KR20110104491A - 활성화 혈액 응고 제 Ｘ 인자 (ＦＸａ) 저해제 - Google Patents

활성화 혈액 응고 제 Ｘ 인자 (ＦＸａ) 저해제 Download PDF

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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, 혈전 색전증의 치료에 있어서, 출혈 리스크가 저감된 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해제를 제공하는 것에 있다. 하기 식 (1)
Figure pct00035

로 나타내는 화합물, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서, (A) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ; (B) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ; (C) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서, (D) 그 기준값을 지표로 하여 투여량을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제.

Description

활성화 혈액 응고 제 Ｘ 인자 (ＦＸａ) 저해제{ACTIVATED BLOOD COAGULATION FACTOR X (FXA) INHIBITOR}
본 발명은 혈전 색전증 치료에 있어서의 약제의 투여량을, 투여가 필요해지는 환자의 용량 (用量) 결정 인자의 기준값을 기초로 투여량을 선택할 수 있음으로써, 투여 환자의 출혈 리스크를 감소시키는 것을 특징으로 하는 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해제에 관한 것이다.
하기 식 (1) 로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물은 강력한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 직접 저해 작용을 나타내어, 혈전·색전증의 예방약, 특히 심부 정맥 혈전증 (Deep vein thrombosis : DVT), 정맥 혈전 색전증 (Venous Thromboembolism : VTE) 및 비판막성 심방 세동 (Non-Valvular Atrial Fibrillation : NVAF) 에 기초한 혈전 색전증의 예방적 치료약으로서, 임상 시험에서의 유용성이 증명되어 왔다 (예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 4 및 비특허문헌 1 ∼ 3 참조). 또한, 저분자 FXa 저해제는, 상기 이외의 항응고약 혈전 색전증, 예를 들어, 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전 색전증 (VTE), 및 비판막성 심방 세동 (NVAF) 등의 질환에 기초한 혈전 색전증 외에, 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 급성 관동맥 증후군 (ACS), 버거병, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 다장기부전 (MODS), 체외 순환시의 혈전 형성 또는 채혈시의 혈액 응고 등에 대한 치료 효과가 기대되는 것이 보고되어 있다 (예를 들어, 비특허문헌 1 참조).
[화학식 1]
Figure pct00001
불안정 협심증, 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 폐경색, 폐색전, 급성 관동맥 증후군 (ACS), 버거병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 판막 치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 재폐색, 체외 순환시의 혈전 형성, 정맥 혈전 색전증 (VTE), 비판막성 심방 세동 (NVAF) 등의 질환에 기초한 혈전 색전증 등의 질환은 혈액 응고능의 항진이 중요한 요인 중 하나이므로, 용량 반응성이 우수하고, 지속성이 있고, 출혈의 위험이 낮고, 부작용이 적은, 경구 투여로도 바로 충분한 효과가 얻어지는 우수한 항응고약이 요구되고 있다 (예를 들어, 비특허문헌 2 참조).
혈전 색전증의 예방 및/또는 치료약으로는, 주사제로서 헤파린, 경구제로서 와파린 등이 널리 사용되어 왔고, 최근에는 새롭게 직접형 트롬빈 수용체 저해제, 직접형 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해제 등이 개발되어 왔다.
이들 중에서, 헤파린, 저분자 헤파린 및 미분획 헤파린의 헤파린류는, 정맥 내 투여용 주사제나 피하 투여용 주사제로, 비경구적 투여인 점에서 편리성 등에 문제가 있다. 한편, 와파린은 효과 발현까지 시간이 걸리는 점, 투여 환자의 개체 사이에 따른 효과의 편차가 큰 점, 다른 약제와의 약물 상호 작용이 있어 병용할 때에 주의를 요하는 점, 또 식이의 영향을 받는 점, 및 투여 환자에 대하여 PT-INR (prothrombin time-international normalized ratio : 프로트롬빈 시간-국제 표준비) 의 모니터링이 필요한 점 등의 문제가 있다.
또, 상기와 같이 혈액 응고제를 사용한 항응고약 요법에 있어서는, 혈전 색전증의 예방 및/또는 치료 효과의 반면, 주 (主) 약리에 기초한 부작용으로서, 출혈 리스크를 갖는 것이 널리 인지되어 있어, 출혈 리스크를 경감시키는 약제의 제공은 매우 유용하다.
주약리 작용에 기초한 출혈 리스크를 저감시키기 위해, 정맥 내 투여용 주사제, 피하 투여용 주사제 등의 주사제인 헤파린류에서는, 투여가 필요해지는 환자의 크레아티닌 클리어런스 (Ccr) 나 체중을 지표로 하여, 투여하는 약제량을 조절하는 약제가 알려져 있다 (예를 들어, 비특허문헌 3 참조).
일반적으로 주사제에서는, 투여량의 증가에 수반한 혈중 농도의 증가가, 경구제에 비해 직선적이고, 또 투여한 환자 사이의 편차가 적다. 또, 주사제는 투여하는 양을 조절하기 쉬우므로, 환자의 고유 인자, 예를 들어 크레아티닌 클리어런스 (Ccr) 나 체중 등에 따라, 약제의 투여량을 조절할 수 있는 약제가 있을 것으로 생각된다. 한편, 경구제에서는 투여량의 증가에 수반하는 혈중 농도 증가의 편차가 투여 환자 사이에서 큰 약제가 많다. 따라서, 경구제에 있어서의 투여량 조절의 곤란성에서, 경구 항응고제에서는, 크레아티닌 클리어런스 (Ccr) 나 체중 등의 환자 개인의 고유 인자 등을 지표로 하여 약제의 투여량을 조절하여, 항응고 작용을 유지하고, 또한 출혈 리스크를 저감시키는 약제는 알려져 있지 않다.
국제공개 제2003/000680호 팜플렛 국제공개 제2004/058715호 팜플렛
Thrombosis Research, 15 권, 617-629 페이지, 1979년 Thrombosis Research, 68 권, 507-512 페이지, 1992년 PRODUCT INFORMATION, CLEXANER AND CLEXANE? FORTE, CLEXANER PI MKT, #6178 v16, Page 1-19
본 발명의 과제는, 혈전 색전증의 치료에 있어서, 출혈 리스크가 저감된 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 혈전 색전증의 치료에 있어서, 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자의 측정값을 지표로 투여량을 선택할 수 있음으로써, 출혈 리스크를 감소시키는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (1), 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제를 알아내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
(1) : 하기 식 (1)
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
(A) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ;
(B) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ;
(C) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서,
(D) 그 기준값을 지표로 하여 투여량을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제 ;
(2) : 하기 식 (1)
[화학식 3]
Figure pct00003
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
(A) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ;
(B) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ;
(C) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서,
(D) (ⅰ) 그 측정값이 그 기준값보다 큰 경우, 투여량이 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ∼ 60 ㎎ ; 또는 (ⅱ) 그 측정값이 그 기준값 이하인 경우, 투여량이 그 기준값보다 큰 경우의 투여량의 1/4 량 ∼ 절반량
을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제 ;
(3) : (ⅱ) 그 용량 결정 인자의 기준값 이하인 경우의 투여량이 (ⅰ) 그 용량 결정 인자의 기준값보다 큰 경우의 투여량의 절반량인 (2) 에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(4) : 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자가,
체중 ; 및/또는 크레아티닌·클리어런스
인 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(5) : 용량 결정 인자가 크레아티닌·클리어런스인 (4) 에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(6) : 크레아티닌·클리어런스의 기준값이 50 ㎖/min 인 (5) 에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(7) : 용량 결정 인자가 체중인 (4) 에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(8) : 체중의 기준값이 65 ㎏ 인 (7) 에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(9) : 체중의 기준값이 60 ㎏ 인 (7) 에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(10) : 하기 식 (1)
[화학식 4]
Figure pct00004
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
(ⅲ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우, 투여량이 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ∼ 60 ㎎ ; 또는
(ⅳ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우, 투여량이 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량의 1/4 량 ∼ 절반량
을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제 ;
(11) : (ⅳ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량이 (ⅲ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량의 절반량인 (10) 에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(12) : 하기 식 (1)
[화학식 5]
Figure pct00005
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
(ⅴ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 60 ㎎ ; 또는
(ⅵ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ㎎
을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제 ;
(13) : 하기 식 (1)
[화학식 6]
Figure pct00006
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
(ⅶ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ㎎ ; 또는
(ⅷ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 15 ㎎
을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제 ;
(14) : 혈액 응고 억제제가 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제인 (1) ∼ (13) 중 어느 하나에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(15) : 혈액 응고 억제제가 혈전 색전증 치료제인 (1) ∼ (13) 중 어느 하나에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(16) : 혈전 색전증이 하기의 :
뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 급성 관동맥 증후군 (ACS), 버거병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 다장기부전, 체외 순환시의 혈전 형성 또는 채혈시의 혈액 응고, 정맥 혈전 색전증 및 비판막성 심방 세동
으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 질환 혹은 그들 질환에서 기인되는 혈전 색전증인 (15) 에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(17) : 혈전 색전증이 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전 색전증 또는 비판막성 심방 세동에 기초한 혈전 색전증인 (15) 에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(18) : 약제의 형태가 정제인 (1) ∼ (13) 중 어느 하나에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(19) : 정제가 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 정당 30 ㎎ 또는 60 ㎎ 함유하고, 정제 중의 유효 성분을 이등분하는 1 개의 할선을 갖는 (18) 에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(20) : 식 (1) 의 화합물, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물이 하기 식 (1a)
[화학식 7]
Figure pct00007
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·p-톨루엔술폰산염·1 수화물인 (1) ∼ (13) 중 어느 하나에 기재된 경구 혈액 응고 억제제 ;
(21) : 하기 식 (1)
[화학식 8]
Figure pct00008
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제를 투여하는 공정을 포함하는 혈전 색전증의 치료 방법으로서,
(E) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ;
(F) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ;
(G) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서,
(H) 그 기준값을 지표로 하여 투여량이 결정되는 것을 특징으로 하는 방법 ;
(21-2) : 하기 식 (1)
[화학식 9]
Figure pct00009
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
(E) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ;
(F) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ;
(G) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서,
(H') (ⅰ) 그 측정값이 그 기준값보다 큰 경우, 투여량이 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ∼ 60 ㎎ ; 또는 (ⅱ) 그 측정값이 그 기준값 이하인 경우, 투여량이 그 기준값보다 큰 경우의 투여량의 1/4 량 ∼ 절반량
이 결정되는 것을 특징으로 하는 방법 ;
(21-3) : (ⅱ) 그 용량 결정 인자의 기준값 이하인 경우의 투여량이 (ⅰ) 그 용량 결정 인자의 기준값보다 큰 경우의 투여량의 절반량인 (21-2) 에 기재된 방법 ;
(21-4) : 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자가,
체중 ; 및/또는 크레아티닌·클리어런스
인 (21) ∼ (21-3) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
(21-5) : 용량 결정 인자가 크레아티닌·클리어런스인 (21-4) 에 기재된 방법 ;
(21-6) : 크레아티닌·클리어런스의 기준값이 50 ㎖/min 인 (21-5) 에 기재된 방법 ;
(21-7) : 용량 결정 인자가 체중인 (21-4) 에 기재된 방법 ;
(21-8) : 체중의 기준값이 65 ㎏ 인 (21-7) 에 기재된 방법 ;
(21-9) : 체중의 기준값이 60 ㎏ 인 (21-7) 에 기재된 방법 ;
(21-10) : 하기 식 (1)
[화학식 10]
Figure pct00010
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제를 투여하는 공정을 포함하는 혈전 색전증의 치료 방법으로서,
투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
(ⅲ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우, 투여량이 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ∼ 60 ㎎ ; 또는
(ⅳ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우, 투여량이 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량의 1/4 량 ∼ 절반량
이 결정되는 것을 특징으로 하는 방법 ;
(21-11) : (ⅳ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량이 (ⅲ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량의 절반량인 (21-10) 에 기재된 방법 ;
(21-12) : 하기 식 (1)
[화학식 11]
Figure pct00011
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제를 투여하는 공정을 포함하는 혈전 색전증의 치료 방법으로서,
투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
(ⅴ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 60 ㎎ ; 또는
(ⅵ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ㎎
이 결정되는 것을 특징으로 하는 방법 ;
(21-13) : 하기 식 (1)
[화학식 12]
Figure pct00012
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제를 투여하는 공정을 포함하는 혈전 색전증의 치료 방법으로서,
투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
(ⅶ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ㎎ ; 또는
(ⅷ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 15 ㎎
이 결정되는 것을 특징으로 하는 방법 ;
(21-14) : 혈액 응고 억제제가 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제인 (21) ∼ (21-13) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
(21-15) : 혈액 응고 억제제가 혈전 색전증 치료제인 (21) ∼ (21-13) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
(21-16) : 혈전 색전증이 하기의 :
뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 급성 관동맥 증후군 (ACS), 버거병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 다장기부전, 체외 순환시의 혈전 형성 또는 채혈시의 혈액 응고, 정맥 혈전 색전증 및 비판막성 심방 세동
으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 질환 혹은 그들 질환에서 기인되는 혈전 색전증인 (21-15) 에 기재된 방법 ;
(21-17) : 혈전 색전증이 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전 색전증 또는 비판막성 심방 세동에 기초한 혈전 색전증인 (21-15) 에 기재된 방법 ;
(21-18) : 약제의 형태가 정제인 (21) ∼ (21-13) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
(21-19) : 정제가 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 정당 30 ㎎ 또는 60 ㎎ 함유하고, 정제 중의 유효 성분을 이등분하는 1 개의 할선을 갖는 (21-18) 에 기재된 방법 ;
(21-20) : 식 (1) 의 화합물, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물이 하기 식 (1a)
[화학식 13]
Figure pct00013
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·p-톨루엔술폰산염·1 수화물인 (21) ∼ (21-13) 중 어느 하나에 기재된 방법 ;
(22) : 하기 식 (1)
[화학식 14]
Figure pct00014
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제의 투여량의 판단 기준을 결정하는 방법으로서,
(I) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하는 공정 ; 이어서
(J) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고, 그 기준값을 지표로 하여 그 혈액 응고 억제제의 투여량의 판단 기준이 결정되는 공정
을 포함하는 방법 ;
(23) : 하기 식 (1)
[화학식 15]
Figure pct00015
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제의 제조를 위한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 사용으로서,
(A) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ;
(B) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ;
(C) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서,
(D) 그 기준값을 지표로 하여 투여량을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 사용 ;
(23-2) : 하기 식 (1)
[화학식 16]
Figure pct00016
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제의 제조를 위한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 사용으로서,
(A) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ;
(B) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ;
(C) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서,
(D) (ⅰ) 그 측정값이 그 기준값보다 큰 경우, 투여량이 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ∼ 60 ㎎ ; 또는 (ⅱ) 그 측정값이 그 기준값 이하인 경우, 투여량이 그 기준값보다 큰 경우의 투여량의 1/4 량 ∼ 절반량
을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 사용 ;
(23-3) : (ⅱ) 그 용량 결정 인자의 기준값 이하인 경우의 투여량이 (ⅰ) 그 용량 결정 인자의 기준값보다 큰 경우의 투여량의 절반량인 (23-2) 에 기재된 사용 ;
(23-4) : 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자가,
체중 ; 및/또는 크레아티닌·클리어런스
인 (23) ∼ (23-3) 중 어느 하나에 기재된 사용 ;
(23-5) : 용량 결정 인자가 크레아티닌·클리어런스인 (23-4) 에 기재된 사용 ;
(23-6) : 크레아티닌·클리어런스의 기준값이 50 ㎖/min 인 (23-5) 에 기재된 사용 ;
(23-7) : 용량 결정 인자가 체중인 (23-4) 에 기재된 사용 ;
(23-8) : 체중의 기준값이 65 ㎏ 인 (23-7) 에 기재된 사용 ;
(23-9) : 체중의 기준값이 60 ㎏ 인 (23-7) 에 기재된 사용 ;
(23-10) : 하기 식 (1)
[화학식 17]
Figure pct00017
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제의 제조를 위한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 사용으로서,
투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
(ⅲ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우, 투여량이 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ∼ 60 ㎎ ; 또는
(ⅳ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우, 투여량이 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량의 1/4 량 ∼ 절반량
을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 사용 ;
(23-11) : (ⅳ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량이 (ⅲ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량의 절반량인 (23-10) 에 기재된 사용 ;
(23-12) : 하기 식 (1)
[화학식 18]
Figure pct00018
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제의 제조를 위한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 사용으로서,
투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
(ⅴ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 60 ㎎ ; 또는
(ⅵ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ㎎
을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 사용 ;
(23-13) : 하기 식 (1)
[화학식 19]
Figure pct00019
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제의 제조를 위한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 사용으로서,
투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
(ⅶ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ㎎ ; 또는
(ⅷ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 15 ㎎
을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 사용 ;
(23-14) : 혈액 응고 억제제가 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제인 (23) ∼ (23-13) 중 어느 하나에 기재된 사용 ;
(23-15) : 혈액 응고 억제제가 혈전 색전증 치료제인 (23) ∼ (23-13) 중 어느 하나에 기재된 사용 ;
(23-16) : 혈전 색전증이 하기의 :
뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 급성 관동맥 증후군 (ACS), 버거병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 다장기부전, 체외 순환시의 혈전 형성 또는 채혈시의 혈액 응고, 정맥 혈전 색전증 및 비판막성 심방 세동
으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 질환 혹은 그들 질환에서 기인되는 혈전 색전증인 (23-15) 에 기재된 사용 ;
(23-17) : 혈전 색전증이 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전 색전증 또는 비판막성 심방 세동에 기초한 혈전 색전증인 (23-15) 에 기재된 사용 ;
(23-18) : 약제의 형태가 정제인 (23) ∼ (23-13) 중 어느 하나에 기재된 사용 ;
(23-19) : 정제가 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 정당 30 ㎎ 또는 60 ㎎ 함유하고, 정제 중의 유효 성분을 이등분하는 1 개의 할선을 갖는 (23-18) 에 기재된 사용 ;
(23-20) : 식 (1) 의 화합물, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물이 하기 식 (1a)
[화학식 20]
Figure pct00020
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·p-톨루엔술폰산염·1 수화물인 (23) ∼ (23-13) 중 어느 하나에 기재된 사용 ;
(24) : 하기 식 (1)
[화학식 21]
Figure pct00021
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 혈액 응고 억제제의 투여량 결정 인자로서 체중 ; 및/또는 크레아티닌·클리어런스를 선택하는 방법 ; 및
(25) : 하기의 (a) 및 (b) 로 이루어지는 혈전 색전 치료용 키트.
(a) (1) ∼ (12) 의 경구 혈액 응고 억제제 ; 및
(b) 그 용량 결정 인자의 그 측정값이 그 기준값보다 큰 경우, 투여량이 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ∼ 60 ㎎ 이고 ; 또는 (ⅱ) 그 용량 결정 인자의 기준값 이하인 경우의 투여량이 그 용량 결정 인자의 기준값보다 큰 경우의 투여량의 1/4 량 ∼ 절반량을 선택할 수 있다는 내용이 기재된 지시서
에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 혈전 색전증의 치료에 유효하고, 또한 출혈 리스크가 저감된 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해 작용을 갖는 경구 항응고제로서, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (1), 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 약제가 제공된다.
도 1 은 화합물 (1a) 의 투여량 (5 ㎎ ∼ 60 ㎎ [각 투여량은 프리체인 화합물 (1) 의 양으로서 환산한 것이다]) 과 정맥 혈전 색전증 (VTE) 의 예방 효과를 나타내는 표의 도면이다.
도 2 는 화합물 (1a) 의 투여량 (5 ㎎ ∼ 60 ㎎ [각 투여량은 프리체인 화합물 (1) 의 양으로서 환산한 것이다]) 과 정맥 혈전 색전증 (VTE) 의 예방 효과를 나타내는 도면으로, 도 1 로 나타낸 억제 효과를 그래프로 나타낸 도면이다.
도 3 은 화합물 (1a) 의 투여량 (5 ㎎ ∼ 60 ㎎ [각 투여량은 프리체인 화합물 (1) 의 양으로서 환산한 것이다]) 과 출혈 이벤트의 발현율을 나타내는 도면이다.
도 4 는 화합물 (1a) 의 30 ㎎, 45 ㎎ 및 60 ㎎ [각 투여량은 프리체인 화합물 (1) 의 양으로서 환산한 것이다] 투여군, 및 와파린 투여군 (군) 에 있어서의 피험자의 연령, 체중, 리스크 팩터 등의 환자 배경을 정리한 도면이다.
도 5 는 화합물 (1a) 의 30 ㎎, 45 ㎎, 60 ㎎ [각 투여량은 프리체인 화합물 (1) 의 양으로서 환산한 것이다] 투여군, 및 와파린 투여군의 각 군에 있어서의 출혈 이벤트의 발현율을 그래프로 나타낸 도면이다.
도 6 은 화합물 (1a) 투여군을 피험자의 체중 (BW) (BW ≤ 60 ㎏ ; 및 BW ＞ 60 ㎏) 에 따라 2 개의 군으로 나누어, 와파린 (Warfarin) 투여군과 출혈성 이벤트의 발현율을 그래프로 나타낸 도면이다.
도 7 은 화합물 (1a) 투여군을 피험자의 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) (Ccr ≤ 50 ; 및 Ccr ＞ 50) 에 따라 2 개의 군으로 나누어, 와파린 (Warfarin) 투여군과 출혈성 이벤트의 발현율을 그래프로 나타낸 도면이다.
도 8 은 화합물 (1a) 의 투여를 실시한 피험자의 횡축에 체중 (BW), 종축에 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 로 한 분포를 나타내는 것으로, 빈틈없이 칠한 사각은 출혈성 이벤트를 나타낸 피험자를 나타낸 도면이다.
도 9 는 도 8 의 분포도를, (1) BW ＞ 60 ㎏, Ccr ≤ 50 ; (2) BW ＞ 60 ㎏, Ccr ＞ 50 ; (3) BW ≤ 60 ㎏, Ccr ＞ 50 ; 및 (4) BW ≤ 60 ㎏, Ccr ≤ 50 의 4 개의 군으로 나누었을 때의, (1) ∼ (4) 의 각 군에서의 출혈성 이벤트 발현율의 중앙값과 폭을 나타내는 도면이다.
이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서의 「활성화 혈액 제 X 인자 (FXa) 저해약」의 구체적인 예로는, 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물 [이하, 화합물 (1) 로 약기한다] 이 바람직하며, 화합물 (1) 은 프리체 (유리 염기), 그 수화물이어도 되고, 또 약리학상 허용되는 염, 염의 수화물이어도 된다.
식 (1) 로 나타내는 화합물의 약리학상 허용되는 염으로는, 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 질산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 2-하이드록시에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루타르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 만델산염 등을 들 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물의 염으로는, 염산염, p-톨루엔술폰산염이 바람직하고 ;
p-톨루엔술폰산염이 특히 바람직하다.
식 (1) 로 나타내는 화합물로서 바람직한 것으로서, 이하의
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 ;
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·염산염 ;
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·p-톨루엔술폰산염 ; 및
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·p-톨루엔술폰산염·1 수화물
을 들 수 있다.
상기의 바람직한 화합물 중에서, 하기 식 (1a)
[화학식 22]
Figure pct00022
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·p-톨루엔술폰산염·1 수화물 (화합물 1a) 이 특히 바람직하다.
「활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해약」의 유리 염기 (프리체) 란, 「활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해약」과, 예를 들어 상기의 염 (산 부가염), 및/또는 수화물을 형성하고 있는 산 부가염의 「산」및 수화물의 「물」을 제외한 화합물을 의미한다. 예를 들어, 상기 화합물 (1a) 의 유리 염기 (프리체) 란, 하기 식 (1)
[화학식 23]
Figure pct00023
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (1) 을 의미한다. 본 명세서 중에 있어서의 투여량의 수치는 전부 유리 염기 (프리체) 인 화합물 (1) 로 환산하였을 때의 투여량을 사용하였다.
활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해약인 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·p-톨루엔술폰산염·1 수화물 (화합물 1a) 의 투여량으로는, 유리 염기 (프리체) [상기 화합물 (1)] 로서 5 ㎎ ∼ 90 ㎎ 이 바람직하고 ;
15 ㎎ ∼ 60 ㎎ 이 보다 바람직하다.
경구 혈액 응고 억제제로서 투여하는 경우, 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해약인 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 그 염 또는 그들의 수화물이, 약리학적으로 허용되는 첨가제와 함께, 예를 들어 정제 등의 투여제 형태로 환자에게 투여된다. 그 투여 제제 중에 함유되는, 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해약인 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드의 유리 염기 (프리체) [상기 화합물 (1)] 의 함유량으로는, 15 ㎎, 30 ㎎, 45 ㎎ 및 60 ㎎ 이 바람직하고 ; 15 ㎎, 30 ㎎ 및 60 ㎎ 이 특히 바람직하다. 상기 화합물 (1) 로서 15 ㎎, 30 ㎎, 45 ㎎ 및 60 ㎎ 을 함유하는 정제는 정제를 용이하게, 유효 성분을 이등 분할하기 위한 할선이 정제의 형상으로 실시되어 있어도 되며, 예를 들어 할선이 있는 60 ㎎ 및 30 ㎎ 의 정제를 할선으로 분할하면, 각각 30 ㎎ 및 15 ㎎ 의 정제로 할 수 있고, 45 ㎎ 의 정제는, 30 ㎎ 의 정제와, 다시 30 ㎎ 의 정제를 할선으로 분할한 15 ㎎ 정제를 합침으로써, 원하는 투여량을 제공할 수 있게 된다. 따라서, 상기의 바람직한 함유량의 정제는 각각의 용량의 것을 전부 준비하지 않아도 된다. 따라서, 상기 화합물 (1) 의 함유량으로서, 60 ㎎ 및 30 ㎎ 정제를 특히 바람직하다고 들 수 있으며, 이들 60 ㎎ 및 30 ㎎ 의 정제는 이등분의 분할용 할선을 갖는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서의 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 로는, 하기 식 1
[수학식 1]
Figure pct00024
로 나타낸다.
크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 의 기준 범위로는, 연령·성별에 따라 차이가 있으며, 특히 가령에 의해 유의하게 감소하는데, 남녀 평균적으로 100 ㎖/min 이상을 정상으로 하고 있다.
또, 상기 식 1 에 사용되고 있는 체표면적 [BSA (㎡)] 으로는, 하기 식 2
[수학식 2]
체표면적 ＝ [BW]0.425 × [HT]0.725 × 0.007184 (식 2)
[HT] : 신장 (㎝)
[BW] : 체중 (㎏)
로 나타내는, 이른바 「Du Bois 식」이 구미인의 체표면적 [BSA (㎡)] 을 산출하는 식으로서 보고되어 있다 (Du Bois, Arch Int Med, 17 : 863, 1916). 화학 요법시의 체표면적에는 세계 표준의 D 「Du Bois 식」을 사용하는 것이 바람직하다.
일본인에게 적합한 식으로는, 하기 식 3
[수학식 3]
체표면적 ＝ [BW]0.425 × [HT]0.725 × 0.007358 (식 3)
[HT] : 신장 (㎝)
[BW] : 체중 (㎏)
또는 하기 식 4
[수학식 4]
체표면적 ＝ [BW]0.663 × [HT]0.444 × 0.008883 (식 4)
[HT] : 신장 (㎝)
[BW] : 체중 (㎏)
로 나타내는 계산식 (후지모토 외, 영양학 잡지 제 28 권 6 호, 1968) 이 알려져 있다.
크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 는, 상기와 같이, 뇨 중 크레아티닌 농도 (㎎/㎗), 1 분간 뇨량 (㎖/min), 혈청 중 크레아티닌 농도 (㎎ /㎗) 및 체표면적 (㎡) 으로부터 용이하게 산출할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 투여 약제의 용량 결정 인자로는, (A) 체중 ; 및/또는 (B) 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 를 의미하고 ; 각각의 투여 약제의 용량을 결정하는 기준값으로는,
(A) 체중에 있어서는 : 55 ㎏ ∼ 65 ㎏ 의 범위가 바람직하고 ; 65 ㎏ 이 보다 바람직하고 ; 60 ㎏ 이 특히 바람직하고 ; 또
(B) 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 에 있어서는 : 50 ㎖/min 이 바람직하다.
본 명세서에 있어서의 「용량 결정 인자」로는, 용량 결정 인자가 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 인 경우에는, 예를 들어 환자의 Ccr 이 50 ㎖/min 을 기준값으로 하여, 50 ㎖/min 이하 (또한 30 ㎖/min 이상) 인 경우에 투여량을 감량하는 것을 선택할 수 있는 것이고, 용량 결정 인자가 체중 (BW) 인 경우에는, 예를 들어 환자의 BW 가 60 ㎏ 이하인 경우에 투여량을 감량하는 것을 선택할 수 있는 것을 의미한다. 여기서, 감량으로는, 3/4 ∼ 1/2 로 감량하는 것을 선택하는 것이 바람직하고 ; 절반량 (1/2) 으로 감량을 선택하는 것이 보다 바람직하다.
상기의 용량 결정 인자로는, 측정이 매우 간편한 체중 (BW) 이 바람직하다. 또, 체중의 기준값으로는 60 ㎏ 이 바람직하다.
용량 결정 인자인 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 및 체중 (BW) 은 변동 인자이므로, 용량 결정 인자가 변동됨으로써 절반량으로 감량하거나, 또는 절반량으로 감량한 것을 원래로 되돌려도 되고, 감량한 채이어도 된다.
본 명세서에 있어서의 용량 결정 인자에 의한 감량의 바람직한 양태로는 이하의 것을 들 수 있다. 예를 들어, 용량 결정 인자인 체중 (BW) 이 60 ㎏ 이하로 내려간 경우, 투여량을 절반량으로 감량하는 것을 선택하는 것이 바람직하다. 이 경우, 용량 결정 인자인 BW 가 60 ㎏ 이하로 내려간 시점으로부터 일주일 이상 후에 체중을 재측정하여 60 ㎏ 이하인 것을 확인하고, 또한 약제의 투여를 개시한 시점의 체중 (초기 체중) 에 비해 10 ％ 이상의 체중 감소인 경우에 절반량으로 감량을 선택하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 절반량으로 감량 후에 용량 결정 인자인 BW 가 60 ㎏ 을 초과한 경우에도, 투여량은 감량한 채이어도 된다. 또, 예를 들어, 용량 결정 인자인 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 가 50 ㎖/min 이하 [또한 30 ㎖/min 이상 (≥ 30 ㎖/min ∼ ≤ 50 ㎖/min)] 가 된 경우, 투여량을 절반량으로 감량하는 것을 선택하는 것이 바람직하다. 이 경우, 용량 결정 인자인 Ccr 이 50 ㎖/min 이하 [또한 30 ㎖/min 이상 (≥ 30 ㎖/min ∼ ≤ 50 ㎖/min)] 가 된 시점으로부터 일주일 후에 CCr 을 재측정하여 50 ㎖/min 이하 [또한 30 ㎖/min 이상 (≥ 30 ㎖/min ∼ ≤ 50 ㎖/min)] 인 것을 확인하고, 또한 약제의 투여를 개시한 시점의 CCr (초기 CCr) 에 비해 20 ％ 이상의 감소인 경우에 절반량으로 감량하는 것을 선택하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 절반량으로 감량 후에 용량 결정 인자인 CCr 이 50 ㎖/min 을 초과한 경우에도, 투여량은 감량한 채이어도 된다.
본 명세서에 있어서의 용량 결정 인자의 기준값을 기초로, 투여량의 적절한 감량을 선택하는 것으로는, (1) 체중 (BW), (2) 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 를 각각 측정하여, 어느 인자가 상기의 기준값 이하가 되었을 때에 절반량으로 감량하는 것이 바람직하다. 본 명세서에 있어서의 용량 결정 인자로는, 체중 (BW) 이 바람직하고 ; 기준값 이하가 되었을 때에 기준값보다 큰 환자에 대한 투여량의 절반량으로 감량하는 것을 선택하는 것이 보다 바람직하다.
본 명세서에 있어서의, 「용량 결정 인자의 기준값」에 기초한 투여량 조정으로는, 3/4 ∼ 1/2 로 감량하는 것을 선택하는 것이 바람직하고 ; 1/2 로 감량을 선택하는 것이 보다 바람직하다. 「투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자의 측정값을 기초로, 그 용량 결정 인자의 기준값을 지표로 하여 투여량을 선택할 수 있다」는 것의 보다 구체적인 양태로는, (1) 60 ㎎ 의 투여를 30 ㎎ 으로 감량 ; 또는 (2) 30 ㎎ 의 투여를 15 ㎎ 으로 감량이 바람직하다.
본 명세서에 있어서의 보다 구체적인 바람직한 양태로는, 이하의 것을 들 수 있다.
즉, (A) 투여가 필요해지는 환자의 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우, 프리체인 식 (1) 의 화합물로 환산하여, 1 일당 30 ㎎ ∼ 60 ㎎ 의 범위 ; 체중이 60 ㎏ 이하인 경우, 프리체인 식 (1) 의 화합물로 환산하여, 1 일당 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 환자에 대하여 투여되는 양의 절반량 투여하는 것을 선택하는 것이 바람직하고 ;
(B) 투여가 필요해지는 환자의 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우, 프리체인 식 (1) 의 화합물로 환산하여, 1 일당 30 ㎎ 또는 60 ㎎ 을 투여하고, 체중이 60 ㎏ 이하인 경우, 프리체인 식 (1) 의 화합물로 환산하여, 1 일당 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 환자에 대하여 투여되는 양의 절반량 투여하는 것이 보다 바람직하다.
본 명세서에 있어서의 혈액 응고에서 기인되는 질환으로는, 혈전증 및/또는 색전증을 들 수 있고 ; 혈전 색전증으로서 널리 인지되고 있다.
본 명세서에 있어서의 혈전 색전증으로는, 예를 들어 하기의
「뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 급성 관동맥 증후군 (ACS), 버거병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 다장기부전 (MODS), 체외 순환시의 혈전 형성 또는 채혈시의 혈액 응고, 정맥 혈전 색전증 (VTE) 및 비판막성 심방 세동 (NVAF)」등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 질환 혹은 그것들 질환에 기초한 혈전 색전증을 들 수 있는데, 전혀 이들 질환에만 한정되는 것은 아니다.
혈전 색전증으로는, 하기의
뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 급성 관동맥 증후군 (ACS), 버거병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 다장기부전 (MODS), 체외 순환시의 혈전 형성 또는 채혈시의 혈액 응고, 정맥 혈전 색전증 (VTE), 및 비판막성 심방 세동 (NVAF) 에 기초한 혈전 색전증이 바람직하고 ; 정맥 혈전 색전증 (VTE) 및 비판막성 심방 세동 (NVAF) 에 기초한 혈전 색전증이 보다 바람직하다.
본 명세서 중에 있어서의 혈전 색전증 검사의 지표가 되는 마커로는, 혈청 중의 D-다이머 (D-dimer), F1＋2, TAT, 가용성 피브린, PIC 등을 들 수 있다. 예를 들어, 항 Xa 활성, D-다이머란, 혈전이 용해되는 과정에서 생성되는 분해 산물로, 혈전증의 2 차 선용 (線溶) 에 있어서 상승하는 마커이며, TAT 그리고 F1＋2 는 트롬빈 생성의 마커로, 응고 활성의 지표이다. 또, 가용성 피브린은 피브린 생성의 마커로, 응고능의 항진을 보다 반영할 가능성을 생각할 수 있다. PIC 는 선용계 항진의 지표이고, 항 Xa 활성은 주약리 작용을 확인하기 위해서도 유효하다.
약제의 투여 기간으로는, 질환에 따라 상이한데, 예를 들어 관절 치환 수술 후의 혈전 색전증 예방 및/또는 치료 등, 정형외과 영역에서는 2 ∼ 4 주일로 비교적 단기간이며 ; 만성 질환, 예를 들어 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 정맥 혈전 색전증, 급성 관동맥 증후군 (ACS), 버거병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 다장기부전 (MODS), 체외 순환시의 혈전 형성 또는 채혈시의 혈액 응고, 정맥 혈전 색전증 (VTE), 및 비판막성 심방 세동 (NVAF) 에 기초한 혈전 색전증으로 이루어지는 군의 질환에서 기인되는 혈전 색전증의 예방 및/또는 치료 등, 내과 영역에서는 1 개월 이상으로 비교적 장기간이다.
본 명세서에 있어서의 단기간으로는, 약제의 투여 기간으로서 2 ∼ 4 주일 ; 바람직하게는 2 주일 이내를 의미한다. 또, 장기간으로는, 약제의 투여 기간으로서 20 일을 초과하는 기간 ; 바람직하게는 4 주일을 초과하는 기간을 의미하는 것이다.
본 명세서에 있어서의 출혈 리스크의 「출혈」은 이하의 (1) ∼ (3) 의 정의에 따랐다.
(1) 대출혈 (Major Bleeding) : (A) 치사적인 출혈, (B) 2 g/㎗ 를 초과하는 헤모글로빈양의 저하를 수반하는 임상적으로 분명한 출혈, (C) 4 단위 (1 단위는 약 200 ㏄) 를 초과하는 수혈 (저혈 (貯血) 된 자기혈 수혈을 제외한다) 을 필요로 하는 임상적으로 분명한 출혈, (D) 후복막 출혈, 두개 내출혈, 안 (眼) 내출혈 또는 수강 내출혈, (E) 재수술을 필요로 하는 출혈 ;
(2) 임상적으로 중요한 출혈 (Clinically Relevant Non-Major Bleeding) : 대출혈에는 해당하지 않는 이하의 출혈을 임상적으로 중요한 출혈로 한다. (A) 장경이 5 ㎝ 이상인 혈종, (B) 외적인 요인없이 발현하여, 5 분 이상 계속되는 비출혈 혹은 잇몸의 출혈, (C) 소화관 출혈, (D) 24 시간 이후에도 소실되지 않는 육안적 혈뇨, (E) 그 외, 치험(治驗) 책임 의사 또는 치험 분담 의사가 임상적으로 중요한 출혈이라고 판단한 출혈 ;
(3) 소출혈 (Minor Bleeding) : 대출혈에도 임상적으로 중요한 출혈에도 해당하지 않는 모든 출혈 사상.
본 명세서에 있어서의 QD 란, 약제의 투여 횟수를 나타내는 「Quaque Die」 의 약어이며, 1 일에 1 회 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서의 제제로는, 경구 제제를 의미하며, 유효 성분 및 약리학적으로 허용되는 첨가제와 함께, 예를 들어 정제, 과립제, 분말제, 캡슐제 또는 시럽제 등의 투여제 형태로 환자에게 투여된다. 약리학적으로 허용되는 첨가제로는, 예를 들어 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 착색제, 광택화제 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 유의차 검정, 데이터의 해석 수법으로는, 일반적으로 범용되고 있는 것이다. 해석에 있어서는, 상업적으로 입수 가능한 범용의 통계 소프트 등을 사용해도 된다.
실시예
다음으로 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하는데, 본 발명은 조금도 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
인공 슬관절 전치환 수술을 시행한 환자를 대상으로 하여, 화합물 (1a) 의 심부 정맥 혈전증 (DVT), 폐색전증 (Pulmonary Embolism : PE) 의 예방 효과 (유효성) 의 용량 반응성 검증 및 안전성에 대해, 플라세보를 대조로 한 무작위화 이중 맹검 용량 비교 시험에 의해 검토하였다.
투여량 및 투여 방법으로는, 수술 후 6 ∼ 24 시간에 투여를 개시하고, 다음날 이후에는 원칙적으로 아침에 투여하였다. 치험약인 화합물 (1a) 를 유효 성분으로서 함유하는 제제를 1 일 1 회, 11 ∼ 14 일간 경구 투여하는 것이다.
투여군 (그룹) 으로는, 플라세보군, 화합물 (1a) 군 (5 ㎎, 15 ㎎, 30 ㎎, 60 ㎎ [각 투여량은 프리체인 화합물 (1) 의 양으로서 환산한 것이다]) 합계 5 군 (그룹) 으로 나누었다.
치험 방법은, 치험 참가자의 동의를 취득 후, 수술 전 14 일 이내에 사전 검사를 실시하고, 수술 후 6 ∼ 24 시간 이내에 약제 혹은 플라세보의 투여를 개시하여, 11 ∼ 14 일간 투여를 실시하였다. 투여 종료 후, 24 시간 이내에 정맥 조영 검사를 실시하고, 추가로 투여 종료 후 25 ∼ 35 일에 사후 검사를 실시하였다.
주요 평가 항목으로는, 치험약 투여 개시 후에서 치험약 투여 종료시의 정맥 조영 검사 실시까지 확인된 이하의 혈전 색전성 이벤트를 하나 이상 발현한 증례의 빈도를, 유효성의 주요 평가 항목으로서 평가하였다. (1) DVT (치험약 투여 종료시의 양측 하지의 정맥 조영에 의해 평가된 DVT), (2) 확정 진단된 증후성의 PE, (3) 규정된 정맥 조영 전에 확인된 증후성의 DVT, 및 (4) VTE (DVT 혹은 PE) 를 평가하였다.
안전성으로는, 대출혈, 임상적으로 중요한 출혈 및 소출혈의 발현율을 평가하였다.
바이오 마커로는, (1) 항 Xa 활성 ; (2) D-다이머 (D-dimer) ;
(3) F1＋2 ; (4) TAT ; (5) 가용성 피브린 ; 및 (6) PIC 를 평가하였다. 또한, 바이오 마커는 유효성을 탐색적으로 검토하기 위해 설정하였다. D-dimer 는 2 차 선용을 반영하는 지표이기 때문에 설정하였다. TAT 그리고 F1＋2 는 트롬빈 생성의 마커로, 응고 활성의 지표가 되므로 설정하였다. 또, 최근 측정 가능해진 가용성 피브린은 피브린 생성의 마커로, 응고능의 항진을 보다 반영할 가능성을 생각할 수 있기 때문에 설정하였다. PIC 는 선용계 항진의 지표이기 때문에 설정하였다. 항 Xa 활성은 주약리 작용을 확인하기 위해 설정하였다.
주된 통계 해석으로는, 혈전 색전성 이벤트 발현율에 대해, Cochran-Armitage 검정을 사용하여 용량 반응성을 검증하였다. 또, 플라세보군과 각 화합물 (1a) 군의 차이 및 그 95 ％ 신뢰 구간을 산출하고, Shirley-Williams 검정 순서를 사용하여 플라세보와 각 화합물 (1a) 군 사이의 비교를 실시하였다. 또, 대출혈의 발현율, 임상적으로 중요한 출혈의 발현율에 대해, 플라세보군과의 각 화합물 (1a) 군의 차이 및 그 95 ％ 신뢰 구간을 산출하고, χ2 검정을 사용하여 플라세보군과 각 화합물 (1a) 군의 2 군의 비교를 실시하였다.
상기의 치험은 화합물 (1a) 의 후기 제 2 상 임상 시험 (심부 정맥 혈전증) (인공 슬관절 전치환술 환자를 대상으로 한 무작위화 이중 맹검 플라세보 대조 용량 비교 시험) 에서의 치료 효과를 평가한 것이다. 본 치험은, 약사법 제 14 조 제 3 항 및 제 80 조의 2 에 규정된 기준 그리고 1997년 3월 27일자 후생성령 제 28 호 「의약품의 임상 시험의 실시 기준에 관한 성령」(이하 GCP 성령이라고 한다) 을 준수하여 실시된 것으로, 실시시에는 헬싱키 선언의 윤리적 원칙을 준수하여, 피험자의 인권, 복지 및 안전을 최대한으로 확보한 것이다. 또, 본 치험은 실시 의료 기관의 치험 심사 위원회, 또는 GCP 성령 제 27 조에 규정하는 치험 심사 위원회에서 심사되어 승인된 후에 실시한 것으로, 1 년에 1 회 또는 치험 심사 위원회의 요구에 따라 그 이상의 빈도로 치험의 계속 여부에 대해 심사를 받은 것이다 [본 치험의 프로토콜 번호 : 문서 정보 「PRT_CP2P3v1.0J」].
<시험 결과>
화합물 (1a) 투여군, 플라세보 투여군 (그룹) 에 있어서의 각 군 사이의 피험자의 연령, 체중 등에 큰 차이는 없었다.
도 1 및 도 2 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (1a) 는 무증후성 정맥 혈전 색전증 및 증후성 정맥 혈전 색전증을 39 ∼ 81 ％, 각각 화합물 (1a) 를 5 ㎎ ∼ 60 ㎎ [각 투여량은 프리체인 화합물 (1) 의 양으로서 환산한 것이다] 의 투여량에 의존한 억제 효과가 보여져, 억제 효과는 플라세보 투여와 비교하여 유의 (P ≤ 0.005) 한 억제였다. 또, 도 3 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (1a) 의 투여량 (5 ㎎ ∼ 60 ㎎) 에 의존하여 출혈의 이벤트는 증가하였지만, 출혈 이벤트의 발현율은 플라세보 투여군과의 차이가 없었다. 또, 혈청 생화학적 검사 결과로부터 화합물 (1a) 투여군과 플라세보 투여군에서는 간 기능에는 차이가 없었다.
(실시예 2)
비판막성 심방 세동 환자를 대상으로 하고, 와파린칼륨 (이하 와파린) 을 대조로 각 화합물 (1a) 투여군의 출혈성 이벤트 발현율을 비교하였다. 또, 부차적으로 유효성 평가로서 혈전 색전성 이벤트 발현 빈도, 약역학적 지표 및 바이오 마커를, 안전성 평가로서 유해 사상과 부작용의 발현 빈도를 비교하였다. 치험으로는 다시설 공동 무작위화 용량 비교 시험으로, 화합물 (1a) 투여군은 이중 맹검이고, 와파린 (Warfarin) 투여군은 오픈 라벨이다. 대조약의 와파린은 비판막성 심방 세동 환자의 색전증에 대한 유효성이 확립되어 있지만, 용량 조절이 용이하지 않기 때문에 오픈 라벨에서의 평가로 하고, 화합물 (1a) 투여군만 용량 사이의 이중 맹검법으로 하였다. 또, 화합물 (1a) 투여군인 30 ㎎, 45 ㎎, 60 ㎎ [각 투여량은 프리체인 화합물 (1) 의 양으로서 환산한 것이다] 의 3 개의 군 (그룹), 및 와파린 투여의 합계 4 군은 원칙적으로 1 일 1 회 12 주일 경구 투여하였다. 또한, 와파린 투여군에서는, 와파린의 0.5 ㎎ 정 및 1 ㎎ 정을 사용하고, PT-INR 을 2.0 이상 3.0 이하 (70 세 이상은 1.6 이상 2.6 이하) 로 컨트롤할 수 있는 용량을 원칙적으로 1 일 1 회 12 주일 경구 투여하였다.
치험은 피험자의 동의를 취득 후, 등록 전에 두부 (頭部) 화상 진단을 실시하여 출혈성 소견이 없는 것을 확인하고, 두부 화상 진단 (CT 또는 MRI), 경흉벽 심에코도 검사, 유도 심전도 검사, 혈압, 맥박수 및 혈액학·생화학적 검사를 실시하였다. 또, 중앙 측정으로서 화합물 (1a) 투여군의 투여 개시 전과 치료기 치험약 투여 개시 후 4 주째의 치험약 복약 전 (트로프) 및 치험약 복약 1 ∼ 3 시간 후, 8 주째의 치험약 복약 전 (트로프), 12 주째의 내원시 또는 중지시 (가능한 한), 및 치료기 치험약 투여 종료 후 또는 중지 후 4, 8 주째의 내원시에, 하기의 약역학적 지표 및 바이오 마커 측정을 위한 채혈을 실시하였다. 한편, 와파린 투여군에서는 투약 개시 전과 치료기 치험약 투여 개시 후 4, 8, 12 주째의 내원시 또는 중지시 (가능한 한), 및 치료기 치험약 투여 종료 후 또는 중지 후 4, 8 주째의 내원시에 하기의 약역학적 지표 및 바이오 마커 측정을 위한 채혈을 실시하였다 [약역학적 지표 : PT, PT-INR, APTT] ; [바이오 마커 : F1＋2, TAT, D-Dimer].
주요 평가 항목으로는, 치료 기간 중에 확인된 출혈성 이벤트 [대출혈 (Major), 임상적으로 중요한 출혈 (Clinically Relevant), 소출혈 (Minor)] 의 발현 빈도를 검토하였다.
또, 부차 평가 항목으로서, 1) 혈전 색전성 이벤트의 발현 빈도 ; 2) 유해 사상 및 부작용의 발현 빈도 ; 3) 치료 기간 중에 확인된 유해 사상 및 부작용의 발현 빈도를 검토하였다.
약역학적 지표는 심방 세동 환자에게 있어서의 항응고능을 검토하기 위해 설정하였다.
바이오 마커인 F1＋2 그리고 TAT 는 트롬빈 생성의 마커, D-dimer 는 2 차 선용의 마커이며, 심방 세동 환자에게 있어서 상승함과 함께 와파린에 의한 항응고 요법에 의해 저하된다는 보고가 있다 (N. Vene 등, Thromb Haemost 2003 ; 90 : 1163-72). 또, 화합물 (1a) 의 전기 제 Ⅱ 상 시험에 있어서, 화합물 (1a) 를 투여함으로써, 이들 바이오 마커의 저하가 확인되었다. 따라서, 본 시험에서는 이들 바이오 마커에 대한 화합물 (1a) 및 와파린에 의한 영향을 검토하였다.
약물 동태 평가 항목으로는, (A) 혈장 중의 화합물 (1) 의 농도 ; (B) 모집단 약물 동태 파라미터 ; (C) 피험자마다의 약물 동태 파라미터 ; 및 (D) 각 피험자의 약물 동태 파라미터와 출혈성 이벤트 발현의 상관을 평가하였다. 이들 평가 항목의 설정 근거로는, 심방 세동 환자 집단에 있어서의 약물 동태 특성을 분명히 하기 위해서이다. 또, 출혈성 이벤트와 약물 동태 파라미터의 상관성은 화합물 (1a) 의 임상 추장 용량을 결정할 때의 참고로 하기 위해서이다.
주요 평가 항목의 해석 방법으로는, 주 (主) 해석은 출혈성 이벤트 발현 빈도에 대해, 와파린 투여군과의 각 화합물 (1a) 투여군의 차이 및 그 95 ％ 신뢰 구간을 Score 법 (사전 검사에 있어서, 헤모글로빈이 10 g/㎗ 미만 혹은 혈소판 수가 10 × 104/㎕ 미만) 을 사용하여 산출하였다. 투여군마다 출혈성 이벤트 발현 빈도 및 그 95 ％ 신뢰 구간도 Score 법 [등록시에 활동성 출혈을 초래하였다 ; 또한, 피하 출혈에 있어서는, 장경 5 ㎝ 이상의 혈종이 1 개 이상 확인된 경우. 뇨 검사에 있어서는, 육안적 혈뇨, 뇨잠혈 2＋ 이상, 뇨잠혈 ＋ 또한 뇨침사 적혈구가 10 개/HPF 이상 확인된 경우 (단, 동의한 날의 1 년 전부터 계속적으로 뇨잠혈 2＋ 가 확인된 경우는 제외한다)] 을 사용하여 산출하였다. 또한 화합물 (1a) 군 사이에 있어서도 Χ2 검정을 사용한 2 군 비교를 실시하였다.
부차 해석으로는, 출혈성 이벤트 발현 빈도에 대해, Cochran-Armitage 검정을 사용하여 다음의 가설 (대비) 을 유의 수준 편측 0.025 에서 검토하였다. 부차 평가 항목의 해석으로는, 비판막성 심방 세동 (NVAF) 의 리스크를 갖는 환자에게서의 출혈성 이벤트 발현 빈도에 대해, 와파린군과의 각 화합물 (1a) 군의 차이 및 그 95 ％ 신뢰 구간을 산출하였다. 또, Cochran-Armitage 검정을 사용하여 화합물 (1a) 군의 용량 반응성에 대해 검토하였다.
본 치험은 약사법 제 14 조 제 3 항 및 제 80 조의 2 에 규정된 기준 그리고 1997년 3월 27일자 후생성령 제 28 호 「의약품의 임상 시험의 실시 기준에 관한 성령」 (이하 GCP 성령이라고 한다) 을 준수하여 실시한다. 실시시에는 헬싱키 선언의 윤리적 원칙을 준수하여, 피험자의 인권, 복지 및 안전을 최대한으로 확보한 것이다 [치험 계획 번호 : DU-176b-C-J225_Ver.03.05.000].
<시험 결과>
도 4 에 나타내는 바와 같이, 각 군 사이 (그룹 사이) 에 있어서는 피험자의 연령, 체중, 리스크 팩터 등에 큰 차이는 없었다.
도 5 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (1a) 의 투여량이 높아짐에 따라 출혈성 이벤트 [대출혈 (Major), 임상적으로 중요한 출혈 (Clinically Relevant), 소출혈 (Minor)] 의 발현 빈도가 높아졌지만, 그 발현 빈도는 와파린 (Warfarin) 의 것과 유의차가 없었다.
도 6 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (1a) 투여군을 피험자의 체중 (BW) (BW ≤ 60 ㎏ ; 및 BW ＞ 60 ㎏) 에 따라 2 개의 군으로 나누어, 와파린 (Warfarin) 투여군과 출혈성 이벤트의 발현율을 그래프로 나타낸 것으로 ; 화합물 (1a) 투여군에서는, 화합물 (1a) 의 45 ㎎/㎏ 이상의 투여에서, 피험자의 체중 (BW) 이 BW ≤ 60 ㎏ 인 출혈성 이벤트가 피험자의 BW ＞ 60 ㎏ 인 군에 비해 높았다.
도 7 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (1a) 투여군을 피험자의 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) (Ccr ≤ 50 ; 및 Ccr ＞ 50) 에 따라 2 개의 군으로 나누어, 와파린 (Warfarin) 투여군과 출혈성 이벤트의 발현율을 그래프로 나타낸 것으로 ; 화합물 (1a) 투여군에서는, 45 ㎎/㎏ 이상의 투여를 실시한 환자군에서, 피험자의 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 가 Ccr ≤ 50 인 출혈성 이벤트가 피험자의 Ccr ＞ 50 인 군에 비해 높았다.
도 8 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (1a) 의 투여를 실시한 피험자의 횡축에 체중 (BW), 종축에 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 로 한 분포를 나타내는 것으로 ; 빈틈없이 칠한 사각은 출혈성 이벤트를 나타낸 피험자를 나타낸 것이다. 도 9 는 도 8 의 분포도를, (1) BW ＞ 60 ㎏, Ccr ≤ 50 ; (2) BW ＞ 60 ㎏, Ccr ＞ 50 ; (3) BW ≤ 60 ㎏, Ccr ＞ 50 ; 및 (4) BW ≤ 60 ㎏, Ccr ≤ 50 의 4 개의 군으로 나누었을 때의, (1) ∼ (4) 의 각 군에서의 출혈성 이벤트 발현율의 중앙값과 폭을 나타내는 도면이다. 그 결과, (4) BW ≤ 60 ㎏, Ccr ≤ 50 이 출혈성 이벤트의 발현율이 가장 높고, 피험자의 체중 (BW) 이 BW ≤ 60 ㎏ 의 군인 (3) 및 (4) 가, 피험자의 크레아티닌·클리어런스 (Ccr) 가 Ccr ≤ 50 인 (1) 및 (2) 의 군보다 출혈성 이벤트의 발현율이 높았다.
또, 피험자의 체중 (BW) 을 지표로 하여 출혈성 이벤트 발현율의 로지스틱 회귀 분석하였을 때, 식 「BW ≤ 60 ㎏/BW ＞ 60 ㎏」의 오즈 비 (Odds ratio) 는, (A) [대출혈 (Major), 임상적으로 중요한 출혈 (Clinically Relevant Bleeding)] 에서는 3.338 ; (B) [대출혈 (Major), 임상적으로 중요한 출혈 (Clinically Relevant), 소출혈 (Minor)] 에서는 1.779 를 나타냈다. 이 점에서, 체중 (BW) 이 BW ≤ 60 ㎏ 인 출혈성 이벤트 발현율이 높은 것을 알 수 있었다.
또한, 심방 세동 환자에게 있어서 상승함과 함께 와파린에 의한 항응고 요법에 의해 저하된다는 보고가 있는 2 차 선용의 바이오 마커인 D-dimer (D-다이머) 는, 화합물 (1a) 를 투여 후 28 일에 와파린과 동일한 정도의 수치를 나타냈다. 또, 와파린의 투여 경력이 없는 피험자이어도, 화합물 (1a) 를 투여 후 28 일에 와파린 투여 환자와 동일한 정도의 수치를 나타냈다.
산업상 이용가능성
본 발명의 활성화 혈액 제 X 인자 (FXa) 저해제는 환자의 출혈 리스크를 감소시키는 혈전 색전증 치료제로서 유용하다.

Claims (25)

  1. 하기 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00025

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
    (A) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ;
    (B) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ;
    (C) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서,
    (D) 그 기준값을 지표로 하여 투여량을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제.
  2. 하기 식 (1)
    [화학식 2]
    Figure pct00026

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
    (A) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ;
    (B) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ;
    (C) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서,
    (D) (ⅰ) 그 측정값이 그 기준값보다 큰 경우, 투여량이 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ∼ 60 ㎎ ; 또는 (ⅱ) 그 측정값이 그 기준값 이하인 경우, 투여량이 그 기준값보다 큰 경우의 투여량의 1/4 량 ∼ 절반량
    을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (ⅱ) 그 용량 결정 인자의 기준값 이하인 경우의 투여량이 (ⅰ) 그 용량 결정 인자의 기준값보다 큰 경우의 투여량의 절반량인 경구 혈액 응고 억제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자가,
    체중 ; 및/또는 크레아티닌·클리어런스
    인 경구 혈액 응고 억제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    용량 결정 인자가 크레아티닌·클리어런스인 경구 혈액 응고 억제제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    크레아티닌·클리어런스의 기준값이 50 ㎖/min 인 경구 혈액 응고 억제제.
  7. 제 4 항에 있어서,
    용량 결정 인자가 체중인 경구 혈액 응고 억제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    체중의 기준값이 65 ㎏ 인 경구 혈액 응고 억제제.
  9. 제 7 항에 있어서,
    체중의 기준값이 60 ㎏ 인 경구 혈액 응고 억제제.
  10. 하기 식 (1)
    [화학식 3]
    Figure pct00027

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
    투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
    (ⅲ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우, 투여량이 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ∼ 60 ㎎ ; 또는
    (ⅳ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우, 투여량이 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량의 1/4 량 ∼ 절반량
    을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제.
  11. 제 10 항에 잇어서,
    (ⅳ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량이 (ⅲ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량의 절반량인 경구 혈액 응고 억제제.
  12. 하기 식 (1)
    [화학식 4]
    Figure pct00028

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
    투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
    (ⅴ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 60 ㎎ ; 또는
    (ⅵ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ㎎
    을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제.
  13. 하기 식 (1)
    [화학식 5]
    Figure pct00029

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제로서,
    투여가 필요해지는 환자의 체중 측정값을 기초로,
    (ⅶ) 체중이 60 ㎏ 보다 무거운 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ㎎ ; 또는
    (ⅷ) 체중이 60 ㎏ 이하인 경우의 투여량으로서, 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 15 ㎎
    을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 혈액 응고 억제제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈액 응고 억제제가 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제인 경구 혈액 응고 억제제.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈액 응고 억제제가 혈전 색전증 치료제인 경구 혈액 응고 억제제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    혈전 색전증이 하기의 :
    뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 급성 관동맥 증후군 (ACS), 버거병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 다장기부전, 체외 순환시의 혈전 형성 또는 채혈시의 혈액 응고, 정맥 혈전 색전증 및 비판막성 심방 세동
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 질환 혹은 그들 질환에서 기인되는 혈전 색전증인 경구 혈액 응고 억제제.
  17. 제 15 항에 있어서,
    혈전 색전증이 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전 색전증 또는 비판막성 심방 세동에 기초한 혈전 색전증인 경구 혈액 응고 억제제.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제의 형태가 정제인 경구 혈액 응고 억제제.
  19. 재 18 항에 있어서,
    정제가 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 정당 30 ㎎ 또는 60 ㎎ 함유하고, 정제 중의 유효 성분을 이등분하는 1 개의 할선을 갖는 경구 혈액 응고 억제제.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (1) 의 화합물, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물이 하기 식 (1a)
    [화학식 6]
    Figure pct00030

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·p-톨루엔술폰산염·1 수화물인 경구 혈액 응고 억제제.
  21. 하기 식 (1)
    [화학식 7]
    Figure pct00031

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제를 투여하는 공정을 포함하는 혈전 색전증의 치료 방법으로서,
    (E) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ;
    (F) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ;
    (G) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서,
    (H) 그 기준값을 지표로 하여 투여량이 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 하기 식 (1)
    [화학식 8]
    Figure pct00032

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제의 투여량의 판단 기준을 결정하는 방법으로서,
    (I) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하는 공정 ; 이어서
    (J) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고, 그 기준값을 지표로 하여 그 혈액 응고 억제제의 투여량의 판단 기준이 결정되는 공정 ;
    을 포함하는 방법.
  23. 하기 식 (1)
    [화학식 9]
    Figure pct00033

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 경구 혈액 응고 억제제의 제조를 위한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 사용으로서,
    (A) 그 혈액 응고 억제제의 출혈 리스크에 관여하는 인자를 용량 결정 인자로서 선택하고 ;
    (B) 그 용량 결정 인자의 기준값을 정하고 ;
    (C) 투여가 필요해지는 환자의 용량 결정 인자를 측정하고 ; 이어서,
    (D) 그 기준값을 지표로 하여 투여량을 선택할 수 있는 것을 특징으로 하는 사용.
  24. 하기 식 (1)
    [화학식 10]
    Figure pct00034

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 약리상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 혈액 응고 억제제의 투여량 결정 인자로서 체중 ; 및/또는 크레아티닌·클리어런스를 선택하는 방법.
  25. 하기의 (a) 및 (b) 로 이루어지는 혈전 색전 치료용 키트.
    (a) 제 1 항 내지 제 13 항의 경구 혈액 응고 억제제 ; 및
    (b) 그 용량 결정 인자의 그 측정값이 그 기준값보다 큰 경우, 투여량이 식 (1) 의 화합물로 환산하여 1 일당 30 ∼ 60 ㎎ 이고 ; 또는 (ⅱ) 그 용량 결정 인자의 기준값 이하인 경우의 투여량이 그 용량 결정 인자의 기준값보다 큰 경우의 투여량의 1/4 량 ∼ 절반량을 선택할 수 있다는 내용이 기재된 지시서.
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