TWI463982B - 用於治療老年者及腎功能受損的非ｓｔ節段上升心肌梗塞病患之奧米沙班（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ） - Google Patents

用於治療老年者及腎功能受損的非ｓｔ節段上升心肌梗塞病患之奧米沙班（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ） Download PDF

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Description

用於治療老年者及腎功能受損的非ST節段上升心肌梗塞病患之奧米沙班(OTAMIXABAN)
本發明係關於治療顯現非ST節段上升心肌梗塞之年老及/或顯現腎功能不足之病患，其係使用簡單體重調整的給藥方案，改善病患安全並提供淨臨床益處。
(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯(CAS編號193153-04-7)具有國際非專利名稱(International Nonproprietary Name)奧米沙班(otamixaban)並顯示式I說明的結構：
(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯(奧米沙班，式I)用於製造藥劑供治療患有或受到可以經由投藥Xa因子抑制劑而改善的情形之病患已揭示在WO97/24118中。
Xa因子是凝血級聯中的倒數第二個酶。Xa因子(fXa)是位在凝血級聯的內在及外在路徑合流位置之一種重要絲胺酸蛋白酶。FXA經由凝血酶原酶複合物催化將凝血酶原轉化成凝血酶。其在凝血酶產生的獨特角色，加上其對血塊形成的促進效應，使其成為醫療干預之引人標的。
游離Xa因子及在凝血酶原酶複合物中組合的Xa因子(Xa因子、Va因子、鈣及磷脂)都被奧米沙班抑制。Xa因子抑制作用是經由在抑制劑與酶之間直接形成複合物而獲得且因此與血漿共同因子抗凝血酶III無關。經由連續靜脈輸注、靜脈推注(bolus intravenous)投藥或任何其他不經腸道途徑投藥化合物，使其達到防止Xa因子誘發從凝血酶原形成凝血酶的所要效應，而達成有效的Xa因子抑制作用。活體內實驗證明奧米沙班在血栓的嚙齒動物、狗及豬模式中非常有效。此外，最近的臨床發現指出奧米沙班在人體是有效、安全且耐受良好，且因此有相當大的潛力用於治療急性冠狀動脈徵候群(K.R. Guertin and Yong-Mi Choi;2007;Current Medicinal Chemistry,Vol.14,No. 23;p. 2471-2481)。在劑量範圍臨床試驗的臨床發現指出奧米沙班減少凝血酶原片段1+2大幅超越在最高給藥方案的未分段肝素(Cohen et al.,Circulation,Vol. 115,No. 20,May 2007,p. 2642-2651)，但是該臨床發現沒有顯示年齡或腎臟受損之比較數據。其他臨床試驗證明在服用一般藥物且其中部份有中度腎臟受損之患有穩定冠狀動脈疾病的病患中，奧米沙班誘發劑量相關的快速直接Xa因子抑制作用(Hinder et al.,Clinical Pharmacology and Therapeutics,Vol. 80,No. 6,2006,p. 691-702)。
急性冠狀動脈徵候群(ACS)特徵是心肌氧氣供需之間不平衡。最普遍的原因是在破壞的動脈粥樣硬化斑塊發生的血栓造成冠狀動脈狹窄，引發降低心肌灌注。在ACS的診斷中，可以分辨為兩種亞形之非ST節段上升心肌梗塞(NSTE-ACS)及ST節段上升心肌梗塞(STE-MI)。NSTE-ACS對應至或多或少有明顯缺血的冠狀動脈血管之部份血栓閉塞。治療這些情形之主要目標是防止動脈之突然總閉塞。STE-MI的特徵是冠狀動脈血管之突然完全血栓閉塞導致心臟缺血。其在最初的6-12小時內急迫需要治療，且較宜在診斷後的2小時內。目標是恢復閉塞血管之功能(血液流動)。
已經研發出重組急性血栓形成歷程的標記及其他標記之風險指數，以確認高風險血管完全閉塞之病患。除了估算風險之外，進行評估壞死之心臟生物指標，尤其是心臟肌鈣蛋白，以便選擇治療策略。過去幾年已經證明具有中度至高風險的NSTE-ACS病患受益於早期的侵入性策略，其中將病患早期帶到一個導管實驗室(第二或第三天)進行血管造影後，經皮冠狀動脈介入治療(PCI)。最近在美國對於NSTE-ACS病患的治療指引中，侵入性策略是建議用於中度至高風險的病患，對於較低風險的病患較宜是一種保守性策略。但是，及時獲得侵入性治療，對於決策往往比對風險評估更重要。而且，老人及脆弱的病患因為增加出血的風險而經常沒有經由侵入性方法治療。
在全部NSTE-ACS病患中(侵入性或保守性策略)，標準的藥物治療包括阿斯匹靈、氯吡格雷(clopidogrel)及抗凝結劑治療。如果在高風險的病患計畫進行一個侵入性策略，其顯示有利於加入一種靜脈內GPIIb/IIIa抑制劑。
目前在醫學文獻中的主要討論是集中在中度至高風險的NSTE-ACS病患，其定期進行早期(48-72小時)診斷鑑定及冠狀動脈介入治療。在最近的指引中，全都建議阿斯匹靈、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑(包括埃替非巴肽(eptifibatide)及阿昔單抗(abciximab))、低分子量肝素、比伐盧定(bivalirudin)、伊諾肝素(enoxaparin)、磺達肝素(fondaparinux)，表示其認可作為照護中度至高風險的NSTE-ACS病患之標準。
但是，使用此種多層次組合藥物的方法，還沒有正式被調查且可能導致增加出血併發症的風險、更複雜的治療及增加費用。此外，目前使用的肝素及GPIIb/IIIa抑制劑之組合治療雖然有效，但是在接受阿斯匹靈及氯吡格雷雙重口服抗血小板治療的NSTE-ACS病患會造成出血。據此，對於中度至高風險的NSTE-ACS之最適抗血栓療法仍尚未發現。
另外，在顯現非ST結段上升心肌梗塞的病患之治療中，年老及/或顯現腎功能不足的病患(以下稱為NSTE-ACS高風險病患)需要調整劑量以避免用藥過量及出血。NSTE-ACS高風險病患對於使用的藥物經常顯現相容性下降並有較高的出血風險。據此，NSTE-ACS高風險病患必須小心適應至使用的抗凝血劑醫療。這種適應非常危險，而且很容易導致較高的死亡率及較高的心肌梗塞率，因為不是很容易可以避免用藥過量。
本發明之目的是尋找一種醫療，在計畫進行侵入性管理的NSTE-ACS高風險病患中，沒有上述的缺點並提供降低死亡及/或心肌梗塞，同時至少保持與標準療法相等的出血率。
如今意外地發現奧米沙班提供NSTE-ACS高風險病患之改善的管理。意外地，當使用奧米沙班治療NSTE-ACS高風險病患時，不需要額外適應其給藥方案。NSTE-ACS高風險病患可以被視為普通人有一個給藥方案其僅需根據體重調整。另外，因為不會發生錯誤的給藥方案，可以增加病患的安全。在普通病患與NSTE-ACS高風險病患之間不再需要有不同的療法。此點尤其有利於年老的病患。而且對於顯現腎臟受損的病患也不需要劑量調整(除了在正常人群之重量調整)，且此點尤其有利於腎功能不足及嚴重腎功能不足的病患。奧米沙班的其他優點是短初始半衰期，及主要是胃腸道排泄及藥物動力學與藥效學之間可預期的關係。
 發明概述
本發明提供(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製造藥劑供用於非ST節段上升心肌梗塞之用途，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至年老或顯現腎功能不足或低體重或年老且顯現腎功能不足或年老且低體重或年老、顯現腎功能不足及低體重的病患。
發明之詳細說明
本發明因此提供(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製造藥劑供用於非ST節段上升心肌梗塞之用途，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至大於65歲的病患。
本文所使用的名詞具有在發明說明中定義的意義。
「年老病患」係指年紀超過65歲的病患。另一組是指從65至75歲的病患或超過75歲的病患。
「腎功能不足的病患」係指顯示肌肝酸清除從每分鐘30毫升至每分鐘80毫升的病患；另一組腎功能不足的病患是顯示肌肝酸清除從每分鐘30毫升至每分鐘50毫升的病患；再另一組腎功能不足的病患是顯示肌肝酸清除從每分鐘50毫升至每分鐘80毫升的病患。
「嚴重腎功能不足的病患」係指顯示肌肝酸清除低於每分鐘30毫升的病患。但是，依賴透析的病患將從目前的定義排除。
「i.v.」係指靜脈內注射。
「低體重病患」係指低於50公斤的病患。另一組係指從30公斤至50公斤的病患或從40公斤至50公斤的病患。
「非ST節段上升心肌梗塞」係指根據ACC/AHA、ESC及WHF共識之心肌梗塞定義，也參見非ST節段上升急性心肌梗塞的診斷及治療之指引；Eur Heart J,2007,28(13): 1598-1660;J Am Coll Cardiol,2007;50:2173-2195;Eur Heart J,2007,28: 2525-2538。
「奧米沙班」是(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯在其鹽酸鹽之國際非專利名稱。
「藥學上可接受的鹽」是鹼化合物(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯之任何無毒的無機酸鹽。形成合適的鹽類之無機酸實例包括無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及胺基磺酸；及有機酸例如醋酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、奎尼酸等。較佳的酸加成鹽是衍生自無機酸，較宜是氫氯酸。
「TIMI」是「Thrombolysis in Myocardial Infarction」的縮寫且係指出血的分類。
「醫療有效量」係指化合物可以有效治療所指的疾病或情形的量。
「治療(treat)」或「治療(treating)」係指任何治療，包括但不限於對所指的疾病或情形減輕症狀、無論是在臨時或永久性的基礎上消除症狀的原因、或防止或減緩症狀之出現及進展。
(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯之合成曾經被揭示，且經由從事此項技藝者熟知的方法完成。例如International Application WO97/24118揭示合成的方法。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製造藥劑供用於非ST節段上升心肌梗塞之用途，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至大於65歲且顯現腎功能不足的病患。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製造藥劑供用於非ST節段上升心肌梗塞之用途，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至顯現腎功能不足的病患。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製造藥劑供用於非ST節段上升心肌梗塞之用途，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至顯現嚴重腎功能不足的病患。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製造藥劑供用於非ST節段上升心肌梗塞之用途，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至體重低於50公斤的病患。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製造藥劑供用於非ST節段上升心肌梗塞之用途，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至體重從30公斤至50公斤的病患。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製造藥劑供用於非ST節段上升心肌梗塞之用途，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至體重從40公斤至50公斤的病患。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製造藥劑供用於非ST節段上升心肌梗塞之用途，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至大於65歲的病患。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於治療非ST節段上升心肌梗塞，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至大於65歲且顯現腎功能不足的病患。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於治療非ST節段上升心肌梗塞，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至顯現腎功能不足的病患。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於治療非ST節段上升心肌梗塞，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至顯現嚴重腎功能不足的病患。
本發明之另一個具體實施例是關於(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於治療非ST節段上升心肌梗塞，該治療包括將醫療有效量的(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽投藥至低體重的病患。
奧米沙班及酸在鹽類中的相對量可以變化且取決於例如選擇的特定酸及製備鹽類中使用的方法。本發明之鹽類較宜含有約1當量的酸對於約各當量的奧米沙班。
製備奧米沙班之酸加成鹽可以經由將自由態鹼溶解在含有適當的酸之水性或水性-醇溶液或其他合適的溶劑中或在其中加入適當的酸，並經由蒸發溶液將鹽分離，或經由使自由態鹼與酸在有機溶劑中反應，在此情況下，鹽可以直接分離及/或可以經由濃縮溶液而獲得。
通常在成年人中，合適的劑量範圍是從0.7毫克/公斤體重至1.4毫克/公斤體重。更合適的劑量範圍是從0.8毫克/公斤體重至1.2毫克/公斤體重。平衡病患安全及功效的另一合適劑量是約0.08公斤/體重靜脈推注後接近0.1毫克/公斤體重之劑量。
通常在成年人中，合適的劑量範圍是從0.07毫克/公斤體重/小時至0.14毫克/公斤體重/小時。更合適的劑量範圍是從0.08毫克/公斤體重/小時至0.12毫克/公斤體重/小時。
製備無菌的注射溶液可以經由將所需要量的奧米沙班在適當的溶劑中摻混本文列舉所需要的多種其他成份，隨後無菌過濾。通常，製備分散液可以經由將殺菌後的活性成份摻混至含有分散介質及任何其他所需成份之媒劑中。在無菌的粉末用於製備無菌可注射的溶液之情形下，較佳的製備方法可包括真空乾燥及冷凍乾燥技術其可以從先前其無菌過濾的溶液得到活性成份加上任何額外所需的成份之粉末。
液體組成物也可以含有例行用在調製醫藥組成物之其他成份。此種成份之一個實例是卵磷脂。其在本發明組成物中的用途是作為乳化劑，範圍從約0.05至約1重量%，及本文列舉的範圍及特定量之全部組合及亞組合。乳化劑的使用量更宜從約0.1至約0.5重量%。可以使用的成份之其他實例是抗菌防腐劑，例如苯甲酸或對羥基苯甲酸酯類；懸浮劑例如膠體二氧化矽；抗氧化劑；局部口服麻醉劑；調味劑；及染劑。
在本發明之組成物中，此種隨意的成份之選擇及其用量是在從事此項技藝者之技術範圍內且從下文提供的工作實例可以更加理解。
通常，水、合適的油、鹽水、葡萄糖水溶液、及相關的糖溶液與二醇類例如丙二醇或聚乙二醇類，是不經腸道溶液之合適載劑。製備不經腸道溶液之溶液可以經由將奧米沙班溶解在載劑中，如果需要時，加入緩衝物質。合適的安定劑是抗氧化劑例如單獨或組合的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、或抗壞血酸。也可以使用檸檬酸及其鹽類以及EDTA鈉。不經腸道溶液也可以含有防腐劑，例如氯化苯二甲烴銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯及氯丁醇。
用於投藥奧米沙班之有用的醫藥劑量形式可以說明如下：
懸浮液
可以製備口服投藥之水性懸浮液使得各5毫升含有25毫克微細分粒的活性成份、200毫克羧甲基纖維素鈉、5毫克苯甲酸鈉、1.0克山梨醇溶液U.S.P.及0.025毫克香蘭素。
注射液
經由將1.5重量%的活性成份在10體積%的丙二醇及水中攪拌，可以製備合適經由注射投藥之不經腸道組成物。該溶液可以經由常用的技術殺菌。
下面的非限制性實例說明本發明者用於製備及使用本發明醫藥組成物之較佳方法。
 實例1-製備化合物(III)
TsOH是式CH3 C6 H4 SO3 H之對甲苯磺酸。TsOH係指單水合物。在反應器中加入化合物(II)(100.0克)及無水四氫呋喃(THF)(320克)。將所得的懸浮液冷卻至-20±3℃並加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LiHMDS)(475.6克，在THF中的1.3M溶液)歷時55分鐘並在-20±3℃攪拌20分鐘。然後將α-溴-間-甲苯腈在THF中的溶液(65.1克在181克的THF中)添加至反應器內歷時40分鐘並維持溫度在-20±3℃並再攪拌30分鐘。將苯甲酸(126.6克)以固體添加至反應器內。然後加入水(1000克)並將混合物在65±3℃加熱套溫度及200-233毫巴真空下蒸餾。蒸餾至57℃之恆定鍋溫(pot temperature)及45℃之恆定頂溫(head temperature)時停止蒸餾。將甲苯(432克)添加至熱溶液中並攪拌及冷卻至10±2℃。然後過濾所得的懸浮液並將濾餅用水(250克)及甲苯(432克)清洗。將化合物(III)在45-50℃及在氮氣流動的～350毫巴真空下乾燥24小時直到恆重。分離的固體重76.0克(62.0%產量)。
實例2-製備化合物(V)
將化合物(III)分配在二氯甲烷及碳酸鈉水溶液之間。將有機層(含有(III)之自由態鹼)用另外的碳酸鈉水溶液清洗並在減壓下蒸餾，並將溶劑換成二甲基甲醯胺(DMF)。化驗此溶液的(III)之重量/重量含量。在(IV)(1.0當量相對於(III))在DMF的懸浮液中加入2當量的4-甲基嗎福啉及1.1當量的O-苯並三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)。將此混合物在環境溫度攪拌至酯完全活化(約90分鐘)。加入化合物(III)(1當量)之DMF溶液並將所得的溶液攪拌過夜後，經HPLC指出反應完成。加入75℃的水並冷卻混合物使產物結晶。將混合物冷卻至5℃，過濾，並將濾餅用水清洗。將產物在70℃的減壓下乾燥。
實例3-製備化合物(VI)
在一個攪拌良好的反應器中，將在450毫升二氯甲烷中的45克化合物(V)與61克的單過氧酞酸鎂(66.4%以提供的氧為基準,1.5當量)在450克水中反應至少5小時直到反應完成。將液層分離並將有機層依序用等體積的水、5%碳酸氫鈉水溶液及水清洗。將所得的溶液濃縮至約40重量%溶液並用180克甲基異丁基酮(MIBK)稀釋。進一步蒸餾將殘留的二氯甲烷移除，植入適當的晶體，冷卻後得到產物之結晶固體。將晶體過濾，用30克MIBK清洗，並在50℃的減壓下乾燥後得到41.8克化合物(VI)(89.3%產量)。
實例4-製備化合物(I)
在200毫升夾套反應燒瓶內加入化合物(VI)(50.0克,116毫莫耳)及甲醇(50毫升)。將此混合物冷卻至-5℃並在建立部份真空(約100托爾)後密封。加入無水HCl(52.2克,1.43莫耳)且同時保持反應溫度低於0℃。將反應在0±1℃之密閉條件下攪拌。經16小時後，反應完成(經由HPLC小於2A%(VI))。在中間產物溶液中加入無水甲醇(100毫升)且同時保持反應溫度低於5℃。將溶液用NH3 (27.7克，1.62莫耳)處理並保持反應溫度低於0℃。使混合物溫熱至室溫前，將等分試樣溶解在DI水中進行pH檢查(pH 8-10指出加入足夠的氨)。將反應在20℃攪拌過夜後反應完成。
實例5
下面的結果是根據一項隨機、雙盲三虛擬試驗，在不穩定型心絞痛/非ST節段升高心肌梗塞並進行早期侵入性策略的病患中比較奧米沙班與低分子量肝素+埃替非巴肽(eptifibatide)。
研究族群：
患有下列特徵的非STE-節段上升急性慣狀動脈徵候群之病患：隨機在24小時內，≧10分鐘休息之缺血性不適(也就是缺血性胸痛或同等情形)且非-ST上升ACS的兩種下面標準之其中一種在至少2個相鄰的心電圖中，新ST-節段抑制≧0.1 mV(≧1毫米)，或短暫(<30分鐘)ST-節段上升≧0.1 mV(≧1毫米)，或在24小時內隨機的心臟生物標記上升，定義為上升的肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I或CK-MB水平高於正常的上限且在第一天(隨機化當天)至第三天計畫有冠狀動脈造影術(以下，當指出時，是經由皮下冠狀動脈介入治療(PCI))且獲得書面知情同意。
調查的產品：
奧米沙班/安慰劑；
UFH/安慰劑；
埃替非巴肽/安慰劑；
調製物：靜脈溶液
投藥途徑：靜脈內：丸藥(Bol)隨後連續輸注(I)
給藥方案：
手臂奧米沙班：(丸藥)0.080毫克/公斤(I)0.035毫克/公斤/小時或0.070毫克/公斤/小時或0.105毫克/公斤/小時或0.175毫克/公斤/小時
如果病患需要冠狀動脈繞道手術(CABG)，必須永遠停止盲目治療，如果可能時，手術前至少6小時停止藥劑A(奧米沙班/安慰劑)及藥劑B(UFH/安慰劑)。病患必須在一般標準看護的處所治療。比較藥劑：UFH+埃替非巴肽
UFH：60 IU/公斤靜脈推注(最大400 IU)，隨後靜脈輸注12 U/公斤/小時(最大1000 IU/小時)使維持PTT在1.5至2.0倍對照組且在PCI時如果ACT不是在200-250秒之範圍內，需要額外的丸劑。NB：為了使研究是盲化，進行全部aPTTs及ACTs以便調整藥劑B(UFH/安慰劑)，使用加密Hemochron Signature Elite機器(或非盲醫療專業第三者之當地設備作為備份)進行給藥。
埃替非巴肽：180 mcg/公斤的單丸劑隨後輸注2 mcg/公斤/分鐘。在CrCl<50毫升/分鐘的病患中，輸注率降低至1 mcg/公斤/分鐘。
緊急援助埃替非巴肽：
在奧米沙班組：單丸劑的埃替非巴肽(180 mcg/公斤)，隨後輸注開放標籤(open label)的埃替非巴肽。
在UFH+埃替非巴肽組：單丸劑的埃替非巴肽安慰劑，隨後輸注開放標籤的埃替非巴肽。
在兩組中：
-停止藥劑C(輸注埃替非巴肽/安慰劑)。
-開放標籤的埃替非巴肽之輸注率是2 mcg/公斤/分鐘(在CrCl<50毫升/分鐘的病患中，輸注率降低至1 mcg/公斤/分鐘)。
主要目標：裁決複合物在隨機化後7天內各種原因死亡及新的心肌梗塞(MI)。
次要目標：
‧ 裁決複合物在隨機化後30天內各種原因死亡及新的心肌梗塞(MI)
‧ 裁決隨機化後30天內各種原因死亡
安全性：
‧ 在第7天經由盲的臨床事件裁決委員會(Clinical Events Adjudication Committee,CEAC)裁決非-CABG TIMI嚴重(主要+次要)出血
‧ 在第7天經由盲的臨床事件裁決委員會(CEAC)裁決非-CABG TIMI主要出血
‧ 在第7天經由盲的臨床事件裁決委員會(CEAC)裁決CABG-相關的出血
‧ 在第7天經由盲的臨床事件裁決委員會(CEAC)裁決TIMI主要出血(非CABG+CABG)
‧ 在第7天裁決TIMI次要出血
‧ 在PCI指數期間裁決血栓及非血栓程序性併發症(包括突然或威脅閉塞、新冠狀動脈內血栓、分支血管閉塞、遠端栓塞、無迴流、在導管或附著在導線的血栓、降低流動的冠狀動脈剝離、難以達到或穿越病變、未經計劃的支架使用、預想以下的結果、冠狀動脈穿孔、心包填塞)。
全部上面事件將經由盲的獨立裁決委員會(Independent Adjudication Committee)裁決。
功效指標：
事件將經由盲的獨立裁決委員會裁決。因為治療沒有持續性ST節段上升的急性ACS之目標是防止相關的發病率及死亡率，死亡及心肌梗塞在醫療研究中是視為臨床上最有意義的指標，而復發的缺血或難治性心絞痛是更不確定的臨床意義(EMEA/CPCP/EWP/570/98;Feb. 2008)。
主要目標經定義為在第7天評估的雙重臨床功效指標(根據集中裁決的數據之全部原因死亡及心肌梗塞)。此目標之進一步評估將在第30天、90天及180天(追蹤結束(end of the follow up))進行，根據EMEA指引(EMEA/CPCP/EWP/570/98;Feb. 2008)的建議，檢查效應之持續性。
主要功效成份之定義：
因為死亡模式之分類有時充滿困難，全部原因的死亡率(例如考量全部死亡不管原因)是較佳且更保守的方式在臨床試驗中分析死亡。作為組合的功效指標之一個成份，全部原因的死亡率提供新藥物在臨床使用上非常有用的資訊。
心肌梗塞
心肌梗塞是視為證實臨床試驗的組合療效目標之一個艱難成份(hard component)。心肌梗塞之定義是基於ACC/AHA、ESC及WHF共識(J Am Coll Cardiol,2007;50:2173-2195;Eur Heart J,2007,28: 2525-2538)。
為了吻合目標心肌梗塞之標準，心肌梗塞必須與指數事件區別。描述四種情況：
-與其指數呈現相關的最後一次缺血後至少12小時，病患的生物指標記錄沒有上升，或指數事件後病患的生物指標記錄恢復到正常，
-病患從指數事件的生物指標在潛在新的心肌梗塞開始時保持上升，
-病患的生物指標沒有上升，但是與其指數呈現相關的最後一次缺血相隔少於12小時，
-PCI後在48小時內，
-CABG後在72小時內，
註：診斷心肌梗塞的最佳測試是肌鈣蛋白(I或T)。如果肌鈣蛋白測試法不可行，最佳的替代是CKMB(經由質量測試法測量)。總CK之測量不建議用於診斷心肌梗塞。
比較藥劑及療程之合理選擇
手臂比較藥劑：
在經由早期侵入性策略指引(Eur Heart J,2007,28(13): 1598-1660)管理的中度至高風險UA/NSTEMI病患中，建議用抗凝結劑治療，同時口服(阿斯匹靈±氯吡格雷)及不經腸道(GP IIb/IIIa抑制劑)抗血小板藥劑。
抗凝結劑之選擇：
UFH是歐洲及北美洲指引建議的IA等級之唯一抗凝結劑，然而其不同處是關於伊諾肝素(enoxaparin)之分級(IIB用於歐洲指引且Ia用於北美洲指引)。UFH之劑量是經由指引所建議(Eur Heart J,2005,26: 804-847)。
GPIIb/IIIa抑制劑之選擇是根據投藥的時機及GPIIb/IIIa抑制劑在目前實務之用途。在中度至高風險的病患中，指引建議立即用埃替非巴肽或替羅非班(tirofiban)開始GPIIb/IIIa抑制劑治療(Eur Heart J,2007,28(13):1598-1660)。
埃替非巴肽比替羅非班(Aggrastat)更常被使用且根據其上游啟動之核准療法而在本研究中使用。埃替非巴肽將以本身核准的片劑提供(劑量方案及療程)。
療程：
療程將與第2期(SEPIA ACS)相同：
‧ 血管造影術/PCI將在藥劑(奧米沙班/UFH)研究開始後至少2小時且最長在第3天(第1天=隨機化當天)進行。
‧ UFH及奧米沙班將根據ACC/ESC指引(Eur Heart J,2005,26: 804-847)在PCI結束後停止，除非指出抗凝結劑(復發性缺血、心房纖維顫動或左心室血栓)。
‧ 使用奧米沙班/UFH(藥劑A/B)之最長療程將是96小時且其第4天後不能再給予。
‧ 埃替非巴肽(藥劑C)將在PCI或出院後持續18-24小時，以先到的為準(最長療程96小時-按照其標示)且第4天後不能再給予。
下面表1顯示早期病患之功效結果。
表1：
<65係指小於65歲
N係指病患的數目
Ota.係指化合物奧米沙班及在毫克/公斤/小時之連續輸注的使用量
結果顯示例如在5/74(6.8%)之情形，74個病患在小於65歲的族群且5個病患顯示研究目標。括號中是與此年齡族群的全部病患數目比較時，有達目標的病患數目。
下面表2顯示經7天顯現出血的年老病患之安全結果。
<65係指小於65歲
N係指病患的數目
Ota.係指化合物奧米沙班及在毫克/公斤/小時之連續輸注的使用量
結果顯示例如在3/393(0.8%)之情形,393個病患在小於65歲的族群且3個病患顯示出血。括號中是與此年齡族群的全部病患數目比較時，有出血的病患數目。
下面表3顯示腎功能不足的病患之功效結果。
<30係指低於毫升/分鐘肌肝酸清除
N係指病患的數目
Ota.係指化合物奧米沙班及在毫克/公斤/小時之連續輸注的使用量
結果顯示例如在5/54(9.3%)之情形，54個病患在肌肝酸清除從30至50毫升/分鐘的族群且5個病患顯示研究目標。括號中是與此年齡族群的全部病患數目比較時，有研究目標的病患數目。
下面表4顯示經7天顯現出血的腎功能不足的病患之安全結果。
N係指病患的數目
Ota.係指化合物奧米沙班及在毫克/公斤/小時之連續輸注的使用量
結果顯示例如在4/188(2.1%)之情形，188個病患在肌肝酸清除從50至80毫升/分鐘的族群且4個病患顯示出血。括號中是與此年齡族群的全部病患數目比較時，有出血的病患數目。
根據主要療效目標、主要安全目標及血栓併發症率顯示之臨床數據：
根據緊急救助率及血栓併發症率，手臂奧米沙班劑量0.035毫克/公斤/小時及0.070毫克/公斤/小時(手臂劑量1及2)提供不足的抗凝結作用。手臂奧米沙班劑量從0.105至0.175毫克/公斤/小時(手臂劑量3及4)之主要目標率傾向於31-41%低於UFH+埃替非巴肽。此效益主要是在死亡或心肌梗塞(MI)(下降42%至48%)，在緊急血管再形成或需要緊急救助沒有可證明的效應。
手臂奧米沙班劑量5造成過多TIMI明顯出血。
與UFH+埃替非巴肽比較，手臂劑量3的出血風險是與數值較高的TIMI大量出血、TIMI微量出血及數值較低的TIMI少量出血(沒有TIMI大量出血的病患)相關。
平衡功效及安全性，最適當的奧米沙班劑量是在手臂劑量2(0.070毫克/公斤/小時)及手臂劑量3(0.105毫克/公斤/小時)之間。
進行亞群組分析並根據底線特徵(肌肝酸清除、體重)及急性冠狀動脈徵候群之管理(侵入性：PCI或CABG或醫療)證明人口群(年齡、性別)內臨床結果之一致性。
在亞群組(年齡、底線肌肝酸清除、體重)內的出血分析，沒有顯示年老的病患、腎功能不足的病患或低體重的病患之出血率增加。
鑑於在劑量2的血栓併發症高於劑量3，且血栓併發症是一個嚴重關切的議題(對於死亡加上心肌梗塞之主要功效指標有潛在的衝擊-在第3期)，較佳的劑量顯然是在約0.1毫克/公斤/小時(接近劑量3)。
為了驗證此劑量也合適於亞群組的病患(年老的病患、腎功能不足的病患及低體重的病患)，在這些亞群組進行藥物動力學分析：
-通常年齡、肌肝酸清除程度或體重沒有觀察到對於奧米沙班濃度之衝擊，除了劑量4其中在腎臟受損的病患及年老的病患觀察到較高的濃度，但是此點在其他劑量組沒有觀察到，所以可能只是偶發情形(play of chance)。
這些亞群組藥物動力學分析的結論是選擇在約0.1毫克/公斤/小時的劑量，在年老的病患、腎臟受損的病患或低體重的病患不需要調整劑量。

Claims (14)

  1. 一種(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製備治療非ST節段上升心肌梗塞之醫藥品之用途，該治療包括將(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽以0.07毫克/公斤體重/小時至0.14毫克/公斤體重/小時之間的量投藥至大於65歲的病患。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該病患是從65至75歲。
  3. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該病患是大於75歲。
  4. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該量是在約0.1毫克/公斤體重/小時。
  6. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該病患顯現的肌肝酸清除是從每分鐘30毫升至每分鐘50毫升。
  7. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該病患顯現的肌肝酸清除是從每分鐘50毫升至每分鐘80毫升。
  8. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該病患顯現的肌肝酸清除是低於每分鐘30毫升。
  9. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該病患的體重是低於50公斤。
  10. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該病患的體重是從30公斤至50公斤。
  11. 一種(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽用於製備治療非ST節段上升心肌梗塞之醫藥品之用途，該治療包括將(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯基胺基]-丁酸甲酯或其藥學上可接受的鹽以0.07毫克/公斤體重/小時至0.14毫克/公斤體重/小時之間的量投藥至顯現腎功能不足的病患。
  12. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中顯現腎功能不足的病患顯現的肌肝酸清除是從每分鐘30毫升至每分鐘50毫升。
  13. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中顯現腎功能不足的病患顯現的肌肝酸清除是從每分鐘50毫升至每分鐘80毫升。
  14. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中顯現腎功能不足的病患顯現的肌肝酸清除是低於每分鐘30毫升。
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