MX2015002646A - Otamixaban para uso en el tratamiento de sindrome coronario agudo sin elevacion de st en pacientes programados para ser sometidos a injerto de bypass de arteria coronaria. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a Otamixabán o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para uso en el tratamiento de síndrome coronario agudo sin elevación de ST en pacientes programados para ser sometidos a injerto de bypass de arteria coronaria.

Description

OTAMIXABÁN PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE SÍNDROME CORONARIO AGUDO SIN ELEVACIÓN DE ST EN PACIENTES PROGRAMADOS PARA SER SOMETIDOS A INJERTO DE BYPASS DE ARTERIA CORONARIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a pacientes que padecen síndrome coronario agudo sin elevación de ST tratados con otamixabán en pacientes programados para ser sometidos a injerto de bypass de arteria coronaria (CABG).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4 - ( 1 -oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico (número CAS 193153-04-7) tiene la Denominación Común I nternacional Otamixabán y muestra la estructura ilustrada en la Fórmula I: Fórmula I El uso del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico (Otamixabán, Fórmula I) en la preparación de un medicamento para tratar a un paciente que padece, o está sometido a, afecciones que pueden mejorarse por la administración de un inhibidor del Factor Xa se ha descrito en el documento W097/24118.

El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de coagulación. El Factor Xa (fXa) es una serina proteasa crítica situada en la confluencia de las rutas intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación sanguínea. El FXa cataliza la conversión de protrombina a trombina a traves del complejo protrombinasa. Su singular papel en la generación de trombina, acoplado con sus efectos potenciadores de la formación de coágulos, le convierten en una diana atractiva para la intervención terapéutica.

Tanto el factor Xa libre como el factor Xa integrado en el complejo de protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido) son inhibidos por el Otamixabán. La inhibición del Factor Xa se obtiene mediante la formación directa de un complejo entre el inhibidor y la enzima y, por lo tanto, es independiente del co-factor plasmático antitrombina III. La inhibición eficaz del factor Xa se logra mediante la administración del compuesto por infusión intravenosa continua, por administración intravenosa de bolos o por cualquier otra ruta parenteral, de tal modo que se alcance el efecto deseado de evitar la formación de trombina inducida por el factor Xa a partir de protrombina. Los experimentos in vivo han demostrado que el Otamixabán es muy eficaz en modelos de trombosis de roedores, caninos y porcinos. Además, hallazgos clínicos recientes indican que el Otamixabán es eficaz, seguro y bien tolerado en los seres humanos y por lo tanto tiene un potencial considerable para el tratamiento del síndrome coronario agudo (K.R. Guertin y Yong-Mi Choi; 2007; Current Medicinal Chemistry, Vol.14, No. 23; p. 2471 -2481 ). Los hallazgos clínicos en un ensayo clínico de determinación de la dosis indican que el Otamixabán redujo los fragmentos de protrombina 1 + 2 significativamente más que la heparina no fraccionada en el régimen de dosis más alta (Cohén et al., Circulation, Vol. 1 15, No. 20, Mayo de 2007, páginas 2642-2651), pero dichos hallazgos clínicos no muestran datos de comparación sobre la edad o la alteración renal. Otros ensayos clínicos demostraron que el Otamixabán induce la inhibición dependiente de la dosis, rápida y directa del factor Xa en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable que están tomando su comedicación habitual, algunos de los cuales tienen una alteración renal moderada (Hinder et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 80, No. 6, 2006, páginas 691 -702).

Los síndromes coronarios agudos (ACS) se caracterizan por un desequilibrio entre el suministro y la demanda miocárdica de oxígeno. La causa más común es la perfusión miocárdica reducida que se produce como resultado del estrechamiento de las arterias coronarias provocado por un trombo que se ha desarrollado en una placa aterosclerótica alterada. Dentro del diagnóstico de ACS pueden distinguirse dos subtipos principales que son síndrome coronario agudo sin elevación de ST (NSTE-ACS) e infarto de miocardio con elevación de ST (STE-MI). NSTE-ACS corresponde a una oclusión trombótica parcial de un vaso coronario con una isquemia más o menos pronunciada. El propósito principal del tratamiento de estas afecciones es prevenir una oclusión total repentina de las arterias. STE-MI se caracteriza por una oclusión trombótica total repentina de un vaso coronario que da como resultado la isquemia del corazón. Es necesario tratarla urgentemente, en las primeras 6-12 horas, y preferiblemente en las 2 horas siguientes a su diagnóstico. El objetivo es restaurar el estado natural (flujo sanguíneo) del vaso ocluido. Esto puede llevarse a cabo por angioplastia, intervención coronaria percutánea o injerto de bypass de arteria coronaria (CABG). CABG es una cirugía a corazón abierto en la que una prótesis o una sección de una vena se injerta de la aorta en una de las arterias coronarias, desviando un estrechamiento o bloqueo en la arteria coronaria. La operación se lleva a cabo en la enfermedad arterial coronaria para mejorar el suministro de sangre al músculo cardiaco y para aliviar el dolor anginoso. La arteriografía coronaria señala las áreas de obstrucción antes de la cirugía. Bajo anestesia general y con el uso de una máquma de bypass cardiopulmonar, un extremo de una prótesis de 15 a 20 cm o un segmento de la vena safena de la pierna del paciente se injerta en la aorta ascendente. El otro extremo se sutura a la arteria coronaria obstruida en un punto distal a la interrupción. La arteria mamaria interna también puede usarse como tejido de injerto. Habitualmente, se hacen- injertos dobles o triples para múltiples áreas de bloqueo. Después de la cirugía, la observación rigurosa en una unidad de cuidado intensivo es esencial para asegurar la ventilación adecuada y gasto cardiaco.

Se han desarrollado valores de riesgo que reagrupan marcadores del proceso trombótico agudo y otros marcadores para identificar pacientes con alto riesgo de oclusión total de los vasos; en lo siguiente, pacientes con alto riesgo para enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica. Además de la estimación del riesgo, se realiza la valoración del biomarcador cardiaco de necrosis, especialmente las troponinas cardiacas, con el fin de seleccionar la estrategia de tratamiento de elección. Se ha demostrado durante los últimos años que los pacientes con un riesgo de moderado a alto se benefician de una estrategia invasiva temprana, donde los pacientes se llevan pronto a un laboratorio de cateterismo (al día siguiente, o dos) para realizar una angiografía seguido de una intervención coronaria percutánea (PCI) o un CABG. En las directrices de tratamiento recientes de Estados Unidos para pacientes con alto riesgo, se recomienda una estrategia invasiva para pacientes con riesgo de moderado a alto mientras que para pacientes con riesgo menor se prefiere una estrategia conservadora. Sin embargo, normalmente el acceso oportuno a tratamiento invasivo es más importante para la decisión que la valoración de riesgos.

En todos los pacientes con alto riesgo (con estrategia invasiva o conservadora) está indicada una terapia médica convencional que incluye aspirina, clopidogrel y terapia con anticoagulantes.

Las discusiones principales en la bibliografía médica se centran hoy en día en los pacientes con riesgo de moderado a alto, programados para ser sometidos a una cateterización diagnóstica temprana (£48-72h) y una intervención coronaria. La aspirina, el clopidogrel, los inhibidores de GP llb/llla (incluyendo eptifibatide y abciximab), la heparina no fraccionada, la bivalirudina, la enoxaparina y el fondaparinux se recomiendan todos en la mayoría de las directrices recientes, indicando su reconocimiento como patrón de cuidado de pacientes con riesgo de moderado a alto.

El uso de dicha estrategia farmacológica de combinación multi-serie, sin embargo, no se ha investigado formalmente y puede dar como resultado un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas, mayor complejidad de tratamiento y costos superiores. Además, la terapia de combinación usada actualmente de heparina e inhibidor de GP llb/llla es eficaz pero provoca hemorragias en pacientes con riesgo alto que reciben terapia antiplaquetaria oral dual con aspirina y clopidogrel. Por lo tanto, aún no se ha encontrado el régimen anti-trombótico óptimo para pacientes con riesgo de moderado a alto.

Es un objeto de la presente invención encontrar un tratamiento médico, que no tenga las desventajas mencionadas y proporcione una reducción de las proporciones de hemorragia en pacientes con riesgo alto de padecer síndrome coronario agudo sin elevación de ST y programados para ser sometidos a injerto de bypass de arteria coronaria.

Ahora se ha encontrado inesperadamente que Otamixabán ofrece una gestión mejorada de pacientes con riesgo alto de padecer síndrome coronario agudo sin elevación de ST. Si dichos pacientes están siendo ya tratados por la administración de Otamixabán y programados para ser sometidos a injerto de bypass de arteria coronaria (CABG), la administración de Otamixabán a dichos pacientes se interrumpirá al menos 3 horas, particularmente 3 a 6 horas, más particularmente 6 horas o más antes de dicho injerto de bypass de arteria coronaria (CABG). Inesperadamente, dichos pacientes con riesgo alto muestran un riesgo reducido de hemorragia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención proporciona éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il) benzoi lamí no]-butí rico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para uso en el tratamiento de síndrome coronario agudo sin elevación de ST en pacientes programados para ser sometidos a injerto de bypass de arteria coronaria, en el que el tratamiento del paciente comprende las etapas de: (a) administración de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3- carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il) benzoilamino]- butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y (b) parar la administración de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3- carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilamino]- butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste antes de llevar a cabo el injerto de bypass de arteria coronaria.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la invención es el éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para uso en el tratamiento de síndrome coronario agudo sin elevación de ST en pacientes programados para ser sometidos a injerto de bypass de arteria coronaria, en el que el tratamiento del paciente comprende las etapas de: (a) administración de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3- carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il) benzoilamino]- butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y (b) parar la administración de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3- carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il) benzoilamino]- butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste antes de llevar a cabo el injerto de bypass de arteria coronaria.

Los terminos usados aquí tienen los significados definidos en esta especificación.

“Angioplastia" se refiere a un procedimiento usado para abrir arterias coronarias (corazón) bloqueadas o estrechadas. El procedimiento mejora el flujo de sangre al músculo cardiaco.

“Aterectomía" se refiere a un método quirúrgico mínimamente invasivo para eliminar, principalmente placas de un vaso sanguíneo grande en el cuerpo. Actualmente, se usa generalmente para tratar eficazmente enfermedad arterial periférica de las extremidades inferiores “Aterosclerosis” se refiere a una enfermedad en la que las placas se acumulan en el interior de las arterias.

“Injerto de bypass de arteria coronaria” o “CABG” es un tipo de cirugía que mejora el flujo sanguíneo al corazón. Se usa para personas que tienen enfermedad arterial coronaria grave. CABG es un tratamiento para la enfermedad arterial coronaria. Durante CABG, se injertan prótesis, arteria sana o una sección de una vena de la aorta en una de las arterias coronarias, desviando un estrechamiento o bloqueo en la arteria coronaria. La arteria, prótesis o vena injertada desvía la parte bloqueada de la arteria coronaria. Habitualmente, se hacen injertos dobles o triples para múltiples áreas de bloqueo. Esto crea un nuevo paso, y la sangre rica en oxígeno se dirige alrededor del bloqueo.

“La hemorragia relacionada con CABG” se clasificará como mayor según la definición siguiente (según la clasificación TI M I) : Hemorragia mortal (es decir, hemorragia que resulta directamente en muerte), Hemorragia intracraneal perioperatoria, Reoperación después del cierre de la incisión de esternotomía para el propósito de controlar la hemorragia, Transfusión de ³5 unidades de sangre completa o glóbulos rojos empaquetados dentro de un periodo de 48 horas. La transfusión protector de la célula no se contará en los cálculos de productos sanguíneos, Resultado de tubo torácico >2 L dentro de un periodo de 24 horas.

Si una hemorragia relacionada con CABG no se adjudica como una hemorragia mayor de CABG se clasificará como un evento no hemorrágico, es decir, hemorragia relacionada con el hecho de que es cirugía “Enfermedad arterial coronaria” se refiere a una afección en la que la placa se acumula en el interior de las arterias coronarias. La acumulación de la placa ocurre durante muchos años. Con el tiempo, la placa se endurece y estrecha las arterias coronarias. Esto limita el flujo de sangre rica en oxígeno al músculo cardiaco. Si el flujo de sangre rica en oxígeno al músculo cardiaco se reduce o bloquea, puede ocurrir una angina o ataque cardiaco. “i. v.” se refiere a inyección intravenosa.

“Infarto de miocardio sin elevación de ST” y “angina inestable” se refieren a la definición de síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST basados en las Directrices ACC/AHA, ESC para el diagnóstico y tratamiento de síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST; Eur Heart J, 2007, 28(13): 1598-1660; J Am Coll Cardiol, 2007; 50:2173-2195; Eur Heart J, 2007, 28: 2525-2538.

“Otamixabán“ es la denominación común internacional para el ester metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-pirid¡n-4-il) benzoilamino]-butírico.

“Intervención coronaria percutánea" o "PCI" se refiere a cualquier téenica capaz de atenuar el estrechamiento coronario, incluyendo pero no limitado a angioplastia con balón, aterectomía rotacional, aterectomía direccional, aterectomía de extracción, angioplastia con láser, e implante de stents intracoronarios y otros dispositivos de catéter para tratar la acumulación de la placa en el interior de las arterias.

“Enfermedad arterial periférica” se refiere a un estrechamiento de los vasos sanguíneos fuera del corazón. Esto se produce cuando la placa, una sustancia compuesta por grasa y colesterol, se acumula en las paredes de las arterias que suministran sangre a los brazos, pelvis y piernas. La placa causa que las arterias se estrechen o se bloqueen. Esto puede reducir o parar el flujo sanguíneo, habitualmente a las piernas, causando que duelan o se entumezcan. Si es lo suficientemente grave, el flujo sanguíneo bloqueado puede causar la muerte de los tejidos. Si esta afección se deja sin tratar, puede ser necesaria la amputación de un pie o pierna.

“Sal farmacéuticamente aceptable” es cualquier sal de ácido inorgánico no tóxica del compuesto base éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilaminoj-butírico. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido qumico y otros similares. Preferiblemente, la sal de adición de ácido se obtiene de un ácido mineral, siendo preferido el ácido clorhídrico.

La “placa” está compuesta por grasa, colesterol, calcio, y otras sustancias encontradas en la sangre. Con el tiempo, la placa se endurece y estrecha las arterias. Esto limita el flujo de sangre rica en oxígeno a los órganos y otras partes del cuerpo.

“Restenosis” se refiere a la reaparición de estenosis, que es un estrechamiento de un vaso sanguíneo, que da lugar a un flujo sanguíneo restringido. La restenosis habitualmente se refiere a una arteria u otros vasos sanguíneos grandes que se han estrechado, han recibido tratamiento para despejar el bloqueo y posteriormente se han vuelto a estrechar. Esto es habitualmente restenosis de una arteria, u otro vaso sanguíneo, o posiblemente un vaso en un órgano.

“TIMG es la abreviatura para la "Trombolisis en Infarto de Miocardio" y se refiere a la clasificación de hemorragias.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto, que es eficaz para tratar el trastorno o afección mencionado.

“Tratar” o “tratamiento” se refiere a cualquier tratamiento, incluyendo, pero no limitado a, el alivio de los síntomas, la eliminación de la causalidad de los síntomas bien de una manera temporal o permanente, o la prevención o desaceleración de la aparición de los síntomas y la progresión del trastorno o la afección indicada.

La síntesis del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilaminoj-butirico se ha descrito, y se realiza por métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, la Solicitud Internacional W097/24118 describe métodos de síntesis.

En una modalidad adicional, dicha administración del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il) benzoilaminoj-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la etapa (b) se para al menos 3 horas, particularmente entre 3 horas y 6 horas antes, más particularmente en un marco de tiempo igual a o mayor de 6 horas antes de llevar a cabo el injerto de bypass de arteria coronaria En una modalidad adicional, dicha administración del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilaminoj-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se hace al menos dos horas, particularmente entre dos y setenta y dos horas.

El paciente que se va a tratar con éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbami m ido il-benci l)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilaminoj-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste puede ser un sujeto adulto. El sujeto puede tener una edad de al menos 18 años, o puede tener una edad de 18 a 80 años, de 65 a 75 años, ó 40 a 80 años, ó 50 a 60 años. El sujeto también puede definirse como un paciente que tiene una edad menor de 65 años, entre 65 a 75 años y más de 75 años.

El paciente que se va a tratar con éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il) benzoilaminoj-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste según la invención puede padecer síndrome coronario agudo sin elevación de ST (ACS sin Elevación de ST) que comprende angina inestable e infarto de miocardio sin elevación de ST (no STEMI).

Así, en una modalidad adicional, el paciente que se va a tratar con éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste según la invención puede padecer síndrome coronario agudo sin elevación de ST, más particularmente angina inestable e infarto de miocardio sin elevación de ST.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para uso en el tratamiento de síndrome coronario agudo, particularmente síndrome coronario agudo sin elevación de ST, más particularmente angina inestable e infarto de miocardio sin elevación de ST.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para su uso en el tratamiento de ACS sin Elevación de ST en el que la administración del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se detiene entre 3 horas y 6 horas antes de llevar a cabo injerto de bypass de arteria coronaria. En particular, la administración se detiene un marco de tiempo igual a o mayor de 6 horas antes de llevar a cabo injerto de bypass de arteria coronaria.

En una modalidad adicional, dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal hidrocloruro.

Las cantidades relativas del otamixabán y ácido en las sales pueden variar y dependen, por ejemplo, del ácido particular seleccionado y de los métodos usados para preparar las sales. Preferiblemente, las sales de la presente invención comprenden aproximadamente un equivalente de ácido por aproximadamente cada equivalente del otamixabán.

Las sales de adición de ácidos de otamixabán se pueden preparar disolviendo la base libre en disolución acuosa o acuosa-alcohólica u otros disolventes adecuados que contengan el ácido adecuado o a los que se añada el ácido adecuado, y aislando la sal por evaporación de la disolución, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se puede separar directamente y/o se puede obtener por concentración de la disolución.

En general, en la población adulta, las dosis de infusión adecuadas del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il) benzoilaminoj-butírico pueden variar de 0.07 mg/Kg peso corporal/h a 0.175 mg/Kg peso corporal/h, particularmente 0.10 mg/Kg peso corporal/h a 0.14 mg/Kg peso corporal/h, más particularmente 0.07, 0.1 , 0.14 ó 0.175 mg/Kg peso corporal/h. Dicha forma de dosificación también puede administrarse en una dosis de bolo intravenoso. En general, en la población adulta, la dosis de bolo adecuada del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilaminoj-butírico es 0.08 mg/Kg peso corporal. También una dosis adecuada que equilibra la seguridad del paciente y la eficacia será una dosis cercana a 0.1 mg/kg peso corporal/h después de bolo i.v. de aproximadamente 0.08 mg/kg peso corporal o una dosis cercana a 0.14 mg/kg peso corporal/h después de bolo i.v. de aproximadamente 0.08 mg/kg peso corporal Los métodos para administrar la composición farmacéutica según la invención parenteralmente son muy conocidos en la téenica. Por ejemplo, la composición farmacéutica acuosa inyectable se puede administrar intravenosamente en una forma de dosificación específica. Dicha forma de dosificación se puede administrar en una dosis de infusión intravenosa.

Las disoluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando otamixabán en las cantidades requeridas, en el disolvente apropiado, con varios de los otros ingredientes enumerados en la presente memoria, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se pueden preparar incorporando el principio activo esterilizado en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión y cualquier otro ingrediente requerido. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden incluir el secado al vacío y la técnica de liofilización, que pueden dar un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de su disolución previamente esterilizada por filtración.

Las composiciones líquidas también pueden contener otros componentes usados de forma rutinaria en la formulación de composiciones farmacéuticas. Un ejemplo de dichos componentes es la lecitina. Su uso en las composiciones de la invención como un agente emulsionante puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1 % en peso, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y cantidades específicas de los mismos. Más preferiblemente, los agentes emulsionantes se pueden usar en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5% en peso. Otros ejemplos de componentes que se pueden usar son conservantes antimicrobianos, tales como ácido benzoico o parabenos; agentes de suspensión, tales como dióxido de silicio coloidal; antioxidantes; anestésicos orales tópicos; agentes de sabor; y colorantes.

La selección de dichos componentes opcionales y su nivel de uso en las composiciones de la invención quedará a criterio del experto en la téenica, y se apreciará incluso mejor a partir de los ejemplos de trabajo proporcionados más adelante en la presente memoria.

En general, el agua, un aceite adecuado, disolución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y disoluciones de azúcares relacionadas y glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicoles, pueden ser vehículos adecuados para disoluciones parenterales. Las disoluciones para disoluciones parenterales pueden prepararse disolviendo el Otamixabán en el vehículo y, si es necesario, añadiendo sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico sea solos o combinados, pueden ser agentes estabilizantes adecuados. También se pueden usar el ácido cítrico y sus sales y el EDTA de sodio. Las disoluciones parenterales también pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil-parabeno y clorobutanol.

Las formas de dosificación farmacéuticas útiles para la administración de otamixabán pueden ilustrarse como se indica a continuación: Suspensiones Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral, de modo que cada 5 mL contengan 25 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1.0 g de disolución de sorbitol, U.S.P. y 0.025 mg de vainillina.

Inyectable Se puede preparar una composición parenteral adecuada para administrar por inyección, agitando 1.5% en peso del ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. La disolución se puede esterilizar por téenicas usadas habitualmente.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los métodos preferidos por los inventores para preparar y usar las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 - Preparación del Compuesto (III) . - . 3. C6H5C¾H agua/tolueno m TsOH es ácido p-toluenosulfónico con la fórmula CH3C6H4SO3H. TsOH se refiere al monohidrato En un reactor se cargaron el Compuesto (II) (100.0 g) y tetrahidrofurano anhidro (THF) (320 g). La suspensión resultante se enfrió a -20 ± 3°C y se añadió hexametildisilazida de litio (LiHMDS) (475.6 gramos, disolución de THF 1.3 M) durante 55 minutos y se agitó durante 20 minutos a -20 ± 3°C. Despues, se cargó en el reactor una disolución de a-bromo-m-tolunitrilo en THF (65.1 g en 181 g de THF) durante 40 minutos mientras se mantenía la temperatura a -20 ± 3°C y se agitó durante 30 minutos más. Se cargó ácido benzoico (126.6 gramos) en forma de sólido en el reactor. Después, se añadió agua (1000 g) y se destiló la mezcla a una temperatura de la chaqueta de 65 ± 3°C y con vacío de 200-233 mbar. Después de destilar a una temperatura constante del recipiente de 57°C y una temperatura de la cabeza de destilación constante de 45°C, se interrumpió la destilación. A la disolución caliente se le añadió tolueno (432 g) y se agitó mientras se enfriaba a 10 ± 2°C. Después se filtró la suspensión resultante y la torta de filtración se lavó con agua (250 gramos) y tolueno (432 gramos). El Compuesto (III) se secó a 45-50°C a ~350 mbar de vacío en una corriente de nitrógeno durante 24 horas hasta alcanzar un peso constante. El sólido aislado pesaba 76.0 gramos (62.0% de rendimiento).

Ejemplo 2 - Preparación del Compuesto (V) .

El Compuesto (III) se repartió entre diclorometano y una disolución acuosa de carbonato de sodio. La fase orgánica (que contenía la base libre de (III)) se lavó con una disolución acuosa de carbonato de sodio adicional y se destiló a presión reducida y el disolvente se intercambió por dimetilformamida (DMF). Se ensayó el contenido en p/p de (III) en esta solución. A una suspensión de (IV) (1.0 equivalente vs (III)) en DMF se añadieron 2 equivalentes de 4-metilmorfolina y 1.1 equivalentes de tetrafluoroborato de O-benzotriazol- 1 -H-L/,L/,L/', h/'-tetrametiluronio (TBTU). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente hasta que se completó la activación del éster (aproximadamente 90 minutos). Se añadió la solución en DMF del Compuesto (III) (1 equivalente) y la disolución resultante se agitó durante una noche, después de lo cual el análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua a 75°C y la mezcla se enfrió para cristalizar el producto. Se enfrió la mezcla a 5°C, se filtró y la torta de filtración se lavó con agua. El producto se secó a presión reducida a 70°C.

Ejemplo 3 - Preparación del Compuesto (VI) (VI) En un reactor con buena agitación, se hicieron reaccionar 45 g del Compuesto (V) en 450 ml_ de diclorometano durante al menos 5 horas con 61 g de monoperoxiftalato de magnesio (66.4% basado en el oxígeno disponible, 1.5 equivalentes) en 450 g de agua hasta que se la reacción se completó. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó sucesivamente con volúmenes iguales de agua, una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y agua. La disolución resultante se concentró hasta una disolución de aproximadamente 40% en peso y se diluyó con 180 g de metil-isobutil-cetona (MIBK). La destilación adicional para retirar el diclorometano residual, la siembra con cristales apropiados y la refrigeración dieron el producto en forma de un sólido cristalino. Los cristales se filtraron, se enjuagaron con 30 g de MIBK y se secaron a 50°C a presión reducida para dar 41.8 g del Compuesto (VI) (89.3% de rendimiento).

Ejemplo 4 - Preparación del Compuesto (I) En un matraz de reacción de 200 mL con chaqueta, se cargaron el Compuesto (VI) (50.0 g, 1 16 mmoles) y metanol (50 mL). Se enfrió esta mezcla a -5°C y se cerró herméticamente después de establecer un vacío parcial (aproximadamente 100 torr). Se añadió HCI anhidro (52.2 g, 1.43 moles) mientras se mantenía la temperatura de reacción a menos de 0°C. Se agitó la reacción a 0 ± 1°C en condiciones cerradas. Despues de 16 horas, la reacción se había completado (menos de 2% de (VI) por HPLC). A la disolución del producto intermedio se le añadió metanol anhidro (100 ml_) mientras se mantenía la temperatura a menos de 5°C. Se trató la disolución con NH3 (27.7 g, 1.62 moles) manteniendo la temperatura a menos de 0 °C. Antes de permitir que la mezcla se calentara a temperatura ambiente, se hizo una comprobación del pH de una alícuota disuelta en agua DI (un pH de 8-10 indica una carga suficiente de amoniaco). La reacción se agitó a 20°C durante una noche, momento en el que la reacción se había completado.

Ejemplo 5 Los siguientes resultados se basan en un ensayo triple simulado, doble ciego, aleatorizado, en pacientes con Angina inestable/lnfarto de Miocardio sin Elevación del segmento ST programados para ser sometidos a una estrategia invasiva temprana (ensayo SEPIA ACS). Éste fue un estudio triple simulado, doble ciego, aleatorizado, multinacional, con intervalo de dosis con 6 grupos paralelos. Los pacientes se aleatorizaron (1 :1 : 1 : 1 : 1 :1 ) a 1 de 5 regímenes de dosificación de Otamixabán (proporcionados como un bolo de 0.08mg/kg seguido de una infusión de 0.035-0.175 mg/kg/hr) o heparina no fraccionada más eptifibatide. Otamixabán como la sal hidrocloruro o heparina no fraccionada se administraron desde la aleatorización, hasta el final de la PCI, o si no hubo PCI según se indica clínicamente, hasta el Día 4 o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurriera primero. Eptifibatide sólo se proporcionó en el grupo de heparina no fraccionada y se proporcionó desde el momento de la aleatorización hasta que, si el paciente se sometió a PCI, 18-24 horas despues de PCI o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurriera primero. Si no se llevó a cabo PCI, eptifibatide podría interrumpirse o podría proporcionarse siempre que se indique clínicamente (máximo de 72 horas). Todos los pacientes se trataron con aspirina y clopidogrel, según recomiendan las directrices del American College of Cardiology / American Heart Association (ACC/AHA) y European Society of Cardiology (ESC).

Entre los pacientes bajo tratamiento con Otamixabán, el fármaco se interrumpió en los pacientes antes de cirugía de bypass de arteria coronaria (CABG).

La Tabla 1 presenta en pacientes que tienen una cirugía de bypass de arteria coronaria (CABG), la incidencia de hemorragia relacionada con CABG (según la clasificación TIMI), según el retraso entre la interrupción de la infusión de otamixabán y el comienzo de la CABG: Tabla 1 : < 3 h significa menos de 3 horas entre el fin del tratamiento con Ota y el inicio de CABG 3 h - 6 h significa de 3 a 6 horas entre el fin del tratamiento con Ota y el inicio de CABG > 6 h significa más de 6 horas entre el final del tratamiento con Ota y el inicio de CABG N significa número de pacientes Ota. significa el compuesto Otamixabán y la cantidad usada en la infusión continua en mg/Kg/h

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Ester metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-ox¡-piridin-4-M) benzoilamino]-butírico o una sal farmaceuticamente aceptable de éste para uso en el tratamiento del síndrome coronario agudo sin elevación de ST en pacientes programados para ser sometidos a injerto de bypass de arteria coronaria. El uso según la reivindicación 1 en el que el tratamiento del paciente comprende las etapas de (a) administración de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3- carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il) benzoilamino]- butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y (b) parar la administración de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3- carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilamino]- butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste antes de llevar a cabo el injerto de bypass de arteria coronaria. El uso en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es la sal hidrocloruro. El uso en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el paciente que se va a tratar padece infarto de miocardio sin elevación de ST. El uso en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho síndrome coronario agudo sin elevación de ST es infarto de miocardio sin elevación de ST. 6. El uso en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la administración del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3- carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la etapa (b) se detiene al menos 3 horas antes de llevar a cabo el injerto de bypass de arteria coronaria. 7. El uso de la reivindicación 6, en el que la administración del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi- piridin-4-il) benzoilaminoj-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la etapa (b) se detiene entre 3 horas y 6 horas antes de llevar a cabo el injerto de bypass de arteria coronaria . 8. El uso de la reivindicación 7, en el que la administración en la etapa (b) se detiene 6 horas antes de llevar a cabo el injerto de bypass de arteria coronaria 9. El uso de la reivindicación 7, en el que la administración en la etapa (b) se detiene más de 6 horas antes de llevar a cabo el injerto de bypass de arteria coronaria 10. El uso en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la administración del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3- carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilaminoj-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste es en forma de infusión de dosis en el intervalo de 0.10 mg/Kg peso corporal/h a 0.14 mg/Kg peso corporal/h. 1 1. El uso en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la administración del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3- carbamimido¡l-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilamino]-butír¡co o una sal farmacéuticamente aceptable de éste es en forma bolo de dosis de aproximadamente 0.08 mg/Kg peso corporal. El uso de las reivindicaciones 10 y 11 , en el que la administración del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il) benzoilaminoj-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste es en la forma de bolo i.v. de dosis de aproximadamente 0.08 mg/kg peso corporal seguido de una infusión de dosis cercana a 0.1 mg/kg peso corporal/h. El uso de las reivindicaciones 10 y 11 , en el que la administración del éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il) benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable de éste es en la forma de bolo i.v. de dosis de aproximadamente 0.08 mg/kg peso corporal seguido de una infusión dosis cercana a 0.14 mg/kg peso corporal/h. El uso en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el paciente tiene una edad de al menos 18 años.