ES2600783T3 - Régimen de dosificación de edoxabán - Google Patents
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Abstract
Un agente anticoagulante oral que comprende N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representado por la fórmula (1) siguiente:**Fórmula** o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, como ingrediente activo, para su uso en el tratamiento de la tromboembolia basado en la fibrilación auricular no valvular, en el que la dosis del agente anticoagulante se selecciona mediante (A) la selección de un factor involucrado en el riesgo de hemorragia causada por el agente anticoagulante como un determinante de la dosis, en el que el determinante de la dosis de un paciente que necesite administración es el aclaramiento de creatinina; (B) el establecimiento de un valor de referencia del determinante de la dosis, en el que el valor de referencia del aclaramiento de creatinina es de 50 ml/min; (C) la medición del determinante de la dosis de un paciente que necesite la administración; y (D) la selección de la dosis del agente anticoagulante tal que: (i) cuando el valor medido es mayor que el valor de referencia, la dosis es de 30 a 60 mg/día en términos de la cantidad del compuesto de fórmula (1); o (ii) cuando el valor medido es igual o menor que el valor de referencia, la dosis es la mitad que en el caso en el que el valor medido es mayor que el valor de referencia.
Description
DESCRIPCION
Regimen de dosificacion de edoxaban Campo de la tecnica
La presente invencion se refiere a un inhibidor del factor de coagulacion de la sangre activado (FXa) que reduce el 5 riesgo de hemorragia causado por el tratamiento de la tromboembolia en un paciente receptor, en el que la dosis del agente se puede seleccionar sobre la base de un valor de referencia de un determinante de la dosis, espedficamente el aclaramiento de creatinina, del paciente que necesite la administracion.
Tecnica anterior
La N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c] piridin- 10 2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representada por la formula (1) mostrada mas adelante o una sal farmacologicamente aceptable de la misma, o un hidrato de la misma, exhibe un fuerte efecto inhibidor sobre el factor de la coagulacion de la sangre X activado (FXa), y su utilidad como farmaco preventivo para la tromboembolia basado en la trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolia venosa (TEV) o fibrilacion auricular no valvular (FANV) ha sido cada vez mas evidente en ensayos clmicos (vease, por ejemplo, la literatura de patentes 1 a 5 y la 15 literatura no de patentes 1 a 3). El efecto antitrombotico del compuesto de formula (I) mostrado mas delante se evaluo tambien en M. U. Zafar y col, Thrombosis and Haemostasis, Schattauer GmbH, Vol. 98, No. 4, 1 de octubre de 2007, paginas 883-888. Los resultados mostraron inhibicion directa y espedfica de FXa por el compuesto de formula (I) y redujo significativamente la formacion de trombos ex-vivo en las reologfas tanto venosa como arterial, hasta 5 horas despues de la dosis. Adicionalmente, segun el informe, cabe esperar que los inhibidores de bajo peso 20 molecular de FXa tengan un efecto terapeutico sobre la tromboembolia inducida por farmacos anticoagulantes distinta de la tromboembolia basada en enfermedades, tales como trombosis venosa profunda, tromboembolia venosa (TEV) o fibrilacion auricular no valvular (FANV), por ejemplo, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, smdrome coronario agudo (SCA), enfermedad de Buerger, smdrome de coagulacion intravascular diseminada, trombosis despues de reemplazo valvula/articulacion 25 protesicas, trombosis y reoclusion despues de revascularizacion, smdrome disfuncion multiorganica (SDMO), trombosis en el momento de la circulacion extracorporea, o coagulacion de la sangre en el momento de la obtencion de sangre (vease, por ejemplo, la literatura no patente 1).
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El aumento de la capacidad de la sangre para coagular es un factor importante para enfermedades, tales como tromboembolia basada en enfermedades tales como angina inestable, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, infarto pulmonar, embolia pulmonar, smdrome coronario agudo (SCA), enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, smdrome de coagulacion intravascular diseminada, trombosis despues del reemplazo de valvula 35 protesica, reoclusion despues de la revascularizacion, trombosis en el momento de la circulacion extracorporea, tromboembolia venosa (TEV) o fibrilacion auricular no valvular (FANV). Por lo tanto, se requiere un medicamento anticoagulante excelente que ofrezca una respuesta a la dosis excelente, tenga un efecto prolongado, reduzca el riesgo de hemorragia, cause una reaccion menos adversa y produzca inmediatamente un efecto suficiente incluso mediante la administracion oral (vease, por ejemplo, la literatura no patente 2).
40 Se han utilizado ampliamente heparina en forma de una inyeccion, warfarina en la forma de agente oral, o similares, como farmacos preventivos y/o terapeuticos para la tromboembolia. En los ultimos anos se han desarrollado nuevos inhibidores directos del receptor de trombina, inhibidores directos del factor de coagulacion sangumea X activado X (FXa), y asf sucesivamente.
Entre ellos, las heparinas, tal como heparina, heparina de bajo peso molecular y heparina no fraccionada tienen 45 problemas asociados con la comodidad o similares, ya que son inyecciones para administracion intravenosa o inyecciones para administracion subcutanea y, por lo tanto, se administran por via parenteral. Por otra parte, la warfarina tiene problemas tales como que: necesita tiempo para presentar un efecto; su efecto vana considerablemente entre los individuos de los pacientes receptores; el uso combinado requiere precaucion debido a
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su interaccion farmacologica con otros agentes; esta influenciada por la comida; y requiere un seguimiento de PT- INR (mdice normalizado internacional-tiempo de protrombina) para los pacientes receptores.
Por otra parte, aunque la terapia anticoagulante con anticoagulantes tiene efectos preventivos y/o terapeuticos sobre la tromboembolia como se ha descrito anteriormente, es ampliamente reconocido que esta terapia tiene el riesgo de hemorragia como reaccion adversa basada en el principal efecto farmacologico. Por lo tanto, es extremadamente util para proporcionar un agente que reduzca el riesgo de hemorragia.
Para reducir el riesgo de hemorragia basandose en el principal efecto farmacologico, se conocen farmacos cuya dosis se controla con el aclaramiento de creatinina (Ccr) o el peso corporal de un paciente que necesite la administracion como un mdice, tales como las heparinas en forma de inyecciones, tales como inyecciones para administracion intravenosa e inyecciones para administracion subcutanea (vease, por ejemplo, no la literatura no Patente 3).
En general, para inyecciones, el aumento de la concentracion en suero junto con aumento de la dosis es lineal en comparacion con el de los agentes orales y vana menos entre los pacientes receptores. Por otra parte, las dosis de las inyecciones pueden controlarse facilmente. Por lo tanto, las dosis de algunas inyecciones pueden controlarse sobre la base de un factor espedfico del paciente, por ejemplo, el aclaramiento de creatinina (Ccr) o el peso corporal. Por otro lado, la mayona de los agentes orales tienen grandes variaciones en lo que respecta al aumento de la concentracion de suero junto con aumento de la dosis entre los pacientes receptores. Por lo tanto, debido a la dificultad en el control de la dosis para los agentes orales, ninguno de los agentes anticoagulantes orales reducen el riesgo de hemorragia, manteniendo su efecto anticoagulante mediante el control de la dosis del agente, por ejemplo, con un factor espedfico de cada paciente de forma individual (por ejemplo, el aclaramiento de creatinina (Ccr)) como mdice.
Lista de citas
Literatura de patentes
Literatura de patente 1: Panfleto de publicacion internacional n.° WO 2003/000680 Literatura de patente 2: Panfleto de publicacion internacional n.° 2004/058715
Literatura no patente
Literatura no patente 1: Thrombosis Research, Vol. 15, p. 617-629, 1979 Literatura no patente 2: Thrombosis Research, Vol. 68, p. 507-512, 1992
Literatura no patente 3: FICHA TECNICA, CLEXANE ® Y CLEXANE ® FORTE, CLEXANE ® PI MKT, #6178v16, Paginas 1-19
Sumario de la invencion
Problema tecnico
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un inhibidor del factor de coagulacion de la sangre X activado (FXa) que reduzca el riesgo de hemorragia causado por el tratamiento de la tromboembolia.
Solucion al problema
Los presentes inventores han completado la presente invencion mediante el hallazgo de que un agente anticoagulante oral que comprende N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (1)o una sal farmacologicamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma como ingrediente activo puede reducir el riesgo de hemorragia causado por el tratamiento de la tromboembolia seleccionando su dosis con un valor medido de una dosis determinante, espedficamente el aclaramiento de la creatinina, de un paciente que necesite administracion como mdice.
Espedficamente, la presente invencion se refiere a.
(1) un agente anticoagulante oral que comprende N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representada por la formula (1) siguiente:
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o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, como ingrediente activo, para su uso en el tratamiento de la tromboembolia basado en la fibrilacion auricular no valvular en el que la dosis del agente anticoagulante se selecciona mediante
(A) la seleccion de un factor involucrado en el riesgo de hemorragia causado por el agente anticoagulante como un determinante de la dosis, en el que el determinante de la dosis de un paciente que necesite administracion es el aclaramiento de creatinina;
(B) el establecimiento de un valor de referencia del determinante de la dosis, en el que el valor de referencia del aclaramiento de creatinina es de 50 ml/min;
(C) la medicion del determinante de la dosis de un paciente que necesite la administracion; y
(D) la seleccion de la dosis del agente anticoagulante tal que: (i) cuando el valor medido es mayor que el valor de referencia, la dosis es de 30 a 60 mg/dfa en terminos de la cantidad del compuesto de formula (1); o (ii) cuando el valor medido es igual o menor que el valor de referencia, la dosis es la mitad que en el caso en el que el valor medido es mayor que el valor de referencia.
Efectos ventajosos de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un agente anticoagulante oral que comprende N1-(5- cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (1) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, como ingrediente activo como agente que es eficaz para el tratamiento de la tromboembolia y tiene un efecto inhibidor sobre el factor de coagulacion de la sangre X activado (FXa), con un riesgo reducido de hemorragia.
Breve descripcion de las figuras
[Figura 1] La figura 1 es una tabla que muestra la dosis de un compuesto (1a) (de 5 mg a 60 mg [cada dosis se basa en la cantidad de un compuesto (1) en una forma libre]) y su efecto preventivo sobre la tromboembolia venosa (TEV).
[Figura 2] La figura 2 es una diagrama que muestra la dosis del compuesto (1a) (de 5 mg a 60 mg [cada dosis se basa en la cantidad del compuesto (1) en una forma libre]) y su efecto preventivo sobre la tromboembolia venosa (TEV). El efecto inhibidor mostrado en la [Figura 1] se representa graficamente en el diagrama.
[Figura 3] La figura 3 es una diagrama que muestra la dosis del compuesto (1a) (de 5 mg a 60 mg [cada dosis se basa en la cantidad del compuesto (1) en una forma libre]) y la incidencia de acontecimientos hemorragicos. [Figura 4] La figura 4 es un diagrama que resume los antecedentes del pacientes, tales como la edad, el peso corporal y los factores de riesgo de los sujetos de ensayo en grupos a los que se habfa administrado 30 mg del compuesto (1a), 45 mg del compuesto (1a) o 60 mg del compuesto (1a) [cada dosis se basa en la cantidad del compuesto (1) en forma libre] y un grupo al que se habfa administrado warfarina.
[Figura 5] La figura 5 es un diagrama que muestra en forma de grafico la incidencia de los acontecimientos hemorragicos en cada uno de los grupos a los que se habfa administrado 30 mg del compuesto (1a), 45 mg del compuesto (1a) o 60 mg del compuesto (1a) [cada dosis se basa en la cantidad del compuesto (1) en forma libre] y un grupo al que se habfa administrado warfarina.
[Figura 6] La figura 6 es un diagrama que muestra, en forma de un grafico, la incidencia de los acontecimientos hemorragicos en dos grupos a los que se habfa administrada el compuesto (1a) dividido de acuerdo con el aclaramiento de creatinina (Ccr) de los sujetos de ensayo (Ccr < 50; and Ccr > 50) y en un grupo al que se habfa administrado warfarina (warfarina).
[Figura 7] La figura 7 es un diagrama que muestra la distribucion del peso corporal (PC; abscisas) frente al aclaracion de creatinina (Ccr; ordenadas) de los sujetos de ensayo que recibieron el compuesto (1a), en la que los cuadrados rellenos representan los sujetos de ensayo que exhibieron acontecimientos hemorragicos.
[Figura 8] La figura 8 es un diagrama que muestra la mediana y las anchuras de los valores de la incidencia de acontecimientos hemorragicos en cada uno de cuatro grupos [(1) a (4)] dividido de acuerdo con (1) PC > 60 kg, Ccr < 50; (2) BW> 60 kg, Ccr> 50; (3) BW < 60 kg, Ccr> 50; y (4) PC < 60 kg, Ccr < 50 del diagrama de distribucion de [Figura 7].
Descripcion de las realizaciones
A continuacion, la presente invencion se describira con mayor detalle.
En la presente memoria descriptiva, un ejemplo espedfico de un "inhibidor del factor de la sangre activado X (FXa)" es, preferentemente, un compuesto representado por la formula (1) [en adelante, abreviado como compuesto (1)]. El 5 compuesto (1) puede ser una forma libre (base libre), un hidrato del mismo, una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato de la sal.
Los ejemplos de la sal farmacologicamente aceptable del compuesto representado por la formula (1) incluyen clorhidrato, sulfato, bromhidrato, yodhidrato, fosfato, nitrato, benzoato, metanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, p- toluenosulfonato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, glutarato, adipato, tartrato, maleato, fumarato, 10 malato y mandelato.
La sal del compuesto representado por la formula (1) es, preferentemente, clorhidrato o p-toluenosulfonato, con especialmente de forma preferente p-toluenosulfonato.
Los ejemplos preferentes del compuesto representado por la formula (1) pueden incluir lo siguiente: N1-(5- cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)
15 carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida; clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-
[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida; p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida; y p-toluenosulfonato N1-(5-cloropiridin-2-il)- N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- 20 il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida monohidrato.
Entre estos compuestos preferentes, el p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida monohidrato representado por la formula (la) siguiente (compuesto 1a):
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es particularmente preferido.
La base libre (forma libre) del "inhibidor del factor de coagulacion de la sangre X activado (FXa)" significa la sal (sal de adicion de acido) y/o el hidrato formado con el " inhibidor del factor de coagulacion de la sangre X activado (FXa)" 30 a excepcion del "acido" en la sal de adicion de acido o el "agua" en el hidrato. Por ejemplo, la base libre (forma libre) del compuesto (1a) significa N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representada por la formula (1) siguiente:
En la presente memoria descriptiva, todos los valores numericos de las dosis utilizadas son dosis en terminos de la cantidad del compuesto (1) como la base libre (forma libre).
La dosis del p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida monohidrato (compuesto 1a) que 5 sirve como inhibidor del factor de coagulacion de la sangre X activado (FXa) es, preferentemente, de 5 mg a 90 mg, mas preferentemente de 15 mg a 60 mg, en terminos de la cantidad de la base libre (forma libre) [compuesto (1) descrito anteriormente].
Cuando se administra como agente anticoagulante oral, la N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-
[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida o 10 la sal del mismo, o el hidrato del mismo, que actua como inhibidor del factor de coagulacion de la sangre X activado (FXa) se administra a un paciente, por ejemplo, en una forma de dosificacion tal como un comprimido, junto con aditivos farmacologicamente aceptables. El contenido de la base libre (forma libre) [compuesto (1) descrito anteriormente] de la N1-(5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-methyl-4,5,6,7-
tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida que actua como inhibidor del factor de 15 coagulacion de la sangre X activado (FXa), contenida en la preparacion administrada, es, preferentemente, 15 mg, 30 mg, 45 mg, o 60 mg, en particular preferentemente 15 mg, 30 mg, o 60 mg. El comprimido que contiene 15 mg, 30 mg, 45 mg, o 60 mg del compuesto (1) se puede proporcionar en su forma con una ranura dividiendo facilmente a partes iguales el ingrediente activo en el comprimido. Por ejemplo, los comprimidos ranurados (cantidad del compuesto (1): 60 mg y 30 mg) se pueden dividir en la ranura en forma de comprimidos que contienen 30 mg y 15 20 mg del compuesto (1), respectivamente. Para los comprimidos correspondientes a 45 mg del compuesto (1), el comprimido que contiene 30 mg del compuesto (1) se puede dividir en la ranura en un comprimido que contiene 15 mg del compuesto (1), que a su vez se combina con otro comprimido que contiene 30 mg del compuesto (1) para proporcionar la dosis deseada. Por lo tanto, no se requiere que todos los comprimidos con el contenido preferente se preparen por separado para cada dosis. Por lo tanto, los ejemplos particularmente preferentes del contenido del 25 compuesto (1) pueden incluir 60 y 30 mg/comprimido. Estos comprimidos que contienen 60 mg y 30 mg del compuesto (1) tienen, preferentemente, una ranura para su division en partes iguales.
En la presente memoria descriptiva, el aclaramiento de creatinina (Ccr) esta representado por la siguiente ecuacion °
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Ccr (ml / min)
U x V S
1,73 A
(Ecuacion 1)
U: concentracion de creatinina en orina (mg/dl);
V: volumen de orina en 1 minuto (ml/min);
S: concentracion de creatinina en suero (mg/dl);
A: area de superficie corporal (m2);
1,73: area de superficie corporal promedio de los japoneses (m2) (en la reunion del ano 2001 de la Sociedad Japonesa de Nefrologfa, el area de superficie corporal promedio de los japoneses se modifico desde 1,48 m2 utilizada convencionalmente a 1,73 m2).
El intervalo de referencia del aclaramiento de creatinina (Ccr) es diferente dependiendo de la edad y el sexo. En particular, el aclaramiento de creatinina disminuye significativamente con la edad y su nivel normal es 40 supuestamente 100 ml/min o mas en promedio para varones y mujeres.
Por otra parte, para el area de superficie corporal [BSA (m2)] utilizada en la ecuacion 1, se ha notificado la llamada " formula de Du Boi" representada por la siguiente ecuacion 2:
Area de superficie corporal = [PC]0,425 x [A]0,725 x 0,007184 (Ecuacion 2)
45 [A]: altura (cm)
[PC]: peso corporal (kg)
como una formula de calculo del area de superficie corporal [ASC (m2)] de americanos y europeos (Du Bois, Arch Int Med, 17: 863, 1916). La "formula de Du Bois" D estandar mundial se utiliza, preferentemente, para el area de superficie corporal en quimioterapia.
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Una formula de calculo representada por la siguiente ecuacion 3:
Area de superficie corporal = [PC]0,425 x [A]0,725 x 0,007358 (Ecuacion 3)
[A]: altura (cm)
[PC]: peso corporal (kg)
o la ecuacion siguiente 4:
Area de superficie corporal = [PC]0,425 x [A]0,725 x 0,008883 (Ecuacion 4)
[A]: altura (cm)
[PC]: peso corporal (kg)
(Fujimoto y col., Japanese Journal of Nutrition, Vol. 28, N.° 6, 1968) se conocer como una ecuacion adecuada para japoneses.
El aclaramiento de creatinina (Ccr) se puede calcular facilmente a partir de una concentracion de creatinina en orina (mg/dl), un volumen de orina en 1 minuto (ml/min), una concentracion de creatinina serica (mg/dl), y un area de superficie corporal (m2), como se ha descrito anteriormente.
En la presente memoria, un determinante de la dosis para el agente administrado significa aclaramiento de creatinina (Ccr). El valor de referencia para la determinacion de la dosis del agente administrado es: para la el aclaramiento de la creatinina (Ccr), preferentemente de 50 ml/min.
En la presente memoria descriptiva, el "determinante de la dosis" significa que: el uso del aclaramiento de creatinina (Ccr) como el determinante de la dosis, se puede seleccionar la reduccion de la dosis, por ejemplo, cuando el Ccr de un paciente es igual a o menor que el valor de referencia de 50 ml/min (y es de 30 ml/min o mas). En este contexto, para la reduccion, se selecciona la reduccion a la mitad.
Dado que el aclaramiento de creatinina (Ccr) que sirve como determinante de dosis es una variable, la dosis puede reducirse a la mitad o reestablecerse a la dosis de partida desde la mitad o mantenerse en esta cantidad reducida, en funcion de la variacion en la dosis determinante.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de los aspectos preferentes de la reduccion basada en el determinante de la dosis pueden incluir los descritos a continuacion. Por ejemplo, se prefiere seleccionar la reduccion de la dosis por la mitad cuando el aclaramiento de creatinina (Ccr) que actua como determinante de la dosis disminuye a 50 ml/min o menor [y 30 ml/min o mayor (> 30 ml/min a < 50 ml/min)]. En este caso, es mas preferido seleccionar la reduccion a la mitad cuando: tras 1 semana o mas a partir de esta disminucion del determinante de la dosis, Ccr, a 50 ml/min o menor [y 30 ml/min o mayor (> 30 ml/min a < 50 ml/min)], el RCC se vuelve a medir y se confirma que es 50 ml/min o menor [y 30 ml/min o mayor (> 30 ml/min a < 50 ml/min)]; y la disminucion del CCR es 20 % o mas en comparacion con el Ccr al principio de la administracion del agente (Ccr inicial). Ademas, incluso cuando el Ccr determinante de la dosis supera los 50 ml/min despues de la reduccion a la mitad, la dosis puede mantenerse en esta cantidad reducida.
En la presente memoria descriptiva, para la seleccion de la reduccion de la dosis apropiada segun el valor del determinante de la dosis, se mide aclaramiento de creatinina (Ccr) y la dosis se reduce a la mitad cuando el factor se hace igual o menor que el valor de referencia.
En la presente memoria descriptiva, para ajustar la dosis en base al "valor de referencia del determinante de la dosis", se utiliza la reduccion a la mitad. Un aspecto mas espedfico de la expresion "en base a un valor medido de un determinante de la dosis de un paciente que necesite administracion, la dosis se puede seleccionar con el valor de referencia del determinante de la dosis como "mdice" es, preferentemente, (1) reduccion de la dosis de 60 mg a 30 mg o (2) reduccion de la dosis de 30 mg a 15 mg.
En la presente memoria descriptiva, entre los ejemplos de enfermedades atribuidas a la coagulacion de la sangre se incluyen trombosis y/o embolia, y estos son ampliamente reconocidos como tromboembolia.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de tromboembolia pueden incluir, pero no se limitan a: una o mas enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de las siguientes:
"Infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, smdrome coronario agudo (SCA),
enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, smdrome de coagulacion intravascular diseminada, trombosis despues de una reemplazo de valvula/articulacion protesica, trombosis y
reoclusion despues de la revascularizacion, smdrome de disfuncion multiorganica (SDMO), trombosis en el momento de la circulacion extracorporea, coagulacion de la sangre en el momento de la obtencion de sangre, tromboembolia venoso (TEV), y fibrilacion auricular no valvular (FANV)",
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o tromboembolia basada en la enfermedad o enfermedades.
La tromboembolia es, preferentemente, tromboembolia basada en el infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, smdrome coronario agudo (SCA), enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, smdrome de coagulacion intravascular diseminada, trombosis despues de la reemplazo de valvula/articulacion protesica, trombosis y reoclusion despues de la revascularizacion, smdrome de disfuncion organica multiple (DSMO), trombosis en el momento de la circulacion extracorporea, coagulacion de la sangre en el momento de la obtencion de sangre, tromboembolia venosa (TEV) o fibrilacion auricular no valvula (FANV), mas preferentemente tromboembolia basada en la tromboembolia venosa (TEV) o fibrilacion auricular no valvular (FANV).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de marcadores que sirven como mdice en la prueba de tromboembolia pueden incluir Dfmero D, F1 + 2, Tat, fibrina soluble y PIC en suero. Por ejemplo, el Dfmero D es un producto de degradacion formado en el curso del proceso trombolftico y es un marcador cuyo nivel se eleva durante la fibrinolisis secundaria en la trombosis. TAT y Fl+2 son marcadores de la formacion de trombina y sirven como mdice para la actividad de coagulacion. Por otra parte, la fibrina soluble es un marcador de la formacion de fibrina y parece probable que refleje una mayor capacidad de coagular. PIC sirve como mdice para los sistemas fibrinolfticos potenciados. La actividad anti-Xa tambien es eficaz para confirmar el principal efecto farmacologico.
La duracion de la administracion del agente vana dependiendo de la enfermedad y es, por ejemplo, un penodo relativamente corto de 2 a 4 semanas en el campo de la ortopedia, tales como la prevencion y/o tratamiento de la tromboembolia despues de la cirugfa de reemplazo de articulaciones, o un periodo relativamente largo de 1 mes o mas tiempo en el campo de la medicina interna, tal como la prevencion y/o tratamiento de la tromboembolia basada en las enfermedades cronicas, por ejemplo, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, tromboembolia venosa, smdrome coronario agudo (SCA), enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, smdrome de coagulacion intravascular diseminada, smdrome de disfuncion multiorganica (SDMO), trombosis en el momento de la circulacion extracorporea, coagulacion de la sangre en el momento de la obtencion de sangre, tromboembolia venosa (TEV) o fibrilacion auricular no valvular (FANV).
En la presente memoria descriptiva, un corto penodo significa de 2 a 4 semanas, preferentemente, en un intervalo de 2 semanas, segun duracion de la administracion del agente. Por otra parte, un periodo largo significa superior a 20 dfas, preferentemente un periodo superior a 4 semanas, segun la duracion de la administracion del agente.
En la presente memoria descriptiva, el termino "hemorragia" en el riesgo de hemorragia se rige por las siguientes definiciones (1) a (3):
(1) hemorragia grave: (A) hemorragia mortal, (B) hemorragia clmicamente evidente acompanada de un descenso del nivel de hemoglobina superior a 2 g/dl, (C) hemorragia clmicamente evidente que requiere transfusion (excepto para la transfusion autologa de sangre autologa donada) superior 4 unidades (1 unidad: aproximadamente 200 cc), (D) hemorragia retroperitoneal, hemorragia intracraneal, hemorragia en el ojo o hemorragia en la cavidad de la medula osea y (e) hemorragia que requiere reintervencion;
(2) hemorragia no grave clmicamente relevante: los siguientes acontecimientos hemorragicos que no se aplican a una hemorragia grave se definen como hemorragia no grave clmicamente relevante: (A) hematoma de 5 cm o mas en el eje mayor, (B) hemorragia nasal o hemorragia gingival que se manifiesta sin factores externos y se mantiene durante 5 minutos o mas, (C) hemorragia gastrointestinal, (D) hematuria macroscopica que dura mas de 24 horas, y (e) otros acontecimientos hemorragicos que un investigador principal o investigador subordinado consideran hemorragia no grave clmicamente relevante; y
(3) hemorragia menor: todos los acontecimientos hemorragicos a excepcion de hemorragia grave o hemorragia no grave clmicamente relevante.
En la presente memoria descriptiva, QD, una abreviatura de "Quaque Die", representa el numero de dosis del agente y significa que el agente se administra una vez al dfa.
En la presente memoria descriptiva, la preparacion significa una preparacion oral y se administra a un paciente en formas de dosificacion tales como comprimidos, granulos, polvos, capsulas o jarabes que comprenden el ingrediente activo y aditivos farmacologicamente aceptables. Entre los ejemplos de los aditivos farmacologicamente aceptables se pueden incluir excipientes, disgregantes, aglutinantes, fluidificantes, lubricantes, agentes colorantes y agentes de lustrado.
En la presente memoria descriptiva, se pueden usar las pruebas de significacion utilizadas generalmente y los enfoques de analisis de datos. En los analisis se puede usar el software estadfstico comercialmente disponible usado generalmente o similar.
Ejemplos
Despues, la presente invencion se describira con mayor detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, no se pretende que la presente invencion este limitada de ninguna manera a estos ejemplos.
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Ejemplo 1
Los pacientes sometidos a una artroplastia total de rodilla se usaron como sujetos de ensayo en un estudio de comparacion de dosis doble ciego y aleatorios con un placebo como control para verificar sus respuestas a la dosis al efecto preventivo (eficacia) de un compuesto (1a) sobre la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) y examinar la seguridad del compuesto (1a).
Para las dosis y un procedimiento de administracion, la administracion se inicio de 6 a 24 horas despues de la operacion y se realizo por la manana, por regla general desde el dfa siguiente al de la primera administracion. Una preparacion que contiene el compuesto (1a) como ingrediente activo se administro por via oral como un nuevo farmaco en investigacion una vez al dfa durante de 11 a 14 dfas.
Los grupos de administracion se dividieron en un total de 5 grupos: un grupo de placebo y grupos de compuesto (1a) (5 mg, 15 mg, 30 mg, y 60 mg [cada dosis se basa en la cantidad de un compuesto (1) en una forma libre]).
El ensayo clmico se llevo a cabo mediante un procedimiento que implicaba, despues de obtener el consentimiento de los participates en los ensayos clmicos, la realizacion de pruebas preliminares en los 14 dfas antes de la operacion, iniciando la administracion del placebo o el farmaco en un plazo de 6 a 24 horas despues de la operacion, y llevar a cabo la administracion durante 11 a 14 dfas. La venograffa se llevo a cabo en un plazo de 24 horas despues de la finalizacion de la administracion y las pruebas de seguimiento se llevaron a cabo mas de 25 a 35 dfas despues de la finalizacion de la administracion.
La eficacia se evaluo utilizando, como criterios de valoracion principales, las frecuencias de los casos que exhibieron uno o mas de los siguientes acontecimientos tromboembolicos observados desde el inicio de la administracion del nuevo farmaco en investigacion a la implementacion de la venograffa despues de la finalizacion de la administracion del nuevo farmaco en investigacion:
(1) TVP (TVP evaluada conforme a la venograffa en ambas extremidades inferiores al finalizar la administracion del nuevo farmaco en investigacion), (2) EP sintomatica diagnosticada definitivamente, (3) TVP sintomatica confirmada antes de la venograffa predeterminada y (4) TEV (TVP o EP).
La seguridad se evaluo mediante la incidencia de hemorragia grave, hemorragia no grave clmicamente relevante y hemorragia menor.
Los biomarcadores se evaluaron sobre la actividad (1) anti-Xa, (2) el dfmero D, (3) F1 + 2, (4) TAT, (5) fibrina soluble, y (6) PIC. Estos biomarcadores se seleccionaron para el estudio exploratorio. El Dfmero D se selecciono porque es un mdice que refleja la fibrinolisis secundaria. TAT y F1+2 se seleccionaron porque son marcadores de la formacion de trombina y sirven como mdice para la actividad de coagulacion. Por otra parte, la fibrina soluble, que en los ultimos anos se ha hecho mas mensurable, se selecciono debido a que es un marcador de la formacion de fibrina y parece mas probable que refleja una mayor capacidad de coagulacion. El PIC se selecciono porque sirve como mdice para los sistemas fibrinolfticos potenciados. La actividad anti-Xa se selecciono para confirmar el principal efecto farmacologico.
El analisis estadfstico principal se llevo a cabo sobre la incidencia de acontecimientos tromboembolicos utilizando la prueba de Cochran-Armitage para verificar la respuesta a la dosis. Por otra parte, se calculo la diferencia entre el grupo de placebo y cada grupo de compuesto (1a) y su intervalo de confianza del 95 % y el grupo placebo y cada grupo de compuesto (1a) se compararon utilizando los procedimientos de la prueba de Shirley-Williams. otra parte, la diferencia entre el grupo placebo y cada grupo de compuesto (1a) y su intervalo de confianza del 95 % se calculo sobre la incidencia de hemorragia grave y la incidencia de hemorragia no grave clmicamente relevante, y 2 grupos (el grupo placebo y cada grupo de compuesto (1a) se compararon mediante la prueba de X2 (chi2).
En el ensayo clmico, el compuesto (1a) se evaluo para determinar su efecto terapeutico en el ultimo ensayo clmico de fase 2 (trombosis venosa profunda) (prueba de comparacion de la dosis controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado con pacientes de artroplastia total de rodilla como sujetos de ensayo). Este ensayo clmico se llevo a cabo de conformidad con las normas especificadas en el arffculo 14, parrafo 3 y el arffculo 80-2 de la Ley de asuntos farmaceuticos y la ordenanza MHW n.° 28 "Normas para la implementacion de ensayos clmicos con productos farmaceuticos" (27 de marzo de 1997; en lo sucesivo en el presente documento ordenanza de GCP). La implementacion de este ensayo clmico se ajustaba a las directrices eticas de investigacion de la Declaracion de Helsinki y aseguro los derechos humanos maximos, el bienestar y la seguridad de los sujetos de ensayo. Por otra parte, este ensayo clmico fue examinado por la junta de revision institucional de la institucion medica que lo implemento o la junta de revision institucional especificada en el arffculo 27 de la ordenanza GCP y se llevo a cabo despues de recibir la aprobacion, y si la continuacion o no del ensayo clmico se examino a una frecuencia de una vez al ano o a una frecuencia requerida por la junta de revision institucional o mas [n.° de protocolo de este ensayo clmico: Informacion del documento "PRT_CP2P3v1,0J"]
Resultados del ensayo
Las edades, los pesos corporales, y asf sucesivamente de los sujetos de ensayo no difeffan en gran medida entre
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cada grupo al que se hata administrado el compuesto (1a) y el grupo al que se hata administrado un placebo.
Como se muestra en [Figura 1] y la [Figura 2], el compuesto (1a) exhibio un efecto inhibidor del 39 al 81 % sobre la tromboembolia venosa asintomatica y la tromboembolia venosa sintomatica de una manera dependiente de la dosis de 5 mg a 60 mg [cada dosis se basa en la cantidad del compuesto (1) en una forma libre]. Este efecto inhibidor fue significativa (P < 0005)) en comparacion con la inhibicion de la administracion de placebo. Ademas, como se muestra en la [Figura 3], se aumento el numero de acontecimientos hemorragicos de una forma dependiente de la dosis del compuesto (1a) (de 5 mg a 60 mg). Sin embargo, la incidencia de estos acontecimientos hemorragicos no difirio de la del grupo al que se habfa administrado el placebo. Por otra parte, como se ve a partir de los resultados de las pruebas de bioqmmica en suero, el grupo al que el compuesto (1a) se habfa administrado y el grupo al que se habfa administrado placebo no tienen diferencia en las funciones del hngado.
Ejemplo 2
Los pacientes con fibrilacion auricular no valvular se utilizaron como sujetos de ensayo para comparar la incidencia de acontecimientos hemorragicos entre los grupos al que se habfa administrado el compuesto (1a) con warfarina potasica (en adelante en el presente documento denominado warfarina) como control. Por otra parte, se realizaron evaluaciones secundarias de la eficacia mediante la comparacion de la incidencia de acontecimientos tromboembolicos, indices farmacodinamicos y biomarcadores, y para la seguridad mediante la comparacion de la incidencia de acontecimientos adversos y reacciones adversas. El ensayo clmico es un estudio de comparacion de dosis aleatorio multicentrico, que se realizo como un ensayo doble ciego para los grupos a los que se habfa administrado el compuesto (1a) y como ensayo abierto para el grupo al que se habfa administrado warfarina. El farmaco de control warfarina se evaluo de forma abierta debido al ajuste de la dosis diflcil, aunque se ha demostrado su eficacia en la embolia en pacientes con fibrilacion auricular no valvula. Por lo tanto, solo los grupos a los que se habfa administrado el compuesto (1a) se evaluaron mediante un ensayo doble ciego entre las dosis. Ademas, el farmaco se administro por via oral una vez al dfa durante 12 semanas como norma hasta un total de 4 grupos: 3 grupos a los que se administro el compuesto (1a) (30 mg, 45 mg y 60 mg [cada dosis se basa en el cantidad del compuesto (1) en una forma libre]) y un grupo al que se administro warfarina. En el grupo al que se administro warfarina, se utilizaron comprimidos de 0,5 mg y 1 mg de warfarina y se administraron por via oral una vez al dfa durante 12 semanas como norma a una dosis que permitio controlar el PT-INR entre 2,0 y 3,0,ambos incluidos (para participates de 70 anos de edad o mayores, entre 1,6 y 2,6 ambos incluidos).
El ensayo clmico se llevo a cabo, despues de obtener el consentimiento de los sujetos de ensayo, realizando pruebas de imagen diagnosticas de la cabeza antes del registro para confirmar ausencia de observacion de hemorragia y realizando pruebas de imagen diagnosticas de la cabeza (TAC o RM), ecocardiograffa transtoracica, electrocardiograma de derivaciones, revision de la presion arterial, revision del pulso y pruebas bioqmmicas/ hematologicas. Por otra parte, la extraccion de sangre de los grupos a los que el compuesto (1a) se habfa administrado para el ensayo de los indices farmacodinamicos y biomarcadores mostrados mas adelante como mediana de la medicion antes del inicio de la administracion, en la 4a semana de la administracion del nuevo farmaco en investigacion en el periodo de tratamiento [antes de tomar el nuevo farmaco en investigacion (valle) y de 1 a 3 horas despues de tomar el nuevo farmaco en investigacion],a la 8a semana [antes de tomar el nuevo farmaco en investigacion (valle)], a la semana 12 [en la visita al hospital o en el momento de la interrupcion (si es posible)], y en la visita al hospital a las 4 y 8 semanas desde la finalizacion de la administracion del nuevo farmaco en investigacion en el periodo de tratamiento o despues de la interrupcion. Por otro lado, la obtencion de sangre del grupo al que se habfa administrado warfarina para el ensayo de los indices farmacodinamicos y biomarcadores mostrados a continuacion se llevo a cabo antes del inicio de la administracion, en la visita al hospital a las 4, 8, y 12 semanas de la administracion del nuevo farmaco en investigacion en el periodo de tratamiento o en el momento de la interrupcion (si es posible), y en la visita al hospital a las 4 y 8 semanas despues de la finalizacion de la administracion del nuevo farmaco en investigacion en el periodo de tratamiento o despues de la interrupcion [ indices farmacodinamicos: PT, PT-INR y APTT]; [biomarcadores: F1+2, TAT, y dfmero D].
La incidencia de acontecimientos hemorragicos [hemorragia grave (Grave), hemorragia no grave clmicamente relevante (Clmicamente Relevante), y hemorragia menor (Menor)] observada durante el periodo de tratamiento se examino como criterios de valoracion principales.
Por otra parte, 1) la incidencia de acontecimientos tromboembolicos, 2) la incidencia de acontecimientos adversos y reacciones adversas, y 3) las incidencias de acontecimientos adversos y reacciones adversas observadas durante el penodo de tratamiento se examinaron como criterios de valoracion secundarios.
Se seleccionaron los indices farmacodinamicos para examinar la capacidad anticoagulante para pacientes con fibrilacion auricular.
Los biomarcadores F1 + 2 y TAT son marcadores de la formacion de trombina, mientras que el dfmero D es un marcador de la fibrinolisis secundaria. De acuerdo con el informe, sus niveles aumentan en pacientes con fibrilacion auricular y disminuyen mediante la terapia anticoagulante usando warfarina (N. Vene y col, Haemost 2003; 90: 116372). Ademas, el compuesto (1a) se ha confirmado en ensayos clmicos tempranos de fase II para reducir los niveles de estos biomarcadores a traves de su administracion. Por lo tanto, las influencias del compuesto (1a) y la warfarina
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sobre estos biomarcadores se estudiaron en este ensayo.
(A) la concentracion en plasma del compuesto (1), (B) los parametros farmacocineticos de la poblacion, (C) los parametros farmacocineticos de cada sujeto de ensayo y (D) la correlacion entre los parametros farmacocineticos de cada sujeto de ensayo y la aparicion de acontecimientos hemorragicos se evaluaron como variables farmacocineticas. Estos criterios de valoracion se seleccionaron sobre la base de la finalidad de la aclaracion de las propiedades farmacocineticas en la poblacion de pacientes con fibrilacion auricular. Ademas, se selecciono la correlacion entre acontecimientos hemorragicos y los parametros farmacocineticos para su uso como una referencia para la determinacion de la dosis clmicamente recomendada del compuesto (1a).
Los criterios de valoracion principales se analizaron mediante un procedimiento que implico el analisis principal, el calculo de la diferencia en la incidencia de acontecimientos hemorragicos entre el grupo al que se habfa administrado warfarina y cada grupo al que se habfa administrado el compuesto (1a) y su intervalo de confianza del 95 % utilizando el procedimiento de puntuacion (incluyendo hemoglobina inferior a 10 g/dl o el numero de plaquetas inferior a 10 * 104/|jl en las pruebas preliminares). Para cada grupo administrado, la incidencia de acontecimientos hemorragicos y su intervalo de confianza del 95 % tambien se calcularon utilizando el procedimiento de puntuacion [incluyendo: presencia de hemorragia activa en el momento del registro; hemorragia subcutanea con uno o mas hematomas observados de 5 cm o mas en el eje mayor; hematuria macroscopica, sangre oculta en la orina con 2+, sangre oculta en la orina con + y sedimentacion globular de 10 celulas/HPF o mas en la orina observada en los analisis de orina (a excepcion de sangre oculta en la orina con 2+ observada de forma continua desde 1 ano antes de la fecha de consentimiento)]. Por otra parte, se compararon 2 grupos entre los grupos de compuesto (1a) mediante la prueba de X2 (chi2).
En el analisis secundario, la hipotesis (comparacion) mostrada a continuacion se estudio sobre la incidencia de acontecimientos hemorragicos mediante la prueba de Cochran-Armitage unilateral al nivel de significacion de 0,025. Los criterios de valoracion secundarios se analizaron mediante el calculo de la diferencia en la incidencia de acontecimientos hemorragicos en pacientes en riesgo de tener fibrilacion auricular no valvular (FANV) entre el grupo de warfarina y cada grupo del compuesto (1a) y su intervalo de confianza del 95 %. Por otra parte, la respuesta a la dosis del grupo del compuesto (1a) se estudio mediante la prueba de Cochran-Armitage.
Este ensayo clmico se llevo a cabo de conformidad con las normas especificadas en el artmulo 14, parrafo 3 y el artmulo 80-2 de la Ley de asuntos farmaceuticos y la ordenanza MHW n.° 28 "Normas para la implementacion de ensayos clmicos con productos farmaceuticos" (27 de marzo de 1997; en lo sucesivo en el presente documento ordenanza de GCP). La implementacion de este ensayo clmico se ajustaba a las directrices eticas de investigacion de la Declaracion de Helsinki y aseguro los derechos humanos maximos, el bienestar y la seguridad de los sujetos de ensayo. [n.° de protocolo de este ensayo clmico: DU-176b-C-J225_Ver.03,05,000].
Resultados del ensayo
Como se muestra en [Figura 4], la edad, el peso corporal, los factores de riesgo y asf sucesivamente de los sujetos de ensayo no difirieron en gran medida entre los grupos.
Como se muestra en la [Figura 5], la incidencia de acontecimientos hemorragicos [hemorragia grave (Grace), hemorragia no grave clmicamente relevante (Clmicamente Relevante) y hemorragia menor (Menor)] se aumento a media que la dosis del compuesto (1a) se incremento. Esta incidencia no tuvo ninguna diferencia significativa con respecto al grupo de warfarina (warfarina).
La figura 6 es un diagrama que muestra, en forma de un grafico, la incidencia de los acontecimientos hemorragicos en dos grupos a los que se habfa administrada el compuesto (1a) dividido de acuerdo con el aclaramiento de creatinina (Ccr) de los sujetos de ensayo (Ccr <50; and Ccr > 50) y en un grupo al que se habfa administrado warfarina (warfarina). Como se muestra en [Figura 6], la incidencia de acontecimientos hemorragicos fue mayor en el grupo al que se habfa administrado el compuesto (1a) con los sujetos de ensayo que tienen un aclaramiento de creatinina (Ccr) de Ccr < 50 que en el grupo correspondiente con los sujetos de ensayo que tienen un Ccr> 50 mediante la administracion a 45 mg/kg o mas a los grupos de pacientes.
La figura 7 es un diagrama que muestra la distribucion del peso corporal (PC; abscisas) frente al aclaracion de creatinina (Ccr; ordenadas) de los sujetos de ensayo que recibieron el compuesto (1a), en la que los cuadrados rellenos representan los sujetos de ensayo que exhibieron acontecimientos hemorragicos. La figura 8 es un diagrama que muestra la mediana y las anchuras de los valores de la incidencia de acontecimientos hemorragicos en cada uno de cuatro grupos [(1) a (4)] dividido de acuerdo con (1) PC > 60 kg, Ccr < 50; (2) BW> 60 kg, Ccr> 50; (3) BW < 60 kg, Ccr> 50; y (4) Pc < 60 kg, Ccr < 50 del diagrama de distribucion de [Figura 9]. Como resultado, se obtuvo la mayor incidencia de acontecimientos hemorragicos en el grupo de (4) PC < 60 kg, Ccr < 50, y la incidencia de acontecimientos hemorragicos fue mayor en los grupos (3) y (4) con los sujetos de ensayo que tiene un peso corporal (PC) de PC < 60 kg que en los grupos (1) y (2) con los sujetos de ensayo que tienen un aclaramiento de creatinina (Ccr) de Ccr < 50.
Ademas, el biomarcador dfmero D de fibrinolisis secundaria, que se ha informado de esta aumentado en pacientes con fibrilacion auricular y que disminuye con la terapia anticoagulante con warfarina, exhibio un valor numerico
comparable al de la warfarina a los 28 dfas despues de la administracion del compuesto (1a). Ademas, incluso en los sujetos de ensayo que no tienen antecedentes de administracion de warfarina, el dfmero D exhibio un valor numerico comparable al de los pacientes tratados con warfarina a los 28 dfas de la administracion del compuesto (1a).
5 Aplicabilidad industrial
Un inhibidor del factor de la coagulacion de la sangre X activado (FXa) de la presente invencion es util como un agente terapeutico para la tromboembolia que reduce el riesgo de hemorragia en un paciente.
Claims (1)
- 101520REIVINDICACIONES1. Un agente anticoagulante oral que comprende N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2- {[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representado por la formula (1) siguiente:
imagen1 o una sal farmacologicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, como ingrediente activo, para su uso en el tratamiento de la tromboembolia basado en la fibrilacion auricular no valvular, en el que la dosis del agente anticoagulante se selecciona mediante(A) la seleccion de un factor involucrado en el riesgo de hemorragia causada por el agente anticoagulante como un determinante de la dosis, en el que el determinante de la dosis de un paciente que necesite administracion es el aclaramiento de creatinina;(B) el establecimiento de un valor de referencia del determinante de la dosis, en el que el valor de referencia del aclaramiento de creatinina es de 50 ml/min;(C) la medicion del determinante de la dosis de un paciente que necesite la administracion; y(D) la seleccion de la dosis del agente anticoagulante tal que: (i) cuando el valor medido es mayor que el valor de referencia, la dosis es de 30 a 60 mg/dfa en terminos de la cantidad del compuesto de formula (1); o (ii) cuando el valor medido es igual o menor que el valor de referencia, la dosis es la mitad que en el caso en el que el valor medido es mayor que el valor de referencia.
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