CN103987389A - 用于具有重度肾损害的血栓栓塞患者中血栓栓塞的预防和/或治疗剂 - Google Patents

用于具有重度肾损害的血栓栓塞患者中血栓栓塞的预防和/或治疗剂 Download PDF

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Abstract

意在提供意在用于具有重度肾损害的血栓栓塞患者的高度安全的可口服施用的用于血栓栓塞的预防和/或治疗剂。本发明提供含有依杜沙班的用于血栓栓塞的预防和/或治疗剂，其中使用所述预防和/或治疗剂，从而使得以15mg的剂量每天一次将所述依杜沙班施用于具有重度肾损害的心房纤维性颤动患者。

Description

用于具有重度肾损害的血栓栓塞患者中血栓栓塞的预防和/或治疗剂
技术领域
本发明涉及含有依杜沙班(edoxaban)的用于具有重度肾损害的血栓栓塞患者中血栓栓塞的预防和/或治疗剂。
背景技术
近年来，代替华法林(warfarin)的口服抗凝血药的发展显著，包括新发现的直接凝血酶抑制剂达比加群(dabigatran)和活化血液凝固因子X(本文中称作FXa)抑制剂依杜沙班、利伐沙班(rivaroxaban)和阿哌沙班(apixaban)。
依杜沙班甲苯磺酸盐水合物(专利文献1和专利文献2)在日本以商品名LIXIANA(注册商标)片剂销售，其用于降低经历全膝关节置换术(本文中称作TKR)、全髋关节置换术(本文中称作THR)或髋关节骨折手术(本文中称作HFS)的患者中作为适应症的静脉血栓栓塞(本文中称作VTE)的发病。依杜沙班甲苯磺酸盐水合物还处于作为适应症的起因于非瓣膜性心房纤维性颤动(本文中称作NVAF)的脑梗塞或全身性栓塞的多国临床试验的III期(非专利文献1和非专利文献2)。
对于LIXIANA(注册商标)片剂的典型剂量和施用，将30 mg依杜沙班每天一次口服施用于成人。LIXIANA(注册商标)片剂可以引起具有肾功能损害的患者中血清浓度上升，增加出血风险。因此，在具有中度肾损害(肌酐清除率(本文中称作CLCR)：30 mL/min或更高并低于50 mL/min)的患者中，在评估各个体患者的他或她发生静脉血栓栓塞的风险和出血风险后，将LIXIANA(注册商标)片剂以15 mg的适当降低剂量每天一次施用。此外，在具有重度肾损害(CLCR：低于30 mL/min)的患者中禁忌使用LIXIANA(注册商标)片剂(非专利文献3)。而且，已知可以基于需要施用的患者中剂量决定因素的参考值来选择含有依杜沙班的药物组合物的剂量(专利文献3)。
对依杜沙班进行了以具有肾功能损害的个体为对象的临床试验，其中研究具有肾功能损害的个体中依杜沙班的药代动力学(非专利文献4)。在该临床试验中，将15 mg依杜沙班以单次给药施用于肾功能损害的严重度不同的五组中的各患者。
关于经历作为适应症的TKR、THR或HFS的患者中VTE发病率的降低或效力提交的LIXIANA(注册商标)片剂的评估报告等描述：申请人承认对具有低于30 mL/min的CLCR的患者的施用应当在考虑VTE风险和出血风险的情况下小心确定，因为几乎没有来自此类患者的临床试验结果，并且甚至在施用应当进行的情况下，剂量需要降低；并且，药物和医疗器械机构(the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)和专家协议的专家委员会(the Expert Committee of Expert Council)决定，鉴于LIXIANA(注册商标)片剂对于具有低于30 mL/min的CLCR的患者的未知安全性、避免VTE的益处可能伴随无法接受的出血风险的可能性以及除了施用抗凝血药之外的方法也能够降低VTE风险的理由，具有低于30 mL/min的CLCR的患者应当禁忌使用LIXIANA(注册商标)片剂(非专利文献5至9)。
对于作为适应症的各种血栓栓塞，达比加群、利伐沙班和阿哌沙班正在临床试验中，或者已经被批准。所有这些化合物正在对于具有肾功能损害的个体设有排除标准的临床试验中，或者在以下条件下已经被批准：基于各临床试验，对于具有肾功能损害的个体，各化合物的使用以适当降低剂量或谨慎进行，不推荐进行，或者禁忌进行。依杜沙班、利伐沙班、阿派沙班和达比加群的共同之处在于，它们是作用于以FXa或凝血酶为中心的血液凝固级联的低分子化合物，而已知这些化合物在化学结构上大不相同，并且在药代动力学诸如代谢途径、排泄途径、蛋白结合率、生物利用度、终末半衰期(本文中称作t1/2)和/或到达最高血浆浓度的时间(tmax)上也大不相同(非专利文献10)。
引用列表
专利文献
专利文献1：WO2003/000657
专利文献2：WO2003/000680
专利文献3：WO2010/071164
非专利文献
非专利文献1：Thromb. Haemost. 2010 Sep; 104 (3): 633-41
非专利文献2：Am. Heart J. 2010 Oct; 160 (4): 635-41
非专利文献3：LIXIANA(注册商标)片剂，包装插页，2011年7月第二修订版
非专利文献4：伦理药物综述信息的主页(http://www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/PharmacySrchInit?), Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, LIXIANA(注册商标)片剂, The Brief Summary of Application Material, 2.7.6 Summary of Individual Studies, 114-128, 2011年7月25日在线出版
非专利文献5：伦理药物综述信息的主页(http://www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/PharmacySrchInit?), Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, LIXIANA(注册商标)片剂, The Brief Summary of Application Material, 2.5 Global Assessment for Clinical Practice 48-76，2011年7月25日在线出版
非专利文献6：伦理药物综述信息的主页(http://www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/PharmacySrchInit?) Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，LIXIANA(注册商标)片剂，The Brief Summary of Application Material, 2.7.2 Clinical Pharmacological Study, 30-32 章节 "2.3.2 PK for Renal Functional Impairment in Europe"，2011年7月25日在线出版
非专利文献7：LIXIANA(注册商标)片剂的从2011年2月9日起的评估报告，41-43，章节"(2) Validity of Reduced Dose for Renal Functional Impairment Patient and for combined use with P-gp inhibitor"，2011年7月25日在线出版
非专利文献8：LIXIANA(注册商标)片剂的从2011年2月9日起的评估报告，66-69，章节"(7)1 Individual with Renal Functional Impairment"，2011年7月25日在线出版
非专利文献9：LIXIANA(注册商标)片剂的从2011年2月9日起的评估报告，74-78(Assessment Report as of February 9, 2011 for LIXIANA (registered trademark) tablets, 74-78，2011年7月25日在线出版
非专利文献10：Circ. J., 2011, Vol. 75, 1539-1547。
发明概述
技术问题
对于用于具有重度肾损害的血栓栓塞患者中血栓栓塞的高度安全的可口服施用的预防和/或治疗剂存在需求。具体地，具有重度肾损害的心房纤维性颤动(本文中称作AF)患者是处于血栓栓塞的高风险且需要长期抗凝血治疗的群体。因此，对于开发可施用于此类患者的高度安全的可口服施用的抗凝血剂存在需求。
问题的解决方案
本发明人已经发现，即使是对于具有重度肾损害的血栓栓塞患者，以15 mg的剂量每天一次使用依杜沙班也可以有效预防血栓栓塞，同时避免出血的风险。本发明人也已经发现，即使是对于具有重度肾损害的血栓栓塞患者，以15 mg的剂量每天一次使用依杜沙班也可以长期安全地有效预防血栓栓塞。
具体而言，本发明涉及：
[1] 含有依杜沙班的用于具有重度肾损害的血栓和/或栓塞患者中血栓和/或栓塞的预防和/或治疗剂，其中以15 mg的剂量每天一次施用所述依杜沙班；
[2] 根据[1]的预防和/或治疗剂，其中所述患者具有15 mL/min或更高并低于30 mL/min的肌酐清除率；
[3] 根据[1]的预防和/或治疗剂，其中所述预防和/或治疗剂连续和/或间歇施用至少15天；
[4] 根据[1]的预防和/或治疗剂，其中所述血栓和/或栓塞为静脉血栓栓塞、或起因于心房纤维性颤动的血栓和/或栓塞；
[5] 根据[4]的预防和/或治疗剂，其中所述静脉血栓栓塞为术后患者中的静脉血栓栓塞；
[6] 根据[4]的预防和/或治疗剂，其中所述静脉血栓栓塞为急性静脉血栓栓塞；
[7] 根据[4]的预防和/或治疗剂，其中所述起因于心房纤维性颤动的血栓和/或栓塞为起因于心房纤维性颤动的脑梗塞、全身性栓塞或中风；
[8] 用于预防和/或治疗具有重度肾损害的血栓和/或栓塞患者中血栓和/或栓塞的试剂盒，其包含含有依杜沙班的药物组合物和以15 mg的剂量每天一次施用依杜沙班的说明书；
[9] 用于预防和/或治疗具有重度肾损害的血栓和/或栓塞患者中血栓和/或栓塞的方法，其包括以15 mg的剂量每天一次将依杜沙班施用于所述患者；
[10] 含有依杜沙班的用于血栓栓塞的预防和/或治疗剂，其中使用所述预防和/或治疗剂，从而使得以15 mg的剂量每天一次将所述依杜沙班施用于具有重度肾损害的心房纤维性颤动患者；
[11] 根据[10]的预防和/或治疗剂，其中所述患者具有15 mL/min或更高并低于30 mL/min的肌酐清除率；
[12] 根据[10]的预防和/或治疗剂，其中使用所述预防和/或治疗剂用于连续和/或间歇施用至少15天；
[13] 根据[10]的预防和/或治疗剂，其中所述血栓栓塞为起因于心房纤维性颤动的血栓栓塞；
[14] 根据[13]的预防和/或治疗剂，其中所述起因于心房纤维性颤动的血栓栓塞为起因于心房纤维性颤动的脑梗塞、全身性栓塞或中风；
[15] 根据[10]-[14]中任一项的预防和/或治疗剂，其中所述心房纤维性颤动为非瓣膜性心房纤维性颤动；和
[16] 用于预防和/或治疗具有重度肾损害的心房纤维性颤动患者中血栓栓塞的方法，其包括以15 mg的剂量每天一次将依杜沙班施用于所述患者。
本发明的有利效果
根据本发明，即使是在具有重度肾损害的患者中，也可以使用依杜沙班来预防、抑制或治疗血栓栓塞。
实施方案的描述
首先，将描述本文中所使用的术语。
术语“肾功能损害”在本文中用作“轻度肾损害”、“中度肾损害”、“重度肾损害”和“肾衰竭”的统称。
本文中使用的术语“轻度肾损害”在CLCR方面被定义为50 mL/min和80 mL/min之间(包括端值)的CLCR或具有50 mL/min和80 mL/min之间(包括端值)的CLCR的个体。
本文中使用的术语“中度肾损害”在CLCR方面被定义为30 mL/min或更高并低于50 mL/min的CLCR或具有30 mL/min或更高并低于50 mL/min的CLCR的个体。
本文中使用的术语“重度肾损害”在CLCR方面被定义为低于30 mL/min的CLCR或具有低于30 mL/min的CLCR的个体。
本文中使用的术语“肾衰竭”是指更重度的肾损害，并且在CLCR方面被定义为低于15 mL/min的CLCR或具有低于15 mL/min的CLCR的个体。术语“肾衰竭”通常是指需要透析的肾功能损害。本文中使用的术语“肾衰竭”、“肾衰竭患者”和“腹膜透析患者”具有彼此相同的含义，并且可以互换使用。
本文中主要使用CLCR值来描述肾功能损害的严重度。本领域技术人员将理解，肾功能损害的严重度也通过估算的肾小球滤过率(eGFR)表示，所述估算的肾小球滤过率(eGFR)可以被转换为CLCR，反之亦然。
术语“静脉血栓栓塞”(VTE)在本文中用作深静脉血栓形成(包括术后患者中的深静脉血栓形成和急性深静脉血栓形成)和肺栓塞(包括术后患者中的肺栓塞和急性肺栓塞)的统称。
本文中使用的术语“心房纤维性颤动”(AF)包括，但不限于，非瓣膜性心房纤维性颤动(NVAF)。
本文中使用的术语“术后患者”是指出于没有特别限制的任何原因已经经历手术的患者。“术后患者”不限于在手术后住院的患者，并且还包括在手术后已经出院但需要前往医院观察起因于手术的血栓栓塞的征兆的患者。
本文中使用的术语“下肢手术”是指在下肢进行的任何手术，其实例包括，但不特别限于，下肢外科手术或下肢矫形外科手术。
本文中使用的术语“下肢矫形外科手术”是指在矫形领域中进行的任何下肢手术，其实例包括，但不特别限于，TKR、THR和HFS。
本文中使用的术语“预防”是指预防疾病和/或病理状况发生，并且还包括二级预防。
本文中根据Cockcroft-Gault方程计算肌酐清除率(CLCR)：
Cockcroft-Gault方程
对于男性：{(140 – 年龄) × 体重(kg)} ÷ {72 × 血清肌酐水平(mg/dL)}
对于女性：[{(140 - 年龄) × 体重(kg)} ÷ {72 × 血清肌酐水平(mg/dL)}] × 0.85。
接下来，将描述本发明。
下式(I)代表的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺：
[式1]
作为国际非专有名称(INN)，被称为依杜沙班(N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰氨基)环己基]草酰胺)。
LIXIANA(注册商标)片剂，其包含下式(Ia)代表的依杜沙班甲苯磺酸盐一水合物：
[式2]
作为活性成分，在日本销售。
约50％在体内吸收的依杜沙班甲苯磺酸盐一水合物从肾脏作为未改变的药物排泄，并且依杜沙班的血浆水平随着CLCR降低而上升。在以具有肾功能损害的个体为对象的临床药理试验中，与健康成人相比，在具有肾功能损害的个体中观察到施用后0-24小时血浆(血液)浓度-时间曲线下面积(本文中称作AUC0-24h)的上升、t1/2的延长趋势、施用后24小时血浆依杜沙班浓度(本文中称作C24h)的上升和肾清除率(本文中称作CLR)的降低。当与健康成人的AUC0-24h和C24h相比时，具有中度肾损害的个体的AUC0-24h和C24h分别增加1.65倍和2.52倍。与具有中度肾损害的个体相比，具有重度肾损害的个体表现出延长的t1/2和C24h的上升，尽管两者之间的AUC0-24h或最大血浆浓度(本文中称作Cmax)没有观察到大的差异。具有重度肾损害的个体中C24h的上升程度是健康成人中C24h的上升程度的约3倍，是具有轻度肾损害的个体中C24h的上升程度的约2倍(表1)。
[表1]
表1 以15 mg的剂量将依杜沙班单次给药施用于具有肾功能损害的个体之后的药代动力学参数
a：健康成人CLCR > 80 mL/min，轻度肾损害50mL/min ≤ CLCR ≤ 80 mL/min，中度肾损害30mL/min ≤ CLCR < 50 mL/min，重度肾功能损害CLCR < 30 mL/min (未透析的个体)。
LIXIANA (注册商标)片剂的评估报道等描述：基于以经历TKR、THR或HFS的患者中VTE的预防为对象的日本TKR II期试验的分析结果，申请人申请以15 mg的每日剂量施用的药物用于具有低于30 mL/min的CLCR的患者的可能性。评估报道等还描述了药物和医疗器械机构(the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)和专家协议的专家委员会(the Expert Committee of Expert Council)的决定：鉴于LIXIANA(注册商标)片剂对于具有低于30 mL/min的CLCR的患者的未知安全性、避免VTE的益处可能伴随无法接受的出血风险的可能性以及除了施用抗凝血药之外的方法也可以降低VTE风险的理由，具有低于30 mL/min的CLCR的患者应当禁忌使用LIXIANA(注册商标)片剂(非专利文献5至9)。
LIXIANA (注册商标)片剂的包装插页描述：对于经历下肢矫形外科手术的患者，作为原则，仅仅在手术后住院过程中使用LIXIANA (注册商标)片剂；施用期间应当在考虑各个体患者中静脉血栓栓塞和出血的风险的情况下来确定；不要在静脉血栓栓塞的风险降低后不必要地继续施用药物；以及在日本的临床研究中缺乏对经历下肢矫形外科手术的患者中15天或更长施用依杜沙班的效力和安全性的评估。
当FXa抑制剂在预防和/或治疗术后患者的血栓栓塞中用作抗凝剂时，其施用期间短，例如，手术后(例如，外科手术和/或矫形外科手术后；对于下面描述同样如此)5天，手术后1周，手术后10天，或手术后2周。或者，当FXa抑制剂在预防和/或治疗急性血栓栓塞或预防和/或治疗AF患者的血栓栓塞中用作抗凝剂时，其施用期间长，例如，5天或更长，1周或更长，10天或更长，2周或更长，15天或更长，1个月或更长，2个月或更长，3个月或更长，4个月或更长，5个月或更长，或半年或更长，或1年或更长。
AF和慢性肾病(本文中称作CKD)两者都是患病率随着年龄增长而增加的疾病。已经报道CKD患者具有特别高的AF患病率。而且，据说AF患者中肾功能降低是增加血栓栓塞发生的风险的独立因素。出于这些原因，具有重度肾损害的AF患者是处于缺血性中风或全身性血栓栓塞的高风险且需要长期抗凝血治疗的群体。同时，具有重度肾损害的患者表现出降低的血小板功能，并且因此也是处于高出血风险的群体。目前，在日本和外国的医疗实践中，对于具有重度肾损害的AF患者，只有华法林用作抗凝血药。不幸的是，已经报道：由于个体间药理作用表现的差异和与食物或药物的相互作用，华法林的剂量难以调整；并且，根据肾功能损害的严重度，华法林的施用趋向于增加大出血的发生率。因此，开发更易于管理、可口服施用的抗凝血药是重要的，所述抗凝血药在具有重度肾损害的AF患者的出血风险和对血栓栓塞发生的预防作用之间的平衡上是优异的。
对于向需要血栓栓塞治疗的具有重度肾损害的患者群体长期(例如15天或更长)施用依杜沙班的安全性和/或效力还没有进行统计学评估。
优选地，本发明的预防和/或治疗剂连续和/或间歇施用5天或更长，1周或更长，10天或更长，2周或更长，15天或更长，1个月或更长，2个月或更长，3个月或更长，4个月或更长，5个月或更长，半年或更长，或1年或更长。为了用于降低术后患者中静脉血栓栓塞的发生率，本发明的预防和/或治疗剂优选连续和/或间歇施用1-14天。为了用于预防和/或治疗急性静脉血栓栓塞，本发明的预防和/或治疗剂优选连续和/或间歇施用5天或更长，1周或更长，10天或更长，2周或更长，15天或更长，1个月或更长，2个月或更长，3个月或更长，4个月或更长，5个月或更长，半年或更长，或1年或更长。为了用于预防和/或治疗起因于心房纤维性颤动的血栓栓塞，例如，起因于心房纤维性颤动的脑梗塞、全身性栓塞或中风，本发明的预防和/或治疗剂优选连续和/或间歇施用5天或更长，1周或更长，10天或更长，2周或更长，15天或更长，1个月或更长，2个月或更长，3个月或更长，4个月或更长，5个月或更长，半年或更长，或1年或更长。
本文中使用的术语“重度肾损害”是指低于30 mL/min的CLCR或具有此类CLCR值的个体。CLCR的优选范围的实例包括15 mL/min或更高并低于30 mL/min。
本文中使用的术语“术后患者”优选是指手术后14天或更早的患者。
应用本发明的预防和/或治疗剂的术后患者的实例优选包括已经经历下肢手术的患者，更优选已经经历在矫形领域进行的下肢手术的患者，甚至更优选已经经历TKR、THR或HFS的患者。
本发明的药物组合物或预防和/或治疗剂的剂型可以是任何可口服施用的剂型，并且可以是固体或非固体制剂，优选固体制剂。
可口服施用的固体制剂没有特别限制，优选为片剂(包括口腔崩解片剂)，颗粒剂(包括细粒剂)，粉剂或胶囊剂。可口服施用的固体制剂可以通过采用用于制备固体制剂的众所周知的方法来制造。
当本发明的药物组合物是固体制剂时，该固体制剂可以包含包衣剂。经包衣的固体制剂不限于诸如包衣片剂的经包衣的固体制剂，还包括包含包衣剂的各种固体制剂。例如，含有依杜沙班或其药学上可接受的盐或其溶剂化物且其中包衣剂以基质形式配制在固体制剂中的固体制剂也包括在本发明中。
本发明还涉及用于预防和/或治疗具有重度肾损害的血栓栓塞患者中血栓栓塞的试剂盒，其包含含有依杜沙班的药物组合物和以15 mg的剂量每天一次施用依杜沙班的说明书。试剂盒中含有的药物组合物可以具有如上所述的任何可口服施用的剂型。该试剂盒的形式的实例包括，但不特别限于，包含含有依杜沙班的包装药物组合物的包装容器和指导如何服用药物的说明书(例如，包装插页)。说明书可以作为独立纸张诸如包装插页存在，或者可以附着于包含含有依杜沙班的药物组合物的容器。其附着方法没有特别限制。
本发明进一步涉及用于预防和/或治疗具有重度肾损害的血栓栓塞患者中血栓栓塞的方法，其包括每天一次将15 mg依杜沙班施用于所述患者。依杜沙班可以通过任何途径以15 mg的剂量每天一次施用于所述患者，所述途径没有特别限制，并且优选为口服施用。对于口服施用，固体和非固体制剂两者都可以使用，并且，优选施用固体制剂，更优选施用片剂。固体制剂可以是每天一次施用15 mg依杜沙班的任何形式。15 mg依杜沙班可以含在一个制剂(例如，一个片剂中或一个小包中)，或者可以分成多个制剂(例如，两个或更多个片剂或两个或更多个小包)。或者，固体制剂通过分开使用。以这种形式，分开后一次剂量可以含有15 mg依杜沙班。当固体制剂是片剂时，该片剂可以通过分开使用，设计所述分开使得分开后的一次剂量含有15 mg依杜沙班(本文中，设计所述片剂使得其效力和安全性适当保证分开片剂的各部分的使用)，或者可以是含有，例如，使用中待分为两个部分的30 mg依杜沙班的片剂(本文中，设计所述片剂使得分开后一次剂量的效力和安全性得到适当保证)。片剂的优选实例包括各自含有15 mg依杜沙班的片剂。
接下来，将参照实施例详细描述本发明。然而，本发明并不意在以任何方式限于它们。
实施例
(实施例1：以日本NVAF患者为对象的晚II期试验)
在日本，将依杜沙班30 mg × 1/天，依杜沙班45 mg × 1/天，或依杜沙班60 mg × 1/天或华法林(其PT-INR调整至2.0至3.0 [对于70岁或以上为1.6至2.6])持续12周口服施用于519位NVAF患者中的每一位，以评估血栓栓塞事件的发生率和出血事件的发生率。
唯一的血栓栓塞事件是在依杜沙班 45 mg组中的一位受试者中发生的一例脑梗塞。
大出血发生在依杜沙班 45 mg组中的3位受试者(2.2％)和依杜沙班60 mg组中的2位受试者(1.5%)。大出血的发生率或大出血或临床相关的非大出血的发生率在华法林组和各依杜沙班组之间没有统计学显著差异。同样，依杜沙班组间的成对比较中没有看到显著差异。此外，没有观察到统计学显著的剂量-应答关系。
出血事件(大出血、临床相关的非大出血和轻微出血的总计)的发生率在依杜沙班30 mg组中为18.5% (24/130)，在依杜沙班45 mg组中为22.4% (30/134)，在依杜沙班 60 mg组中为27.7% (36/130)，且在华法林组中为20.0% (25/125)，表明发生率随着依杜沙班剂量的增加而上升。依杜沙班60 mg组表现出比华法林组略高的发生率。然而，在华法林组和各依杜沙班组之间未观察到统计学显著差异。同样，依杜沙班组间的成对比较中也未观察到显著差异。此外，没有观察到统计学显著的剂量-应答关系。
使用具有NVAF的患者中日本晚II期研究的血浆依杜沙班浓度数据进行群体药代动力学分析。作为结果，对于清除率选择CLCR作为显著影响依杜沙班的药代动力学的协变量。
同时，肾功能与出血（该出血是基于依杜沙班的抗凝血作用的副作用）的关系没有得到明确证实，其原因特别是由于具有中度肾损害(CLCR：30 mL/min或更高并低于50 mL/min)的受试者数目较小和具有重度肾损害(CLCR：低于30 mL/min)的受试者较少(表2)。
[表2]
表2 以日本NVAF患者为对象的晚II期试验中通过CLCR表示的出血事件的发生率
a：大出血、临床相关的非大出血和轻微出血的总计。
使用逻辑回归模型研究出血事件和药代动力学参数之间的关系。作为结果，验证出血事件(大出血、临床相关的非大出血和轻微出血的总计)的发生率以便与稳定状态的AUC0-24h或Cmax或与低谷时的血浆依杜沙班浓度(Cmin)关联。
(实施例2：以具有重度肾损害的NVAF患者为对象的III期试验)
<临床试验方案>
获得参与该研究的受试者的同意后，将使用Cockcroft-Gault方程计算他/她的CLCR值以评估受试者的肾功能，并确认他/她是具有重度肾损害(CLCR：15 mL/min或更高且低于30 mL/min (除了血液透析患者) )或具有正常肾功能或轻度肾损害(CLCR：50 mL/min或更高)的NVAF患者。在进一步检查后将受试者登记到研究中以确认他/她符合纳入/排除标准。
Cockcroft-Gault方程
对于男性：{(140 - 年龄) × 体重(kg)} ÷ {72 ×血清肌酐水平(mg/dL)}
对于女性：[{(140 - 年龄) × 体重(kg)} ÷ {72 ×血清肌酐水平(mg/dL)}] × 0.85。
具有重度肾损害和NVAF的受试者将持续12周每天一次接受15 mg依杜沙班。具有正常肾功能和NVAF的受试者或具有轻度肾损害和NVAF的受试者将持续12周每天一次接受30 mg或60 mg依杜沙班。将具有重度肾损害和NVAF的受试者中依杜沙班的安全性和药代动力学与具有正常肾功能和NVAF的受试者或具有轻度肾损害和NVAF的受试者中依杜沙班的安全性和药代动力学进行比较。
<研究受试者的选择>
纳入标准显示如下。
1) 具有重度肾损害(CLCR：15 mL/min或更高且低于30 mL/min)或具有正常肾功能或轻度肾损害(CLCR：50 mL/min或更高)的NVAF患者。　
2) 年龄20岁或以上
3) 过去12个月内已经通过电记录证实具有心房纤维性颤动，可以适于抗凝血治疗，并在研究期间过程中经受抗凝血治疗的个体
4) 具有至少一个血栓栓塞的风险因素的个体。
<安全性终点>
1) 大出血或临床相关的非大出血的发生率
2) 出血事件(大出血、临床相关的非大出血或轻微出血)的发生率
3) 大出血的发生率
4) 临床相关的非大出血的发生率
5) 不良事件的发生率
6) 不良药物反应的发生率。
<效力评估>
脑梗塞和全身性栓塞被定义为血栓栓塞事件，并且其发生的存在或不存在从研究新药物的施用起点到后续阶段前往医院的的点(治疗期结束后或治疗停止后第2周)进行检查。

Claims (7)

1. 含有依杜沙班的用于血栓栓塞的预防和/或治疗剂，其中使用所述预防和/或治疗剂，从而使得以15 mg的剂量每天一次将所述依杜沙班施用于具有重度肾损害的心房纤维性颤动患者。
2. 根据权利要求1的预防和/或治疗剂，其中所述血栓栓塞为起因于心房纤维性颤动的脑梗塞、全身性栓塞或中风。
3. 根据权利要求1或2的预防和/或治疗剂，其中所述患者具有15 mL/min或更高并低于30 mL/min的肌酐清除率。
4. 根据权利要求1-3中任一项的预防和/或治疗剂，其中所述预防和/或治疗剂连续和/或间歇施用至少15天。
5. 根据权利要求1-4中任一项的预防和/或治疗剂，其中所述心房纤维性颤动为非瓣膜性心房纤维性颤动。
6. 用于预防和/或治疗具有重度肾损害的心房纤维性颤动患者中血栓栓塞的试剂盒，其包含含有依杜沙班的药物组合物和以15 mg的剂量每天一次施用所述依杜沙班的说明书。
7. 用于预防和/或治疗具有重度肾损害的心房纤维性颤动患者中血栓栓塞的方法，其包括以15 mg的剂量每天一次将依杜沙班施用于所述患者。
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