JP2015526493A

JP2015526493A - 冠動脈バイパス移植術を受けることが予定されている患者の非ｓｔ上昇型急性冠症候群の治療において使用するためのオタミキサバン

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Publication number: JP2015526493A
Application number: JP2015529028A
Authority: JP
Inventors: クリストフ・ゴダン; アンジェル・モリュセフ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2012-08-31
Filing date: 2013-08-29
Publication date: 2015-09-10
Also published as: WO2014033221A1; EA201590473A1; ZA201501037B; CA2883625A1; MX2015002646A; US9597322B2; US20150202190A1; EP2890381A1; KR20150047515A; IL237211A0; CN104755080A; AU2013310973A1

Abstract

本発明は、冠動脈バイパス移植術を受けることが予定されている患者の非ＳＴ上昇型急性冠症候群の治療において使用するためのオタミキサバンまたはその医薬として許容される塩に関する。

Description

本発明は、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）を受けることが予定されている患者においてオタミキサバンを用いて治療される非ＳＴ上昇型急性冠症候群に罹患している患者に関する。

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（ＣＡＳ番号１９３１５３−０４−７）は、国際一般名称がオタミキサバンであり、式Ｉ：

で例示される構造を有する。

因子Ｘａの阻害剤の投与によって改善できる症状に罹患しまたはかかっている患者を治療するための医薬の調製における（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（オタミキサバン、式Ｉ）の使用は、特許文献１に開示されている。

因子Ｘａは、凝固カスケードにおける最後から２番目の酵素である。因子Ｘａ（ｆＸａ）は、血液凝固カスケードの内因性および外因性経路の合流点に位置する重要なセリンプロテアーゼである。ｆＸａは、プロトロンビナーゼ複合体を介してプロトロンビンのトロンビンへの転換を触媒する。血栓形成に対するその増強効果と相まってトロンビン産生におけるその特異な役割のために、これは、治療インターベンションに対する魅力的な標的となる。

プロトロンビナーゼ複合体（因子Ｘａ、因子Ｖａ、カルシウムおよびリン脂質）と合体した遊離因子Ｘａと因子Ｘａの両方は、オタミキサバンによって阻害される。因子Ｘａ阻害は、阻害剤と酵素の間の直接複合体形成によって得られ、したがって、血漿補因子抗トロンビンＩＩＩに無関係である。有効な因子Ｘａ阻害は、連続静脈内注入、ボーラス静脈内投与、または任意の他の非経口経路のいずれかによって化合物を投与することによって実現され、その結果、これは、プロトロンビンからトロンビンへの因子Ｘａ誘導形成を防止するという所望の効果を実現する。ｉｎｖｉｖｏ実験によって、オタミキサバンは、血栓形成の齧歯類、イヌおよび豚モデルにおいて極めて有効であることが実際に示された。加えて、近年の臨床所見によって、オタミキサバンは、ヒトにおいて有効であり、安全であり、耐容性良好であり、したがって、急性冠症候群の治療に対して大きな潜在能力を有することが示されている（非特許文献１）。投与量決定の臨床試験における臨床所見によって、オタミキサバンは、最大投薬計画における非分画ヘパリンより顕著にプロトロンビンフラグメント１＋２を低減したことが示されている（非特許文献２）が、前記臨床所見では、年令比較または腎臓機能障害のデータが示されていない。さらなる臨床試験では、オタミキサバンは、通常の共投薬を摂取し、その一部が軽度腎臓機能障害を有し、安定な冠動脈疾患を有する患者において用量依存性で、速やかな直接因子Ｘａ阻害を引き起こすことが実際に示された（非特許文献３）。

急性冠症候群（ＡＣＳ）は、心筋酸素の供給と需要の間の不均衡を特徴とする。最も普通の原因は、病変アテローム動脈硬化性プラーク上に発症した血栓によって引き起こされた冠動脈狭窄に由来する心筋灌流の低減である。ＡＣＳの診断では、二つの主なサブタイプを識別することができ、これは、非ＳＴ上昇型急性冠症候群（ＮＳＴＥ−ＡＣＳ）およびＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥ−ＭＩ）である。ＮＳＴＥ−ＡＣＳは、多少の明白な虚血を伴う冠状血管の血栓による部分的な閉塞に対応する。こうした症状に対する治療の主目的は、動脈の突発性全閉塞を防止することである。ＳＴＥ−ＭＩは、心臓の虚血をもたらす冠状血管の血栓による突発性全閉塞を特徴とする。これは、緊急に、すなわち、診断後最初の６〜１２時間、好ましくは、２時間以内に治療する必要がある。到達点は、閉塞血管の開通性（血流）を復活させることである。これは、血管形成術、経皮冠動脈インターベンションまたは冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）によって実行することができる。ＣＡＢＧは、人工器官または切断血管が大動脈から冠動脈の一つに移植され、冠動脈中の狭窄またはブロックをバイパスする開心臓手術である。この手術は、心臓筋肉に対する血液供給を改善し、狭心痛を救済するために冠動脈疾患において実行される。冠動脈造影法は、手術前に閉塞領域を正確に示す。全身麻酔下で、心肺バイパス器械を用いて、１５〜２０ｃｍの人工器官または患者の脚部からの伏在静脈の一部分の一端が、上行大動脈に移植される。他の端部は、閉塞部の遠位点で閉塞冠動脈に縫合される。内胸動脈もまた、移植組織として使用することができる。通常、二重または三重の移植が、複数領域のブロックに対して実行される。術後、集中治療室における密接な観察が、適切な換気および心拍出量を保証するために必須である。

冠動脈疾患または末梢動脈疾患の以下の高リスク患者において血管の全閉塞に対する高リスクを有する患者を識別するために、急性血栓過程のマーカーおよび他のマーカーを再グループ化するリスクスコアが開発された。リスクの評価に加えて、壊死、特に、心臓トロポニンの心臓バイオマーカーの検定を実行して好ましい治療戦略を選定する。中〜高リスクを有する患者は、血管造影用のカテーテル室に早期に（次の日または２日後までに）運ばれ、続いて経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）またはＣＡＢＧを受ける早期侵襲的治療から利点を得ることが近年実際に示された。高リスク患者に対する近年の米国治療ガイドラインでは、侵襲的治療が、中〜高リスク患者に対して推奨され、より低いリスクの患者では、保守的な治療が好ましい。しかし、侵襲的治療のタイムリーな採用の決断は、リスク評価よりしばしば重要である。

高リスク患者（侵襲的または保守的治療を受けている）すべてにおいて、アスピリン、クロピドグレルおよび抗血液凝集療法を含めた標準医療が指示される。

今日の医薬文献における主要な議論は、早期（４８〜７２時間以内）の診断カテーテル挿入および冠動脈インターベンションを受ける予定である中〜高リスク患者に集中している。アスピリン、クロピドグレル、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤（エプチフィバチドおよびアブシキシマブを含めた）、非分画ヘパリン、ビバリルジン、エノキサパリン、ホンダパリヌキスはすべて、中〜高リスク患者に対する標準療法としてこれを認めると指示している最も新しいガイドラインで推奨されている。

しかし、薬理手法のかかる重層的併用の使用は、公式に調査されておらず、出血合併症リスクの増加、治療のより大きな複雑性およびコストの増加をもたらす恐れがある。さらに、ヘパリンとＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤の現在使用される併用療法は、有効であるが、アスピリンおよびクロピドグレルを用いた二重経口抗血小板物質療法を受けている高リスク患者において出血を引き起こす。したがって、中〜高リスク患者に対する最適抗血栓投薬計画の発見が依然として残されている。

国際公開第９７／２４１１８号

Ｋ．Ｒ．ＧｕｅｒｔｉｎおよびＹｏｎｇ−ＭｉＣｈｏｉ、２００７年、ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１４巻、２３号、２４７１〜２４８１頁Ｃｏｈｅｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１５巻、２０号、２００７年５月、２６４２〜２６５１頁Ｈｉｎｄｅｒら、ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８０巻、６号、２００６年、６９１〜７０２頁

上記の欠点を有さず、非ＳＴ上昇型急性冠症候群に罹患し、冠動脈バイパス移植術を受けることが予定されている高リスク患者における出血割合を低減する医療を発見することが本発明の目的である。

オタミキサバンは、非ＳＴ上昇型急性冠症候群に罹患している高リスク患者の管理を改善することが、予想外にも今回発見された。前記患者が、オタミキサバンの投与によって既に治療されており、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）を受けることが予定されている場合、前記患者へのオタミキサバンの投与は、前記冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）の少なくとも３時間、詳細には３〜６時間、より詳細には６時間以上前に中止される。予想外にも、前記高リスク患者は、出血のリスクの低減を示す。

本発明は、冠動脈バイパス移植術を受けることが予定されている患者の非ＳＴ上昇型急性冠症候群の治療において使用するための（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩を提供し、ここで、患者の治療は、
（ａ）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩を投与するステップと、
（ｂ）冠動脈バイパス移植術を実行する前に、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の投与を停止するステップと
を含む。

本発明の第１の態様は、冠動脈バイパス移植術を受けることが予定されている患者の非ＳＴ上昇型急性冠症候群の治療において使用するための（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩であり、ここで、患者の治療は、
（ａ）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩を投与するステップと、
（ｂ）冠動脈バイパス移植術を実行する前に、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の投与を停止するステップと
を含む。

本明細書で使用される用語は、本明細書で定義される意味を有する。

「血管形成術」は、ブロックまたは狭窄された冠（心臓）動脈を開くために使用される手順を指す。この手順は、心臓筋肉への血流を改善する。

「アテローム切除術」は、体内の大血管から主としてプラークを除去する最小侵襲手術法を指す。今日、これは、下肢の末梢動脈疾患を有効に治療するのに一般的に使用される。

「アテローム性動脈硬化症」は、プラークが、動脈内に堆積する疾患を指す。

「冠動脈バイパス移植術」または「ＣＡＢＧ」は、心臓への血流を改善する手術の一つの型である。これは、重篤な冠動脈疾患を有する人々のために使用される。ＣＡＢＧは、冠動脈疾患のための一つの治療である。ＣＡＢＧ中、人工器官、健康な動脈または切断血管が、大動脈から冠動脈の一つに移植され、冠動脈中の狭窄またはブロックをバイパスする。移植された動脈、人工器官または血管は、冠動脈のブロック部分をバイパスする。通常、二重または三重の移植が、複数のブロック領域に対して実行される。これによって新規な通路が創出され、酸素富化血液が、ブロックを迂回して通過する。

「ＣＡＢＧ関連出血」は、以下の定義（ＴＩＭＩ分類に準拠）にしたがって重度として分類される：
致命的な出血（すなわち、直接的に死をもたらす出血）、
術中の頭蓋内出血、
出血を制御するための胸骨切開の閉鎖に続く再手術、
間隔４８時間以内の全血またはパックされた赤血球の５単位以上の輸血。セルセーバー輸血は、血液産生物の計算に考慮されない、
間隔２４時間以内の２Ｌ超の胸腔排液。
ＣＡＢＧ関連出血が、ＣＡＢＧ重度出血として判定されない場合、これは、出血イベントとして分類されない、すなわち、これは手術であるという事実に関連する出血として分類される。

「冠動脈疾患」は、プラークが冠動脈中に堆積する症状を指す。プラークの堆積は、多年にわたり行われる。時間とともに、プラークは、硬化し、冠動脈を狭くする。これによって心臓筋肉への酸素富化血液の流れが制約される。酸素富化血液の心臓筋肉への流れが低減またはブロックされると、狭心症または心臓麻痺が生ずる恐れがある。

「ｉ．ｖ．」は、静脈内注射を指す。

「非ＳＴ上昇型心筋梗塞」および「不安定狭心症」は、ＡＣＣ／ＡＨＡ、非ＳＴ部分上昇型急性冠症候群の診断および治療に対するＥＳＣガイドラインの定義を指す；ＥｕｒＨｅａｒｔＪ、２００７年、２８（１３）、１５９８〜１６６０頁；ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ、２００７年、５０、２１７３〜２１９５頁；ＥｕｒＨｅａｒｔＪ、２００７年、２８、２５２５〜２５３８頁。

「オタミキサバン」は、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルに対する国際一般名である。

「経皮冠動脈インターベンション」または「ＰＣＩ」は、限定されないが、バルーン血管形成術、回転式アテローム切除術、方向性アテローム切除術、吸引アテローム切除術、レーザー血管形成術、および冠動脈内ステントのインプラント、ならびに動脈内のプラーク堆積を治療するための他のカテーテルデバイスを含めた冠動脈狭窄を救済できる任意の技法を指す。

「末梢動脈疾患」は、心臓外の血管の狭窄を指す。これは、プラーク、すなわち、脂肪およびコレステロールから形成された物質が、腕、骨盤および脚の血液を供給する動脈の壁上に堆積する場合に生ずる。プラークによって動脈の狭窄またはブロック化が引き起こされる。これは、通常、脚への血流を低減または停止する恐れがあり、脚の障害または感覚麻痺が引き起こされる。十分に重篤の場合は、ブロックされた血流のために組織の死が引き起こされる恐れがある。この症状が、未治療で放置されると、足または脚の切断が必要になる恐れがある。

「医薬として許容される塩」は、基礎化合物、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルの任意の非毒性無機酸塩である。適切な塩を形成する例示的な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの鉱酸；酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸などの有機酸が挙げられる。好ましくは、酸付加塩は、鉱酸から由来し、塩酸が好ましい。

「プラーク」は、血液中にみられる脂肪、コレステロール、カルシウムおよび他の物質から形成される。時間と共に、プラークは硬化し、動脈を狭くする。これによって、身体の器官および他の部位への酸素富化血液の流れが限定される。

「再狭窄」は、狭窄の再発を指し、この狭窄は、血管を狭くすることであり、血流が制限される。再狭窄は、通常、狭くなり、ブロックを清浄にする治療を受け、その後再び狭くなった動脈または他の大血管に生ずる。これは、通常、動脈、または他の血管もしくはおそらくは器官内の血管の再狭窄である。

「ＴＩＭＩ」は、「心筋梗塞内の血栓症」に対する短縮語であり、出血の分類を指す。

「治療有効量」は、ある名称の障害または症状を治療するのに有効である化合物の量を指す。

「治療する」または「治療すること」は、限定されないが、徴候を緩和すること、一時的または恒久的いずれかの基準で徴候の原因を除去すること、または徴候の出現、およびある名称の障害または症状の進行を防止もしくは遅くすることを含めた任意の治療を指す。

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルの合成が、開示され、当業者に周知である方法によって実行される。例えば、国際出願公開第９７／２４１１８号には、合成の方法が開示されている。

さらなる実施形態では、ステップ（ｂ）における（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の前記投与は、冠動脈バイパス移植術を実行する少なくとも３時間、詳細には３〜６時間、より詳細には６時間以上の時間枠の前に停止される。

さらなる実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の前記投与は、少なくとも２時間、詳細には２〜７２時間の間で実行される。

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩によって治療される患者は、成人対象体であってよい。対象体は、少なくとも年令１８才であってよく、または年令１８〜８０才、６５〜７５才、もしくは４０〜８０才、もしくは５０〜６０才であってよい。対象体はまた、年令６５才未満、６５〜７５才、および７５才超と定義することができる。

本発明による（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩によって治療される患者は、不安定狭心症および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）が含まれる非ＳＴ上昇型急性冠症候群（非ＳＴ上昇型ＡＣＳ）に罹患していてもよい。

したがって、さらなる実施形態では、本発明による（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩によって治療される患者は、非ＳＴ上昇型急性冠症候群、より詳細には不安定狭心症および非ＳＴ上昇型心筋梗塞に罹患していてもよい。

さらなる実施形態では、本発明は、急性冠症候群、詳細には非ＳＴ上昇型急性冠症候群、より詳細には不安定狭心症および非ＳＴ上昇型心筋梗塞の治療において使用するための（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩に関する。

さらなる実施形態では、本発明は、非ＳＴ上昇型ＡＣＳの治療において使用するための（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩に関し、ここで、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の投与は、冠動脈バイパス移植術を実行する前３時間〜６時間の間に停止される。詳細には、投与は、冠動脈バイパス移植術を実行する６時間以上の時間枠の前に停止される。

さらなる実施形態では、前記医薬として許容される塩は、ヒドロクロリド塩である。

オタミキサバンと塩中の酸の相対量は、例えば、選択される特定の酸および塩を調製する際に用いられる方法で変動してもよく、それらに依存する。好ましくは、本発明の塩は、オタミキサバンのそれぞれの約一当量に対して酸約一当量を含む。

オタミキサバンの酸付加塩は、適切な酸を含む、または適切な酸が添加される水もしくは水−アルコール溶液もしくは他の適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させて塩を単離することによって、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることによって調製することができ、後者の場合は、塩は、直接に分離してもよく、および／または溶液の濃縮によって取得してもよい。

一般に、成人集団では、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルの適切な注入量は、０．０７ｍｇ／Ｋｇ体重／時間〜０．１７５ｍｇ／Ｋｇ体重／時間、詳細には０．１０ｍｇ／Ｋｇ体重／時間〜０．１４ｍｇ／Ｋｇ体重／時間、より詳細には、０．０７、０．１、０．１４または０．１７５ｍｇ／Ｋｇ体重／時間であってよい。前記剤形はまた、静脈内ボーラス用量で送達することができる。一般に、成人集団では、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルの適切なボーラス用量は、０．０８ｍｇ／Ｋｇ体重である。また、患者の安全と効能のバランスをとった適切な用量は、およそ０．０８ｍｇ／ｋｇ体重のｉ．ｖ．ボーラス後に０．１ｍｇ／ｋｇ体重／時間に近い用量、またはおよそ０．０８ｍｇ／ｋｇ体重のｉ．ｖ．ボーラス後に０．１４ｍｇ／ｋｇ体重／時間に近い用量である。

本発明による医薬組成物を非経口で投与する方法は、当技術分野で周知である。例えば、注入可能な水性医薬組成物は、特定の剤形で静脈内に送達することができる。前記剤形は、静脈内注入用量で送達することができる。

滅菌注入可能溶液は、所要の量のオタミキサバンを、所要の本明細書に列記された多様な他の成分と一緒に適切な溶媒中に組み込み、続いて、ろ過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、分散媒体および任意の他の所要の成分を含む滅菌ビヒクル内に滅菌活性成分を組み込むことによって調製することができる。滅菌注入可能溶液の調製用滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、活性成分に以前滅菌ろ過したその溶液からの任意の追加の所望成分をプラスした粉末を取得できる真空乾燥および凍結乾燥技法を含むことができる。

液体組成物はまた、医薬組成物を製剤する際に日常的に利用される他の構成成分を含むことができる。かかる構成成分の一例は、レシチンである。乳化剤としての本発明の組成物中でのその使用は、約０．０５〜約１重量％の範囲であってよく、その範囲と具体的な量のあらゆる組合せおよび下位の組合せがある。より好ましくは、乳化剤は、約０．１〜約０．５重量％の量で用いることができる。使用できる構成成分の他の例は、安息香酸やパラベンなどの抗菌性保存剤；コロイダル二酸化ケイ素などの懸濁剤；酸化防止剤；経口局所麻酔薬；芳香剤；および着色剤である。

かかる任意選択の構成成分の選択および本発明の組成物中での使用水準は、当業者のレベルの範囲内であり、以降に提供される作業用実施例からよりよく理解されよう。

一般に、水、適切なオイル、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連糖類溶液ならびにプロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液用の適切な担体であってよい。非経口溶液用の溶液は、オタミキサバンを担体中に溶解し、必要ならば、緩衝物質を添加することによって調製することができる。単独または組合せいずれかの重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、適切な安定剤であってよい。クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡもまた用いることができる。非経口溶液はまた、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含むことができる。

オタミキサバンを投与するための有用な医薬剤形は、以下のように例示することができる：

懸濁液
水性懸濁液は、各５ｍＬが、微粉砕活性成分２５ｍｇと、ナトリウムカルボキシメチルセルロース２００ｍｇと、安息香酸ナトリウム５ｍｇと、ソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．１．０ｇと、バニリン０．０２５ｍｇとを含むように経口投与用として調製することができる。

注入可能液
注入による投与に適した非経口組成物は、活性成分１．５重量％を１０体積％のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することによって調製することができる。溶液は、通常使用される技法によって滅菌することができる。

以下の非限定的実施例は、本発明の医薬組成物を調製および使用するための本発明者らの好ましい方法を例示するものである。

〔実施例１〕
化合物（ＩＩＩ）の製造

ＴｓＯＨは、式ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_３Ｈを有するｐ−トルエンスルホン酸である。ＴｓＯＨは、一水和物を指す。化合物（ＩＩ）（１００．０ｇ）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３２０ｇ）を反応器に装入した。生成懸濁液を−２０±３℃まで冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）（４７５．６グラム、１．３ＭＴＨＦ溶液）を５５分間かけて添加し、−２０±３℃で２０分間撹拌した。次いで、温度を−２０±３℃に維持しながら、α−ブロモ−ｍ−トルニトリルをＴＨＦに溶解した溶液（ＴＨＦ１８１ｇ中６５．１ｇ）を４０分間かけて反応器内に装入し、さらに３０分間撹拌した。安息香酸（１２６．６グラム）を固体として反応器に装入した。次いで、水（１０００ｇ）を添加し、ジャケット温度６５±３℃および真空度２００〜２３３ミリバールで混合物を蒸留した。ポットが一定温度５７℃、頂部が一定温度４５℃になるまで蒸留した後、蒸留を停止した。トルエン（４３２ｇ）を熱溶液に添加し、１０±２℃まで冷却しつつ撹拌した。次いで、生成懸濁液をろ過し、フィルターケーキを水（２５０グラム）およびトルエン（４３２グラム）で洗浄した。化合物（ＩＩＩ）を４５〜５０℃、真空度約３５０ミリバールで窒素流下２４時間乾燥して恒量にした。単離固体の重量は７６．０グラム（収率６２．０％）であった。

〔実施例２〕
化合物（Ｖ）の製造

化合物（ＩＩＩ）をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相（（ＩＩＩ）の遊離塩基を含む）を、追加の炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸留し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で溶媒交換した。この溶液中の（ＩＩＩ）の重量／重量含量を検定した。（ＩＶ）（（ＩＩＩ）に対して１．０当量）をＤＭＦに懸濁させた懸濁液に、４−メチルモルホリン２当量およびＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）１．１当量を添加した。エステル活性化が完了（約９０分）するまで、周囲温度でこの混合物を撹拌した。化合物（ＩＩＩ）（１当量）のＤＭＦ溶液を添加し、生成溶液を終夜撹拌した後に、ＨＰＬＣは、反応が完全であることを示した。７５℃で水を添加し、混合物を冷却して生成物を晶析させた。混合物を５℃まで冷却し、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄した。減圧下７０℃で生成物を乾燥させた。

〔実施例３〕
化合物（ＶＩ）の製造

十分撹拌中の反応器で、ジクロロメタン４５０ｍＬ中の化合物（Ｖ）４５ｇを水４５０ｇ中のマグネシウムモノペルオキシフタラート６１ｇ（利用可能な酸素基準で６６．４％、１．５当量）と少なくとも５時間反応させて、反応を完了させた。層を分離し、有機相を順に、等容積の水、重炭酸ナトリウム５％水溶液、および水で洗浄した。生成溶液をおよそ４０重量％溶液まで濃縮し、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）１８０ｇで希釈した。さらに蒸留して残留ジクロロメタンを除去し、適切な結晶を種として添加し、冷却して結晶性固体として生成物を得た。結晶をろ過し、ＭＩＢＫ３０ｇですすぎ、減圧下５０℃で乾燥させて化合物（ＶＩ）４１．８ｇ（収率８９．３％）を得た。

〔実施例４〕
化合物（Ｉ）の製造

ジャケット付２００ｍＬ反応フラスコに化合物（ＶＩ）（５０．０ｇ、１１６ミリモル）およびメタノール（５０ｍＬ）を装入した。この混合物を−５℃まで冷却し、部分真空（約１００トール）にしてから密封した。反応温度を０℃未満に維持しながら無水ＨＣｌ（５２．２ｇ、１．４３モル）を添加した。反応を閉じた条件下０±１℃で撹拌した。１６時間後、反応は完結した（ＨＰＬＣによれば２Ａ％（ＶＩ）未満）。温度を５℃未満に維持しながら、中間生成物溶液に無水メタノール（１００ｍＬ）を添加した。温度を０℃未満に維持しながら、溶液をＮＨ_３（２７．７ｇ、１．６２モル）で処理した。混合物を室温まで温める前に、ＤＩ水に溶解した分取液についてｐＨチェックを実行した（８〜１０のｐＨは、アンモニアの十分な装入を示す）。反応物を２０℃で終夜撹拌したが、この時点で反応は完全であった。

〔実施例５〕
以下の結果は、早期侵襲的治療を受ける予定である不安定狭心症／非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞の患者におけるランダム化二重盲検三重ダミー試験（ＳＥＰＩＡＡＣＳ試験）に基づいている。

これは、平行６群に関する多国籍ランダム化二重盲検三重ダミー投薬量決定調査である。５種のオタミキサバン投与計画の１種（０．０８ｍｇ／ｋｇボーラス投与に続いて０．０３５〜０．１７５ｍｇ／ｋｇ／時間の注入）または非分画ヘパリンプラスエプチフィバチドに対して患者をランダム化した（１：１：１：１：１：１）。ＰＣＩの終了、または臨床的にＰＣＩが指示されない場合は最長４日まで、もしくは退院までのいずれか早い方までヒドロクロリド塩としてのオタミキサバンまたは非分画ヘパリンをランダムに投与した。エプチフィバチドは、非分画ヘパリン群にのみ投与し、ランダム化時点から、患者がＰＣＩを受けた場合は、ＰＣＩ後１８〜２４時間まで、または退院までのいずれか早い方まで投与した。ＰＣＩを実行しない場合、エプチフィバチドは、中止するか、または臨床的に指示される限り（最長７２時間）投与することができた。ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ／ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＣＣ／ＡＨＡ）およびＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＥＳＣ）ガイドラインで推奨されるように、患者はすべてアスピリンおよびクロピドグレルで治療した。

オタミキサバンで治療された患者では、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）の前に、患者は、この薬物を中止した。

表１は、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）を受ける患者における、オタミキサバン注入の中止とＣＡＢＧの開始の間の遅れによるＣＡＢＧ関連出血（ＴＩＭＩ分類による）の発現率を示す。

Claims

冠動脈バイパス移植術を受けることが予定されている患者の非ＳＴ上昇型急性冠症候群の治療において使用するための（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩。
患者の治療が、
（ａ）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩を投与するステップと、
（ｂ）冠動脈バイパス移植術を実行する前に、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の投与を停止するステップと
を含む、請求項１に記載の使用。
前記医薬として許容される塩が、ヒドロクロリド塩である、請求項１または２に記載の使用。
治療される患者が、非ＳＴ上昇型心筋梗塞に罹患している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
前記非ＳＴ上昇型急性冠症候群が、非ＳＴ上昇型心筋梗塞である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
ステップ（ｂ）における（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の投与が、冠動脈バイパス移植術を実行する少なくとも３時間前に停止される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
ステップ（ｂ）における（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の投与が、冠動脈バイパス移植術を実行する３〜６時間前に停止される、請求項６に記載の使用。
ステップ（ｂ）における投与が、冠動脈バイパス移植術を実行する６時間前に停止される、請求項７に記載の使用。
ステップ（ｂ）における投与が、冠動脈バイパス移植術を実行する６時間超前に停止される、請求項７に記載の使用。
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の投与が、０．１０ｍｇ／Ｋｇ体重／時間〜０．１４ｍｇ／Ｋｇ体重／時間の範囲の注入投与の形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の投与が、約０．０８ｍｇ／Ｋｇ体重のボーラス投与の形態である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の投与が、およそ０．０８ｍｇ／Ｋｇ体重のｉ．ｖ．ボーラス投与、続いて０．１ｍｇ／ｋｇ体重／時間に近い注入投与の形態である、請求項１０または１１に記載の使用。
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルまたはその医薬として許容される塩の投与が、およそ０．０８ｍｇ／Ｋｇ体重のｉ．ｖ．ボーラス投与、続いて０．１４ｍｇ／ｋｇ体重／時間に近い注入投与の形態である、請求項１０または１１に記載の使用。
患者が、少なくとも年令１８歳である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。