KR20020005614A - Ｘａ 인자 저해제와 아스피린, 조직 플라스미노겐활성화인자(ＴＰＡ), ＧＰⅡｂ／Ⅲａ 길항제, 저분자량헤파린 또는 헤파린의 병용에 의한 혈전증 치료 - Google Patents

Ｘａ 인자 저해제와 아스피린, 조직 플라스미노겐활성화인자(ＴＰＡ), ＧＰⅡｂ／Ⅲａ 길항제, 저분자량헤파린 또는 헤파린의 병용에 의한 혈전증 치료 Download PDF

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Abstract

(i) Xa 인자 저해제, 및 (ii) 아스피린, TPA, GPIIb/IIIa 길항제, 저분자량 헤파린 및 헤파린으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 조합을 치료적 유효량으로 포유 동물에게 투여하고, 여기에서 (i) 및 (ii) 중 하나 이상의 투여량이 치료량 이하의 투여량인, 포유 동물에서의 혈전증 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, (i) 및 (ii)의 조합은 상승적 효과를 제공한다.

Description

Ｘａ 인자 저해제와 아스피린, 조직 플라스미노겐 활성화인자(ＴＰＡ), ＧＰⅡｂ／Ⅲａ 길항제, 저분자량 헤파린 또는 헤파린의 병용에 의한 혈전증 치료{Treatment of Thrombosis by Combined Use of a Factor Xa Inhibitor and Aspirin, Tissue Plasminogen Activator (TPA), a GPIIb/IIIa Antagonist, Low Molecular Weight Heparin or Heparin}
선택된 부류의 Xa 인자 저해제 및 선택된 부류의 아스피린, GPIIb/IIIa 길항제, 조직 플라스미노겐 활성화인자(TPA), 저분자량 헤파린 및 헤파린은 본 발명의 신규한 조성물의 구성원으로서 필수적이다. 아스피린과 GPIIb/IIIa 길항제는 당 기술분야에서 항혈소판제로 알려져 있다. 조직 플라스미노겐 활성화인자(TPA)는 혈전용해제로 알려져 있다. 저분자량 헤파린과 헤파린은 항응고제로 알려져 있다.
Xa 인자는 혈액응고 단백질이다. 이것은 그 중심적인 위치가 응고의 내인성 및 외인성 경로의 집합점에 위치하기 때문에 혈액 응고에서 중요한 역할을 한다.Xa 인자를 억제하면 정상적인 지혈에 필요한 기저 수준의 트롬빈 활성을 방해하지 않고 외인성 또는 내인성 경로에 의해 트롬빈의 생성을 배제할 수 있는 것으로 여겨진다[Harke LA, Hanson SR and Kelly AB. Antithrombotic strategies targeting thrombin activities, thrombin receptors and thrombin generation. Thrombosis and Haemostasis 78: 736 - 741, 1997].
펩타이드 및 비펩타이드 Xa 인자 저해제 모두 일반적으로 이용 가능하다[Kaiser B. Thrombin and Factor Xa inhibitors. Drugs of the Future 23: 423 - 436, 1998]. 펩타이드 Xa 인자 저해제의 예로는 항스타신(antistasin) 및 진드기 항응고 펩타이드가 있고, 비펩타이드 Xa 인자 저해제는 문헌[WO 98/2326, Thromb Haemost 1994; 71: 314-9, Thromb Haemost 1994; 72: 393-6, 및 Thromb Haemost 1998; 79: 859-64]에 개시되어 있다. 상기 펩타이드 및 비펩타이드 Xa 인자 저해제들의 항혈전 효과는 동맥 및 정맥 혈전증의 다양한 실험적 모델에서 입증되어 왔다[Kaiser B. Thrombin and factor Xa inhibitors. Drugs of the Future 23: 423-436, 1998].
<발명의 개요>
본 발명의 목적 중 하나는 (i) Xa 인자 저해제 및 (ii) 아스피린, TPA, GPIIb/IIIa 길항제, 저분자량 헤파린 및 헤파린으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 조합물을 치료적 유효량으로 포유 동물에 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 (i) 및 (ii) 중 하나 이상의 투여량은 치료량 이하의 투여량인, 포유 동물의 혈전증 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 (i) 및 (ii)의 조합물을 상승적 효과를 제공하는 양으로 투여하는, 포유 동물의 혈전증 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적 및 기타 목적들(이는 이하의 상세한 기재로부터 명백해질 것이다)은 Xa 인자 저해제 (i)을 (ii) 아스피린, 조직 플라스미노겐 활성화인자(TPA), GIIb/IIIa 길항제, 저분자량 헤파린 또는 헤파린 중 하나와 조합하여 투여하되, (i)및 (ii) 중 하나 이상, 바람직하게는 둘 모두를 단독으로 투여할 경우의 치료량 이하의 투여량으로 투여하는 것을 발견함으로써 달성되었다.
본 발명은 포유 동물의 혈전증 치료, 더욱 구체적으로는 (i) Xa 인자 저해제와 (ii) 아스피린, TPA, GPIIb/IIIa 길항제, 저분자량 헤파린 및 헤파린으로 구성되는 군들로부터 선택된 화합물의 조합물의 투여에 의한 치료에 관한 것이며, 여기에서 (i) 및 (ii) 중 하나 이상의 투여량은 치료량 이하의 투여량이다.
도 1은 염수 비히클, 아스피린 단독, Xa 인자 저해제 단독, 및 동일한 Xa 인자 저해제와 아스피린의 조합물의 경우에 있어서 경동맥의 혈류를 시간에 대해 나타낸 그래프이다.
도 2는 염수 비히클, GPIIb/IIIa 길항제 단독, Xa 인자 저해제 단독, 및 동일한 GPIIb/IIIa 길항제와 Xa 인자 저해제의 조합물의 경우에 있어서 경동맥의 혈류를 시간에 대해 나타낸 그래프이다.
도 3은 염수 비히클, 프라그민(fragmin), Xa 인자 저해제, 및 동일한 Xa 인자 저해제와 프라그민의 조합물의 경우에 있어서 경동맥의 혈류를 시간에 대해 나타낸 그래프이다.
도 4는 염수 비히클, Xa 인자 저해제 단독, TPA 단독, 및 동일한 TPA와 Xa 인자 저해제의 조합물에 대한 개방 지속기간을 나타낸 막대 도표이다.
도 5는 염수 비히클, 헤파린 단독, 및 헤파린과 상이한 3 가지 투여량의 Xa인자 저해제와의 조합의 항혈전 효과를 나타낸 막대 도표이다.
본 발명의 활성 화합물 (i) 및 (ii)의 조합물은 죽상동맥경화성 동맥 질환, 판막성 심질환, 심부전, 뇌혈관질환, 예를 들면 뇌졸중, 심방세동, 관상동맥 질환, 예를 들면 심근경색증 및 불안정형 협심증, 관상동맥 회로조성술, 말초혈관 질환, 심장판막 및 혈관 이식편과 같은 인공 심혈관 장치의 혈전색전성 합병증, 정형외과 대수술, 큰 골절 및(또는) 복부 수술 후의 심부 정맥 혈전증을 포함한 혈전성 질병의 치료에 유용하다. 또한 상기 조합은 경피 경혈 관상동맥 성형술과 같은 혈관내 스텐트 삽입술과 병용하여 후속하는 동맥 혈전 형성 및 재폐색을 방지하는데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명에서 유용한 Xa 인자 저해제 화합물들은 선행 기술에서 잘 알려져 있다. 바람직한 Xa 인자 저해제는 1997년 12월 15일에 출원되어 WO 98/28269로서 1998년 7월 2일에 공개된 PCT 특허 출원번호 제US97/22895호에 개시되어 있으며, 그 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. WO 98/28269에 개시된 특히 바람직한 화합물들은 하기 화학식 1 내지 3의 화합물이다.
또 다른 Xa 인자 저해제 화합물은 문헌[Thromb Haemost 1994; 71: 314-9 및 Thromb Haemost 1994; 72: 393-6]에 개시된 DX-9065a이다. DX-9065a는 (+)-2S-2[4-[[(3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-[7-아미디노-2-나프틸]프로판산 염산염 5수화물이다. 또 다른 Xa 인자 저해제 화합물은 문헌[Thromb Haemost 1998; 79: 859-64]에 개시된 YM-60828이다. YM-60828은 [N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]아세트산 2염산염이다. 기타 Xa 인자 저해제 화합물들은 당 업계의 숙련자들이 용이하게 알 수 있다.
본 발명의 조합물에 유용한 화합물들 (ii)는 상업적으로 이용가능하고(하거나) 선행 기술에서 잘 알려져 있다. 아스피린, 프라그민(Pharmacia AB, Stockholm, Sweden), 헤파린(Upjohn, Kalamazoo, Michigan) 및 TPA(Genentech, San Francisco, Califonia)들은 상업적으로 이용가능하다. 프라그민은 저분자량 헤파린이다. 이것은 평균 분자량이 4.5 kDa인 표준 헤파린으로부터 분리되며, 표준 헤파린의 분자량은 750 내지 1000 kDa이다. 프라그민과 같은 저분자량 헤파린은 약동학적 성질 및 작용 메카니즘 모두의 면에서 헤파린과 상이하다. 프라그민의 효능은 항Xa 인자 활성의 단위로 표시된다. 프라그민 각 1 mg은 약 150 U의 항Xa 인자 활성을 갖는다.
본 발명의 조합물의 성분 (ii)로서 유용한 바람직한 GPIIb/IIIa 길항제 화합물은 1995년 6월 1일에 공개된 PCT 특허 출원공개 WO 95/14683에 두 번째 실시 태양으로 개시되어 있다. 상기 문헌에 기재된 바람직한 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 1a의 구조를 갖는 것들이다.
상기 식에서,
R1은 R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)p'Z-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)p"Z-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
로부터 선택되고,
Z는 결합, O 또는 S로부터 선택되며,
R2및 R3는 독립적으로 H; C1-C6알킬; 히드록시, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4할로알킬, 메틸렌디옥시디일, 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기들로 임의로 치환된 C7-C11아릴알킬; (C1-C10알콕시)카르보닐; 아릴(C1-C10알콕시)카르보닐(여기서 상기 아릴기는 히드록시, 할로겐,C1-C6알콕시, C1-C6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4할로알킬, 메틸렌디옥시디일, 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 3개의 기들로 임의로 치환됨); 또는 헤테로아릴(C1-C5)알킬(여기서 상기 헤테로아릴기는 히드록시, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4할로알킬, 메틸렌디옥시디일, 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0 내지 2개의 기들로 임으로 치환됨)이고,
R2a는 R2또는 R2(R3)N(R2N=)C 이며,
U는 단일 결합이고,
V는 단일 결합; R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기들로 치환된 -(C1-C7알킬)-; R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기들로 치환된 -(C2-C7알케닐)-; R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 개의 기들로 치환된 -(C2-C7알키닐)-; -(페닐)-Q-(여기에서 상기 페닐은 R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기들로 치환됨); -(피리딜)-Q-(여기에서 상기 피리딜은 R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기들로 치환됨); 또는 -(피리다지닐)-Q-(여기에서 상기 피리다지닐은 R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기들로 치환됨)로부터 선택되며,
Q는 단일 결합, -O-, -S(O)m-, -NH(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- 또는 -S(O)mCH2-로부터 선택되나,
단, b가 단일 결합이고 R1-U-V가 화학식 Ic의 중심 5원 고리의 C5상의 치환기일때, Q는 -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- 또는 -CH2S(O)m-이 아니며,
W는 -(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)- 및 -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-로부터 선택되고,
X는 -C(R4)(R8)-CHR4a-이며,
R4는 H, C1-C10알킬, C1-C10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택되고,
R4a는 히드록시, C1-C10알콕시, 니트로, -N(R5)R5a, -N(R12)R13또는 -N(R16)R17, 0 내지 3개의 R6로 치환된 아릴 및 (C1-C10알킬)카르보닐로부터 선택되며,
R4b는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오,C1-C6알킬술피닐,C1-C6알킬술포닐,니트로, (C1-C6알킬)카르보닐,C6-C10아릴,-N(R12)R13, 할로, CF3, CN, (C1-C6알콕시)카르보닐, 카르복시, 피페리디닐,몰폴리닐 및 피리딜로부터 선택되고,
R5는 H, 및 0 내지 6개의 R4b로 치환된 C1-C10알킬로부터 선택되며,
R5a는 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C3-C11시클로알킬, C4-C11시클로알킬메틸, C1-C6알콕시, 벤질옥시, C6-C10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7-C11아릴알킬, 아다만틸메틸, 및 0 내지 2개의 R4b로 치환된 C1-C10알킬로부터 선택되거나, 또는
R5및 R5a는 함께 3-아자비시클로노닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 1-피페리디닐, 1-몰폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아몰폴리닐, 티아졸리디닐 또는 1-피페라지닐[여기에서 이들 각각은 C1-C6알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C7-C11아릴알킬, (C1-C6알킬)카르보닐, (C3-C7시클로알킬)카르보닐, (C1-C6알콕시)카르보닐, 또는 (C7-C11아릴알콕시)카르보닐로 임의로 치환됨]을 형성할 수 있고,
R5b는 C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C3-C11시클로알킬, C4-C11시클로알킬메틸,C6-C10아릴, C7-C11아릴알킬, 및 0 내지 2개의 R4b로 치환된 C1-C10알킬로부터 선택되며,
Y는 히드록시, C1-C10알킬옥시, C3-C11시클로알킬옥시, C6-C10아릴옥시, C7-C11아르알킬옥시, C3-C10알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-C10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-C10알콕시카르보닐알킬옥시, C5-C10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-C11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-C12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-C12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 및 C10-C14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시로부터 선택되고,
R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, 히드록시, C1-C10알콕시, 니트로, (C1-C10알킬)카르보닐, -N(R12)R13, 시아노, 및 할로로부터 선택되며,
R12및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, (C1-C10알콕시)카르보닐, (C1-C10알킬)카르보닐, C1-C10알킬술포닐, 아릴(C1-C10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 및 아릴(여기에서 상기아릴기들은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 구성되는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고,
R15는 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10알콕시, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C10알콕시)카르보닐, CO2R5및 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되며,
R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a및 -SO2-N(R18b)2로부터 선택되고,
R17은 H 및 C1-C5알킬로부터 선택되며,
R18a는 0 내지 2개의 R19로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 2개의 R19로 치환된 C2-C8알케닐; 0 내지 2개의 R19로 치환된 C2-C8알키닐; 0 내지 2개의 R19로 치환된 C3-C8시클로알킬; 0 내지 4개의 R19로 치환된 아릴; 0 내지 4개의 R19로 치환된 아릴(C1-C6알킬)-; 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐. 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐, 및 몰폴리닐로부터 선택되고, 0 내지 4개의 R19로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템; 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 몰폴리닐로부터 선택되고 0 내지 4개의 R19로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템으로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고,
R18b는 R18a및 H로부터 선택되며,
R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C3-C11시클로알킬, C4-C11시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6알킬)-, (C1-C4알킬)술포닐, 아릴-술포닐 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택되고,
n은 0 내지 4이며,
p'는 1 내지 7이고,
p"는 1 내지 7이며,
R은 0 내지 3이다.
더욱 바람직한 화합물 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 식에서,
R1은 R2a(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2a(R3)N(CH2)P'Z-, R2NH(R2N=)C(CH2)P"Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-,
로부터 선택되고,
n은 0 내지 1이며,
p'는 4 내지 6이고,
p"는 2 내지 4이며,
Z는 결합 및 O로부터 선택되고,
V는 단일결합, -(페닐)- 또는 -(피리딜)-이며,
W는 -(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)- 및 -C(=O)-N(R5a)-CH2-로부터 선택되고,
X는 -CH2-CH(N(R16)R17)- 및 -CH2-CH(NR5R5a)-로부터 선택되며,
Y는 히드록시, C1-C10알콕시, 메틸카르보닐옥시메톡시-, 에틸카르보닐옥시메톡시-, t-부틸카르보닐옥시메톡시-, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시-, 1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(t-부틸카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-, i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-, t-부틸옥시카르보닐옥시메톡시-, 1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-, 1-(t-부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-, 디메틸아미노에톡시-, 디에틸아미노에톡시-, (5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, (5-(t-부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시, (1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-, 1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시-로부터 선택되고,
R16는 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=O)2-R18a및 -SO2-N(R18b)2로부터 선택되며,
R17은 H 및 C1-C5알킬로부터 선택되고,
R18a은 0 내지 2개의 R19로 치환된 C1-C8알킬; 0 내지 2개의 R19로 치환된 C2-C8알케닐; 0 내지 2개의 R19로 치환된 C2-C8알키닐; 0 내지 2개의 R19로 치환된 C3-C8시클로알킬; 0 내지 4개의 R19로 치환된 아릴; 0 내지 4개의 R19로 치환된 아릴(C1-C6알킬)-; 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐. 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐, 및 몰폴리닐로부터 선택되고, 0 내지 4개의 R19로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템; 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인돌리닐 및 몰폴리닐로부터 선택되고 0 내지 4개의 R19로 치환된 헤테로시클릭 고리 시스템으로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택된다.
특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 것들이다.
상기 화합물의 기타 염류들 또한 특히 바람직하다.
기타 GPIIb/IIIa 길항제 화합물의 특별한 예들은 문헌[Graul et al. and Scarborough (Grual A, Martel AM and Castaner J. Xemilifiban; Drugs of the Future 22: 508-517, 1997; Scarborough RM; Eptifibatide. Drugs of the Future 23: 585-590, 1998]에 기재된 압식시맵, 엡티피바티드, 티로피반, 라미피반, 레프라다피반, 시브라피반(Ro-48-3657), 오르보피반 및 제밀리피반이다. 기타의 것들은 당 업계의 숙련자들이 용이하게 알 수 있다.
"치료적 유효량"은 포유 동물의 혈전증 치료에 효과적인 화합물들의 조합의 양을 포함한다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승 효과를 갖는 조합이다. 예컨대 문헌[Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)]에 기재된 바와 같이, 상승작용은 화합물을 단일 작용제로 단독으로 투여했을 때의 화합물의 부가적인 효과보다 조합물로 투여했을 때의 화합물의 효과(본 발명의 경우, 항혈전증 효과)가 더 큰 경우에 일어난다. 일반적으로, 상승적 효과는 본 발명의 화합물의 최적 농도 이하의 농도에서 가장 명백하게 증명된다. 상승작용은 개개의 성분들에 비해 조합물의 항고혈압 효과, 항혈전증 효과 또는 기타 비부가적인 유리한 효과라고 할 수 있다.
본 발명의 성분 (i) 및 성분 (ii)에 관한 "병용 투여", "조합" 또는 "조합하여"라는 용어는 상기 성분들을 치료할 포유 동물에 함께 투여하는 것을 의미한다. 병용 투여할 경우에는 각 성분들을 동시에, 또는 임의의 순서 또는 다른 시점에 순차적으로 투여할 수 있다. 따라서, 성분 (i) 및 성분 (ii)는 별도로, 그러나 바람직한 치료 효과를 제공하기 위해 충분히 가까운 시간내에 투여할 수 있다.
본 발명의 성분 (i) 및 성분 (ii)에 대한 "치료량 이하의 투여량 (subtherapeutic dose)"이란 용어는 각 성분들을 포유 동물에 단독으로 투여하는 경우 치료할 질병에 대해 바람직한 치료 효과를 제공하지 못하는 것을 의미한다.
본 발명을 이하의 실시예들로부터 더 자세히 이해할 수 있으며, 이하의 실시예에서 화합물 1 내지 4는 상기 나타낸 바와 같다. 염수(NaCl 0.9 중량％)는 모든 실시예에서의 비히클이다.
실시예 1
아스피린 및 Xa 인자 저해제의 조합
래빗을 케타민(50 mg/kg i.m.) 및 자일라진(10 mg/kg i.m.)으로 마취시키고 외과적으로 동맥 및 정맥 카테터를 준비하였다. 전자기류 탐침을 분리한 경동맥에 위치시키고 혈류를 모니터링하였다. 외부의 스테인리스강 쌍극 전극을 사용하여 3분간 4 mA로 경동맥을 전기 자극하여 혈전 형성을 유도하였다. 경동맥 혈류를 90분에 걸쳐 연속적으로 측정하여 혈전 폐색을 모니터링하였다. 경동맥을 전기 자극하기 1시간 전에 90분 기간에 걸쳐 연속적으로 시험 약제를 정맥내로 주입하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 염수 비히클로 처리한 동물에 있어서 전기 자극 후 혈전 형성이 유도되어 경동맥 혈류가 점차 감소하였다. 자극 후 약 40분에 동맥이 완전히 폐색되었고 혈류는 0이었다. 1 mg/kg/hr (정맥내)(염수 중의 농도는 0.167 mg/㎖)의 아스피린 또는 0.1 mg/kg/hr (정맥내)(염수 중의 농도는 0.017 mg/㎖)의 화합물 1 (Xa 인자 저해제)은 동맥의 폐색을 막지 못하였고 이 동물들의 혈류는 비히클 처리 동물들의 경우와 대략 동일한 시간에 혈류가 0으로 감소하였다. 놀랍게도, 1 mg/kg/hr (정맥내)의 아스피린과 0.1 mg/kg/hr (정맥내)의 화합물 1의 조합은 동맥의 폐색을 방지하였고 혈류를 90분 이상 동안 유지시켰다. 이러한 결과는 치료량 이하의 투여량에서 화합물 1 및 아스피린의 조합이 동맥 혈전증의 래빗 모델에서 예측지 못한 상당한 항혈전 효과를 가져온다는 것을 보여준다.
실시예 2
화합물 4 (GP-IIb/IIIa 길항제) 및 Xa 인자 저해제의 조합
실험 프로토콜은 실시예 1에 대해 상술한 바와 같다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 0.03 mg/kg/hr (정맥내)의 화합물 4 (GP-IIb/IIIa 길항제)) 및 0.1 mg/kg/hr (정맥내)의 화합물 3 (Xa 인자 저해제)은 동맥 폐색을 방지하지 못하였고, 이 동물들에서 혈류는 비히클-처리 동물들의 경우와 같은 시간에 0으로 감소하였다. 놀랍게도, 0.1 mg/kg/hr (정맥내)(염수 중의 농도는 0.017 mg/㎖)의 화합물 3과 0.3 mg/kg/hr (정맥내)(염수 중의 농도는 0.005 mg/㎖)의 화합물 4의 조합은 동맥의 폐색을 방지하였고 혈류를 90분 이상 동안 유지시켰다. 이러한 결과는 치료량 이하의 투여량의 화합물 3과 화합물 4의 조합이 동맥 혈전증의 토끼 모델에서 예측지 못한 상당한 항혈전효과를 가져온다는 것을 보여준다.
실시예 3
프래그민(저분자량 헤파린) 및 Xa 인자 저해제의 조합
실험 프로토콜은 실시예 1에 대해 상술한 바와 같다. 도 3에 나타낸 바와같이, 60 U/kg/hr (정맥내)의 프래그민(저분자량 헤파린)은 중간정도의 활성을 갖는다. 0.1 mg/kg/hr (정맥내)의 화합물 3 (Xa 인자 저해제)은 동맥 폐색을 방지하지 못하였고, 이 동물들에서 혈류는 비히클-처리 동물들의 경우와 같은 시간에 0으로 감소하였다. 놀랍게도, 0.1 mg/kg/hr (정맥내)(염수 중의 농도는 0.017 mg/㎖)의 화합물 3과 60 U/kg/hr (정맥내)(염수 중의 농도는 0.067 mg/㎖)의 프라그민의 조합은 동맥의 폐색을 방지하였고 혈류를 90분 이상 동안 유지시켰다. 이러한 결과는 치료량 이하의 투여량의 화합물 3과 중간 투여량의 프래그민의 조합이 동맥 혈전증의 토끼 모델에서 예측지 못한 상당한 항혈전효과를 가져온다는 것을 보여준다.
실시예 4
조합형 조직형 플라스미노겐 활성화인자(TPA) 및 Xa 인자 저해제의 조합
래트에 대해 실험을 수행하였다. 예비형성된 혈전을 형성시키고 5분 후에 화합물 2 및(또는) TPA를 투여한 점만 제외하고 실시예 1에 기술한 토끼 프로토콜과 유사하다. 측정한 파라미터는 개방의 지속시간이었다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 혈전 폐색 유도 5분후에, 5.6 mg/kg(염수 중의 농도는 0.23 mg/㎖) 및 1.4 mg/kr/hr (정맥내)의 화합물 2 또는 1 mg/kg (정맥내)(염수 중의 농도는 1 mg/㎖)의 TPA 모두 개방의 지속시간에 치료 효과를 제공하지 못했다. 그러나, 5.6 mg/kg 및 1.4 mg/kg/hr (정맥내)의 화합물 2와 1 mg/kg (정맥내)의 TPA의 조합은 개방의 지속시간을 70％ 증가시켰다. 이 결과는 화합물 2와 같은 Xa 인자 저해제가 TPA 또는 기타 혈전용해제에 의해 유발되는 혈전용해를 가속화시키는 유망한 유용한 보조제임을 시사한다. 화합물 2는 치료량 이하의 TPA 투여량에 의해 유도된 혈전용해를 증대시킨다.
실시예 5
헤파린과 Xa 인자 저해제의 조합
케타민(90 mg/kg 근육내) 및 자일라진(12 mg/kg 근육내)의 혼합물로 마취시킨 수컷 기니아 피그로 실험을 수행하였다. 동정맥단락(arterio-venous shunt)을 경동맥과 경정맥사이에 연결하였다. 혈류를 명주실에 노출시켜 상당한 혈전 혈성을 유도하였다. 30분 후, 단락을 분리하고 혈전으로 덮인 명주실의 무게를 측정하였다. 단락내에 혈액이 순환하기 1시간 전 및 실험 전기간(즉 90분)에 걸쳐 연속적으로 화합물 또는 염수 비히클을 연속적인 정맥내 주입으로 공급하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 헤파린은 4 U/kg/hr (정맥내)(염수 중의 농도는 0.667 U/㎖)에서 항혈전 효과를 나타내지 않았다. 그러나, 4 U/kg/hr (정맥내)의 헤파린은 0.3, 1 또는 3 mg/kg/h (정맥내)(투여량 0.3의 경우 염수 중의 농도는 0.05 mg/㎖)의 화합물 3(Xa 인자 저해제)의 항혈전효과를 발휘하였다. 이 결과는 정맥 혈전의 기니아 모델에서 치료량 이하의 투여량에서 헤파린이 화합물 3의 항혈전효과를 증대시킴을 시사한다.
제시된 결과들은 아스피린, TPA, GPIIb/IIIa 길항제, 저분자량 헤파린 또는 헤파린 중 하나와 Xa 인자 저해제를 포함하는 병용 요법이 환자의 혈전증 치료에 효과적일 것이라는 점을 나타낸다. 본 발명의 방법은 현재 사용할 수 있는 혈전증 치료제보다 중요한 이점을 제공한다.
투여량 및 제제화
Xa 인자 저해제 (i) 및 본 발명의 화합물 (ii)는 포유 동물의 체내에서 활성 약제와 활성의 작용제 부위, 즉 Xa 인자를 접촉하게 하는 임의의 방법으로 혈전증 치료제로서 투여할 수 있다. 이들은 개개의 치료제 또는 치료제의 조합으로서 약제와 함께 사용할 수 있는 임의의 통상적인 수단으로 투여할 수 있다. 이들을 단독으로 투여할 수 있으나, 바람직하게는 선택한 투여 경로 및 표준적인 제약학적 관례에 근거하여 선택한 제약학적 담체와 함께 투여한다.
당연하게도 투여량은 공지된 요인, 예컨대 특정 약제의 약물 동력학적인 특성 및 투여 방식 및 경로, 피투여자의 연령, 건강 상태 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 함께 사용하는 치료의 종류, 치료 빈도 및 원하는 효과에 따라 다양할 수 있다. 활성 성분의 일일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1000 밀리그램일 것으로 예상되고, 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 30 mg/kg이다.
투여에 적합한 조성물의 투여 형태는 단위 당 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 이러한 제약 조성물에 있어서 활성 성분은 통상적으로 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다. 활성 성분은 캡슐, 정제 및 분말과 같은 고체 투여 형태로, 또는 엘릭서, 시럽 및 현탁액과 같은 액체 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한 멸균 액체 투여 형태로 비경구적으로 투여할 수도 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체들, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 분말 담체를 함유한다. 압축 정제를 제조하기 위해 유사한 희석제들을 사용할 수 있다. 일정 시간동안 의약의 연속적인 방출을 제공할 수 있도록 정제 및 캡슐 모두 서방형 제제로 제조할 수 있다. 임의의 불쾌한 맛을 감추고 정제를 주위 환경으로부터 보호하기 위하여 압축 정제는 당의정 또는 필름 피복 형태이거나, 또는 위장관내에서의 선택적인 붕해를 위해 장용피복할 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 환자에 대한 용인성을 높이기 위해 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
일반적으로 물, 적절한 오일, 염수, 수성 덱스트로스(글루코오스) 및 관련된 당 용액 및 글리콜류(예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)들은 비경구 용액을 위한 적절한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적절한 안정화제, 및 필요한 경우 완충 물질을 함유한다. 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 산화방지제는 단독으로 또는 조합으로서 적절한 안정화제이다. 또한 시트르산 및 그 염, 및 나트륨 EDTA를 사용한다. 또한, 비경구용 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 적절한 제약학적 담체들은 당 업계의 표준적인 참고서이며 그 개시 내용을 본 명세서에 참고로 인용하는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]에 기재된 것들이다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 유용한 제약학적 투여 형태들은 아래와 같이 예시될 수 있다.
캡슐
표준적인 2-조각(two-piece) 경질 젤라틴 캡슐 각각에 0.1 내지 100 mg의 분말 활성 성분, 150 mg의 락토오스, 50 mg의 셀룰로오스 및 6 mg의 마그네슘 스테아레이트를 충전시켜 많은 수의 단위 캡슐들을 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같이 소화 가능한 오일 중의 활성 성분의 혼합물을 제조하여 정변위 펌프를 사용하여 젤라틴내로 주입하여 활성 성분 0.1 내지 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 이어서 캡슐들을 세척하고 건조시킨다.
정제
단위 투여량이 0.1 내지 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 275 mg의 미세결정성 셀룰로오스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토오스가 되도록 통상적인 절차에 따라 수 많은 정제들을 제조할 수 있다. 풍미 적합성을 높이거나 흡수를 늦추기 위해 적합한 피막을 도포할 수 있다.
현탁액
각 5 ㎖에 0.1 내지 100 mg의 미분 활성 성분, 200 mg의 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 5 mg의 소디움 벤조에이트, 1.0 g의 소르비톨 용액(미국 약전) 및 0.025 mg의 바닐린이 함유되도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
주사제
주사 투여에 적합한 비경구용 조성물은 10 부피％ 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 0.1 내지 100 mg의 활성 성분을 교반하여 제조할 수 있다. 상기 용액은 통상적으로 사용되는 기술로 멸균시킨다.
성분 (i) 및 (ii)의 조합
본 발명의 치료제 성분 각각은 독립적으로 상술한 바와 같은 임의의 투여 형태일 수 있고, 또한 상술한 바와 같이 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이하의 기재 내용에서 성분 (ii)는 이전에 기술한 1종 이상의 약제를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 성분 (i) 및 (ii)가 동일하게 또는 독립적으로 처리된다면, 성분 (ii)의 각 약제는 또한 동일하게 또는 독립적으로 처리될 수 있다.
본 발명의 성분 (i) 및 (ii)는 함께 조합되어 단일 투여 단위(즉, 하나의 캡슐, 정제, 분말 또는 액체 등)내로 함께 제제화될 수 있다. 성분 (i) 및 (ii)가 단일 투여 단위로 함께 제제화되지 않는 경우에는, 성분 (i)은 성분 (ii)와 동일한 시간에 투여되거나 또는 임의의 순서로, 예컨대 본 발명의 성분 (i)을 먼저 투여하 다음 성분 (ii)를 투여하거나, 또는 이들을 역순으로 투여할 수 있다. 성분 (ii)가 1종 이상의 약제, 즉 아스피린 및 헤파린을 함유하는 경우에는 이들 약제들을 함께 투여하거나 또는 임의의 순서로 투여할 수 있다. 동시에 투여하지 않는 경우에는, 바람직하게는 성분 (i) 및 (ii)를 약 1시간 이내의 간격을 두고 투여한다. 바람직하게는, 성분 (i) 및 (ii)의 투여 경로는 정맥내 투여(i.v.)이다. 본 명세서에서 사용된 경구용 약제, 경구용 저해제, 경구용 화합물 등의 용어는 경구로 투여될 수 있는 화합물들을 뜻한다. 성분 (i) 및 성분 (ii) 모두를 동일한 경로(즉, 예컨대 둘 다 경구로) 또는 투여 형태로 투여하는 것이 바람직하지만, 원하는 경우각각 상이한 경로(즉, 예컨대 조합 제품의 한 성분을 경구로 투여하고 나머지 성분을 정맥내 투여할 수 있다) 또는 투여 형태로 투여할 수 있다.
당 업계에서 통상의 지식을 가진 의료 종사자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 병용 요법의 투여량은 상술한 바와 같은 특정 약제의 약물동력학적 특성 및 그 투여 방식 및 경로, 피투여자의 연령, 건강 상태 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 병용하는 치료의 종류, 치료의 빈도수 및 원하는 효과와 같은 다양한 요인들에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 성분 (i) 및 (ii)의 적절한 투여량은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 의료계 종사자가 본 명세서의 개시 내용으로부터 용이하게 확인할 수 있다. 일반적인 지침으로서, 전형적으로는 1일 투여량은 각 성분 당 약 0.01 mg 내지 약 1 g 이다. 성분 (ii)가 1종 이상의 화합물을 나타내는 경우, 1일 투여량은 전형적으로는 각 약제 당 성분 (ii)의 약 0.01 mg 내지 약 0.1 g 이다. 일반적인 지침으로서 조합의 상승적 효과의 관점에서, 성분 (i) 및 성분 (ii)의 화합물들을 함께 투여하는 경우에는 혈전증을 치료하기 위해 이들을 단일 약제로서 단독으로 투여하는 경우의 통상적인 투여량에 비해 약 70 내지 80％ 만큼 각 성분의 투여량을 줄일 수 있다.
비록 활성 성분들을 단일 투여 단위로 조합되나 활성 성분들의 물리적인 접촉을 최소화 하도록 본 발명의 조합 제품을 제제화 할 수 있다. 접촉을 최소화 하기 위하여 예컨대 제품을 경구 투여하는 경우에는 한 활성 성분을 장용 피복할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 피복함으로써, 조합한 활성 성분들간의 접촉을최소화 할 수 있을 뿐 아니라 이 성분들 중 하나가 위장내에서 방출되지 않고 장내에서 방출되도록 위장관 내에서의 이들 성분 중 하나의 방출을 조절할 수 있다. 경구 투여가 바람직한 본 발명의 또 다른 일 실시 태양은 활성 성분 중 하나가 위장관 전체에서 서방형 효과를 갖고 또한 조합된 활성 성분들간의 물리적 접촉을 최소화하는데 기여하는 서방형 물질로 코팅된 조합 제품을 제공한다. 나아가, 상기 서방형 성분은 추가로 이 성분의 방출이 오직 장 내에서만 일어나도록 장용 피복될 수 있다. 또한 또 다른 접근 방법은 활성 성분들을 더욱 분리하기 위하여 한 성분을 서방형 및(또는) 장용성 중합체로 피복하고 다른 성분 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 중합체 또는 당 업계에 알려진 기타 적절한 물질로 피복한 조합 제품의 제제화를 포함한다. 중합체 코팅은 기타 성분과의 상호 작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는데 기여한다. 코팅 또는 기타 물질에 의해 성분 (i) 및 (ii)간의 접촉이 방지된 각 제제에 있어서, 성분 (ii)의 각각의 성분들간의 접촉 또한 방지될 수 있다.
한 활성 성분이 장용 피복된 본 발명의 조합 제품의 투여 형태는 장용 피복된 성분 및 기타 활성 성분들을 함께 혼합하고 이어서 정제로 압축하거나 또는 장용 피복된 성분을 하나의 정제층으로 압축하고 나머지 활성 성분을 추가의 층으로 압축한 정제 형태일 수 있다. 임의로, 두 층을 더 분리하기 위해 활성 성분들의 층 사이에 위약(placebo)층이 존재하도록 하나 이상의 위약층을 둘 수 있다. 또한, 본 발명의 투여 형태는 한 활성 성분을 정제로 압축한 캡슐 형태 또는 다수의 마이크로정제, 입자, 과립 또는 비페릴(non-perils)(이들은 이어서 장용 피복됨)형태일 수 있다. 상기 장용 피복된 마이크로정제, 입자, 과립 또는 비페릴들은 이어서 캡슐에 넣거나 또는 기타 활성 성분의 과립화와 함께 캡슐내로 압축시킬 수 있다.
단일 투여 형태로 투여하거나 또는 분리된 형태로 동시에 또는 같은 방식으로 동시에 투여하거나 관계없이, 본 발명의 조합 제품의 성분들간의 접촉을 최소화시키는 상기한 방법 및 기타 방법들은 본 명세서의 기재에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다.
분명히, 상기 교시한 내용들을 감안하여 상술한 본 발명의 많은 개조 및 변형이 가능하다. 따라서 첨부한 청구의 범위의 범위내에서 본 발명은 본 명세서에 특정하여 기재된 바와 다르게 실시될 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (8)

  1. (i) Xa 인자 저해제와 (ii) 아스피린, 조직 플라스미노겐 활성화인자(TPA), GPIIb/IIIa 길항제, 저분자량 헤파린 및 헤파린으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 조합물을 치료적 유효량으로 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 (i) 및 (ii) 중 하나 이상의 투여량이 치료량 이하의 투여량인, 포유 동물의 혈전증 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (i) 및 (ii)의 조합물이 상승적 효과를 제공하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, (ii)가 아스피린인 방법.
  4. 제2항에 있어서, (ii)가 TPA인 방법.
  5. 제2항에 있어서, (ii)가 GPIIb/IIIa 길항제인 방법.
  6. 제2항에 있어서, (ii)가 저분자량 헤파린인 방법.
  7. 제2항에 있어서, (ii)가 헤파린인 방법.
  8. (i) Xa 인자 저해제와 (ii) 아스피린, TPA, GPIIb/IIIa 길항제, 저분자량 헤파린 및 헤파린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 조합물의, 혈전증 치료용 의약을 제조하기 위한 용도.
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