-2-일기, 5-클로로벤조푸란-2-일기, 5-플루오로벤조푸란-2-일기, 5-브로모벤조푸란-2-일기, 5-에티닐벤조푸란-2-일기, 5-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로-4-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-클로로벤조푸란-2-일기, 6-플루오로벤조푸란-2-일기, 6-브로모벤조푸란-2-일기, 6-에티닐벤조푸란-2-일기, 6-메틸벤조푸란-2-일기, 5-클로로벤즈이미다졸-2-일기, 5-플루오로벤즈이미다졸-2-일기, 5-브로모벤즈이미다졸-2-일기, 5-에티닐벤즈이미다졸-2-일기, 6-클로로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로퀴놀린-2-일기, 6-브로모퀴놀린-2-일기, 6-에티닐퀴놀린-2-일기, 7-클로로퀴놀린-3-일기, 7-플루오로퀴놀린-3-일기, 7-브로모퀴놀린-3-일기, 7-에티닐퀴놀린-3-일기, 7-클로로이소퀴놀린-3-일기, 7-플루오로이소퀴놀린-3-일기, 7-브로모이소퀴놀린-3-일기, 7-에티닐이소퀴놀린-3-일기, 7-클로로신놀린-3-일기, 7-플루오로신놀린-3-일기, 7-브로모신놀린-3-일기, 7-에티닐신놀린-3-일기, 7-클로로-2H-크로멘-3-일기, 7-플루오로-2H-크로멘-3-일기, 7-브로모-2H-크로멘-3-일기, 7-에티닐-2H-크로멘-3-일기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일기, 6-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 6-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-일기, 2-클로로티에노[2,3-b]피롤-5-일기, 2-플루오로티에노[2,3-b]피롤-5-일기, 2-브로모티에노[2,3-b]피롤-5-일기 또는 2-에티닐티에노[2,3-b]피롤-5-일기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, T1이 카르보닐기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 1
    화학식 1
    (식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고;
    Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
    Q2는 단일결합, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~6원의 고리형상 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 5~7원의 복소환식기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 2가의 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내고;
    Q3는 하기의 기
    (기 중, Q5는 탄소수 1~8의 알킬렌기, 탄소수 2~8의 알케닐렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1~3의 정수를 나타내고, A는 산소원자, 질소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- 또는 -SO2-NH-를 나타낸다.)를 나타내며;
    R3및 R4는, Q5를 포함하는 고리 상의 탄소원자 상에 치환하고, 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 시아노기, 시아노알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 알콕시이미노기, 히드록시이미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐알킬아미노기, 카르복시알킬아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 아릴설포닐아미노알킬기, 알킬설포닐아미노카르보닐기, 아릴설포닐아미노카르보닐기, 알킬설포닐아미노카르보닐알킬기, 아릴설포닐아미노카르보닐알킬기, 옥소기, 카르바모일옥시기, 아랄킬옥시기, 카르복시알킬옥시기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 할로게노아실기, 카르복시아실기, 아미노아실기, 아실옥시아실기, 아실옥시알킬설포닐기, 히드록시알킬설포닐기, 알콕시알킬설포닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 설포닐기, N-알킬아미노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일아실기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 탄소수 1~5의 알킬렌기, 탄소수 2~5의 알케닐렌기, 탄소수 1~5의 알킬렌디옥시기 또는 카르보닐디옥시기를 나타낸다.)를 나타내고;
    Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴알케닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며;
    T0는 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 나타내고;
    T1은 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-(기 중, R'는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A1-N(R")-(기 중, A1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타내고, R"는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-NH-, 기 -C(=S)-NH-, 기 -C(=O)-NH-NH-, 기 -C(=O)-A2-C(=O)-(기 중, A2는 단일결합 또는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-A3-C(=O)-NH-(기 중, A3는 탄소수 1~5의 알킬렌기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-, 기 -C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-(기 중, Ra는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내고, Rb는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=O)-N=N-, 기 -C(=S)-N=N-, 기 -C(=NORc)-C(=O)-N(Rd)-(기 중, Rc는 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, Rd는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.), 기 -C(=N-N(Re)(Rf))-C(=O)-N(Rg)-(기 중, Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 알카노일기, 알킬(티오카르보닐)기를 나타내고, Rg는 수소원자, 수산기, 알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.) 또는 티오카르보닐기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  29. 제28항에 있어서, Q1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기이고, Q2가 단일결합인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, Q1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피라노티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로푸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로피롤로피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로옥사졸로피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로피롤로옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디히드로티아졸로피리미디닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로벤조아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티아졸로아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라히드로티에노아제피닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4,5,6,7-테트라히드로-5,6-테트라메틸렌티아졸로피리다지닐기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 5,6-트리메틸렌-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로피리다지닐기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Q1상의 치환기가 수산기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬 C1-C6알킬기, 히드록시 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알콕시 C1-C6알킬기, 카르복실기, C2-C6카르복시알킬기, C2-C6알콕시카르보닐 C1-C6알킬기, C2-C6알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기, C2-C6알케닐기, C2-C6알키닐기, C2-C6알콕시카르보닐기, 아미노 C1-C6알킬기, C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬기, 디(C1-C6알킬)아미노 C1-C6알킬기, C2-C6알콕시카르보닐아미노 C1-C6알킬기, C1-C6알카노일기, C1-C6알카노일아미노 C1-C6알킬기, C1-C6알킬설포닐기, C1-C6알킬설포닐아미노 C1-C6알킬기, 카르바모일기, C1-C6알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6알킬)카르바모일기, C1-C6알킬아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 1개 또는 동종 또는 이종의 2개의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 5~6원의 복소환식기, 5~6원의 복소환식기-C1-C4알킬기 및 5~6원의 복소환식기-아미노-C1-C4알킬기로부터 선택되는 1~3개인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Q3가
    (기 중, Q5는 탄소수 3~6의 알킬렌기 또는 기 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(기 중, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, A는 상기와 동일하다.)를 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기, 아미노알킬기,N-알킬아미노알킬기, N,N-디알킬아미노알킬기, 아실기, 아실알킬기, 치환기를 가져도 되는 아실아미노기, 아실아미노알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 히드록시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노알킬기, 카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기, N-알케닐카르바모일기, N-알케닐카르바모일알킬기, N-알케닐-N-알킬카르바모일기, N-알케닐-N-알킬카르바모일알킬기, N-알콕시카르바모일기, N-알킬-N-알콕시카르바모일기, N-알콕시카르바모일알킬기, N-알킬-N-알콕시카르바모일알킬기, 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바조일기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐알킬기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 되는 3~6원의 복소환 카르보닐옥시알킬기, 카르바모일알킬기, 카르바모일옥시알킬기, N-알킬카르바모일옥시알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N-알킬카르바모일알킬기, 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일알킬기, 알킬설포닐아미노기, 알킬설포닐아미노알킬기, 옥소기, 아실옥시기, 아실옥시알킬기, 아릴설포닐기, 알콕시카르보닐알킬설포닐기, 카르복시알킬설포닐기, 알콕시카르보닐아실기, 카르복시아실기, 알콕시알킬옥시카르보닐기, 할로게노아실기, N,N-디알킬아미노아실기, 아실옥시아실기, 히드록시아실기, 알콕시아실기, 알콕시알킬설포닐기, N,N-디알킬카르바모일아실기, N,N-디알킬카르바모일알킬설포닐기, 알킬설포닐아실기, 아미노카르보티오일기, N-알킬아미노카르보티오일기, N,N-디알킬아미노카르보티오일기 또는 알콕시알킬(티오카르보닐)기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  33. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Q3가
    (기 중, Q5는 탄소수 4의 알킬렌기를 나타내고, R3는 수소원자를 나타내며, R4는 알킬기 상에 치환기를 가져도 되는 N,N-디알킬카르바모일기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  34. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Q3가
    (기 중, Q5는 탄소수 4의 알킬렌기를 나타내고, R3는 수소원자를 나타내며, R4는 N,N-디메틸카르바모일기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Q4가 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리딜기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리다지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피라지닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 푸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티에닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피롤릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 티아졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사졸릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 피리미디닐기 및 치환기를 갖거나 갖지 않는 테트라졸릴기로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Q4상의 치환기가 수산기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 아미노기, 시아노기, 아미노알킬기, 니트로기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 아실기, 아미디노기, 히드록시아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알콕시기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기가 치환된 아미디노기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알케닐기, 직쇄형상 또는 분지형상의 탄소수 2~6의 알키닐기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 2~6의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 질소원자 상에 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기가 치환된 모노 또는 디알킬카르바모일기, 직쇄형상, 분지형상 또는 고리형상의 탄소수 1~6의 알킬기로 치환된 모노 또는 디알킬아미노기 및 5~6원의 질소 함유 복소환식기로부터 선택되는 1~3개인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  37. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Q4가
    (기 중, R27및 R28는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.),
    (기 중, E1및 E2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고, R29및 R30는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.), 또는
    (기 중, Y1은 CH 또는 N을 나타내고, Y2는 -N(R33)-(기 중, R33는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.), O 또는 S를 나타내며, R31및 R32는 각각 독립적으로 수소원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아실기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 아미디노기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  38. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Q4가
    (기 중, R27은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R28는 수소원자, 할로겐원자,알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.),
    (기 중, E1및 E2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고, R29은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며, R30는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.), 또는
    (기 중, Y1은 CH 또는 N을 나타내고, Y2는 -N(R33)-(기 중, R33는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.), O 또는 S를 나타내며, R31은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R32는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알키닐기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  39. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Q4가 페닐기, 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-에티닐페닐기, 3-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-브로모페닐기, 3-에티닐페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 4-클로로-3-플루오로페닐기, 4-클로로-2-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2-브로모-4-플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 4-클로로-3-메틸페닐기, 4-플루오로-3-메틸페닐기, 4-브로모-3-메틸페닐기, 4-클로로-2-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기, 4-브로모-2-메틸페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 4-클로로-2-피리딜기, 4-플루오로-2-피리딜기, 4-브로모-2-피리딜기, 4-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-3-피리딜기, 4-플루오로-3-피리딜기, 4-브로모-3-피리딜기, 4-에티닐-3-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-브로모-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 4-클로로-5-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-4-플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-3-피리딜기, 5-플루오로-3-피리딜기, 5-브로모-3-피리딜기, 5-에티닐-3-피리딜기, 6-클로로-3-피리다지닐기, 6-플루오로-3-피리다지닐기, 6-브로모-3-피리다지닐기, 6-에티닐-3-피리다지닐기, 5-클로로-2-티아졸릴기, 5-플루오로-2-티아졸릴기, 5-브로모-2-티아졸릴기 또는 5-에티닐-2-티아졸릴기인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  40. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, T1이 기 -C(=O)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=S)-C(=O)-N(R')-, 기 -C(=O)-C(=S)-N(R')- 또는 기 -C(=S)-C(=S)-N(R')-인 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 N-옥시드.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 의약.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 활성화 혈액응고 제X인자 저해제.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 혈액응고 억제제.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제.
  45. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드를 함유하는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방제 및/또는 치료제.
  46. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
  47. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의, 의약제조를 위한 사용.
  48. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의, 활성화 혈액응고 제X인자 저해제 제조를 위한 사용.
  49. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의, 혈액응고 억제제 제조를 위한 사용.
  50. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의, 혈전 또는 색전의 예방제 및/또는 치료제 제조를 위한 사용.
  51. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의, 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방제 및/또는 치료제 제조를 위한 사용.
  52. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 혈전 또는 색전의 처치방법.
  53. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외 순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 처치방법.
  54. 하기의 화학식 4
    화학식 4
    (식 중, R1, R2및 T1은 제1항의 것을 나타내고,
    Q3는 하기의 기
    (기 중, Q5, R3및 R4는 제1항의 것을 나타낸다.)를 나타내며, Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  55. 하기의 화학식 9
    화학식 9
    (식 중, Q2, R1및 R2는 제1항의 것을 나타내고, Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며,
    Q3는 하기의 기
    (기 중, Q5, R3및 R4는 제1항의 것을 나타낸다.)를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  56. 하기의 화학식 4
    화학식 4
    (식 중, R1, R2및 T1은 제17항의 것을 나타내고,
    Q3는 하기의 기
    (기 중, Q5, R3및 R4는 제17항의 것을 나타낸다.)를 나타내며, Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  57. 하기의 화학식 9
    화학식 9
    (식 중, Q2, R1및 R2는 제17항의 것을 나타내고, Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며,
    Q3는 하기의 기
    (기 중, Q5, R3및 R4는 제17항의 것을 나타낸다.)를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  58. 하기의 화학식 4
    화학식 4
    (식 중, R1, R2및 T1은 제28항의 것을 나타내고,
    Q3는 하기의 기
    (기 중, Q5, R3및 R4는 제28항의 것을 나타낸다.)를 나타내며, Q4는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 헤테로아릴기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 탄화수소기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
  59. 하기의 화학식 9
    화학식 9
    (식 중, Q2, R1및 R2는 제28항의 것을 나타내고, Q1은 치환기를 갖거나 갖지 않는 포화 또는 불포화 2환성 또는 3환성의 축합 복소환식기를 나타내며,
    Q3는 하기의 기
    (기 중, Q5, R3및 R4는 제28항의 것을 나타낸다.)를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 그들의 N-옥시드.
KR1020037016618A 2001-06-20 2002-06-20 디아민 유도체 KR100863113B1 (ko)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001187105 2001-06-20
JPJP-P-2001-00187105 2001-06-20
JPJP-P-2001-00243046 2001-08-09
JP2001243046 2001-08-09
JP2001311808 2001-10-09
JPJP-P-2001-00311808 2001-10-09
JPJP-P-2001-00398708 2001-12-28
JP2001398708 2001-12-28
WOPCT/JP02/02683 2002-03-20
PCT/JP2002/002683 WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2002-03-20 Derives de diamine
PCT/JP2002/006141 WO2003000680A1 (fr) 2001-06-20 2002-06-20 Derives de diamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040029322A true KR20040029322A (ko) 2004-04-06
KR100863113B1 KR100863113B1 (ko) 2008-10-13

Family

ID=27519131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037016618A KR100863113B1 (ko) 2001-06-20 2002-06-20 디아민 유도체

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20050245565A1 (ko)
EP (1) EP1405852B9 (ko)
JP (2) JP4128138B2 (ko)
KR (1) KR100863113B1 (ko)
CN (1) CN1826333B (ko)
AU (1) AU2002346300C1 (ko)
BR (1) BRPI0210541B8 (ko)
CA (1) CA2451605C (ko)
DK (1) DK1405852T3 (ko)
ES (1) ES2389027T3 (ko)
IL (2) IL159438A0 (ko)
LU (1) LU92835I2 (ko)
MX (1) MXPA03011951A (ko)
NO (2) NO332919B1 (ko)
PL (2) PL220739B1 (ko)
RU (1) RU2319699C2 (ko)
WO (1) WO2003000680A1 (ko)
ZA (1) ZA200400926B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018038426A1 (ko) * 2016-08-23 2018-03-01 동화약품주식회사 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6906063B2 (en) * 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003016302A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
CA2511493A1 (en) * 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
WO2005032490A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
KR101215213B1 (ko) 2003-11-12 2012-12-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 티아졸 유도체의 제조법
CN101418004A (zh) * 2003-11-12 2009-04-29 第一三共株式会社 噻唑衍生物的制备方法
JP4564792B2 (ja) * 2004-07-12 2010-10-20 第一三共株式会社 血栓・塞栓の治療剤
JP5557410B2 (ja) * 2004-07-13 2014-07-23 第一三共株式会社 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤
HUE029336T2 (en) 2005-09-16 2017-02-28 Daiichi Sankyo Co Ltd For the preparation of an optically active diamine derivative and process
EP2062878A4 (en) 2006-08-30 2010-09-08 Shionogi & Co HYDRAZINE AMIDE DERIVATIVE
CN101652139A (zh) 2007-03-29 2010-02-17 第一三共株式会社 药物组合物
WO2009045761A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Absolute Science, Inc. Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases
EP2283006B1 (en) 2008-04-24 2015-02-25 F2G Limited Pyrrole antifungal agents
JP5683273B2 (ja) 2008-12-12 2015-03-11 第一三共株式会社 光学活性カルボン酸の製造方法
EP2371830B1 (en) 2008-12-17 2013-10-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing diamine derivative
KR20110104491A (ko) 2008-12-19 2011-09-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 활성화 혈액 응고 제 Ｘ 인자 (ＦＸａ) 저해제
JPWO2010082531A1 (ja) 2009-01-13 2012-07-05 第一三共株式会社 活性化血液凝固因子阻害剤
JP5666424B2 (ja) 2009-03-10 2015-02-12 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の製造方法
JP5652879B2 (ja) 2009-03-13 2015-01-14 第一三共株式会社 光学活性なジアミン誘導体の製造方法
KR20120037396A (ko) 2009-06-18 2012-04-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 용출성이 개선된 의약 조성물
ES2706880T3 (es) 2010-02-22 2019-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparación sólida de liberación sostenida para uso oral
WO2011102506A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
WO2011102505A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
CA2793413C (en) 2010-03-19 2015-11-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystal form of edoxaban tosylate monohydrate and method of producing same
ES2601884T3 (es) 2010-03-19 2017-02-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante
WO2011149110A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism
WO2012002538A1 (ja) 2010-07-02 2012-01-05 第一三共株式会社 光学活性ジアミン誘導体の塩の製造方法
HUE035506T2 (en) 2010-08-04 2018-05-02 Daiichi Sankyo Co Ltd Process for Preparing a Compound with a New Sandmeyer-Type Reaction Using a Nitric Dioxide Compound as a Reaction Catalyst
CA2824885A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
JP5860050B2 (ja) 2011-07-08 2016-02-16 第一三共株式会社 製品の品質管理方法
WO2013022059A1 (ja) 2011-08-10 2013-02-14 第一三共株式会社 ジアミン誘導体含有医薬組成物
CN103333091A (zh) * 2011-12-08 2013-10-02 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
CN102516249A (zh) * 2011-12-08 2012-06-27 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
US20130158069A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Preventive and/or therapeutic agent for thromboembolism in thromboembolism patient with severe renal impairment
BR112015004190A2 (pt) 2012-09-03 2017-07-04 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica de liberação sustentada, e, método para produzir uma composição farmacêutica de liberação sustentada
CN104936961B (zh) * 2013-03-29 2016-10-26 第一三共株式会社 (1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮的制备方法
TWI602803B (zh) 2013-03-29 2017-10-21 第一三共股份有限公司 光學活性二胺衍生物之製造方法
HUE052100T2 (hu) 2014-02-18 2021-04-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Eljárás aktivált véralvadási faktor X (FXA) inhibitorának alõállítására
ES2694637T3 (es) 2014-11-21 2018-12-26 F2G Limited Agentes antifúngicos
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
JP6831447B2 (ja) * 2016-07-13 2021-02-17 マイラン ラボラトリーズ リミテッドＭｙｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ アミン保護（１ｓ，２ｒ，４ｓ）−１，２ーアミノ−ｎ，ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドの塩
EP3318568A1 (en) 2016-11-04 2018-05-09 Esteve Química, S.A. Preparation process of edoxaban tosylate monohydrate
ES2722854B2 (es) 2018-02-14 2019-12-20 Moehs Iberica Sl Procedimiento para preparar n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-oxoacetil)amino)-5-(dimetilcarbamoil) ciclohexil)carbamato de terc-butilo
KR102087080B1 (ko) 2018-06-08 2020-03-10 주식회사 가피바이오 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법
KR102600044B1 (ko) * 2018-08-01 2023-11-08 제이더블유중외제약 주식회사 에독사반 신규 염
CN111138357B (zh) * 2018-11-06 2022-11-04 天津药物研究院有限公司 2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109836360B (zh) * 2019-03-19 2021-08-13 南京恩泰医药科技有限公司 一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
EP3744320A1 (en) 2019-05-29 2020-12-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban
KR102480897B1 (ko) 2019-09-09 2022-12-23 주식회사 종근당 디아민 유도체의 제조방법
KR20210050472A (ko) 2019-10-28 2021-05-07 연성정밀화학(주) 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102333564B1 (ko) 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
KR102090912B1 (ko) * 2019-12-18 2020-03-18 유니셀랩 주식회사 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법
EP3838267A1 (en) 2019-12-19 2021-06-23 Biohorm, S.L. Edoxaban tablets
KR102513519B1 (ko) 2020-06-08 2023-03-23 주식회사 파마코스텍 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법
CN111606827B (zh) * 2020-06-23 2022-10-25 内蒙古京东药业有限公司 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
KR20220014858A (ko) 2020-07-29 2022-02-07 주식회사 종근당 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법
KR102577696B1 (ko) 2020-11-16 2023-09-14 주식회사 보령 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법
KR20220087933A (ko) 2020-12-18 2022-06-27 엠에프씨 주식회사 디아민 유도체의 제조방법
WO2022129535A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Krka, D.D., Novo Mesto Edoxaban formulation containing no sugar alcohols
KR102518204B1 (ko) 2022-02-18 2023-04-05 주식회사 엔비피헬스케어 신규한 에독사반 프로필렌글리콜 용매화물
KR20230158354A (ko) 2022-05-11 2023-11-20 엠에프씨 주식회사 에독사반 중간체의 신규 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법
WO2024009206A1 (en) * 2022-07-04 2024-01-11 Ami Lifesciences Private Limited A process for the preparation of edoxaban and its intermediates

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986007257A2 (en) * 1985-06-07 1986-12-18 The Upjohn Company Antiarrhythmic use for aminocycloalkylamides
WO1992004017A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-19 The Upjohn Company Cis-n-(2-aminocyclohexyl)benzamide and their enantiomers as anticonvulsants
IL100576A (en) 1991-01-18 1995-11-27 Eli Lilley And Company Cephalosporin antibiotics
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
AU6252794A (en) * 1993-03-03 1994-09-26 Eli Lilly And Company Balanoids
KR970001164B1 (ko) 1993-06-09 1997-01-29 한국과학기술연구원 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
TW270114B (ko) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
WO1995032965A1 (fr) 1994-06-01 1995-12-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Derive de l'oxadiazole et composition medicinale a base de ce dernier
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5726126A (en) 1995-06-02 1998-03-10 American Cyanamid Company 1-(3-heterocyclyphenyl)-S-triazine-2,6,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
DE19536783A1 (de) * 1995-09-21 1997-03-27 Diagnostikforschung Inst Bifunktionelle Nicotinamid-Chelatbildner vom Typ N¶2¶S¶2¶ für radioaktive Isotope
US6274715B1 (en) 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
IT1291823B1 (it) * 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
DE69833036T2 (de) * 1997-09-30 2006-06-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylderivate
US6130349A (en) * 1997-12-19 2000-10-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catalytic compositions and methods for asymmetric allylic alkylation
DE19814801A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-07 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-trisubstituierten 1,2,4-Triazoliumsalzen
AU767409B2 (en) * 1998-04-21 2003-11-06 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-aminoindeno(1,2-C)pyrazol-4-ones as anti-cancer and anti-proliferative agents
WO2000009480A1 (fr) 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives sulfonyle
AU2241400A (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzoimidazole derivative
GB9909592D0 (en) * 1999-04-26 1999-06-23 Chirotech Technology Ltd Process for the preparation of calanolide precursors
IL146952A0 (en) * 1999-06-15 2002-08-14 Rhodia Chimie Sa Sulphonylamides and carboxamides and their use in asymmmetical catalysis
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6132884A (en) * 2000-01-14 2000-10-17 Ticona Llc Process for producing amorphous anisotrophic melt-forming polymers having a high degree of stretchability and polymers produced by same
TWI290136B (en) * 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
WO2003016302A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018038426A1 (ko) * 2016-08-23 2018-03-01 동화약품주식회사 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
PL220739B1 (pl) 2015-12-31
WO2003000680A1 (fr) 2003-01-03
EP1405852B9 (en) 2013-03-27
CA2451605A1 (en) 2003-01-03
LU92835I2 (fr) 2015-11-23
CA2451605C (en) 2010-08-10
EP1405852B1 (en) 2012-08-01
AU2002346300B2 (en) 2007-11-01
BRPI0210541B8 (pt) 2021-05-25
KR100863113B1 (ko) 2008-10-13
RU2004101279A (ru) 2005-06-10
ES2389027T3 (es) 2012-10-22
NO2015022I2 (no) 2015-10-12
BR0210541A (pt) 2004-06-22
AU2002346300C1 (en) 2014-03-06
PL398653A1 (pl) 2012-07-16
CN1826333B (zh) 2012-12-26
BRPI0210541B1 (pt) 2018-12-04
EP1405852A4 (en) 2006-07-26
NO20035634L (no) 2004-02-18
JP4128138B2 (ja) 2008-07-30
PL367532A1 (en) 2005-02-21
EP1405852A1 (en) 2004-04-07
RU2319699C2 (ru) 2008-03-20
DK1405852T3 (da) 2012-08-27
US20050245565A1 (en) 2005-11-03
JPWO2003000680A1 (ja) 2004-10-07
NO332919B1 (no) 2013-02-04
MXPA03011951A (es) 2004-03-26
IL159438A (en) 2011-09-27
IL159438A0 (en) 2004-06-01
NO2015022I1 (no) 2015-10-19
ZA200400926B (en) 2005-02-04
CN1826333A (zh) 2006-08-30
JP2008143905A (ja) 2008-06-26
PL214669B1 (pl) 2013-08-30
NO20035634D0 (no) 2003-12-17
JP4944759B2 (ja) 2012-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100863113B1 (ko) 디아민 유도체
KR100908966B1 (ko) 디아민 유도체
JP4809850B2 (ja) ジアミン誘導体
US7365205B2 (en) Diamine derivatives
KR20070116032A (ko) 트리아민 유도체
JP2004203791A (ja) 芳香族化合物
JP4266092B2 (ja) ジアミン誘導体
KR20050092373A (ko) 신규한 에틸렌디아민 유도체
JP4630267B2 (ja) ジアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
J202 Request for trial for correction [limitation]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141001

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150918

Year of fee payment: 8

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR CORRECTION REQUESTED 20140701

Effective date: 20150923

Free format text: TRIAL NUMBER: 2014105000060; TRIAL DECISION FOR CORRECTION REQUESTED 20140701

Effective date: 20150923

A101 Application to extend term of patent right by permit
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160824

Year of fee payment: 19

J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J121 Written withdrawal of request for trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2018100002580; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20180813

Effective date: 20200303

Free format text: TRIAL NUMBER: 2018100002582; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20180813

Effective date: 20200303

Free format text: TRIAL NUMBER: 2018100002579; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20180813

Effective date: 20200303

Free format text: TRIAL NUMBER: 2018100002581; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20180813

Effective date: 20200303

J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2022100002777; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20221007

Effective date: 20230710