TW201330852A

TW201330852A - 具有高度腎功能障礙之血栓栓塞症患者之血栓栓塞症之預防治療劑

Info

Publication number: TW201330852A
Application number: TW101146787A
Authority: TW
Inventors: Tetsuya Kimura; Tomohiko Kumakura; Masaya Tachibana; Chiaki Matsumoto; Kenji Abe
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2011-12-14
Filing date: 2012-12-12
Publication date: 2013-08-01
Also published as: EP2792357A4; HK1198947A1; CN103987389A; KR20140102675A; EP2792357A1; WO2013089164A1; US20130158069A1; JPWO2013089164A1

Abstract

本發明之課題為提供一種供具有高度腎功能障礙之血栓栓塞症患者使用之安全性高、可口服給藥之血栓栓塞症的預防劑及/或治療劑。本發明之解決手段為提供一種含有依度沙班(edoxaban)之血栓栓塞症之預防劑及/或治療劑，其特徵為：以15mg之依度沙班被1日1次投與至具有高度腎功能障礙之心房微顫患者之方式來使用。

Description

具有高度腎功能障礙之血栓栓塞症患者之血栓栓塞症之預防治療劑

本發明係關於含有依度沙班(edoxaban)之具有高度腎功能障礙的血栓栓塞症患者之血栓栓塞症的預防劑及/或治療劑。

近年，代替華法靈(warfarin)之口服抗凝血藥的開發甚為驚人，係有直接凝血酶(thrombin)抑制劑之達比加群(dabigatran)；活化血液凝固第X因子(activated blood coagulation factor X)(在本說明書中稱為FXa)抑制劑之依度沙班、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)等被新發現。

依度沙班甲苯磺酸鹽水合物(專利文獻1及2)，在日本，係以施行人工膝關節全置換術(Total Knee Replacement，在本說明書中稱為TKR)、人工股關節全置換術(Total Hip Replacemen，在本說明書中稱為THR)或股關節骨折手術(Hip Fracture Surgery；在本說明書中稱為HFS)之患者的靜脈血栓栓塞症(Venous Thromboembolism：本說明書中稱為VTE)之發病抑制作為作為適應症，以Lixiana(註冊商標)錠作為商品名販售。依度沙班甲苯磺酸鹽水合物又以起因於非瓣膜症性心房微顫(Non-Valvular Atrial Fibrillation，在本說明書中稱為NVAF)之腦梗塞症或全身性栓塞症作為適應症，正進行第III期國際共同治療實驗(非專利文獻1及2)。

就Lixiana(註冊商標)錠之用法‧用量而言，通常對於成人，係1日1次將依度沙班30mg口服給藥。Lixiana(註冊商標)錠，係由於有腎功能障礙患者之血中濃度上升，出血之危險性增大之疑慮，而對於具有中等程度之腎功能障礙(肌酸酐廓清率(在本說明書中稱為CL_CR)為30mL/分鐘以上小於50mL/分鐘)之患者，在評估各個患者之靜脈血栓栓塞症出現風險及出血風險後，適宜減量為1日1次15mg來投與；更進一步，禁用於具有高度腎功能障礙(小於CL_CR30mL/分鐘)之患者(非專利文獻3)。又，含有依度沙班之醫藥組成物，已知係可依據需要投與之患者之用量決定因子之基準值來選擇其投與量(專利文獻3)。

依度沙班係以腎功能障礙者作為對象進行臨床試驗，在該試驗中探討腎功能障礙者之依度沙班的藥物動態(非專利文獻4)。在此臨床試驗中，係對於腎功能障礙程度相異之5個患者群單次投與15mg之依度沙班。

又有記載，以施行TKR、THR、HFS後之VTE發病抑制作為效能、效果而申請之Lixiana(註冊商標)錠的審査報告書等中，申請者因幾乎沒有CL_CR小於30mL/分鐘之患者的臨床試驗成績，而認為關於投與，應考慮VTE風險及出血風險而慎重地判斷，即使在被認為應投與之情況亦必須減量，對此，醫藥品醫療機器總合機構及專門協議之專門委員，以Lixiana(註冊商標)錠之安全性在CL_CR小於30mL/分鐘之患者係不明，相對於避免VTE之利益，有伴隨無法容許之出血風險的可能性、以及係有在投與抗凝血藥之外而可使VTE之風險減低之手段等為理由，判斷在CL_CR小於30mL/分鐘之患者，應禁用Lixiana(註冊商標)錠(非專利文獻5至9)。

達比加群、利伐沙班及阿哌沙班，係正進行將各種血栓栓塞症作為適應症之臨床試驗，或係已被認可。任一種化合物，不是對腎功能障礙者設定除外基準而進行臨床試驗，就是基於各臨床試驗，附加對於腎功能障礙者適宜減量、注意、不推薦、禁用等的條件而被認可。已知依度沙班、利伐沙班、阿哌沙班及達比加群，在於係作用於以FXa或凝血酶為中心之血液凝固級聯系統(blood coagulation cascade)的低分子化合物之點共通，然而化合物之構造大不相同，代謝途徑、排泄途徑、蛋白結合率、生物利用性、終末相之消失半減期(在本說明書中稱為t_1/2)及/或最高血漿中濃度到達時間(t_max)等之藥物動態亦大不相同(非專利文獻10)。

先前技術文獻專利文獻

專利文獻1 WO2003/000657

專利文獻2 WO2003/000680

專利文獻3 WO2010/071164

非專利文獻

非專利文獻1 Thromb. Haemost. 2010 Sep; 104(3): 633-41

非專利文獻2 Am. Heart J. 2010 Oct; 160(4): 635-41

非專利文獻3 Lixiana(註冊商標)錠附加文件2011年7月改訂(第2版)

非專利文獻4 獨立行政法人醫藥品醫療機器總合機構醫療用醫藥品之認可審査資料之首頁(http：//www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/PharmacySrchInit？)、Lixiana(註冊商標)錠，申請資料概要，2.7.6各個試驗之彙整114-128, 2011年7月25日網路公開

非專利文獻5 獨立行政法人醫藥品醫療機器總合機構醫療用醫藥品之認可審査資料之首頁(http：//www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/PharmacySrchInit？)、Lixiana(註冊商標)錠，申請資料概要，關於2.5臨床之概括評價48-76, 2011年7月25日網路公開

非專利文獻6 獨立行政法人醫藥品醫療機器總合機構醫療用醫藥品之承認審査資料之首頁(http：//www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/PharmacySrchInit？)、Lixiana(註冊商標)錠，申請資料概要，2.7.2臨床藥理試驗30-32之「2.3.2歐洲腎功能障礙PK」段落，2011年7月25日網路公開

非專利文獻7 Lixiana(註冊商標)錠平成23年2月9日附審査報告書41-43之「(2)腎功能障礙患者或與P-gp抑制劑併用時之減量之妥當性」段落，2011年7月25日網路公開

非專利文獻8 Lixiana(註冊商標)錠平成23年2月9日附審査報告書66-69之「(7)1腎功能障礙者」之節，2011年7月25日網路公開

非專利文獻9 Lixiana(註冊商標)錠平成23年2月9日附審査報告書74-78，2011年7月25日網路公開

非專利文獻10 Circ. J., 2011, Vol.75, 1539-1547

本發明尋求一種供具有高度腎功能障礙之血栓栓塞症患者使用之安全性高、可口服給藥之血栓栓塞症之預防劑及/或治療劑；尤其具有高度腎功能障礙之心房微顫(Atrial Fibrillation；在本說明書中稱為AF)患者係血栓栓塞症之風險高，必須長期接受抗凝血療法之集團，本發明尋求開發一種可適用於該等患者之安全性高、可口服給藥之抗凝血劑。

本發明人等發現即使具有高度腎功能障礙之血栓栓塞症之患者，以15mg，1日1次之方式使用依度沙班，預期可避免出血之風險，並且可有效地預防血栓栓塞症。又，本發明人等發現即使具有高度腎功能障礙之血栓栓塞症之患者，若以15mg，1日1次之方式投與依度沙班，經過長時間仍可安全、有效地預防血栓栓塞症。

亦即，本發明係關於：[1]一種具有高度腎功能障礙之血栓症患者及/或栓塞症患者之血栓症及/或栓塞症之預防劑及/或治療劑，其含有依度沙班，其特徵為投與15mg之依度沙班，1日1次；[2]如[1]記載之預防劑及/或治療劑，其中該患者之肌酸酐廓清率為15mL/分鐘以上小於30mL/分鐘；[3]如[1]記載之預防劑及/或治療劑，其被連續及/或斷續投與至少15日以上； [4]如[1]記載之預防劑及/或治療劑，其中該血栓症及/或栓塞症為起因於靜脈血栓栓塞症、或心房微顫之血栓症及/或栓塞症；[5]如[4]記載之預防劑及/或治療劑，其中該靜脈血栓栓塞症為手術後患者之靜脈血栓栓塞症；[6]如[4]記載之預防劑及/或治療劑，其中該靜脈血栓栓塞症為急性期之靜脈血栓栓塞症；[7]如[4]記載之預防劑及/或治療劑，其中該起因於心房微顫之血栓症及/或栓塞症為起因於心房微顫之腦梗塞症、全身性栓塞症或腦中風；[8]一種用於預防及/或治療具有高度腎功能障礙之血栓症患者及/或栓塞症患者之血栓症及/或栓塞症之套組，其包含：含有依度沙班之醫藥組成物，以及指示將依度沙班以每次15mg，1日1次之方式投與之指示書；[9]一種預防及/或治療具有高度腎功能障礙之血栓症患者及/或栓塞症患者之血栓症及/或栓塞症之方法，其特徵為將依度沙班以15mg，1日1次之方式投與至患者；[10]一種含有依度沙班之血栓栓塞症之預防劑及/或治療劑，其特徵為其係以15mg之依度沙班被1日1次投與至具有高度腎功能障礙之心房微顫患者之方式來使用；[11]如[10]記載之預防劑及/或治療劑，其中該患者之肌酸酐廓清率為15mL/分鐘以上小於30mL/分鐘； [12]如[10]記載之預防劑及/或治療劑，其係以連續及/或斷續投與至少15日以上之方式來使用；[13]如[10]記載之預防劑及/或治療劑，其中該血栓栓塞症為起因於心房微顫之血栓栓塞症；[14]如[13]記載之預防劑及/或治療劑，其中該起因於心房微顫之血栓栓塞症係起因於心房微顫之腦梗塞症、全身性栓塞症或腦中風；[15]如[10]至[14]之任1項記載之預防劑及/或治療劑，其中該心房微顫為非瓣膜性心房微顫；以及[16]一種預防及/或治療具有高度腎功能障礙之心房微顫患者之血栓栓塞症之方法，其特徵為將依度沙班以15mg，1日1次之方式投與至患者。

依照本發明，即使具有高度腎功能障礙之患者，亦可藉由依度沙班預防、抑制或治療血栓栓塞症。

用於實施發明之態樣

首先，針對本說明書中所使用之用語加以說明。

在本說明書中，係使用「腎功能障礙」作為「輕度腎功能障礙」、「中度腎功能障礙」、「高度腎功能障礙」及「腎衰竭」之總稱。

在本說明書中，「輕度腎功能障礙」當使用CL_CR來表現時，意指CL_CR為50mL/分鐘以上80mL/分鐘以下或CL_CR為50mL/分鐘以上80mL/分鐘以下之人。

在本說明書中，「中度腎功能障礙」當使用CL_CR來表現時，意指CL_CR為30mL/分鐘以上小於50mL/分鐘或CL_CR為30mL/分鐘以上小於50mL/分鐘之人。

在本說明書中，「高度腎功能障礙」亦稱為重度腎功能障礙，當使用CL_CR來表現時，意指CL_CR小於30mL/分鐘或CL_CR小於30mL/分鐘之人。

在本說明書中，「腎衰竭」為更嚴重之高度腎功能障礙，當使用CL_CR來表現時，意指CL_CR小於15mL/分鐘或CL_CR小於15mL/分鐘之人。「腎衰竭」一般意指需要透析之程度之腎功能障礙。在本說明書中，「腎衰竭」、「腎衰竭患者」及「腹膜透析患者」，彼此同義而可交換使用。

在本說明書中，腎功能障礙之程度，雖然主要使用CL_CR之值來說明，然而若為當業者，了解有以推算腎小球過濾量(Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR)作為腎功能障礙之程度之表現，CL_CR與eGFR可相互換算。

在本說明書中，係使用「靜脈血栓栓塞症」(VTE)作為深部靜脈血栓症(包含手術後患者之深部靜脈血栓症及急性期之深部靜脈血栓症)、肺栓塞症(包含手術後患者之肺栓塞症及急性期之肺栓塞症)之總稱。

在本說明書中，「心房微顫」(AF)包含非瓣膜症性心房微顫(NVAF)，然而不限定於此。

在本說明書中，所謂「手術後患者」，意指已施行手術之患者，造成手術之理由則無特別限定。「手術後患者」不限定於手術後入院之患者，亦包含雖然手術後出院，但為了觀察起因於手術之血栓栓塞症之兆候而必須就診之患者。

在本說明書中，所謂「下肢手術」，只要於下肢進行手術，將無特別限定，可列舉如下肢外科手術或下肢整型外科手術。

在本說明書中，「下肢整型外科手術」，只要為於整型外科領域進行之下肢手術，將無特別限定，可列舉如TKR、THR或HFS。

在本說明書中，「預防」意指防患未來發生疾病及/或病態，亦包含二次預防。

在本說明書中，肌酸酐廓清率(CL_CR)係使用Cockcroft-Gault式算出。

Cockcroft-Gault式

男性：{(140-年齡)×體重(kg)}÷{72×血清肌酸酐值(mg/dL)}

女性：[{(140-年齡)×體重(kg)}÷{72×血清肌酸酐值(mg/dL)}]×0.85

其次，說明本發明。

以下述之式(I)

所示之N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺，係所謂國際一般名稱(International Nonproprietary Names,INN)為依度沙班(edoxaban)之N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基胺甲醯基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺基)環己基]草醯胺。

Lixiana(註冊商標)錠係以下述之式(Ia)

所示之依度沙班甲苯磺酸1水合物作為有效成分，於日本販售。

依度沙班甲苯磺酸鹽1水合物被吸收於體內之藥物的約50%係作為未變化體，從腎臟被排泄，隨著CL_CR之降低，血漿中之依度沙班之量係上升。以腎功能障礙者為對象之臨床藥理試驗中，與健康成人比較，在腎功能障礙者中可觀察到投與後24小時為止之血漿(血液)中濃度-時間曲線下面積(在本說明書中稱為AUC_0-24h)上升、t_1/2延長之傾向，投與24小時後之血漿中依度沙班濃度(在本說明書中稱為C_24h)上升、及腎廓清率(在本說明書中稱為CL_R)降低。在中度腎功能障礙者中，與健康成人比較，AUC_0-24h上升為1.65倍，C_24h上升為2.52倍。又，與中度腎功能障礙者相比較，在高度腎功能障礙者中，雖然未觀察到在AUC_0-24h或最高血漿中濃度(本說明書中稱為C_max)有太大差異，但觀察到t_1/2延長及C_24h上升。高度腎功能障礙者之C_24h上升程度，為健康成人之約3倍，為輕度腎功能障礙者之約2倍(表1)。

在Lixiana(註冊商標)錠之審査報告書等中記載著，申請者係根據關於接受TKR、THR或HFS之患者之VTE預防，以日本TKR第II相試驗作為對象解析之結果，申請在CL_CR未達30mL/分鐘之情況，可以1日1次15mg使用該藥。又，在該報告書等中記載著，醫藥品醫療機器總合機構及專門協議之專門委員，係以在CL_CR小於30mL/分鐘之患者中Lixiana(註冊商標)錠之安全性不明、相對於避免VTE之利益，有伴隨無法容許之出血風險的可能性、以及係有在投與抗凝血藥之外而可使VTE之風險減少之手段等為理由，判斷CL_CR小於30mL/分鐘之患者，應禁用Lixiana(註冊商標)錠(非專利文獻5至9)。

在Lixiana(註冊商標)錠之隨附文書中記載著：Lixiana(註冊商標)錠，對於施行下肢整型外科手術之患者，原則上限於在手術後住院期間使用，至於投與期間，則應考慮患者個別之靜脈血栓栓塞症及出血的風險來決定，而在靜脈血栓栓塞症之風險降低後不随意繼續投與；以及在國內臨床試驗中，並未進行檢討以施行下肢整型外科手術之患者作為對象投與15日以上之情況的有效性及安全性。

FXa阻礙劑係作為抗凝血劑而使用於手術後患者之血栓栓塞症之預防及/或治療之情況，投與期間為短期，例如手術後(例如，外科及/或整型外科手術後；以下相同)5日、手術後1週、手術後10日或手術後2週。另一方面，FXa阻礙劑係作為抗凝血劑而使用於急性期之血栓栓塞症之預防及/或治療，或者AF患者之血栓栓塞症之預防及/或治療之情況，投與期間為長期，例如5日以上、1週以上、10日以上、2週以上、15日以上、1個月以上、2個月以上、3個月以上、4個月以上、5個月以上、半年以上或1年以上。

AF及慢性腎臟病(chronic kidney disease；在本說明書中簡稱為CKD)皆均為伴隨年齡增加而罹病率提高之疾病，有報告特別是CKD患者，AF之罹病率高。又， AF患者之腎功能降低，係被視為提高血栓栓塞症之發病風險的獨立因子。因此，具有高度腎功能障礙之AF患者，缺血性腦中風或全身性血栓栓塞症之風險高，為必須長期接受抗凝血療法之集團。另一方面，由於在具有高度腎功能障礙之患者中，可觀察到血小板功能降低，亦為出血風險高之集團。目前在國內外之醫療臨床上，具有高度腎功能障礙之AF患者所使用之抗凝血藥只有華法靈。然而，據報導華法靈因藥效表現之個人差異、以及與食物、藥物之相互作用，使得其用量之調節有困難，又，隨著腎功能障礙之程度，華法靈投與所引起之大出血出現率有提高之傾向。因此，在於具有高度腎功能障礙之AF患者之出血風險與血栓栓塞症發病抑制效果之平衡優良、更易於管理的可口服給藥之抗凝血藥的開發甚為重要。

尚未有在具有高度腎功能障礙而必須治療血栓栓塞症之患者之集團中，長期(例如，15日以上)投與依度沙班，且進行以統計方式評價其安全性及/或有效性。

本發明之預防劑及/或治療劑，較佳為連續及/或斷續地投與5日以上、1週以上、10日以上、2週以上、15日以上、1個月以上、2個月以上、3個月以上、4個月以上、5個月以上、半年以上或1年以上。本發明之預防劑及/或治療劑在用於抑制手術後患者之靜脈血栓栓塞症之發病之情況，較佳為連續及/或斷續地投與1至14日。本發明之預防劑及/或治療劑在用於急性期之靜脈血栓栓塞症之預防及/或治療之情況，較佳為連續及/或斷續地投與5日以上、1週以上、10日以上、2週以上、15日以上、1個月以上、2個月以上、3個月以上、4個月以上、5個月以上、半年以上或1年以上。本發明之預防劑及/或治療劑，在用於起因於心房微顫之血栓栓塞症，例如起因於心房微顫之腦梗塞症、全身性栓塞症或腦中風之預防及/或治療之情況，較佳為連續及/或斷續地投與5日以上、1週以上、10日以上、2週以上、15日以上、1個月以上、2個月以上、3個月以上、4個月以上、5個月以上、半年以上或1年以上。

在本說明書中，「高度腎功能障礙」雖然意指CL_CR小於30mL/分鐘或此種情況之人，不過就其之較佳CL_CR範圍而言，可列舉小於30mL/分鐘小於15mL/分鐘以上。

在本說明書中，「手術後患者」較佳意指手術後14日以下之患者。

就可適用本發明之預防劑及/或治療劑之手術後患者而言，較佳可列舉接受下肢手術之患者，更佳可列舉接受整型外科領域中所進行之下肢手術的患者，進一步更佳可列舉接受TKR、THR或HFS之患者。

本發明之醫藥組成物、預防劑及/或治療劑之劑型，只要為可口服給藥之劑型即可，可為固體製劑，亦可為非固體製劑，然而以固體製劑為較佳。

可口服給藥之固體製劑，無特別限制，不過以錠劑(包含口腔內崩散錠)、顆粒劑(包含細粒)、散劑或膠囊劑為較佳。可口服給藥之固體製劑之製造方法，可採用固體製劑之習知製造方法。

本發明之醫藥組成物為固體製劑之情況，該固體製劑亦可摻混塗覆劑(coating)。塗覆固體製劑不限於將錠劑等固體製劑塗覆之物，亦包含摻混塗覆劑之各種固體製劑。亦包含例如，在含有依度沙班、其藥理上容許之鹽或該等之溶劑合物的固體製劑中將塗覆劑係於該固體製劑中以基質狀摻混之固體製劑等。

又，本發明係關於用於預防及/或治療具有高度腎功能障礙之血栓栓塞症患者之血栓栓塞症之套組，其包含：含有依度沙班之醫藥組成物及指示將依度沙班以1日1次每次15mg投與之指示書。該套組所包含之醫藥組成物，只要為如上述之可口服給藥之劑型即可。並無特別限定套組之形態，可列舉如包含經包裝之含有依度沙班的醫藥組成物，及指導服用之指示書(例如，附件文書)之經包裝容器。指示書係可如附件文書般以獨立紙張存在，亦可貼附於裝入含有依度沙班之醫藥組成物的容器，其之隨附方法無特別限定。

又，本發明係關於，以對於患者1日1次投與15mg依度沙班為特徵之，具有高度腎功能障礙之血栓栓塞症患者的血栓栓塞症之預防方法及/或治療方法。只要對患者1日1次投與15mg依度沙班，其投與形態無特別限定，然而較佳為口服給藥。在口服給藥之情況，可投與固體製劑，亦可投與非固體製劑，不過以投與固體製劑為較佳，以投與錠劑為更佳。固體製劑只要為1日1次投與15mg依度沙班的態様即可，15mg之依度沙班可含於1個製劑(例如，1錠或1包)中，15mg之依度沙班亦可分開含於複数個製劑(例如，2錠以上或2包以上)中。或者，固體製劑亦可被分割使用，而該分割之1次用量中係包含15mg之依度沙班之態様的製劑。在固體製劑為錠劑之情況，該錠劑係被設計為分割之1次用量包含15mg依度沙班的分割使用錠劑(在此，該錠劑係以適切地確保分割使用之效果及安全性能之方式來設計)，例如分割成2半使用之含有30mg依度沙班之錠劑(在此，該錠劑係以適切地確保分割之1次用量之效果及安全性能被之方式來設計)。就錠劑而言，可列舉較佳為1錠中含有15mg依度沙班之錠劑。

以下舉實施例，詳細地說明本發明，然而本發明非受此等任何限定之物。

實施例 (實施例1：日本NVAF患者對象後期第II相試驗)

在日本以519名NVAF患者作為對象，將30mg×1/日之依度沙班、45mg×1/日之依度沙班、60mg×1/日之依度沙班、或華法靈(將PT-INR調整為2.0至3.0[70歳以上，調整為1.6至2.6])口服給藥12週，檢討血栓栓塞性事件(event)出現頻率及出血性事件出現率。

血栓栓塞性事件，只有在依度沙班45mg群之1名出現的1件腦梗塞症。

大出血，則出現在45mg依度沙班群的3名(2.2%)中，在60mg群的2名(1.5%)中。大出血出現率、大出血或臨床上重要之出血的出現率，華法靈群與各依度沙班群之間未見到統計學上之有意義的差異，即使是在依度沙班群間之互相比較，亦同様地未見到有意義差異。又，亦未見到統計上有意義之用量反應關係。

出血性事件(大出血、臨床上之重要出血、及小出血之合計)出現率，30mg依度沙班群為18.5%(24/130)，45mg依度沙班群為22.4%(30/134)，60mg依度沙班群為27.7%(36/130)，華法靈群為20.0%(25/125)，由此可看出隨著依度沙班用量增加，出現率上升，且60mg依度沙班群呈現比華法靈群略高之出現率。然而，在華法靈群與各依度沙班群之間未見統計學上之有意義的差異，即使是在依度沙班群間之互相比較亦同様地未見有意義的差異。又，未見到統計上有意義之用量反應關係。

使用在日本國內以NVAF患者為對象而實施之後期第II相試驗的血漿中依度沙班濃度，進行了母集團藥物動態解析，作為對依度沙班之藥物動態會造成有意義影響之共變量，係對於廓清率選擇了CL_CR。

另一方面，關於由於依度沙班之抗凝血作用之副作用的出血與腎功能之關係，尤其是中度腎功能障礙(CL_CR30mL/分鐘以上小於50mL/分鐘)之受驗者少，而幾乎無高度腎功能障礙(CL_CR未達30mL/分鐘)之受驗者的緣故，無法明確地判定(表2)。

然而，以邏輯回歸模式檢討出血性事件與藥物動態參數之關係時，在恆定狀態之AUC_0-24h、C_max、或低落時血漿中依度沙班濃度(C_min)與出血性事件(大出血、臨床性重要出血、及小出血之合計)出現率之間均可見到相關關係。

(實施例2：以具有高度腎功能障礙之NVAF患者為對象之第III相試驗) <治療實驗規程>

取得參加治療實驗的同意後，於事前檢査時藉由Cockcroft-Gault式算出CL_CR值，評價受驗者之腎功能，確認是符合高度腎功能障礙(CL_CR15mL/分鐘以上小於30mL/分鐘(血液透析患者除外))或腎功能正常或輕度腎功能障礙(CL_CR50mL/分鐘以上)之NVAF患者。再者，確認符合治療實驗登錄選擇基準且不牴觸除外基準後，進行受驗者登錄。

Cockcroft-Gault式

男性：{(140-年齡)×體重(kg)}÷{72×血清肌酸酐值(mg/dL)}

女性：[{(140-年齡)×體重(kg)}÷{72×血清肌酸酐值(mg/dL)}]×0.85

將具有正常腎功能或輕度腎功能障礙及NVAF患者的1日1次30mg或60mg依度沙班12週之投與作為對照，進行檢討以具有高度腎功能障礙及NVAF之患者為對象，而1日1次投與15mg依度沙班12週時之依度沙班之安全性及藥物動態。

<受驗者之選擇>

以下，表示患者之選擇基準。

1)高度腎功能障礙(CL_CR15mL/分鐘以上小於30mL/分鐘)、或具有正常腎功能或輕度腎功能障礙(CL_CR50mL/分鐘以上)之NVAF患者；2)年齡20歳以上；3)過去12個月以內依據電氣記錄可確認患有心房微顫，適合接受抗凝血療法，試驗期間中預定實施抗凝血療法者；4)具有1個以上之血栓栓塞症危險因子者。

<安全性評價項目>

1)大出血或臨床性重要出血之出現率；2)出血性事件(大出血、臨床性重要出血、或小出血)之出現率；3)大出血之出現率；4)臨床性重要出血之出現率；5)有害事件之出現率；6)副作用之出現率。

<有效性之評價>

將腦梗塞症及全身性栓塞症定義為血栓栓塞性事件，調查從治療實驗投藥開始後至後觀察期(治療期終了後或中止後第2週)來院時為止，是否出現血栓栓塞性事件。

Claims

一種含有依度沙班(edoxaban)之血栓栓塞症之預防劑及/或治療劑，其特徵為：以15mg之依度沙班被1日1次投與至具有高度腎功能障礙之心房微顫患者之方式來使用。
如申請專利範圍第1項之預防劑及/或治療劑，其中該血栓栓塞症為起因於心房微顫之腦梗塞症、全身性栓塞症或腦中風。
如申請專利範圍第1或2項之預防劑及/或治療劑，其中該患者之肌酸酐廓清率為15mL/分鐘以上小於30mL/分鐘。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之預防劑及/或治療劑，其至少被連續及/或斷續地投與15日以上。
如申請專利範圍第1至4項中任一項之預防劑及/或治療劑，其中該心房微顫為非瓣膜性心房微顫。
一種用於預防及/或治療具有高度腎功能障礙之心房微顫患者之血栓栓塞症的套組，其包含：含有依度沙班之醫藥組成物，以及指示1日1次，每次15mg投與依度沙班之指示書。
一種預防及/或治療具有高度腎功能障礙之心房微顫患者之血栓栓塞症之方法，其特徵為：對患者1日1次投與15mg之依度沙班。