JP2002501936A - 低分子量ヘパリンをＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質と組合わせて使用する血小板凝集の抑制 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 安全で治療上有効な量のＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質あるいは製薬上許容されるその塩と、安全で治療上有効な量の低分子量ヘパリンを哺乳類に投与することを含む、哺乳類において血小板凝集を抑制するための方法。安全で治療上有効な量の（２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル］−プロピオン酸あるいは製薬上許容されるその塩と、安全で治療上有効な量の低分子量ヘパリンを哺乳類に投与することを含む、哺乳類において血小板凝集を抑制するための方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 血小板の活性化と凝集は、不安定狭心症及び急性心筋梗塞、血栓崩壊療法や血
管形成術後の再閉塞、一過性脳虚血発作ならびに他の様々な血管閉塞性疾患に関
与する。血管形成術のような急性処置によって、あるいはより慢性的にアテロー
ム性動脈硬化症の病態生理学的プロセスによって血管が損傷されるとき、血小板
が活性化されて壊れた表面に付着し、また血小板同士が互いに付着し合う。この
活性化、付着及び凝集は、血管腔において閉塞性血栓の形成を導くことがある。

【０００２】 血小板凝集における最終的な必須工程は、フィブリノゲンが活性化膜結合糖蛋
白複合体、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ（αＩＩβ３）に結合することである。組織
損傷の結果として、トロンビン、コラーゲン、エピネフリンあるいはＡＤＰのよ
うな血小板活性化因子が産生される。活性化の際に、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａは
コンフォメーションの変化を受け、その結果フィブリノゲンの潜在的結合部位が
露出される。フィブリノゲン内にはＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａに関する推定認識部
位が６箇所あり、従ってフィブリノゲンは潜在的に、隣接する血小板上の交差Ｇ
Ｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａ分子に対する六価リガンドとして働くことができる。フィ
ブリノゲンあるいはＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａのいずれかの欠損は、血小板を活性
化するために使用する作用物質に関わりなく、正常な血小板凝集を妨げる。フィ
ブリノゲンがその血小板レセプタに結合することは正常な凝集の必須要素である
ので、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａは抗血栓薬にとって魅力的な標的である。

【０００３】 ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害因子についての臨床試験からの結果はこの仮説を
裏付けている。ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタを遮断するモノクローナル抗体
７Ｅ３は、リスクの高い血管形成術患者群にとって有効な治療法であることが示
された。かかるモノクローナル抗体は、処置した冠状動脈血管の急激な閉鎖の危
険性が高い患者において、急性心虚血合併症の予防のために経皮経管冠状動脈形
成術あるいはじゅく腫切除術の補助として使用されている。

【０００４】 Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
３３０巻、第１４号、ｐ．９５６−９６１（１９９４）に報告された試験は、
死亡、非致死的ＭＩ及び緊急血管再生の必要性をフィブリノゲンレセプタの遮断
と結びつけたエンドポイントの１２．８％から８．３％への低下を示した。この
恩恵には、輸血の必要性が３％から６％に上昇する追加的な出血の危険性、そし
てヘマトクリット低下患者の発生率の７％から１５％への上昇という代価が払わ
れた。７Ｅ３がヘパリンとアスピリンの標準的なレジメンに加えられ、従って手
つかずのまま残っている血行停止制御機序はほとんどなかった。この薬剤の臨床
的恩恵は６ヶ月目でも認められた。

【０００５】 他の多くの試験が、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタの遮断はすべての作用物
質によって誘発される血小板凝集を停止し、従って血栓形成を予防するが、血小
板付着は比較的影響をうけないまま残ることを示している。７Ｅ３モノクローナ
ル抗体は、Ｃｏｌｌｅｒら、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９１；６１
４：１９３−２１３；及びＣｏｌｌｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９
８５；７６：１０１−１０８に記述されている。他にも、蛇毒蛋白質、小ペプチ
ド及びペプチドミメティックを含めてＲＧＤ配列に基づく作用物質が使用されて
きた（Ｃｏｏｋら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｆｕｔｕｒｅ １９９４；１９：１３５
−１５９；及びＣｏｘら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅ
ｗｓ １９９４；１４：１９５−２２８）。インテグリリンは蛇毒蛋白質バルブ
リンにおけるＫＧＤ配列に基づく環状ペプチドである（Ｃｏｏｋら、同上；及び
Ｃｏｘら、同上）。インテグリリンはＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａへのリガンド結合
を阻害するが、αｖβ３へのリガンド結合にはごくわずかしか作用を及ぼさない
。非ペプチド化合物の中でも特にＲＯ４４−９８８３とＭＫ−３８３が挙げられ
るが、これらは静脈内投与され、やはりＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａに選択的である
（Ｃｏｏｋら、同上；及びＣｏｘら、同上）。経口で活性な物質としては、経口
で高いバイオアベイラビリティーを持つプロドラッグＳＣ５４６８４、そしてＲ
Ｏ４３−８８５７、ＧＲ１４４０５３及びＤＭＰ７２８が含まれ、後者の３つは
それ自体が活性な阻害因子である（Ｃｏｏｋら、同上；及びＣｏｘら、同上）。
至適効力、代謝安定性、レセプタ特異性、及び好ましい血管内生存を得るための
試みとして、文字どおり何千もの他の化合物が合成されてきた。これらの化合物
のバリエーションにもかかわらず、実質的にそのすべてが、約１０−２０Å負電
荷から離れた正電荷を持つＲＧＤ配列の基本的電荷関係を保持している（Ｃｏｏ
ｋら、同上；Ｃｏｘら、同上）。

【０００６】 ７Ｅ３試験の結果は、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタの遮断が、ヘパリンの
存在下でも、血小板血栓を予防する上でアスピリンよりも有効であるという仮説
を裏付けている。それらはまた、血小板依存性血栓が、小さな機械的解離が存在
する場合でも、しばしばＰＴＣＡ後の虚血性合併症の発現に有意に寄与するとの
仮説も裏付ける。

【０００７】 ヘパリンは一般的に使用される抗凝固薬である。分別されていないヘパリンは
、弱い抗トロンビンＩＩＩ：トロンビン相互作用を限界まで抑制するのに加えて
、予測不能に蛋白質に静電結合する。低分子量ヘパリンは薬力学的により予測可
能に結合する傾向にあり、それ故血餅形成を抑える上で非分別ヘパリンよりも有
効である。Ｃｏｈｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９７；３３７：４４７
−５２は不安定狭心症の治療に関して低分子量ヘパリンを非分別ヘパリンと比較
している。患者は、体重ｋｇ当りエノキサパリン（低分子量ヘパリン）１ｍｇを
皮下経路で１日２回、又は５５〜８５秒の活性化部分トロンボプラスチン時間を
ターゲットとして、活性化部分トロンボプラスチン時間に従って調節した用量の
非分別ヘパリンを持続的静脈内経路で摂取した。患者全員が経口アスピリン１０
０〜３２５ｍｇを毎日服用した。結果は、不安定狭心症あるいは初期の非Ｑ波心
筋梗塞の患者における虚血事象の発生率を低下させる上で、エノキサパリン＋ア
スピリンによる抗血栓療法は非分別ヘパリン＋アスピリンよりも有効であること
を明らかにした。エノキサパリンによる恩恵は、重要ではない軽度の出血増加を
伴って達成された。

【０００８】 発明の要旨 本発明は、安全で治療上有効な量のＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質
あるいは製薬上許容されるその塩と、安全で治療上有効な量の低分子量ヘパリン
を患者に投与することを含む、哺乳類において血小板凝集を抑制するための方法
である。本発明はまた、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質あるいは製薬
上許容されるその塩と、安全で治療上有効な量の低分子量ヘパリンを、哺乳類に
おける血小板凝集を抑制するための薬剤の製造において使用することを対象とす
る。

【０００９】 本発明はまた、安全で治療上有効な量のＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗
物質あるいは製薬上許容されるその塩と、安全で治療上有効な量の低分子量ヘパ
リン、及び安全で治療上有効な量のアスピリンを患者に投与することを含む、哺
乳類において血小板凝集を抑制するための方法である。

【００１０】 発明の詳細な説明 本発明のひとつの例は、安全で治療上有効な量の２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホ
ニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル］プ
ロピオン酸あるいは製薬上許容されるその塩（例えば、「チロフィバン（ｔｉｒ
ｏｆｉｂａｎ）」とも称される２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−
［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸の塩酸塩
）と、安全で治療上有効な量の低分子量ヘパリンを患者に投与することを含む、
哺乳類において血小板凝集を抑制するための方法である。本発明のさらなる例は
、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イ
ル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸あるいは製薬上許容されるその塩、及
び安全で治療上有効な量の低分子量ヘパリンを、哺乳類における血小板凝集を抑
制するための薬剤の製造において使用することである。

【００１１】 本発明のもうひとつの例は、安全で治療上有効な量の２−Ｓ−（ｎ−ブチルス
ルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル
］プロピオン酸あるいは製薬上許容されるその塩（例えば２−Ｓ−（ｎ−ブチル
スルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニ
ル］プロピオン酸の塩酸塩）、安全で治療上有効な量の低分子量ヘパリン、及び
安全で治療上有効な量のアスピリンを患者に投与することを含む、哺乳類におい
て血小板凝集を抑制するための方法である。

【００１２】 本発明は、非分別ヘパリンと組み合わせたＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮
抗物質、例えば２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸あるいは製薬上許容され
る塩に結びつく長い出血時間延長と比較して、低分子量ヘパリンと組み合わせた
ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質、例えば２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホ
ニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル］プ
ロピオン酸あるいは製薬上許容される塩に関して認められる短縮された出血時間
延長を利用するものである。

【００１３】 定義 特に他に指示がない限り、次の用語は下記に指定された意味を持つ： 「チロフィバン」は、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−
（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸の塩酸塩を意味
する。

【００１４】 「製薬上許容される塩」は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重
炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カン
シレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、
エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセ
プテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシ
ルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ
酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチ
ル、硫酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩
、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／ニリン酸塩、ポリ
ガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩
、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド、吉
草酸塩を含むがこれらに限定されない、化合物の無毒性の塩（一般に適当な有機
又は無機塩基と遊離酸を反応させることによって調製される）を意味する。

【００１５】 「治療上有効な量」とは、研究者又は臨床家が求める組織、系又は動物の生物
学的又は医学的応答を誘発する薬剤又は製薬作用物質の量を意味する。

【００１６】 「哺乳類」は、霊長類（例えばヒト、サル等）、イヌ、ウサギ、及び哺乳類と
して一般に知られる他の種をその意味に包含する。

【００１７】 本発明の方法は、他の抗凝固薬（例えばヘパリンのようなトロンビン阻害剤、
ワルファリンのような第Ｘａ因子阻害剤、組織因子経路阻害剤、あるいはトロン
ビンレセプタ拮抗物質）、血栓崩壊剤（例えばストレプトキナーゼ及び組織プラ
スミノゲン活性化因子）、及び抗血小板凝集薬（例えばアスピリン及びジピリダ
モール）によって患者を治療する処置との組合せにおいて有用である。

【００１８】 当該方法は、血小板の膜糖蛋白複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタへのフィブリ
ノゲンの結合を抑制することにより血栓症を予防することが望ましい患者に適す
る。そのような投与は、末梢血管疾病の治療のための末梢動脈に関する手術（動
脈移植、頚動脈内膜切除術）、及び動脈や器官の操作、及び／あるいは人工表面
と血小板の相互作用が血小板の凝集や消費を導く心臓血管手術において有用であ
る。凝集した血小板は血栓や血栓塞栓を形成しうるので、当該方法はこれらの手
術患者において血栓及び血栓塞栓の形成を予防するために使用できる。ＧＰ Ｉ
Ｉｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質はまた、卒中、頚動脈の経皮経管冠動脈血管再
生、あるいは頚動脈内膜切除術を治療するためにも投与できる。

【００１９】 当該方法の適用は、血栓崩壊療法中及び療法後の血小板性血栓症、血栓塞栓症
及び再閉塞の予防、及び血管形成術又は冠状動脈バイパス手術後の血小板性血栓
症、血栓塞栓症及び再閉塞の予防、あるいはステント移植後の結果の改善（すな
わち、デバイスを挿入する際の血栓塞栓症の予防）を含む。当該方法はまた、不
安定狭心症とその結果として起こる心筋梗塞を含めて、急性冠状動脈虚血症候群
を有する患者を治療するためにも使用できる。

【００２０】 低分子量ヘパリン 低分子量ヘパリンを含む組成、低分子量ヘパリンを製造する手順、及び低分子
量ヘパリンを使用する方法は、米国特許第４２８１１０８号、同第４６８７７６
５号、同第５１０６７３４号、同第４９７７２５０号、同第５５７６３０４号及
び欧州特許第３７２９６９号を含めて様々な特許公開中に記述されており、その
内容は参照してここに組み込まれる。市販されている低分子量ヘパリンは、欧州
特許第０４０１４４号に述べられているＦＲＡＧＭＩＮ^ＴＭ（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）から販売されているダルテパリンナト
リウム注射剤）及びＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ
Ｒｏｒｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｌｅｇｅｖ
ｉｌｌｅ，ＰＡ）から販売されているエノキサパリンナトリウム注射剤）を含む
。

【００２１】 ＦＲＡＧＭＩＮ^ＴＭ、ダルテパリンナトリウム注射剤は、ブタ腸粘膜からのヘ
パリンナトリウムの制御された亜硝酸解重合とそれに続くクロマトグラフィー精
製工程を通して製造される滅菌低分子量ヘパリンである。かかる物質は、平均分
子量が５０００で、物質の約９０％が２０００〜９０００の範囲内である強酸性
硫酸化多糖鎖（２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール残基を末端基として含む
オリゴ糖）から成る。それは抗トロンビンによる第Ｘａ因子及びトロンビンの阻
害を増強することによって働く。それは抗第Ｘａ因子２５００ＩＵ／０．２ｍＬ
の力価として入手できる。ＦＲＡＧＭＩＮ^ＴＭは、４０歳以上の患者、肥満患者
を含めて、血栓塞栓性合併症の危険性が高い腹部手術を受ける患者、３０分以上
持続する全身麻酔下で手術を受ける患者、あるいは悪性疾患又は深静脈血栓症又
は肺動脈塞栓症の病歴のような追加的危険因子を有する患者において、肺動脈塞
栓症を導きうる深静脈血栓症に対する予防のために使用される。典型的には、腹
部手術を受ける患者については１０００から５０００の間、例えば２５００ＩＵ
を皮下投与し、５〜１０日間毎日１回繰り返さなければならない。用量の調節や
凝固パラメータの常套的監視は必要ない。

【００２２】 ＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）、エノキサパリンナトリウム注射剤は、ブタ腸粘
膜から誘導したヘパリンのアルカリ分解によって製造される滅菌低分子量ヘパリ
ンである。その構造は、鎖の非還元末端の２−Ｏ−スルホ−４−エネピラノスロ
ニック末端基を特徴とする。この物質はナトリウム塩である。平均分子量は４５
００である。ＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）は、股関節部あるいは膝置換手術後の
、肺動脈塞栓症を導く可能性のある深静脈血栓症の予防のために使用される。注
射用蒸留水０．３ｍＬ中にエノキサパリンナトリウム３０ｍｇを含有し、約３０
００ＩＵの抗第Ｘａ因子活性を持つ。股関節部置換あるいは動脈血栓症のための
治療を受ける患者では、ＬＯＶＥＮＯＸ注射剤の推奨用量は、皮下注射による３
０ｍｇの１日２回投与で、初回用量は止血が確立されたことを条件として術後１
２〜２４時間以内に投与する。治療は、深静脈血栓症の危険性が低下するまで術
後ケアの期間を通して継続しなければならない。

【００２３】 糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質 糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲンレセプタに関する拮抗物質は、その治
療用途と共に米国特許第５，４７０，８４９号、同第５，４６３，０１１号、同
第５，４５５，２４３号、同第５，４５１，５７８号、同第５，４４６，０５６
号、同第５，４４１，９５２号、同第５，４２２，２４９号、同第５，４１６，
０９９号、同第５，４０５，８５４号、同第５，３９７，７９１号、同第５，３
９３，７６０号、同第５，３８９，６３１号、同第５，３８０，７１３号、同第
５，３７４，６２２号、同第５，３５８，９５６号、同第５，３４４，７８３号
、同第５，３４０，７９８号、同第５，３３８，７２３号、同第５，３３４，５
９６号、同第５，３２１，０３４号、同第５，３１８，８９９号（例えば環状ヘ
プタペプチド、Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２、Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｅｎ−ＮＨ_２、Ｍｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ
）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｅｎ−ＮＨ_２、及びＭｐｒ−（フェニ
ルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２、式
中Ｍｐｒはメルカプトプロピオニルである）、同第５，３１２，９２３号、同第
５，２９４，６１６号、同第５，２９２，７５６号（例えば２−Ｓ−（ｎ−ブチ
ルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェ
ニル］プロピオン酸及び２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−
（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸の塩酸塩）、同
第５，２８１，５８５号、同第５，２７２，１５８号、同第５，２６４，４２０
号、同第５，２６０，３０７号、同第５，２３９，１１３号（例えばエチル３−
［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキ
ソブチル］アミノ］−４−ペンチノエート）、同第５，２２７，４９０号、同第
５，２０６，３７３号、同第４，７０３，０３６号（例えばＮ−メチル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｎ［（１Ｓ）−１−ホルミル−４−グアニジノブチル］−Ｌ−
プロリンアミド）、ＥＰ ５０５ ８６８号（例えば（（１−２−（（４−（ア
ミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル）オキシ）−（Ｓ）−酢酸）、ＷＯ
９３１１１５２号（例えばＮ−（２−（２−（（（３−（（アミノイミノメチル
）アミノ）プロピル）アミノ）−カルボニル）−１−ピペリジニル）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−オキソエチル）−（Ｒ，Ｓ）−グリシン）、ＥＰ
３３３ ３５６号及びＷＯ ９４２２８２０号、ＷＯ９５／１４６８３号、及び
ＷＯ９４／１８９８１号に記述されており、これらはすべて参照してここに組み
込まれ、また本発明の範囲は、これらの中に特定して開示されている各々の化合
物の使用を含むが、それらに限定されない。それらは、フィブリノゲンの結合を
抑制するため及び血餅の形成を抑制するために有用であると述べられている。

【００２４】 特に、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質は次のものの中から選択され
る：米国特許第５，２８１，５８５号に記述されている［３（Ｒ）−［２−ピペ
リジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］アセチル−３（Ｒ）−メチ
ル−ｂ−アラニン）；ＷＯ９４／１８９８１号に記述されている２（Ｓ）−［（
ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ
−４−オキソ−５−［２−ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−
［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロ
ピオン酸；ＷＯ９７／１５５６８号に記述されている５−［（４−ピペリジニル
）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−ア
ミノ−ｂ−アラニン；米国特許第５，２９２，７５６号に記述されている２−Ｓ
−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３［（４−（ピペリジン−４−イル）ブチ
ルオキシフェニル］プロピオン酸塩酸塩（チロフィバンとしても知られる）；Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９６，９３：５３７−５４３、Ｃｏｘら、Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９４，１４：１９５−２
２８、及びＣｏｏｋら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９４，
１９（２）：１３５−１５９に述べられている、ＤｕＰｏｎｔ Ｍｅｒｃｋから
のＤＭＰ ７２８；ＷＯ９５／１４６８３号に述べられている、ＤｕＰｏｎｔ
ＭｅｒｃｋからのＤＭＰ ７５４（（Ｒ）−メチル−３−［［［３−［４−（ア
ミノイミノメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセ
チル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンモノアセテート；
どちらもＣｏｏｋら、同上及びＣｏｘら、同上に述べられている、Ｈｏｆｆｍａ
ｎ−ＬａＲｏｃｈｅからのＲＯ４４−９８８３及びＲＯ４３−８８５７；Ｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９５，９２：２３３１に述べられている、Ｓｅａｒｌｅ
／Ｓａｎｋｙｏからのゼムロフィバン（ｘｅｍｌｏｆｉｂａｎ）（ゼミロフィバ
ン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）としても知られる）；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉ
ｎｇｅｌｈｅｉｍ／Ｋ．Ｔｈｏｍａｅからのフラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂ
ａｎ）；ＳＢ２１４４８５７（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈｍより）；Ｚ
Ｄ２４８６（Ｚｅｎｅｃａより）；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９６，２７７：５０
２−５１０に述べられている、ＴａｋｅｄａからのＴＡＫ ０２９；Ｓｅａｒｌ
ｅからのオルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ）及びＳＣ−５８６３５；Ｃｏｏ
ｋら、同上及びＣｏｘら、同上に述べられている、ＳｅａｒｌｅからのＳＣ５４
６８４；Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍａｔｏｓｉｓ，１９９３，６９
：１０７１，Ｃｏｏｋら、同上及びＣｏｘら、同上に述べられている、Ｇｌａｘ
ｏからのＧＲ１４４０５３；Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒからの化
合物１０９８９１；及びＥＰ ６５６３４８号に述べられている、Ｈｏｆｆｍａ
ｎ−ＬａＲｏｃｈｅからのシブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）。

【００２５】 その内容が参照してここに組み込まれる米国特許第５，２９２，７５６号に記
述されている、チロフィバンを含めた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）
−３［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸ある
いは製薬上許容されるその塩は、本発明において特に有用である。それらは、フ
ィブリノゲンの結合、血小板凝集及び血餅形成を抑制するために有用であると述
べられている。

【００２６】 ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質の適当な静脈内投与組成物及び低分
子量ヘパリンの組成物は、ボーラス又は持続注入組成物を含む。そのような静脈
内投与組成物は、製薬技術における当業者には周知である。本発明に従って、例
えば２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−
イル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸あるいは製薬上許容されるその塩と
低分子量ヘパリンは、例えば１つの静脈内溶液中で一緒に、あるいは同時に投与
される２つの別々の溶液として患者に投与することができる。ＧＰ ＩＩｂ／Ｉ
ＩＩａレセプタ拮抗物質及び低分子量ヘパリンの静脈内投与は、１つの溶液で一
緒に、あるいは２つの別個の溶液として投与される場合、当該技術において周知
の手順に従った適当な注入溶液の調製を含む。これらの様々な方法での投与は、
ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質と低分子量ヘパリンの有益な製薬上の
効果が実質的に同時に患者によって達成される限り、本発明にとって適切である
。そのような有益な作用は、薬剤を独立して使用した際に通常達成される各有効
成分の標的血漿中濃度が実質的に同時に維持されるとき達成される。そのような
標的血漿中濃度は、当業者により各患者について容易に決定される。

【００２７】 有効成分を使用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及
び医学的状態；治療する状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；な
らびに使用する個々の化合物あるいはその塩を含めて、様々な因子に従って選択
される。通常の熟達した医師あるいは獣医は、状態の進行を防ぎ、対抗し、ある
いは停止させるために必要な薬剤の治療上有効な量を容易に決定し、処方するこ
とができる。

【００２８】 有効成分は、意図する投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル、
シロップ等に従い、従来の製薬慣習に一致して適切に選択される、適切な製薬希
釈剤、賦形剤あるいは担体（本文中では集合的に「担体」物質と称する）と混合
して投与することができる。

【００２９】 典型的には、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質、例えば２−Ｓ−（ｎ
−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）ブチル
オキシ）フェニル］プロピオン酸あるいは製薬上許容されるその塩の適当な静脈
内溶液は、製薬上許容されるｐＨ緩衝液（例えばクエン酸ナトリウム）、張度調
節剤、及び保存上安定で治療上有効な静脈内溶液を提供する他の成分を含む。

【００３０】 塩化ナトリウムを含めた張度調節剤は、浸透圧に関する張度を調節し、血球溶
解を防ぐために使用される。これらの作用物質は、製薬組成物の静脈内投与を受
ける患者がしばしば経験する疼痛や血栓性静脈炎を最小限に抑える。使用する量
は、製剤を患者の生体系の浸透圧と等張にする量である。容量オスモル濃度単位
で表すと、本発明に適した張度調節剤、例えば塩化ナトリウムの好ましい量は、
約５０〜５００ミリオスモル、より好ましくは約２９０ミリオスモルである。本
発明の組成物においては、約１．５〜１５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約９ｍｇ／ｍ
ｌの量の塩化ナトリウムと共に製剤することにより、製薬上許容される容量オス
モル濃度が達成できる。そのような浸透圧モル濃度はまた、約７〜７５ｍｇ／ｍ
ｌ、好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌの量のマンニトールを使用することによっても
達成できる。張度を調節するために使用できる他の張度調節剤は、デキストロー
ス及び他の糖類を含むがこれらに限定されない。

【００３１】 当該組成物は、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質、クエン酸緩衝剤及
び張度調節剤に限定されず、他の製薬上許容される希釈剤、賦形剤あるいは担体
も含みうる。当該製剤は、製薬工業において一般的に使用されるガラス容器、例
えば標準米国薬局方Ｉ型ホウケイ酸ガラス容器中の濃縮形態として長期保存に適
する。

【００３２】 一般に、本発明のＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質組成物を調製する
ための手順は、例えば室温で、混合容器中で種々の成分を組み合わせることを含
む。約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌの有効成分濃度が得られるように
有効成分（塩又は遊離塩基の形態）、緩衝剤ソース（例えばクエン酸及びクエン
酸ナトリウム）、及び張度調節剤を組み合わせる。

【００３３】 そのような組成物を調製するためのひとつの手順では、完成品の水分量の実質
的な部分（例えば約６０〜１００％）を標準製薬混合容器に導入する。所望する
完成品濃度を得るのに適した量の有効成分を水に溶解する。約２〜２０ｍＭの完
成品クエン酸濃度を得るために十分な量のクエン酸ナトリウム及びクエン酸を加
える。等張範囲内の製薬上許容される量の張度調節剤を加える。次に残りの部分
の水を加えて成分の所望する最終濃度を達成する。製剤を調製する際に最初に使
用する水の量と手順の最後に加える残りの部分の水の量は、完成品の特性に影響
を及ぼさない。そのような量は、製剤の際のｐＨ調節を考慮に入れて、当業者の
選択事項である。

【００３４】 組成物の濃縮製剤は、注入バッグへの移転と所望有効成分を必要とする患者に
よる使用に適した、例えば約０．０５ｍｇ／ｍｌの完成品濃度が得られるように
、投与の際に適当な希釈剤で希釈することができる。

【００３５】 静脈内経路では、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４
−ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩の最も
好ましい用量は、一定速度の注入において約０．００１〜約２μｇ／ｋｇ／分の
範囲、例えば０．１、０．１５、０．２及び０．４μｇ／ｋｇ／分である。その
ような量のチロフィバンを投与するためには、０．０５ｍｇ／ｍｌの有効成分を
含む静脈内組成物をそれぞれ０．００２、０．００３、０．００４あるいは０．
００８ｍｌ／ｋｇ／分の速度で投与することができる。より高濃度の有効成分を
含む本発明の組成物は、対応するより低い速度で投与しなければならない。

【００３６】 典型的には、不安定狭心症あるいは非Ｑ波心筋梗塞を治療するためには、２−
Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル
）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩（チロフィバン）を０．４μｇ
／ｋｇ／分の初期注入速度で３０分間かけて、あるいは３分間で１０μｇ／ｋｇ
のボーラスとして、静脈内経路で投与する。初期注入あるいはボーラスの終了後
、０．１μｇ／ｋｇ／分の維持注入速度でチロフィバンの投与を継続する。投与
は必要に応じて、例えば４８時間又はそれ以上（血管造影の間を通じて、及び血
管形成術後１２〜２４時間）継続することができる。血管形成術／じゅく腫切除
術の状況下でチロフィバンの投与を開始する患者においては、チロフィバンを３
分間で１０μｇ／ｋｇの初期ボーラスとして静脈内経路で投与し、その後０．１
５μｇ／ｋｇ／分の維持注入速度で静脈内投与しなければならない。

【００３７】 経口で活性なＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質も本発明の方法の目的
に適する。上述した効果のために使用するときには、そのような拮抗物質の投与
量は、１日当り体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約５
０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましく
は０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。適当な経口錠剤は、０．５ｍ
ｇ〜５ｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜２ｇ、最も好ましくは０．５ｍｇ〜１ｇ、例
えば５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、あるいは５００ｍｇを含む。経口投与
は１日１回で、あるいは１日２回、３回又は４回に分けて実施することができる
。

【００３８】 錠剤あるいはカプセルの形態での経口投与のためには、有効薬剤成分をラクト
ース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトー
ル等のような経口で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることが
できる；液体形態での経口投与のためには、経口薬剤成分をエタノール、グリセ
ロース、水等のような経口で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせ
ることができる。さらに、所望あるいは必要に応じて、適当な結合剤、潤滑剤、
崩壊剤及び着色剤も混合物に組み込むことができる。適当な結合剤は、デンプン
、ゼラチン、グルコース又はβラクトースのような天然の糖類、トウモロコシ甘
味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成
ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を含む。
これらの投与形態で使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、限定されないが、デンプンメチルセルロ
ース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。

【００３９】 腸溶剤皮を伴うＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質の経口組成物は、拮
抗物質を賦形剤と混合して球状に成形し、その球体を薄いポリマーフィルムで被
覆することによって調製できる。例えば、拮抗物質を非水分膨潤性微結晶性セル
ロースと混合して球状に成形し、次いでその球体をフタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロースのフィルム及び／あるいは胃内での拮抗物質の放出を防ぐ可塑
剤で被覆する。組成物が腸に達したとき、拮抗物質が放出される。

【００４０】 経口組成物はまた、拮抗物質を脂肪酸エステル、レシチン、スクロース、マン
ニトール又はソルビトールのような湿潤剤と混合し、その後混合物を球状化ある
いは顆粒化して微粒剤にすることによって調製することもできる。次にこれらを
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ３０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ，
Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のような細孔膜ポリマー、フタル酸
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他の湿潤剤、可塑剤等で被覆する。製
剤は本質的に腸溶性であり、拮抗物質は系が腸に達するまでバイオアベイラブル
にならない。

【００４１】 当該組成物はまた、拮抗物質をフマル酸又は酒石酸のような酸と混合し、それ
を球状錠剤に圧縮して、胃液には不溶で腸液には可溶性のラッカーで被覆するこ
とによっても調製できる。これらのラッカーは、アクリル酸とメタクリル酸エス
テルのコポリマーを含む。酸性基質は急速な溶解を防ぎ、しかも消化管のさらに
下流での拮抗物質のバイオアベイラビリティーを促進する。

【００４２】 当該組成物はまた、固体投与形態の拮抗物質をフタル酸ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロースの酸性スクシニ
ル及びアセチルエステルで被覆することによっても調製できる。被覆材料がコア
ペレットに結合するのを助ける可塑剤としてトリエチルシトレートを加える。剤
皮は胃では溶解されないが、小腸内で完全に溶ける。

【００４３】 腸溶剤皮を提供するのに適した材料は、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヘキサヒドロフタル酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、セラック、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢
酸フタル酸ポリビニル、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポ
リマー、メタクリル酸エステルコポリマー等を含む。

【００４４】 一般に、拮抗物質を含む固体投与形態は、従来のパンコーティング手法あるい
はカラムスプレーコーティング手法のような従来の被覆手法を用いて被覆するこ
とができる。

【００４５】 例えば、傾斜しているコーティングパン、例えばほぼ球状、ヨウナシ型又は六
角形のパンを、被覆されていない錠剤が被膜形成に使用するポリマーのスプレー
溶液に接触するように適切な設定で据え付けて回転させる。被膜が錠剤の外側と
接触したあとすぐに乾燥するのに十分な温度までパンを加熱する。

【００４６】 一部のパンは円筒形で、水平に回転し、小さな穴又はみぞで穿孔された、少な
くとも一部の壁面領域を持つ。このデザインによってパンを通る空気の流れが一
方向になる。他のデザインでは、空気の流れは錠剤床を通過し、パンの穴のあい
た壁面を通って出ていく。その他に、空気が穴の開いたパンの壁面から錠剤床を
通って中心部領域へと流れる、すなわちコーティングスプレーの方向と逆向きに
流れるデザインもある。さらに別のデザインでは、個々の製品に適合するように
同方向あるいは逆方向のいずれの気流も可能である。

【００４７】 剤皮はいくつかの方法のうちの１つによりスプレーされる。１つの方法は、材
料がノズルから押し出されるときにスプレーが生じる（エアレススプレー）よう
に全面的に水圧に頼るものである。もうひとつの方法では、空気の乱噴射によっ
てスプレーの噴霧化を助ける。どちらもパンの操作にとって好ましい一様なジェ
ットプロフィールを与えることができるが、後者の方法はより容易に制御された
スプレーパターンを作り出す傾向にあり、従って小規模操作に適している。

【００４８】 顆粒に必要な剤皮の厚さは個々の被覆材料の溶解プロフィールに依存する。剤
皮は可塑剤及び場合によって着色剤、光沢剤、滑石及び／あるいはステアリン酸
マグネシウムのような他の被覆添加物を含みうる。

【００４９】 当該拮抗物質はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層小胞のような
リポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームはコレステロール
、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から生成
できる。

【００５０】 拮抗物質はまた、モノクローナル抗体を化合物の分子が結合した個々の担体と
して使用することによっても送達できる。拮抗物質はまた、標的可能な薬剤担体
として可溶性ポリマーと結合することもできる。そのようなポリマーは、ポリビ
ニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルア
ミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノール、あ
るいはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシンを含みう
る。さらに拮抗物質は、薬剤の制御された放出を達成する上で有用な一群の生分
解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール
酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオ
ルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート
及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合することも可能で
ある。

【００５１】 点眼剤のような眼製剤では、約０．０１〜５．０％（ｗ／ｖ）の拮抗物質、例
えば約０．０１〜２．０％（ｗ／ｖ）の拮抗物質を使用することができる。適当
な点眼剤容量は、例えば２０、３０、３５、５０又は１００ｍｌである。目的は
、各眼に１日当り約０．００５〜０．５ｍｇ／ｋｇの用量、全体用量としては約
０．０１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば各眼に１日当り約０．０５ｍｇ／ｋｇ
、全体用量としては約０．１ｍｇ／ｋｇ／日を投与することである。例えば、点
眼剤を使用して１ｍｇ、１０ｍｇ又は５０ｍｇの用量を提供することができる。
これらの用量の数値は、当該拮抗物質の既知及び現在理解されている薬理に基づ
く。必要用量は可変的であり、患者の疾患及び応答に基づいて個々に決定されね
ばならない。

【００５２】 適当な点眼製剤は、等張性で、有効成分を全身的に患者に供給するように眼表
面と十分な接触を維持する製剤である。そのような製剤は、好都合には中性に近
いｐＨを持ち、眼に刺激性でない、例えば流涙やその結果としての有効成分の眼
からの流出を引き起こさない。製薬上許容される担体は、例えば水、低級アルカ
ノール又はアリールアルカノールのような水混和性溶媒と水の混合物、植物油、
ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の従来用いられる無毒性で製
薬上許容される有機及び無機担体である。製薬製剤はまた、例えばポリエチレン
グリコール２００、３００、４００及び６００、カーボワックス１０００、１５
００、４０００、６０００及び１００００、抗菌性化合物、低温滅菌特性を持つ
ことが知られており、使用しても無害であるフェニル水銀塩、チメロサール、メ
チル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、塩化ナ
トリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような緩衝成分、グルコネート
緩衝剤、ならびにソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレイン
酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウ
ムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジ
アミン四酢酸等のような他の従来の成分のような、乳化剤、保存剤、湿潤剤、形
体付与剤等などの無毒性補助物質も含みうる。さらに、適当な点眼薬賦形剤は、
従来のリン酸緩衝賦形剤系、等張性ホウ酸賦形剤、等張性塩化ナトリウム賦形剤
、等張性ホウ酸ナトリウム賦形剤等を含めて、本発明の目的のための担体媒質と
して使用できる。

【００５３】 点眼剤を作製するための手順においては、滅菌成分で調製工程を開始して滅菌
条件下で工程を進行する、完成した製剤を照射又は加圧蒸気滅菌する等のように
適当な手段で製剤を滅菌する。適当な抗菌剤も点眼剤の無菌性を維持する上で有
用である。

【００５４】 眼製剤はまた、拮抗物質を調剤したあと本質的にはそのままである製剤のよう
な固体挿入物、あるいは涙液に可溶であるか、さもなければ崩壊する生体内受食
性挿入物でもよい。例えば、固体水溶性ポリマーを拮抗物質のための担体として
使用することができる。挿入物を形成するために使用するポリマーはどのような
水溶性無毒性ポリマーでもよく、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリア
クリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミドのようなアクリル酸塩、
ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤ、ツノマタ、寒天、
アカシアのような天然産物、デンプンアセテート、ヒドロキシエチルデンプンエ
ーテル、ヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプン誘導体、ならびにポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチ
レンオキシド、中和カルボポル、ゲランゴム及びキサンタンガムのような他の合
成誘導体、及び前記のポリマーの混合物である。

【００５５】 眼製剤はまた、例えば細かく摩砕して粉末にした成分を少量の白色ワセリンと
混合し、粉末状にするか若しくは均一な分布が得られるまで混合することによっ
て配合した軟膏であってもよい。所望する投与形態が作製されるまで、残量の白
色ワセリンを幾何学的に加える。

【００５６】 急性冠状動脈虚血症候群の患者の試験において本発明を明らかにする。そのよ
うな患者は、経皮的冠状動脈形成術あるいは冠状動脈内じゅく腫切除術による早
期冠状動脈血管再生を受けると考えられる。急性冠状動脈虚血症候群は、不安定
狭心症、非致死的心筋梗塞、及び死亡、さらには冠状動脈バイパス移植、急性虚
血のための反復経皮措置及び冠状動脈血管内ステントの挿入などのその後のフォ
ローアップ処置を伴う。血栓を伴う不安定な斑のために、これらの患者における
経皮的血管再生処置は、安定な冠状動脈疾患の患者で実施される処置に比べてか
なり高い死亡率をもたらす。本発明の方法に従って、患者に２−Ｓ−（ｎ−ブチ
ルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フ
ェニル］プロピオン酸あるいは製薬上許容されるその塩と低分子量ヘパリン及び
任意にアスピリンを投与する。

【００５７】 下記の実施例は、チロフィバンと組み合わせた治療濃度の非分別ヘパリンが、
チロフィバンと組み合わせた治療レベルの低分子量ヘパリンの投与から生じる出
血時間延長よりも大きな出血時間の延長を誘発することを示す。

【００５８】 実施例１ チロフィバンを０．４μｇ／ｋｇ／分の量で３０分間、次いで０．１μｇ／ｋ
ｇ／分で４７．５〜１０７．５時間静脈内投与することにより、不安定狭心症に
関して患者を治療する。チロフィバン治療の間、ＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）エ
ノキサパリンを１２時間ごとに１ｍｇ／ｋｇの量で皮下投与する。

【００５９】 実施例２ チロフィバンを０．４μｇ／ｋｇ／分の量で３０分間、次いで０．１μｇ／ｋ
ｇ／分で４７．５〜１０７．５時間静脈内投与することにより、非Ｑ波心筋梗塞
に関して患者を治療する。チロフィバン治療の間、ＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）
エノキサパリンを１２時間ごとに１ｍｇ／ｋｇの量で皮下投与する。

【００６０】 実施例３ イヌにおいて、チロフィバン１μｇ／ｋｇ／分、低分子量ヘパリン７００μｇ
／ｋｇ／分のボーラス用量とそれに続く低分子量ヘパリン７μｇ／ｋｇ／分の静
脈内注入、ならびにアスピリン５ｍｇ／ｋｇのボーラス用量が、個々に及び組合
せとして鋳型出血時間に及ぼす影響を注入開始後に測定した。ＳＩＭＰＬＡＴＥ
Ｒ出血時間測定装置（Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）を使用してイヌの内上唇の粘膜を切開し、最大２０分
間にわたって出血時間を測定した。活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴ
Ｔ、血漿における内因系凝固経路の半ビボ測定）及び活性凝固時間（ＡＣＴ、全
血における内因系凝固経路の半ビボ測定）を凝固因子の機能の指標として測定し
た。採血して遠心分離にかけたあと、ＡＰＴＴ測定用の血漿を取り除き、後程ア
ッセイするために氷上で保存した。自動血液凝固測定器（ＥＬＥＣＴＲＡ ９０
０，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ，Ｍｔ．Ｖ
ｅｒｎｏｎ，ＮＹ）と市販の試薬（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄａｄｅ，Ａｑｕａｄａ
，Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ）を使用してＡＰＴＴを測定し、抗凝固薬を加えてい
ない新鮮な全血を使用して直ちにＡＣＴを測定した（ＡＣＴ ＩＩ，Ｍｅｄｔｒ
ｏｎｉｃ ＨｅｍｏＴｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）。抗
Ｘａ因子活性は、Ｓｔａｃｈｒｏｍ（登録商標）ヘパリンキット（ＭＬＡ Ｅｌ
ｅｃｔｒａ ９００Ｃ）による比色定量を用いて測定した。自動血液分析器（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ Ｉｍｍｕｎｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＰＡ）を使
用して全血の血小板数を測定した。イヌ血漿中のチロフィバンの濃度は放射免疫
測定法によって得た。

【００６１】 治療開始から９０分後、チロフィバン、低分子量ヘパリン及びアスピリンの三
種組合せ（ＴＬＡ）は、チロフィバン＋低分子量ヘパリン（ＴＬ）あるいはアス
ピリン＋低分子量ヘパリン（ＡＬ）よりも大きな出血時間を示した。低分子量ヘ
パリンを非分別ヘパリン（Ｈ）に置き換えて得た結果を下記に比較する： ９０分後の麻酔イヌにおける出血時間 ＴＬＡ−３．１分 ＴＨＡ−７．３分 ＴＬ−１．７分 ＴＨ−５．３分 ＡＬ−１．５分 ＡＨ−８．０分 試験の結果は、チロフィバンと組み合わせて低分子量ヘパリンを使用すると、
チロフィバンと非分別ヘパリンの組合せに比べて短い出血時間延長をもたらすこ
とを示している。

【００６２】 実施例４ 静脈内製剤 チロフィバンの静脈内製剤を次のように調製する： チロフィバン ０．５〜１００．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５〜５０ｍｇ クエン酸 １〜１５ｍｇ 塩化ナトリウム １〜８ｍｇ 注射用蒸留水（ＵＳＰ） １Ｌまでの適量 上記の量を使用して、あらかじめ調製しておいた塩化ナトリウム、クエン酸及
びクエン酸ナトリウムの注射用蒸留水（ＵＳＰ，１９９５年版米国薬局方／国民
医薬品集の１６３６ページ、米国薬局方委員会、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙ
ｌａｎｄ発行、版権１９９４）溶液に、活性化合物を室温で溶解する。

【００６３】 実施例５ 静脈内製剤 チロフィバン、クエン酸緩衝液及び塩化ナトリウムを使用して、０．２５ｍｇ
／ｍｌのチロフィバン濃度が得られるように室温で製薬製剤を調製した。

【００６４】 標準製薬混合容器に水８００ｇを入れ、チロフィバン０．２５ｇを水に溶解し
た。クエン酸ナトリウム２．７ｇとクエン酸０．１６ｇを加えて最終クエン酸濃
度１０ｍＭとした。塩化ナトリウム８ｇを加えた。次に水２００ｇを加えて成分
の所望最終濃度を達成した。生じた水性製剤は次の濃度を有していた： 成分 量 チロフィバン ０．２５ｍｇ／ｍｌ クエン酸緩衝液 １０ｍＭ 塩化ナトリウム ８ｍｇ／ｍｌ 完成濃縮製剤を標準ＵＳＰ Ｉ型ホウケイ酸ガラス容器中３０〜４０℃で保存
する。化合物の投与の前に、濃縮製剤を４：１の割合で希釈し、０．０５ｍｇ／
ｍｌの最終濃度にして注入バッグに移す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 //(Ａ６１Ｋ 31/727 (Ａ６１Ｋ 31/727 31:445） 31:445） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ゴウルド，ロバート・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 サツクス，フレデリツク・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF04 FF12 4C084 AA17 NA05 ZA361 ZA541 ZA542 ZC611 ZC751 4C086 AA01 AA02 BC21 MA02 MA04 NA05 ZA54 ZC75

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 安全で治療上有効な量のＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮
   抗物質あるいは製薬上許容されるその塩と、安全で治療上有効な量の低分子量ヘ
   パリンを哺乳類に投与することを含む、哺乳類において血小板凝集を抑制するた
   めの方法。
2. 【請求項２】 ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質が２−Ｓ−（ｎ−
   ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ
   フェニル］プロピオン酸あるいは製薬上許容されるその塩である、哺乳類におい
   て血小板凝集を抑制するための請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 安全で治療上有効な量のＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮
   抗物質あるいは製薬上許容されるその塩、安全で治療上有効な量の低分子量ヘパ
   リン、及び安全で治療上有効な量のアスピリンを哺乳類に投与することを含む、
   哺乳類において血小板凝集を抑制するための方法。
4. 【請求項４】 ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質が２−Ｓ−（ｎ−
   ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ
   フェニル］プロピオン酸あるいは製薬上許容されるその塩である、哺乳類におい
   て血小板凝集を抑制するための請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 急性冠状動脈虚血症候群の危険性のある患者において急性冠
   状動脈虚血症候群の危険性を低下させるための薬剤の製造における、ＧＰ ＩＩ
   ｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗物質あるいは製薬上許容されるその塩と安全で治療上
   有効な量の低分子量ヘパリンの使用。
6. 【請求項６】 急性冠状動脈虚血症候群の危険性のある患者において急性冠
   状動脈虚血症候群の危険性を低下させるための薬剤の製造における、２−Ｓ−（
   ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオ
   キシフェニル］プロピオン酸あるいは製薬上許容されるその塩と安全で治療上有
   効な量の低分子量ヘパリンの使用。