KR20140102675A - 고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증 환자의 혈전 색전증의 예방 치료제 - Google Patents

고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증 환자의 혈전 색전증의 예방 치료제 Download PDF

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KR20140102675A
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데츠야 기무라
도모히코 구마쿠라
마사야 다치바나
지아키 마츠모토
겐지 아베
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증 환자를 위한, 안전성이 높은 경구 투여 가능한 혈전 색전증의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것. 15 ㎎ 의 에독사반이 고도 신장 기능 장애를 갖는 심방 세동 환자에 대해 1 일 1 회 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는 에독사반을 함유하는 혈전 색전증의 예방제 및/또는 치료제.

Description

고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증 환자의 혈전 색전증의 예방 치료제 {THROMBOEMBOLISM PREVENTIVE/THERAPEUTIC AGENT FOR THROMBOEMBOLISM PATIENTS HAVING SEVERE RENAL DYSFUNCTION}
본 발명은 에독사반을 함유하는 고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증 환자의 혈전 색전증의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
최근, 와파린을 대체하는 경구 항응고약의 개발이 눈부시게 이루어지고, 직접 트롬빈 저해제인 다비가트란이나 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (activated blood coagulation factor X) (본 명세서 중에서 FXa 라고 한다.) 저해제인 에독사반, 리바록사반, 아픽사반 등이 새롭게 발견되고 있다.
에독사반토실산염 수화물 (특허문헌 1 및 2) 은 일본에 있어서 인공 무릅관절 전치환술 (Total Knee Replacement：본 명세서 중에서 TKR 이라고 한다.), 인공가랑이 관절 전치환술 (Total Hip Replacement：본 명세서 중에서 THR 이라고 한다.) 또는 가랑이 관절 골절 수술 (Hip Fracture Surgery：본 명세서 중에서 HFS 라고 한다.) 시행 환자에 있어서의 정맥 혈전 색전증 (Venous Thromboembolism：본 명세서 중에서 VTE 라고 한다.) 의 발증 억제를 적응증으로 하여 상품명 릭시아나 (등록 상표) 정으로서 판매되고 있다. 에독사반토실산염 수화물은 또한 비변막증성 심방 세동 (Non-Valvular Atrial Fibrillation：본 명세서 중에서 NVAF 라고 한다.) 에서 기인되는 뇌경색증 또는 전신성 색전증을 적응증으로 하여 페이즈 III 국제 공동 치험이 진행되고 있다 (비특허문헌 1 및 2).
릭시아나 (등록 상표) 정의 용법ㆍ용량으로서, 통상 성인에게 에독사반 30 ㎎ 이 1 일 1 회 경구 투여된다. 릭시아나 (등록 상표) 정은, 신장 기능 장애가 있는 환자에게는 혈중 농도가 상승되어 출혈 위험성이 증대될 우려가 있으므로, 중등도의 신장 기능 장애 (크레아티닌 클리어런스 (본 명세서 중에서 CLCR 이라고 한다.) 30 ㎖/min 이상 50 ㎖/min 미만) 가 있는 환자에게는, 개개 환자의 정맥 혈전 색전증 발현 리스크 및 출혈 리스크를 평가한 후에, 적절히 15 ㎎, 1 일 1 회로 감량하여 투여되고, 또한 고도 신장 기능 장애 (CLCR 30 ㎖/min 미만) 가 있는 환자에 대해서는 금기로 되어 있다 (비특허문헌 3). 또, 에독사반을 함유하는 의약 조성물은 그 투여량이 투여를 필요로 하는 환자의 용량 결정 인자의 기준값을 기본으로 선택될 수 있음이 알려져 있다 (특허문헌 3).
에독사반은 신장 기능 장애자를 대상으로 하여 임상 시험이 실시되고, 당해 시험에서는 신장 기능 장애자에게 있어서의 에독사반의 약물 동태가 검토되었다 (비특허문헌 4). 이 임상 시험에서는, 신장 기능 장애의 정도가 상이한 5 개 환자군에게 15 ㎎ 의 에독사반이 단회 투여되었다.
또, TKR, THR, HFS 시행후의 VTE 발증 억제를 효능, 효과로서 신청된 릭시아나 (등록 상표) 정의 심사 보고서 등에는, 신청자가 CLCR 이 30 ㎖/min 미만인 환자는 임상 시험 성적이 거의 없기 때문에, 투여는 VTE 리스크와 출혈 리스크를 감안하여 신중하게 판단해야 하고, 투여해야 할 것으로 생각되는 경우에도 감량이 필요하다고 생각했던 점, 이에 비해 의약품 의료기기 종합기구 및 전문 협의의 전문위원이, CLCR 이 30 ㎖/min 미만인 환자에게서는 릭시아나 (등록 상표) 정의 안전성은 불명한 점, VTE 를 회피하는 베네피트에 대해 허용할 수 없는 출혈 리스크가 수반될 가능성이 있는 점, 및 항응고약의 투여 이외에 VTE 의 리스크를 저감시킬 수 있는 점 등을 이유로, CLCR 이 30 ㎖/min 미만인 환자에게서는 릭시아나 (등록 상표) 정을 금기로 해야 할 것으로 판단했던 것이 기재되어 있다 (비특허문헌 5 ∼ 9).
다비가트란, 리바록사반 및 아픽사반은 각 혈전 색전증을 적응증으로서 임상 시험이 진행되고 있거나 또는 승인된다. 어느 화합물이나, 신장 기능 장애자에 대해 제외 기준을 설정하고 임상 시험 실시하거나, 각 임상 시험에 기초하여, 신장 기능 장애자에 대해 적절히 감량, 주의, 추천하지 않는 금기 등의 조건을 부여하여 승인되거나 한다. 에독사반, 리바록사반, 아픽사반 및 다비가트란은 FXa 또는 트롬빈을 중심으로 하는 혈액 응고 캐스케이드에 작용하는 저분자 화합물이라는 점에서는 공통되지만, 화합물의 구조는 크게 상이하고, 대사 경로, 배설 경로, 단백 결합률, 바이오 어베일러빌리티, 종말상 (終末相) 의 소실 반감기 (본 명세서 중에서 t1 /2 이라고 한다.) 및/또는 최고 혈장중 농도 도달 시간 (tmax) 등의 약물 동태가 크게 상이함이 알려져 있다 (비특허문헌 10).
WO2003/000657 WO2003/000680 WO2010/071164
Thromb. Haemost. 2010 Sep;104(3)：633-41 Am. Heart J. 2010 Oct;160(4)：635-41 릭시아나 (등록 상표) 정 첨부 문서 2011년 7월 개정 (제 2 판) 독립행정법인 의약품 의료기기 종합기구 의료용 의약품의 승인 심사 정보의 홈 페이지 (http：//www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/Pharmacy SrchInit?), 릭시아나 (등록 상표) 정, 신청 자료 개요, 2.7.6 개개의 시험의 정리 114-128, 2011년 7월 25일 Web 공개 독립행정법인 의약품 의료기기 종합기구 의료용 의약품의 승인 심사 정보의 홈 페이지 (http：//www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/Pharmacy SrchInit?), 릭시아나 (등록 상표) 정, 신청 자료 개요, 2.5 임상에 관한 개괄 평가 48-76, 2011년 7월 25일 Web 공개 독립행정법인 의약품 의료기기 종합기구 의료용 의약품의 승인 심사 정보의 홈 페이지 (http：//www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/Pharmacy SrchInit?), 릭시아나 (등록 상표) 정, 신청 자료 개요, 2.7.2 임상 약리 시험 30-32 의 「2.3.2 유럽 신장 기능 장애 PK」의 절, 2011년 7월 25일 Web 공개 릭시아나 (등록 상표) 정 2011년 2월 9일자 심사 보고서 41-43 의 「(2) 신장 기능 장애 환자나 P-gp저해제와의 병용시의 감량의 타당성」의 절, 2011년 7월 25일 Web 공개 릭시아나 (등록 상표) 정 2011년 2월 9일자 심사 보고서 66-69 의 「(7) 1 신장 기능 장애자」절, 2011년 7월 25일 Web 공개 릭시아나 (등록 상표) 정 2011년 2월 9일자 심사 보고서 74-78, 2011년 7월 25일 Web 공개 Circ. J., 2011, Vol.75, 1539-1547
고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증 환자를 위한, 안전성이 높은 경구 투여 가능한 혈전 색전증의 예방제 및/또는 치료제가 요구되고 있고, 특히 고도 신장 기능 장애를 갖는 심방 세동 (Atrial Fibrillation：본 명세서 중에서 AF 라고 한다.) 환자는 혈전 색전증의 리스크가 높아, 장기간의 항응고 요법을 필요로 하는 집단으로, 당해 환자에게 적용할 수 있는 안전성이 높은 경구 투여 가능한 항응고제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은, 고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증 환자이어도, 1 일 1 회 15 ㎎ 의 에독사반을 사용함으로써 출혈 리스크를 회피하면서, 또한 혈전 색전증을 유효하게 예방할 수 있음을 알아냈다. 또, 본 발명자들은, 고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증 환자이어도, 1 일 1 회 15 ㎎ 의 에독사반이면 장기간에 걸쳐 안전하게 혈전 색전증을 유효하게 예방할 수 있음을 알아냈다.
즉, 본 발명은：
[1] 1 일 1 회 15 ㎎ 의 에독사반이 투여되는 것을 특징으로 하는, 에독사반을 함유하는 고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전증 환자 및/또는 색전증 환자의 혈전증 및/또는 색전증의 예방제 및/또는 치료제；
[2] 상기 환자의 크레아티닌 클리어런스가 15 ㎖/분 이상 30 ㎖/분 미만인, [1] 에 기재된 예방제 및/또는 치료제；
[3] 적어도 15 일 이상 연속 및/또는 단속적으로 투여되는, [1] 에 기재된 예방제 및/또는 치료제；
[4] 상기 혈전증 및/또는 색전증이 정맥 혈전 색전증, 또는 심방 세동에서 기인되는 혈전증 및/또는 색전증인, [1] 에 기재된 예방제 및/또는 치료제；
[5] 상기 정맥 혈전 색전증이 수술후 환자의 정맥 혈전 색전증인, [4] 에 기재된 예방제 및/또는 치료제；
[6] 상기 정맥 혈전 색전증이 급성기의 정맥 혈전 색전증인, [4] 에 기재된 예방제 및/또는 치료제；
[7] 상기 심방 세동에서 기인되는 혈전증 및/또는 색전증이 심방 세동에서 기인되는 뇌경색증, 전신성 색전증 또는 뇌졸중인, [4] 에 기재된 예방제 및/또는 치료제；
[8] 에독사반을 함유하는 의약 조성물 및 에독사반을 1 일 1 회 15 ㎎ 씩 투여하는 것을 지시하는 지시서를 포함하는, 고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전증 환자 및/또는 색전증 환자의 혈전증 및/또는 색전증을 예방 및/또는 치료하기 위한 키트；
[9] 1 일 1 회 15 ㎎ 의 에독사반을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전증 환자 및/또는 색전증 환자의 혈전증 및/또는 색전증을 예방 및/또는 치료하는 방법；
[10] 15 ㎎ 의 에독사반이 고도 신장 기능 장애를 갖는 심방 세동 환자에 대해 1 일 1 회 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, 에독사반을 함유하는 혈전 색전증의 예방제 및/또는 치료제；
[11] 상기 환자의 크레아티닌 클리어런스가 15 ㎖/분 이상 30 ㎖/분 미만인, [10] 에 기재된 예방제 및/또는 치료제；
[12] 적어도 15 일 이상 연속 및/또는 단속적으로 투여되도록 사용되는, [10] 에 기재된 예방제 및/또는 치료제；
[13] 상기 혈전 색전증이 심방 세동에서 기인되는 혈전 색전증인, [10] 에 기재된 예방제 및/또는 치료제；
[14] 상기 심방 세동에서 기인되는 혈전 색전증이 심방 세동에서 기인되는 뇌경색증, 전신성 색전증 또는 뇌졸중인, [13] 에 기재된 예방제 및/또는 치료제；
[15] 상기 심방 세동이 비변막성 심방 세동인, [10] ∼ [14] 어느 1 항에 기재된 예방제 및/또는 치료제；그리고
[16] 1 일 1 회 15 ㎎ 의 에독사반을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 고도 신장 기능 장애를 갖는 심방 세동 환자의 혈전 색전증을 예방 및/또는 치료하는 방법；
에 관한 것이다.
본 발명에 의해, 고도 신장 기능 장애를 갖는 환자이어도 에독사반에 의해 혈전 색전증을 예방, 억제 또는 치료할 수 있다.
먼저, 본 명세서 중에서 사용하는 용어에 대해 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「신장 기능 장애」란, 「경도 신장 기능 장애」, 「중등도 신장 기능 장애」, 「고도 신장 기능 장애」및 「신부전」의 총칭으로서 사용된다.
본 명세서에 있어서, 「경도 신장 기능 장애」란, CLCR 을 사용하여 표현하면, CLCR 이 50 ㎖/분 이상 80 ㎖/분 이하인 것 또는 CLCR 이 50 ㎖/분 이상 80 ㎖/분 이하인 사람을 말한다.
본 명세서에 있어서, 「중등도 신장 기능 장애」란, CLCR 을 사용하여 표현하면, CLCR 이 30 ㎖/분 이상 50 ㎖/분 미만인 것 또는 CLCR 이 30 ㎖/분 이상 50 ㎖/분 미만인 사람을 말한다.
본 명세서에 있어서, 「고도 신장 기능 장애」란, 중증 신장 기능 장애라고도 알려져 있고, CLCR 을 사용하여 표현하면, CLCR 이 30 ㎖/분 미만인 것 또는 CLCR 이 30 ㎖/분 미만인 사람을 말한다.
본 명세서에 있어서, 「신부전」이란, 보다 증등한 고도 신장 기능 장애이며, CLCR 을 사용하여 표현하면, CLCR 이 15 ㎖/분 미만인 것 또는 CLCR 이 15 ㎖/분 미만인 사람을 말한다. 「신부전」이란, 일반적으로 투석이 필요할 정도의 신장 기능 장애를 말한다. 본 명세서에 있어서, 「신부전」, 「신부전 환자」및 「복막 투석 환자」는 각각 동일한 의미로서 교환 가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 있어서 신장 기능 장애 정도는 주로 CLCR 의 값을 이용하여 설명되지만, 당업자라면 신장 기능 장애 정도의 표현으로서 추산 사구체 여과량 (Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) 이 있고, CLCR 과 eGFR 은 서로 환산할 수 있는 것을 인식한다.
본 명세서에 있어서, 「정맥 혈전 색전증」(VTE) 이란, 심부 정맥 혈전증 (수술후 환자의 심부 정맥 혈전증 및 급성기의 심부 정맥 혈전증을 포함함.), 폐 색전증 (수술후 환자의 폐 색전증 및 급성기의 폐 색전증을 포함함.) 의 총칭으로서 사용된다.
본 명세서에 있어서, 「심방 세동」(AF) 에는, 비변막증성 심방 세동 (NVAF)이 포함되지만, 이것에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 「수술후 환자」란, 수술이 실시된 환자를 말하고, 수술하게 된 이유는 특별히 한정되지 않는다. 「수술후 환자」는 수술후 입원하고 있는 환자에 한정되지 않고, 수술후 퇴원했지만 수술에서 기인되는 혈전 색전증의 징조를 관찰하기 위해서 통원이 필요한 환자도 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「하지 수술」이란, 하지에 실시되는 수술이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 하지 외과 수술 또는 하지 정형 외과 수술을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「하지 정형 외과 수술」은 정형 외과 영역에서 실시되는 하지 수술이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, TKR, THR 또는 HFS 를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「예방」이란 병 및/또는 병태를 미리 방지하는 것을 말하고, 2 차 예방도 포함한다.
본 명세서에 있어서, 크레아티닌 클리어런스 (CLCR) 는 Cockcroft-Gault 식을 이용하여 산출된다.
Cockcroft-Gault 식
남성：{(140－연령)×체중(kg)}÷{72×혈청 크레아티닌값 (㎎/㎗)}
여성：[{(140－연령)×체중(kg)}÷{72×혈청 크레아티닌값 (㎎/㎗)}]×0.85
다음으로, 본 발명에 대해 설명한다.
하기 식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드(N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dime thylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide) 는, 국제 일반 명칭 (International Nonproprietary Names, INN) 을, 에독사반 (edoxaban), N-(5-클로로피리딘-2-일)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-디메틸카르바모일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드)시클로헥실]옥사미드(N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro [1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide) 라고 한다.
릭시아나 (등록 상표) 정은 하기 식 (Ia)
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는 에독사반토실산 1 수화물을 유효 성분으로 하여 일본에서 판매되고 있다.
에독사반토실산염 1 수화물은 체내에 흡수된 약물의 약 50 ％ 가 미변화체로서 신장에서 배설되고, CLCR 의 저하에 수반되어 혈장중의 에독사반의 양은 상승된다. 신장 기능 장애자를 대상으로 한 임상 약리 시험에서는, 건강 성인과 비교하여 신장 기능 장애자에게서는 투여후 24 시간까지의 혈장 (혈액) 중 농도-시간 곡선 하면적 (본 명세서 중에서 AUC0 -24h 라고 한다.) 의 상승, t1 / 2 의 연장 경향, 투여 24 시간후의 혈장중 에독사반 농도 (본 명세서 중에서 C24h 라고 한다.) 의 상승 및 신장 클리어런스 (본 명세서 중에서 CLR 이라고 한다.) 의 저하가 확인되었다. 중등도 신장 기능 장애자에게는, 건강 성인과 비교하여 AUC0 -24h 는 1.65 배, C24h 는 2.52 배로 상승되었다. 또, 중등도 신장 기능 장애자와 비교하여 고도 신장 기능 장애자에게서는 AUC0 -24h 나 최고 혈장중 농도 (본 명세서 중에서 Cmax 라고 한다.) 에 큰 차이는 확인되지 않았지만, t1 / 2 의 연장 및 C24h 의 상승이 확인되었다. 고도 신장 기능 장애자에게 있어서의 C24h 상승 정도는 건강 성인의 약 3 배, 경도 신장 기능 장애자의 약 2 배였다 (표 1).
Figure pct00003
릭시아나 (등록 상표) 정의 심사 보고서 등에는, 신청자가, TKR, THR 또는 HFS 를 받은 환자의 VTE 예방에 관해, 일본 TKR 제 II 상 시험을 대상으로 한 해석 결과로부터, CLCR 이 30 ㎖/min 미만인 경우, 당해 약을 1 일 1 회 15 ㎎ 으로 사용할 수 있는 것을 신청했음이 기재되어 있다. 또, 당해 보고서 등에는, 의약품 의료기기 종합기구 및 전문 협의의 전문 위원이, CLCR 이 30 ㎖/min 미만인 환자에게서는 릭시아나 (등록 상표) 정의 안전성은 불명확한 것, VTE 를 회피하는 베네피트에 대해 허용할 수 없는 출혈 리스크가 수반될 가능성이 있는 것, 및 항응고약의 투여 이외에 VTE 의 리스크를 저감시킬 수 있는 것 등을 이유로, CLCR 이 30 ㎖/min 미만인 환자에게서는 릭시아나 (등록 상표) 정를 금기로 해야 할 것으로 판단했음이 기재되어 있다 (비특허문헌 5 ∼ 9).
릭시아나 (등록 상표) 정의 첨부 문서에는, 릭시아나 (등록 상표) 정은 하지 정형 외과 수술 시행 환자에게, 원칙적으로 수술후 입원중에 한해서 사용하는 것, 투여 기간에 대해서는 환자 개개의 정맥 혈전 색전증 및 출혈의 리스크를 고려하여 결정해야 하고, 정맥 혈전 색전증의 리스크 저하후에 만연하게 계속 투여하지 않는 것, 일본 국내 임상 시험에 있어서, 하지 정형 외과 수술 시행 환자를 대상으로 하여 15 일간 이상 투여한 경우의 유효성 및 안전성은 검토되지 않았음이 기재되어 있다.
항응고제로서 FXa 저해제가 수술후 환자의 혈전 색전증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 경우, 투여 기간은 단기간, 예를 들어, 수술후 (예를 들어, 외과 및/또는 정형 외과 수술후. 이하, 동일) 5 일간, 수술후 1 주일, 수술후 10 일간 또는 수술후 2 주일이다. 한편, 항응고제로서 FXa 저해제가 급성기의 혈전 색전증의 예방 및/또는 치료, 혹은, AF 환자의 혈전 색전증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 경우, 투여 기간은 장기간, 예를 들어, 5 일 이상, 1 주일 이상, 10 일 이상, 2 주일 이상, 15 일 이상, 1 개월 이상, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상, 반년 이상 또는 1 년 이상이다.
AF 와 만성 신장병 (chronic kidney disease：본 명세서 중에서 CKD 라고 한다.) 은 모두 가령에 수반되어 유병률이 높아지는 질환이며, CKD 환자에게서는 특히 AF 의 유병률이 높은 것이 보고되어 있다. 또, AF 환자에게서의 신장 기능의 저하는 혈전 색전증의 발증 리스크를 높이는 독립된 인자로 되어 있다. 이 때문에, 고도 신장 기능 장애를 갖는 AF 환자는, 허혈성 뇌졸중이나 전신성 혈전 색전증의 리스크가 높아, 장기간의 항응고 요법을 필요로 하는 집단이다. 한편, 고도 신장 기능 장애를 갖는 환자에게서는 혈소판 기능의 저하가 확인되기 때문에, 출혈 리스크가 높은 집단이기도 하다. 현 시점에서 일본 국내외의 의료 현장에서 고도 신장 기능 장애를 갖는 AF 환자에게 사용되고 있는 항응고약은 와파린뿐이다. 그러나, 와파린에는 약효 발현의 개인차나 음식물이나 약물과의 상호 작용에 의한 용량 조절의 곤란함이 있고, 또한 신장 기능 장애 정도에 수반되어 와파린 투여에 의한 대출혈 발현율이 높아지는 경향이 있는 것이 보고되어 있다. 그래서, 고도 신장 기능 장애를 갖는 AF 환자에게서의 출혈 리스크와 혈전 색전증 발증 억제 효과의 밸런스가 우수하고, 보다 관리하기 쉬운 경구 투여 가능한 항응고약의 개발은 중요하다.
고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증의 치료가 필요한 환자 집단에, 장기간 (예를 들어, 15 일 이상) 에 걸쳐 에독사반이 투여되고, 그 안전성 및/또는 유효성이 통계적으로 평가된 적은 아직 없다.
본 발명의 예방제 및/또는 치료제는 바람직하게는 연속적으로 및/또는 단속적으로 5 일 이상, 1 주일 이상, 10 일 이상, 2 주일 이상, 15 일 이상, 1 개월 이상, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상, 반년 이상 또는 1 년 이상 투여된다. 본 발명의 예방제 및/또는 치료제는, 수술후 환자의 정맥 혈전 색전증의 발증 억제에 사용되는 경우, 바람직하게는 연속적으로 및/또는 단속적으로 1 ∼ 14 일간 투여된다. 본 발명의 예방제 및/또는 치료제는, 급성기의 정맥 혈전 색전증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 경우, 바람직하게는 연속적으로 및/또는 단속적으로 5 일 이상, 1 주일 이상, 10 일 이상, 2 주일 이상, 15 일 이상, 1 개월 이상, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상, 반년 이상 또는 1 년 이상 투여된다. 본 발명의 예방제 및/또는 치료제는, 심방 세동에서 기인되는 혈전 색전증, 예를 들어, 심방 세동에서 기인되는 뇌경색증, 전신성 색전증 또는 뇌졸중의 예방 및/또는 치료에 사용되는 경우, 바람직하게는 연속적으로 및/또는 단속적으로 5 일 이상, 1 주일 이상, 10 일 이상, 2 주일 이상, 15 일 이상, 1 개월 이상, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상, 반년 이상 또는 1 년 이상 투여된다.
본 명세서에 있어서, 「고도 신장 기능 장애」는 CLCR 이 30 ㎖/분 미만인 것 또는 그러한 사람을 말하지만, 그 바람직한 CLCR 의 범위로는 30 ㎖/분 미만 15 ㎖/분 이상을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「수술후 환자」는 바람직하게는 수술후 14 일 이하의 환자를 말한다.
본 발명의 예방제 및/또는 치료제가 적용되는 수술후 환자로는, 바람직하게는 하지 수술을 받은 환자를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 정형 외과 영역에서 실시되는 하지 수술을 받은 환자를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 TKR, THR 또는 HFS 를 받은 환자를 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물, 예방제 및/또는 치료제의 제형은 경구 투여 가능한 제형이면 되고, 고형 제제이어도 되고 비고형 제제이어도 되지만, 바람직하게는 고형 제제이다.
경구 투여 가능한 고형 제제는 특별히 제한되지 않지만, 정제 (구강내 붕괴정을 포함함.), 과립제 (세립을 포함함.), 산제 또는 캡슐제가 바람직하다. 경구 투여 가능한 고형 제제의 제조 방법은 고형 제제의 주지된 제조 방법을 채용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물이 고형 제제인 경우, 그 고형 제제는 코팅제를 배합해도 된다. 코팅 고형 제제는 정제 등의 고형 제제를 코팅한 것에 한정되지 않고, 코팅제를 배합한 각종 고형 제제를 포함한다. 예를 들어, 에독사반, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 고형 제제에 있어서, 코팅제가 그 고형 제제 중에 매트릭스상으로 배합되는 고형 제제 등도 포함된다.
본 발명은 또한, 에독사반을 함유하는 의약 조성물 및 에독사반을 1 일 1 회 15 ㎎ 씩 투여하는 것을 지시하는 지시서를 포함하는, 고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증 환자의 혈전 색전증을 예방 및/또는 치료하기 위한 키트에 관한 것이다. 당해 키트에 함유되는 의약 조성물은 상기 서술한 바와 같은 경구 투여 가능한 제형이면 된다. 키트의 형태는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 포장된 에독사반을 함유하는 의약 조성물과 복용을 지도하는 지시서 (예를 들어, 첨부 문서) 를 포함하는 포장된 용기를 들 수 있다. 지시서는 첨부 문서와 같이 독립된 용지로서 존재하고 있어도 되고, 에독사반을 함유하는 의약 조성물을 넣는 용기에 첨부되어 있어도 되고, 그 첨부 방법은 특별히 한정되지 않는다.
본 발명은 또한, 1 일 1 회 15 ㎎ 의 에독사반을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 고도 신장 기능 장애를 갖는 혈전 색전증 환자의, 혈전 색전증의 예방 방법 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 에독사반은 1 일 1 회 15 ㎎ 환자에게 투여되면 되고, 그 투여 형태는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 경구 투여된다. 경구 투여의 경우, 고형 제제가 투여되어도 되고 비고형 제제가 투여되어도 되지만, 바람직하게는 고형 제제가 투여되고, 보다 바람직하게는 정제가 투여된다. 고형 제제는 1 일 1 회 15 ㎎ 의 에독사반이 투여되는 양태이면 되고, 15 ㎎ 의 에독사반이 1 제제 (예를 들어, 1 정 또는 1 포) 에 함유되어 있어도 되고, 15 ㎎ 의 에독사반이 복수 제제 (예를 들어, 2 정 이상 또는 2 포 이상) 로 나뉘어 함유되어 있어도 된다. 혹은, 고형 제제는 분할하여 사용되고 당해 분할된 1 회 용량에 에독사반이 15 ㎎ 함유되는 양태의 제제이어도 된다. 고형 제제가 정제인 경우, 당해 정제는, 분할된 1 회 용량이 에독사반을 15 ㎎ 함유하도록 설계된 분할하여 사용되는 정제 (여기서, 당해 정제는 분할된 사용에 대해 효과 및 안전성이 적절히 확보되도록 설계되어 있다), 예를 들어, 2 분할하여 사용되는 에독사반을 30 ㎎ 함유하는 정제 (여기서, 당해 정제는 분할된 1 회 용량의 효과 및 안전성이 적절히 확보되도록 설계되어 있다) 이어도 된다. 정제로는, 바람직하게는 15 ㎎ 의 에독사반이 1 개에 함유된 정제를 들 수 있다.
다음으로 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 전혀 이것들에 한정되지는 않는다.
실시예
(실시예 1：일본 NVAF 환자 대상 후기 제 II 상 시험)
일본에서 NVAF 환자 519 명을 대상으로 하여, 에독사반 30 ㎎×1/일, 에독사반 45 ㎎×1/일, 에독사반 60 ㎎×1/일 또는 와파린 (PT-INR 을 2.0 ∼ 3.0 [70 세 이상은 1.6 ∼ 2.6] 으로 조정) 을 12 주일 경구 투여하고, 혈전 색전성 이벤트 발현 빈도 및 출혈성 이벤트 발현율을 검토하였다.
혈전 색전성 이벤트는 에독사반 45 ㎎ 군의 1 명에게 발현된 뇌경색증 1 건뿐이었다.
대출혈은 에독사반 45 ㎎ 군에서 3 명 (2.2 ％) 에게, 60 ㎎ 군에서 2 명 (1.5 ％) 에게 발현되었다. 대출혈 발현율, 대출혈 또는 임상적으로 중요한 출혈의 발현율에, 와파린군과 각 에독사반군 사이에 통계학적인 유의차는 확인되지 않고, 에독사반군 사이에서의 대 비교에서도 마찬가지로 유의차는 확인되지 않았다. 또, 통계학적으로 유의한 용량 반응 관계도 확인되지 않았다.
출혈성 이벤트 (대출혈, 임상적으로 중요한 출혈 및 소출혈의 합계) 발현율은, 에독사반 30 ㎎ 군 18.5 ％ (24/130), 에독사반 45 ㎎ 군 22.4 ％ (30/134), 에독사반 60 ㎎ 군 27.7 ％ (36/130), 와파린군 20.0 ％ (25/125) 이며, 에독사반은 용량 증가에 수반되는 발현율의 상승이 확인되고, 에독사반 60 ㎎ 군에서는 와파린군보다 약간 높은 발현 비율을 나타냈다. 그러나, 와파린군과 각 에독사반군 사이에 통계학적으로 유의한 차이는 확인되지 않고, 에독사반군 사이에서의 대 비교에서도 마찬가지로 유의차는 확인되지 않았다. 또, 통계학적으로 유의한 용량 반응 관계는 확인되지 않았다.
일본 국내에서 NVAF 환자를 대상으로 하여 실시한 후기 제 II 상 시험에서의 혈장중 에독사반 농도를 사용하여, 모집단 약물 동태를 해석한 결과, 에독사반의 약물 동태에 유의한 영향을 미치는 공변량으로서 클리어런스에 대해 CLCR 이 선택되었다.
한편, 에독사반의 항응고 작용에 기초하는 부작용인 출혈과 신장 기능의 관계에 대해서는, 특히 중등도 신장 기능 장애 (CLCR 30 ㎖/min 이상 50 ㎖/min 미만) 의 피험자가 적고, 고도 신장 기능 장애 (CLCR 30 ㎖/min 미만) 의 피험자는 거의 없었기 때문에 명확하게는 확인되지 않았다 (표 2).
Figure pct00004
그러나, 출혈성 이벤트와 약물 동태 파라미터의 관계를 로지스틱 회귀 모델에서 검토한 결과, 정상 상태에서의 AUC0 -24h, Cmax, 또는 트러프시 혈장중 에독사반 농도 (Cmin) 와 출혈성 이벤트 (대출혈, 임상적으로 중요한 출혈 및 소출혈의 합계) 발현율 사이에는 모두 상관 관계가 확인되었다.
(실시예 2：고도 신장 기능 장애를 갖는 NVAF 환자를 대상으로 한 제 III 상 시험)
＜치험 프로토콜＞
치험 참가에 대한 동의 취득후, 사전 검사시에 Cockcroft-Gault 식에 의해 CLCR 값을 산출하여 피험자의 신장 기능을 평가하고, 고도 신장 기능 장애 (CLCR 15㎖/min 이상 30 ㎖/min 미만 (혈액 투석 환자를 제외함)) 혹은 신장 기능 정상 또는 경도 신장 기능 장애 (CLCR 50 ㎖/min 이상) 의 NVAF 환자에 해당되는 것을 확인한다. 또한, 치험 등록 선택 기준에 해당되며 제외 기준에 저촉되지 않는 것을 확인하고 피험자를 등록시킨다.
Cockcroft-Gault 식
남성：{(140－연령)×체중(kg)}÷{72×혈청 크레아티닌값 (㎎/㎗)}
여성：[{(140－연령)×체중(kg)}÷{72×혈청 크레아티닌값 (㎎/㎗)}]×0.85
고도 신장 기능 장애와 NVAF 를 갖는 환자를 대상으로 하고, 에독사반 15 ㎎ 을 1 일 1 회 12 주일 투여했을 때의 에독사반의 안전성 및 약물 동태를, 신장 기능 정상 또는 경도 신장 기능 장애와 NVAF 를 갖는 환자에게서의 에독사반 30 ㎎ 또는 60 ㎎ 의 1 일 1 회 12 주일 투여를 대조로서 검토한다.
＜피험자의 선택＞
이하에 환자의 선택 기준을 나타낸다.
1) 고도 신장 기능 장애 (CLCR 15㎖/min 이상 30 ㎖/min 미만), 혹은 신장 기능 정상 또는 경도 신장 기능 장애 (CLCR 50 ㎖/min 이상) 를 갖는 NVAF 환자
2) 연령 20 세 이상
3) 과거 12 개월 이내에 전기적 기록에 의해 Atrial Fibrillation 이 확인되고, 항응고 요법의 적응이 있고, 시험 기간중에 항응고 요법의 실시가 예정되어 있는 사람
4) 혈전 색전증의 위험 인자를 1 개 이상 가진 사람
＜안전성 평가 항목＞
1) 대출혈 또는 임상적으로 중요한 출혈의 발현율
2) 출혈성 이벤트 (대출혈, 임상적으로 중요한 출혈 또는 소출혈) 의 발현율
3) 대출혈의 발현율
4) 임상적으로 중요한 출혈의 발현율
5) 유해 사상의 발현율
6) 부작용의 발현율
＜유효성의 평가＞
뇌경색증 및 전신성 색전증을 혈전 색전성 이벤트로 정의하고, 치험약 투여 개시후부터 후관찰기 (치료기 종료후 또는 중지후 2 주일째) 의 내원시까지의 발현 유무를 조사한다.

Claims (7)

15 ㎎ 의 에독사반이 고도 신장 기능 장애를 갖는 심방 세동 환자에 대해 1 일 1 회 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는 에독사반을 함유하는 혈전 색전증의 예방제 및/또는 치료제.
제 1 항에 있어서,
상기 혈전 색전증이 심방 세동에서 기인되는 뇌경색증, 전신성 색전증 또는 뇌졸중인 예방제 및/또는 치료제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 환자의 크레아티닌 클리어런스가 15 ㎖/분 이상 30 ㎖/분 미만인 예방제 및/또는 치료제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 15 일 이상 연속 및/또는 단속적으로 투여되는 예방제 및/또는 치료제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 심방 세동이 비변막성 심방 세동인 예방제 및/또는 치료제.
에독사반을 함유하는 의약 조성물 및 에독사반을 1 일 1 회 15 ㎎ 씩 투여하는 것을 지시하는 지시서를 포함하는 고도 신장 기능 장애를 갖는 심방 세동 환자의 혈전 색전증을 예방 및/또는 치료하기 위한 키트.
1 일 1 회 15 ㎎ 의 에독사반을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 고도 신장 기능 장애를 갖는 심방 세동 환자의 혈전 색전증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
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